KR102236459B1 - 약물-용출 자가-유지형 봉합재 및 그 관련 방법 - Google Patents

Abstract

약물-용출 자가-유지형 봉합재는 필라멘트, 복수의 리테이너, 및 필라멘트 내에 함침되는 또는 그 상에 코팅되는 약물을 포함한다. 리테이너의 형상 및 분포는 약물의 체내 방출 동역학적 특성을 변경시킨다. 약물 방출 동역학적 특성은 균일하게 또는 영역별로 변경될 수 있다. 자가-유지형 봉합재는 예를 들어 절단된 신경을 재부착하고 신경 성장 인자 또는 다른 재생 촉진제를 신경 손상 영역 내로 방출하기 위해 사용될 수 있다.

Description

약물-용출 자가-유지형 봉합재 및 그 관련 방법{DRUG-ELUTING SELF-RETAINING SUTURES AND METHODS RELATING THERETO}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 2010년 11월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/409,731호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이득을 주장한다.

본 발명은 일반적으로 외과적 시술을 위한 자가-유지형 시스템(self-retaining system), 외과적 시술을 위한 자가-유지형 시스템을 제조하는 방법, 및 그의 사용에 관한 것이다.

봉합재(suture), 스테이플(staple) 및 압정(tack)과 같은 환부 봉합 장치가, 몇 가지만 예를 들자면 환부를 봉합하는 것, 외상성 상처 또는 결손을 수복하는 것, 조직을 함께 접합하는 것(절단된 조직을 근접시키는 것, 해부학적 공간을 봉합하는 것, 단일 또는 다수의 조직 층을 함께 부착하는 것, 2개의 중공/관강 구조체 사이에 문합부(anastomosis)를 생성하는 것, 조직을 인접시키는 것, 조직을 그 정확한 해부학적 위치에 부착하거나 재부착하는 것), 외래 요소를 조직에 부착하는 것(의료용 임플란트, 장치, 보철물과 다른 기능 또는 지지 장치를 부착하는 것)을 위해, 그리고 조직을 새로운 해부학적 위치에 재배치하는 것(수복, 조직 융기, 조직 이식 및 관련 시술)을 위해, 인간과 동물에서 표층 및 심층 외과적 시술에 널리 사용되어 왔다.

봉합재가 흔히 환부 봉합 장치로서 사용된다. 봉합재는 전형적으로 뾰족한 첨단부를 가진 바늘에 부착되는 필라멘트형 봉합사(filamentous suture thread)로 구성된다. 봉합사는 생흡수성(즉, 시간 경과에 따라 신체 내에서 완전히 분해됨), 또는 비흡수성(영구적; 비분해성) 재료를 비롯한 매우 다양한 재료로부터 제조될 수 있다. 흡수성 봉합재는 봉합재 제거가 수복을 위태롭게 할 수도 있는 상황, 또는 예를 들어 단순한 피부 봉합의 완료에서와 같이, 환부 치유가 완료된 후 자연 치유 과정이 봉합재 재료에 의해 제공되는 지지를 불필요하게 하는 상황에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 비분해성(비흡수성) 봉합재는 치유가 오래 걸릴 것으로 예상될 수 있거나, 예를 들어 심층 조직 수복, 고장력 환부, 많은 정형외과적 수복 및 몇몇 유형의 외과적 문합에서와 같이, 봉합재 재료가 장기간 동안 환부에 물리적 지지를 제공하는 데 필요한 환부에 사용된다. 또한, 매우 다양한 외과용 바늘이 입수가능하며, 바늘 본체의 형상 및 크기와 바늘 팁(tip)의 구성은 전형적으로 특정 응용의 필요에 기초하여 선택된다.

통상의 봉합재를 사용하기 위해, 봉합 바늘이 환부의 일측 상의 원하는 조직을 통해 그리고 이어서 환부의 인접측을 통해 전진된다. 봉합재는 이어서 환부를 봉합된 상태로 유지시키기 위해 봉합재 내에서 매듭을 결속함으로써 완성되는 "루프"로 형성된다. 매듭 결속은 시간을 소요하고, (i) (피하 봉합 후 봉합재, 보통은 매듭이 피부를 뚫고 나가는 상태인) 스피팅(spitting), (ii) 감염(박테리아가 흔히 매듭에 의해 생성되는 공간 내에 부착되고 성장할 수 있음), (iii) 벌크/매스(bulk/mass)(환부 내에 남은 상당량의 봉합재 재료가 매듭을 포함하는 부분임), (iv) 풀림(slippage)(매듭이 풀리거나 풀어질 수 있음), 및 (v) 자극(매듭이 환부 내에서 거대 "이물질"로서 역할함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 합병증을 유발한다. 매듭 결속과 관련된 봉합재 루프는 국소 빈혈(매듭은 조직을 괄약할 수 있는 그리고 영역으로의 혈류를 제한할 수 있는 인장점을 생성할 수 있음) 및 외과적 환부에서의 열개 또는 파열의 증가된 위험을 초래할 수 있다. 매듭 결속은 또한 많은 노동력을 요하고, 상당한 비율의 시간을 외과적 환부를 봉합하는 데 소비되게 할 수 있다. 추가의 수술 시술 시간은 환자에게 해로울 뿐만 아니라(마취 중인 상태로 보내는 시간에 따라 합병증 발생률이 증가함), 수술의 전체 비용도 증가시킨다(많은 외과적 시술은 수술 시간 1분당 $15 내지 $30의 비용을 발생시키는 것으로 추정됨).

자가-유지형 봉합재(바브형(barbed) 봉합재 포함)는, 자가-유지형 봉합재가 자가-유지형 봉합재를 전개 후 조직 내에 고정시키는 그리고 리테이너가 향하는 것과 반대의 방향으로의 봉합재의 움직임에 저항하는 많은 조직 리테이너(tissue retainer)(예컨대, 바브)를 갖고 있어서 인접 조직들을 함께 부착하기 위해 매듭을 결속할 필요성을 제거한다는 점에서 종래의 봉합재와 상이하다("매듭 없는" 봉합). 바브를 갖는 매듭 없는 조직-근접 장치가 이전에, 예를 들어 바브-유사 돌출부를 갖는 아암형 앵커(armed anchor)를 개시하는 미국 특허 제5,374,268호에 기술되었고, 한편 바브형 측방향 부재를 갖는 봉합재 조립체가 미국 특허 제5,584,859호 및 제6,264,675호에 기술되었다. 봉합재의 보다 큰 부분을 따라 위치되는 복수의 바브를 갖는 봉합재가 일방향 바브형 봉합재를 개시하는 미국 특허 제5,931,855호 및 양방향 바브형 봉합재를 개시하는 미국 특허 제6,241,747호에 기술되어 있다. 봉합재 상에 바브를 형성하기 위한 방법 및 장치가, 예를 들어 미국 특허 제6,848,152호에 기술되었다. 환부 봉합을 위한 자가-유지형 시스템은 또한 환부 에지의 더욱 우수한 근접을 유발하고, 환부의 길이를 따라 장력을 균일하게 분포시키며(파단되거나 국소 빈혈을 초래할 수 있는 인장 영역을 감소시킴), 환부 내에 남아 있는 봉합재 재료의 크기를 감소시키고(매듭을 배제함으로써), 스피팅(피부의 표면을 통한 봉합재 재료 - 전형적으로 매듭 - 의 압출)을 감소시킨다. 이들 특징 모두는 흉터를 감소시키고, 미용술을 개선하며, 일반 봉합재(plain suture) 또는 스테이플을 사용한 환부 봉합에 비해 환부 강도를 증가시키는 것으로 생각된다. 따라서, 자가-유지형 봉합재는, 그러한 봉합재가 매듭 결속을 회피하기 때문에, 환자가 개선된 임상 결과를 경험하도록 그리고 또한 연장된 수술 및 후속 치료와 관련된 시간 및 비용을 절약하는 것을 허용한다. 본 명세서 전반에 걸쳐 확인되는 모든 특허, 특허 출원 및 특허 공보는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다는 것에 유의한다.

매듭에 의해 봉합재에 가해지는 장력이 없는 경우에도 조직을 제위치에 고정시키고 유지시키는 자가-유지형 봉합재의 능력은 또한 일반 봉합재에 비해 우수함을 제공하는 특징이다. 인장 상태에 있는 환부를 봉합할 때, 이러한 이점이 몇몇 방식으로 나타난다: (i) 자가-유지형 봉합재는 장력을 이산된 지점들에 집중시키는 매듭형성된 단속적인 봉합재와 대조적으로 봉합재의 전체 길이를 따라 장력을 소산시킬 수 있는 다수의 리테이너를 갖고(우수한 미용 결과를 생성하는 수백개의 "고정"점을 제공하고 봉합재가 "풀리거나" 빠질 가능성을 줄임); (ii) 복잡한 환부 기하학적 구조가 단속적인 봉합재로 달성될 수 있는 것보다 큰 정밀도 및 정확도를 갖고서 균일한 방식으로 봉합될 수 있으며(원, 원호, 톱날 모양의 에지); (iii) 자가-유지형 봉합재는 흔히 전통적인 봉합 및 매듭 결속 동안 환부에 걸쳐 장력을 유지시키는 데 요구되는(결속 동안 장력이 일시적으로 해제될 때 "풀림"을 방지하기 위해) "제3의 손(third hand)"에 대한 필요성을 배제하고; (iv) 자가-유지형 봉합재는 심층 환부에서와 같이 매듭 결속이 기술적으로 어려운 시술 또는 복강경/내시경 시술에서 우수하며; (v) 자가-유지형 봉합재는 최종적인 봉합 전에 환부를 근접시키고 유지시키기 위해 사용될 수 있다. 결과적으로, 자가-유지형 봉합재는, 모두 봉합을 매듭을 통해 고정시킬 필요 없이, 해부학적으로 비좁거나 깊은 장소(예컨대, 골반, 복부 및 흉곽)에서의 더욱 쉬운 취급을 제공하고, 복강경/내시경 및 최소 침습 시술에서 조직을 더욱 쉽게 근접시키게 한다. 보다 큰 정확도는 자가-유지형 봉합재가 일반 봉합재로 달성될 수 있는 것보다 더욱 복잡한 봉합(예컨대, 직경 불일치, 보다 큰 결손 또는 쌈지 봉합(purse string suturing)을 갖는 것)을 위해 사용되는 것을 허용한다.

자가-유지형 봉합재는 봉합사의 길이를 따라 하나의 방향으로 배향되는 하나 이상의 리테이너를 갖는 일방향성; 또는 전형적으로 봉합사의 일부분을 따라 하나의 방향으로 배향되는 하나 이상의 리테이너에 이어서 봉합사의 상이한 부분에 걸쳐 다른(흔히 반대) 방향으로 배향되는 하나 이상의 리테이너를 갖는(바브형 리테이너로 미국 특허 제5,931,855호 및 제6,241,747호에 기술된 바와 같음) 양방향성일 수 있다. 임의의 수의 순차적 또는 간헐적 구성의 리테이너가 가능하지만, 양방향 자가-유지형 봉합재의 통상적인 형태는, 봉합사의 일 단부의 바늘로서, 봉합재의 전이점(흔히 중점)에 도달할 때까지 상기 바늘로부터 "멀어지게" 돌출하는 팁을 갖는 바브를 구비하는 상기 바늘을 포함하고; 전이점에서 바브의 구성은 반대편 단부에서 제2 바늘에 부착하기 전에 봉합사의 나머지 길이를 따라 (바브가 이제 반대 방향으로 향하도록) 약 180° 반전된다(그 결과, 봉합재의 이러한 부분 상의 바브는 또한 가장 가까운 바늘로부터 "멀어지게" 돌출하는 팁을 가짐). 바늘로부터 "멀어지게" 돌출하는 것은 바브의 팁이 바늘로부터 더욱 멀리 떨어져 있고, 바브를 포함하는 봉합재의 부분이 바늘의 방향으로 그 반대 방향으로보다 더욱 쉽게 조직을 통해 당겨질 수 있음을 의미한다. 달리 말하면, 전형적인 양방향 자가-유지형 봉합재의 양쪽 "반부" 상의 바브는 중앙을 향하는 팁을 구비하며, 이때 전이 세그먼트(바브가 없음)가 이들 사이에 배치되고, 바늘이 양 단부에 부착된다.

외과적 시술에 있어서, 외과적 시술 동안 수술 부위에 약물(drug)을 전달하는 것이 이로울 수 있다. 약물은 치유 과정에 효과적이도록 적절한 시간에 적절한 농도로 전달되는 것이 바람직하다. 따라서, 외과적 시술 동안 봉합재의 적용으로 그러한 약물을 전달할 수 있는 것이 유리할 것이다.

일방향 및 양방향 자가-유지형 봉합재의 다수의 이점에도 불구하고, 추가의 치료 이득을 제공하기 위해 봉합재의 설계를 개선하고자 하는 요구가 여전히 존재한다.

따라서, 주위 조직 내에 고정되는 능력, 우수한 조직 유지 능력 및 향상된 치료 이득을 갖는 개선된 자가-유지형 봉합재를 제공하는 것이 바람직할 것이다.

전술된 배경 및 종래 기술의 한계에 따라, 본 발명은 주위 조직 내에 고정되는 능력, 우수한 조직 유지 능력 및 향상된 임상 성능과 치료 이득을 갖는 개선된 자가-유지형 봉합재와, 그러한 자가-유지형 봉합재를 제조하고 이용하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 자가-유지형 봉합재는 조직 내로 전개될 때 그에 대한 장력을 효과적으로 분포시키거나 저항하도록 그리고 또한 자가-유지형 봉합재가 전개되는 조직에 약물을 전달하도록 구성된다.

본 발명의 다른 태양에서, 약물은 리테이너의 형성 전에 자가-유지형 봉합재의 본체 내에 함침된다.

본 발명의 다른 태양에서, 약물은 자가-유지형 봉합재의 길이를 따라 등방성 또는 이방성으로 분포된다.

본 발명의 다른 태양에서, 약물은 자가-유지형 봉합재의 반경에 걸쳐 등방성 또는 이방성으로 분포된다.

본 발명의 다른 태양에서, 봉합재에는 봉합재와 회합된 약물의 방출 동역학적 특성(release kinetics)에 영향을 미치는 하나 이상의 조직 리테이너가 제공된다.

본 발명의 다른 태양에서, 봉합재는 봉합재와 회합된 약물의 방출 동역학적 특성에 영향을 미치는 불균일한 또는 거친 표면을 갖는 하나 이상의 조직 리테이너를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, 봉합재에는 봉합재와 회합된 약물의 방출 위치를 달성하는 하나 이상의 조직 리테이너가 제공된다.

본 발명의 다른 태양에서, 봉합재에는 봉합재와 회합된 약물의 방출 위치를 이방성으로 달성하는 하나 이상의 조직 리테이너가 제공된다.

본 발명의 다른 태양에서, 자가-유지형 봉합재는 봉합재와 회합된 약물의 방출을 달성하는 봉합재의 양 단부로부터 떨어져 배치되는 조직 리테이너가 없는 섹션을 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, 자가-유지형 봉합재는 봉합재와 회합된 약물의 방출에 영향을 미치는 봉합재의 양 단부로부터 떨어져 배치되는 확장 섹션을 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, 리테이너를 가진 봉합재는 신경의 수복에 유용한 약물로서 신경 성장 인자(Nerve Growth Factor, NGF)를 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, 사용 방법은 신경을 수복하기 위한 약물로서 NGF를 포함하는 봉합재를 포함한다.

하나 이상의 실시예의 상세 사항이 아래의 설명에 기재된다. 다른 특징, 목적 및 이점이 설명, 도면 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다. 또한, 본 명세서에 참조된 모든 특허 및 특허 출원의 개시 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.

본 발명의 특징과, 본 발명의 본질 및 다양한 이점이 첨부 도면 및 다양한 실시예의 하기의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 사시도.
도 1c 및 도 1d는 약물 분포의 파라미터를 예시하는, 도 1a 및 도 1b의 봉합재 필라멘트의 대안적인 단면도.
도 1e 및 도 1f는 리테이너 및 리테이너 분포의 파라미터를 예시하는, 도 1a 및 도 1b의 자가-유지형 봉합재 시스템의 봉합사의 확대 단면도.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 리테이너의 생성 시의 단계를 예시하는 단면도.
도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 리테이너의 생성 시의 대안적인 단계의 단면도.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 복합 필라멘트를 형성하기 위해 다수의 재료를 공-압출하기 위한 방법 및 장치를 예시하는 도면.
도 3b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 복합 필라멘트를 형성하기 위해 예비형성된 필라멘트 상에 재료를 압출하기 위한 방법 및 장치를 예시하는 도면.
도 3c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 복합 필라멘트를 형성하기 위해 예비형성된 필라멘트 상에 재료를 침착시키기 위한 대안적인 방법 및 장치를 예시하는 도면.
도 3d 내지 도 3f는 본 발명의 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 자가-유지형 필라멘트 및 봉합재의 대안적인 구성을 예시하는 도면.
도 4a 내지 도 4e는 본 발명의 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 공-압출된 봉합 스톡(stock)의 대안적인 구성을 예시하는 도면.
도 4f 내지 도 4i는 본 발명의 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성에 적합한 공-압출된 봉합 스톡의 대안적인 기하학적 구조를 예시하는 도면.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 실시예에 따른 약물을 포함하는 자가-유지형 봉합재의 생성을 위한 리테이너의 특정 실시예를 예시하는 도면.
도 5d는 본 발명의 일 실시예에 따른 도 5a 내지 도 5c의 리테이너를 커팅하기 위한 사파이어 블레이드 구성을 예시하는 도면.
도 5e는 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 봉합재의 리테이너를 커팅하기 위한 대안적인 사파이어 블레이드 구성을 예시하는 도면.
도 5f는 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 봉합재의 리테이너를 커팅하기 위한 만곡된 사파이어 블레이드 구성을 예시하는 도면.
도 5g는 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 봉합재의 리테이너를 커팅하기 위한 원형 블레이드 구성을 예시하는 도면.
도 6a는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너의 단일 나선 분포를 예시하는 도면.
도 6b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너의 이중 나선 분포를 예시하는 도면.
도 6c는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너의 고밀도 사중 분포를 예시하는 도면.
도 6d 내지 도 6f는 본 발명의 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너를 위한 대안적인 리테이너 형상을 예시하는 도면.
도 6g는 본 발명의 실시예로부터 이득을 얻을 수 있는 봉합재 치수를 예시하는 도면.
도 7a는 참조를 위한 신경의 단면도.
도 7b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재로부터 NGF에 대한 방출 동역학적 특성을 예시하는 도면.
도 7c 내지 도 7i는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용하여 신경을 수복하기 위한 시술을 예시하는 도면.
도 8a 및 도 8b는 신경 결손부를 가교시키기(bridge) 위해 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용하는 기술을 예시하는 도면.
도 9a, 도 9b 및 도 9c는 하나 이상의 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용하여 절단된 신경을 재부착하기 위한 대안적인 기술을 예시하는 도면.
도 10a 및 도 10b는 각각 NGF-비로딩 봉합재 및 NGF-로딩 봉합재에의 노출에 대한 PC12 세포 배양 반응을 도시하는 도면.
도 11a 내지 도 11d는 각각 NGF-비로딩 봉합재 및 변화하는 양의 NGF-로딩 봉합재에 대한 PC12 세포 배양 반응을 녹색 팔로이딘 착색제(green phalloidin stain)로 도시하는 도면.
도 12a 내지 도 12c는 각각 NGF-비로딩 봉합재와 5 ㎝ 및 10 ㎝ 길이의 NGF-로딩 봉합재에 대한 PC12 세포 배양 반응을 위상차(phase contrast)로 도시하는 도면.
도 13은 변화하는 양의 NGF-로딩 봉합재에 대한 PC12 세포 배양의 투여량 반응을 예시하는 그래프.

정의

이하에서 사용될 수 있는 소정 용어들의 정의는 다음을 포함한다.

"장비된 봉합재(armed suture)"는 적어도 하나의 봉합재 전개 단부 상에 봉합 바늘을 갖는 봉합재를 지칭한다.

"양방향 봉합재"는 하나의 방향으로 배향되는 리테이너를 하나의 단부에 그리고 다른 방향으로 배향되는 리테이너를 다른 단부에 갖는 자가-유지형 봉합재를 지칭한다. 양방향 봉합재는 전형적으로 봉합사의 각각의 단부에서 바늘로 장비된다. 많은 양방향 봉합재가 2개의 바브 배향 사이에 위치된 전이 세그먼트를 갖는다.

"브레이딩된 봉합재(braided suture)"는 멀티필라멘트 봉합사를 포함하는 봉합재를 지칭한다. 그러한 봉합사 내의 필라멘트들은 전형적으로 함께 브레이딩되거나, 꼬이거나, 직조된다.

"분해성 봉합재"("생분해성 봉합재" 또는 "흡수성 봉합재"로도 지칭됨)는 조직 내로의 도입 후에 분해되고 신체에 의해 흡수되는 봉합재를 지칭한다. 전형적으로, 분해 과정은 적어도 부분적으로 생체 시스템에 의해 이루어지거나 생체 시스템 내에서 수행된다. "분해"는 중합체 사슬이 올리고머 및 단량체로 절단되는 사슬 절단 과정을 지칭한다. 사슬 절단은 예를 들어 화학 반응(예를 들어, 가수 분해, 산화/환원, 효소 메커니즘 또는 이들의 조합)에 의한 것 또는 열 또는 광분해 과정에 의한 것을 포함한 다양한 메커니즘을 통해 일어날 수 있다. 중합체 분해는 예를 들어 침식 및 분해 동안에 중합체 분자량 변화를 모니터링하는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용해 특성화될 수 있다. 분해성 봉합재 재료는 중합체, 예컨대 폴리다이옥사논("PDO"), 폴리글리콜산, 글리콜라이드 및 락티드의 공중합체, 트라이메틸렌 카르보네이트 및 글리콜라이드와 다이에틸렌 글리콜의 공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹(Tyco Healthcare Group)의 맥슨(MAXON)™), 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 및 다이옥사논으로 구성되는 삼원공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹의 바이오신(BIOSYN)TM[글리콜라이드(60%), 트라이메틸렌 카르보네이트(26%), 및 다이옥사논(14%)]), 글리콜라이드, 카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 및 락티드의 공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹의 카프로신(CAPROSYN)TM)를 포함할 수 있다. 분해성 봉합재는 또한 부분 탈아세틸화 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 분해성 봉합재에 사용하기에 적합한 중합체는 선형 중합체, 분지형 중합체 또는 다축 중합체일 수 있다. 봉합재에 사용되는 다축 중합체의 예는 미국 특허 출원 공개 제20020161168호, 제20040024169호, 및 제20040116620호에 기술되어 있다. 분해성 봉합재 재료로부터 제조된 봉합재는 재료가 분해됨에 따라 인장 강도를 상실한다. 분해성 봉합재는 브레이딩된 멀티필라멘트 형태 또는 모노필라멘트 형태 중 어느 하나일 수 있다.

"약물"은 유기체의 생리를 개질시키거나 변화시키는, 유기체에 투여할 수 있는 화학 물질을 지칭한다. 바람직하게는, "약물"은 질병의 치료 또는 예방에 사용하도록 의도되는 물질이다. "약물"이라는 용어는 사전-작용형(pro-active), 활성형, 대사 작용형 및 비-대사 작용형 약물을 포함한다. 약물은 예를 들어 합성 및 자연 발생 독성 물질 및 생체활성 물질과 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌["2010 Physicians' Desk Reference®" (PDR®, 2009)]에 열거된 것과 같은 공인된 약제를 포함한다. "약물"이라는 용어는 또한 지시 특성을 갖지만 본 출원의 출원일 후에 발견되거나 입수가능해지는 약제를 포함하도록 의도된다.

"약물-용출 봉합재"는 환자의 조직 내에 이식 시에 그것과 회합된 약물을 갖는 봉합재를 지칭하며, 이때 봉합재는 이식 후 환자의 조직 내로 약물을 방출한다. 봉합재와 약물의 회합은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 약물은 필라멘트의 생성 전, 생성 후 또는 생성 동안 봉합재 내에 함침된다. 약물은 대안적으로 자가-유지형 봉합재 내에 리테이너 형성 전 또는 형성 후 필라멘트 상에 코팅될 수 있다. 약물은 예를 들어 (a) 봉합재에 제형을 직접 부착함으로써(예컨대, 봉합재에 중합체/약물 필름을 분무함으로써, 또는 봉합재를 중합체/약물 용액 내로 침지시킴으로써), (b) 봉합재의 코팅, 함침 또는 생성 시에 약물을 포함하는 또는 약물을 흡수할 하이드로겔과 같은 물질로 봉합재를 코팅 또는 함침시킴으로써, (c) 멀티필라멘트 봉합재의 경우에 약물 코팅된 실(thread)(또는 실로 형성된 중합체 자체)을 봉합재 구조물 내로 혼교시킴(interweaving)으로써, (d) 봉합재 자체를 제조 재료 내의 또는 제조 재료인 약물로 구성함으로써 혼입된다.

"의료 장치" 또는 "임플란트"는 생리적 기능의 회복, 질병과 관련된 증상의 감소/완화, 및/또는 손상되거나 병든 장기 및 조직의 수복 및/또는 교체의 목적을 위해 신체 내에 배치되는 임의의 물체를 지칭한다. 외인성인 생체 적합성 합성 재료(예를 들어, 의료 등급의 스테인레스강, 티타늄 및 다른 금속 또는 중합체, 예컨대 폴리우레탄, 실리콘, PLA, PLGA, PDO 및 다른 재료)로 통상적으로 구성되지만, 일부 의료 장치 및 임플란트는 동물(예를 들어, "이종 이식편", 예컨대 전체 동물 장기; 동물 조직, 예컨대 심장 판막; 자연적으로 발생하거나 화학적으로 변형된 분자, 예컨대 콜라겐, 히알루론산, 단백질, 탄수화물 등), 인간 공여자(예를 들어, "동종 이식편", 예컨대 전체 장기; 조직, 예컨대 골 이식편, 피부 이식편 등), 또는 환자 자신(예를 들어, "자가 이식편", 예컨대 복재 정맥 이식편, 피부 이식편, 건/인대/근육 이식편)으로부터 유래되는 재료를 포함한다. 본 발명과 함께 시술에 사용될 수 있는 의료 장치는 정형외과용 임플란트(인공 관절, 인대 및 건; 스크류, 플레이트, 및 다른 이식가능한 하드웨어), 치과용 임플란트, 혈관내 임플란트(동맥 및 정맥 혈관 우회 이식편, 혈액투석 접근 이식편; 자가 조직과 인조 둘 모두), 피부 이식편(자가 조직, 인조), 관, 배출관, 이식가능한 조직 팽화제, 펌프, 션트(shunt), 밀봉제, 외과용 메시(예를 들어, 탈장 수복 메시, 조직 스캐폴드(scaffold)), 누공 치료제, 척추 임플란트(예를 들어, 인공 추간판, 척추 융합 장치 등) 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"모노필라멘트 봉합재"는 모노필라멘트 봉합사를 포함하는 봉합재를 지칭한다.

"바늘 부착"은 조직 내로의 전개를 위해 그것을 필요로 하는 봉합재에 대한 바늘의 부착을 지칭하고, 크림핑(crimping), 스웨이징(swaging), 접착제 사용 등과 같은 방법을 포함할 수 있다. 봉합사는 크림핑, 스웨이징 및 접착제와 같은 방법을 사용해 봉합 바늘에 부착된다. 봉합재와 외과용 바늘의 부착은 미국 특허 제3,981,307호, 제5,084,063호, 제5,102,418호, 제5,123,911호, 제5,500,991호, 제5,722,991호, 제6,012,216호, 및 제6,163,948호와 미국 특허 출원 공개 제20040088003호에 기술되어 있다. 바늘에 대한 봉합재의 부착점은 스웨이지(swage)로 알려져 있다.

"바늘 직경"은 봉합재 전개 바늘의, 그 바늘의 가장 폭이 넓은 점에서의 직경을 지칭한다. "직경"이라는 용어는 종종 원형 주연부와 관련되지만, 본 명세서에서는 임의의 형상의 주연부와 관련된 단면 치수를 나타냄을 이해하여야 한다.

"비-분해성 봉합재"("비-흡수성 봉합재"로도 지칭됨)는 화학 반응 과정(예를 들어, 가수 분해, 산화/환원, 효소 메커니즘 또는 이들의 조합)과 같은 사슬 절단에 의해 또는 열 또는 광분해 과정에 의해 분해되지 않는 재료를 포함하는 봉합재를 지칭한다. 비-분해성 봉합재 재료는 폴리아미드(나일론, 예컨대 나일론 6 및 나일론 6, 6으로도 알려짐), 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌(예를 들어, 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리에테르-에스테르, 예컨대 폴리부트에스테르(부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리테트라 메틸렌 에테르 글리콜의 블록 공중합체), 폴리우레탄, 금속 합금, 금속(예를 들어, 스테인레스강 와이어), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 실크, 및 면을 포함한다. 비-분해성 봉합재 재료로 제조된 봉합재는 봉합재가 영구적으로 남아 있도록 의도되거나 신체로부터 물리적으로 제거되도록 의도되는 응용에 적합하다.

"리테이너 구성"은 조직 리테이너의 구성을 지칭하며, 크기, 형상, 가요성, 표면 특성 등과 같은 특징을 포함할 수 있다. 이들은 때때로 "바브 구성"으로 또한 지칭된다.

"자가-유지형 봉합재"는 매듭 또는 봉합재 앵커에 대한 필요성 없이 조직과 결합하기 위한 봉합재 필라멘트 상의 특징부를 포함하는 봉합재를 지칭한다.

"자가-유지형 시스템"은 봉합재를 조직 내로 전개하기 위한 장치와 함께 자가-유지형 봉합재를 지칭한다. 그러한 전개 장치는 봉합 바늘 및 다른 전개 장치뿐만 아니라, 조직에 침투하기 위한 봉합재 자체 상의 충분히 강성이고 날카로운 단부를 제한 없이 포함한다.

"봉합재 전개 단부"는 조직 내로 전개되는 봉합재의 단부를 지칭하며; 봉합재의 하나 또는 둘 모두의 단부가 봉합재 전개 단부일 수 있다. 봉합재 전개 단부는 봉합 바늘과 같은 전개 장치에 부착될 수 있거나, 단독으로 조직에 침투하기에 충분히 날카롭고 강성일 수 있다.

"봉합재 직경"은 봉합재의 본체의 직경을 지칭한다. 다양한 봉합재 길이가 본 명세서에 기술된 봉합재에서 사용될 수 있음을 이해하여야 하며, "직경"이라는 용어가 종종 원형 주연부와 관련되지만, 본 명세서에서는 임의의 형상의 주연부와 관련된 단면 치수를 나타냄을 이해하여야 한다. 봉합재 크기 결정은 직경에 기초한다. 봉합재 크기의 미국 약전("USP") 명칭은 보다 큰 범위에서 0 내지 7이고 보다 작은 범위에서 1-0 내지 11-0이며; 보다 작은 범위에서, 하이픈으로 연결한 0에 선행하는 값이 더 높을수록, 봉합재 직경은 더 작다. 봉합재의 실제 직경은 봉합재 재료에 좌우될 것이며, 따라서 예로서 크기 5-0을 갖고 콜라겐으로 제조된 봉합재는 0.15 ㎜의 직경을 가질 것인 반면, 동일한 USP 크기 명칭을 갖지만 합성 흡수성 재료 또는 비-흡수성 재료로 제조된 봉합재는 각각 0.1 ㎜의 직경을 가질 것이다. 특정 목적을 위한 봉합재 크기의 선택은 봉합될 조직의 특질 및 미용상 염려의 중요성과 같은 인자에 의존하며; 보다 작은 봉합재는 비좁은 수술 부위를 통해 보다 용이하게 조작될 수 있으며 흉터를 덜 남기는 것과 관련되지만, 주어진 재료로부터 제조된 봉합재의 인장 강도는 크기가 감소함에 따라 감소하는 경향이 있다. 본 명세서에 개시된 봉합재 및 봉합재 제조 방법은 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0, 1-0, 2-0, 3-0, 4-0, 5-0, 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10-0 및 11-0을 제한 없이 포함하는 다양한 직경에 적합하다는 것을 이해하여야 한다.

"봉합 바늘"은 많은 다양한 형상, 형태 및 조성물로 나오는 봉합재를 조직 내로 전개하는 데 사용되는 바늘을 지칭한다. 2가지 주요 유형의 바늘, 즉 외상성 바늘 및 비외상성 바늘이 있다. 외상성 바늘은 채널 또는 드릴링된(drilled) 단부(즉, 구멍 또는 아이(eye))를 갖고, 봉합사와는 별개로 공급되며, 현장에서 실에 꿰어진다. 비외상성 바늘은 아이가 없고(eyeless), 스웨이징 또는 다른 방법에 의해 공장에서 봉합재에 부착되며, 이에 의해 봉합재 재료가 바늘의 무딘 단부에 있는 채널 내로 삽입되고, 이는 이어서 봉합재와 바늘을 함께 유지하도록 최종 형상으로 변형된다. 그렇기 때문에, 비외상성 바늘은 현장에서 실에 꿰기 위한 추가의 시간을 필요로 하지 않으며, 바늘 부착 위치에 있는 봉합재 단부는 일반적으로 바늘 본체보다 작다. 외상성 바늘에서, 실은 양측에서 바늘의 구멍으로부터 나오고, 종종 봉합재는 통과할 때 조직을 어느 정도까지는 찢는다. 가장 최신의 봉합재는 스웨이징된 비외상성 바늘이다. 비외상성 바늘은 봉합재에 영구적으로 스웨이징될 수 있거나, 날카로운 직선형 터그(tug)로 봉합재로부터 떨어지도록 설계될 수 있다. 이들 "팝-오프(pop-off)"는 단속적인 봉합에 통상적으로 사용되며, 여기서 각각의 봉합재는 1회만 통과된 다음에 결속된다. 연속된 바브형 봉합재의 경우, 비외상성 바늘이 바람직하다. 봉합 바늘은 또한 바늘의 팁 또는 첨단부의 기하학적 구조에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, 바늘은 (i) 바늘 본체가 둥글고 첨단부로 매끄럽게 테이퍼지는 "테이퍼형(tapered)"; (ii) 바늘 본체가 삼각형이고 내측에 날카로운 커팅 에지를 갖는 "커팅형(cutting)"; (iii) 커팅 에지가 외측에 있는 "역 커팅형(reverse cutting)"; (iv) 바늘 본체가 둥글고 테이퍼지지만, 작은 삼각형 커팅 첨단부로 종단되는 "트로카 첨단부형(trocar point)" 또는 "테이퍼 컷형(taper cut)"; (v) 무른 조직을 봉합하기 위한 "무딘(blunt)" 첨단부형; (vi) 바늘이 상부 및 하부에서 평평하고 전면을 따라 일측으로 커팅 에지를 갖는 "측부 커팅형(side cutting)" 또는 "스패툴라 첨단부형(spatula point)"(이들은 전형적으로 안구 수술에 사용됨)일 수 있다. 봉합 바늘은 또한 (i) 직선형, (ii) 반 만곡형 또는 스키(ski), (iii) 1/4 원, (iv) 3/8 원, (v) 1/2 원, (vi) 5/8 원, 및 (v) 복합 곡선을 포함한 몇몇 형상을 가질 수 있다. 봉합 바늘은 예를 들어 미국 특허 제6,322,581호 및 제6,214,030호(일본 소재의 마니 인크.(Mani, Inc.)); 및 제5,464,422호(미국 델라웨어주 뉴어크 소재의 더블유.엘. 고어(W.L. Gore)); 및 제5,941,899호; 제5,425,746호; 제5,306,288호 및 제5,156,615호(미국 코네티컷주 노워크 소재의 유에스 서지컬 코프.(US Surgical Corp.)); 및 제5,312,422호(미국 플로리다주 라르고 소재의 린바텍 코프.(Linvatec Corp.)); 및 제7,063,716호(미국 코네티컷주 노스 헤이번 소재의 타이코 헬스케어(Tyco Healthcare))에 기술되어 있다 다른 봉합 바늘이 예를 들어 미국 특허 제6,129,741호; 제5,897,572호; 제5,676,675호; 및 제5,693,072호에 기술되어 있다. 본 명세서에 기술된 봉합재는 다양한 바늘 유형(만곡형, 직선형, 긴형, 짧은형, 마이크로형 등을 제한 없이 포함함), 바늘 커팅 표면(커팅형, 테이퍼형 등을 제한 없이 포함함), 및 바늘 부착 기술(드릴링된 단부, 크림핑 등을 제한 없이 포함함)로 전개될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 봉합재는 그 자체가 바늘을 전개할 필요를 완전히 없애기 위해 충분히 강성이고 날카로운 단부를 포함할 수 있다.

"봉합사"는 봉합재의 필라멘트 본체 구성요소를 지칭한다. 봉합사는 모노필라멘트이거나, 브레이딩된 봉합재에서와 같이 다수의 필라멘트를 포함할 수 있다. 봉합사는 임의의 적합한 생체적합성 재료로 제조될 수 있고, 봉합재의 강도, 탄성, 수명, 또는 다른 품질을 향상시키기 위해서든, 또는 조직들을 함께 접합하는 것, 조직을 재배치하는 것, 또는 외래 요소를 조직에 부착하는 것 이외에 추가의 기능을 수행하도록 봉합재를 장비하기 위해서든, 임의의 적합한 생체적합성 재료로 추가로 처리될 수 있다.

"조직 융기 시술"은 조직을 보다 낮은 높이로부터 보다 높은 높이로 재배치시키기 위한(즉, 조직을 중력 방향과 반대의 방향으로 이동시키기 위한) 외과적 시술을 지칭한다. 안면의 유지 인대는 정상 해부학적 위치에서 안면 연조직을 지지한다. 그러나, 나이가 들어감에 따라, 중력 효과 및 조직 용적의 손실이 조직의 하향 이동을 초래하고, 지방이 안면 천근막과 심근막 사이의 평면 내로 하강하여서, 안면 조직이 처지게 한다. 안면-올림 시술은 이들 처진 조직을 올리도록 계획되고, 조직 융기 시술로 알려진 보다 일반적인 부류의 의료 시술의 일례이다. 보다 일반적으로, 조직 융기 시술은 시간 경과에 따른 노화 및 중력의 효과와, 유전적 효과와 같은, 조직이 처지게 하는 다른 일시적인 효과로부터 유래하는 외모 변화를 역전시킨다. 조직은 또한 융기 없이 재배치될 수 있음에 유의해야 하며; 일부 시술에서, 조직은 대칭성을 회복하기 위해 측방향으로(정중선으로부터 멀어짐), 내측으로(정중선을 향함) 또는 아래로(하강됨) 재배치된다(즉, 신체의 좌측 및 우측이 "정합"하도록 재배치됨).

"조직 리테이너"(또는 간단히 "리테이너")는 조직과 기계적으로 결합하고 적어도 하나의 축방향으로의 봉합재의 이동에 저항하도록 구성된 봉합재 필라멘트의 물리적 특징부를 지칭한다. 단지 예로서, 조직 리테이너 또는 리테이너는 후크, 돌출부, 바브, 다트(dart), 연장부, 벌지(bulge), 앵커, 돌기, 스퍼(spur), 범프(bump), 첨단부, 코그(cog), 조직 결합기, 견인 장치, 표면 거칠기, 표면 불규칙부, 표면 결함, 에지, 소면(facet) 등을 포함할 수 있다. 소정 구성에서, 조직 리테이너는 전개 방향을 실질적으로 향하도록 배향됨으로써, 봉합재가 외과의에 의해 조직 내로 전개되는 방향 이외의 방향으로의 봉합재의 이동에 저항하기 위해 조직과 결합하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 리테이너는 전개 방향으로 당겨질 때 평평하게 눕고, 전개 방향과 반대의 방향으로 당겨질 때 벌어지거나 "펼쳐진다". 각각의 리테이너의 조직-침투 단부는 전개 동안에 조직을 통해 이동할 때 전개 방향으로부터 멀어지는 쪽을 향하기 때문에, 조직 리테이너는 이 단계 동안에 조직을 붙잡거나 붙들지 않아야 한다. 일단 자가-유지형 봉합재가 전개되면, 다른 방향(종종 전개 방향과 실질적으로 반대임)으로 가해지는 힘은 리테이너가 전개 위치(즉, 봉합재 본체를 실질적으로 따라 놓여 있음)로부터 변위되게 하고, 리테이너 단부가 주위 조직을 붙잡고 그 내로 침투하는 방식으로 봉합재 본체로부터 벌어지도록(또는 "펼쳐지도록") 가압하며, 조직이 리테이너와 봉합재 본체 사이에 걸리게 하고; 이로써 자가-유지형 봉합재를 제위치에 "고정" 또는 부착시킨다. 소정의 다른 실시예에서, 조직 리테이너는 하나의 방향으로의 봉합재의 이동을 허용하고 다른 방향으로의 펼쳐짐 또는 전개됨 없이 봉합재의 이동에 저항하도록 구성된다. 소정의 다른 구성에서, 조직 리테이너는 양방향으로의 봉합재 필라멘트의 운동에 저항하도록 구성되거나 다른 조직 리테이너와 조합된다. 전형적으로, 그러한 리테이너를 갖는 봉합재는 봉합재가 원하는 위치에 있을 때까지 리테이너와 조직 사이의 접촉을 방지하는 캐뉼러(cannula)와 같은 장치를 통해 전개된다.

"전이 세그먼트"는 하나의 방향으로 배향된 제1 세트의 리테이너와 다른 방향으로 배향된 제2 세트의 리테이너 사이에 위치된, 양방향 봉합재의 리테이너가 없는 부분을 지칭한다. 전이 세그먼트는 자가-유지형 봉합재의 대략 중점에 있거나, 비대칭 자가-유지형 봉합재 시스템을 형성하도록 자가-유지형 봉합재의 하나의 단부에 보다 가까이 있을 수 있다.

"환부 봉합"은 환부의 봉합을 위한 외과적 시술을 지칭한다. 상처, 특히 피부 또는 다른 외부 또는 내부 표면이 베이거나, 파열되거나, 찔리거나, 달리 손상된 상처가 환부로서 알려져 있다. 환부는 통상적으로 임의의 조직의 완전성이 훼손된 때(예를 들어, 피부 파단 또는 화상, 근육 파열, 또는 골절) 발생한다. 환부는 찌르기, 낙하, 또는 외과적 시술과 같은 행동에 의해; 전염병에 의해; 또는 근본적인 의학적 질환에 의해 유발될 수 있다. 외과적 환부 봉합은 조직이 파열되거나, 베이거나, 달리 분리된 그 환부의 에지들을 접합하거나 밀접하게 근접시킴으로써 치유하는 생물학적 성과를 용이하게 한다. 외과적 환부 봉합은 조직 층들을 직접 덧붙이거나 근접시키며, 이는 환부의 두 에지 사이의 간극을 가교시키는 데 필요한 새로운 조직 형성 용적을 최소화하는 역할을 한다. 봉합은 기능적 목적과 심미적 목적 둘 모두에 기여할 수 있다. 이들 목적은 피하 조직을 근접시킴에 의한 사공간(dead space)의 제거, 신중한 표피 정렬에 의한 흉터 형성의 최소화, 및 피부 에지의 정확한 외번(eversion)에 의한 함몰형 흉터의 회피를 포함한다.

약물-용출 자가-유지형 봉합재

위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시예는 우수한 유지 강도를 제공하고 임상 성능을 개선하기 위해 주위 조직 내에 고정되는 능력과 동시에 약물을 봉합재를 둘러싸는 이러한 조직에 제공하는 외과적 시술에서 자가-유지형 시스템의 조성물, 구성, 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

자가-유지형 봉합재 시스템

도 1a는 양방향 자가-유지형 봉합재 시스템(100)을 예시한다. 자가-유지형 봉합재 시스템(100)은 자가-유지형 봉합사(102)에 부착된 바늘(110, 112)을 포함한다. 자가-유지형 봉합사(102)는 필라멘트(120)의 표면 상에 분포된 복수의 리테이너(130)를 포함한다. 필라멘트(120)의 도입 영역(140)에는 리테이너(130)가 없다. 필라멘트(120)의 영역(142)에는, 봉합재가 바늘(110)의 방향으로 전개될 수 있지만 바늘(112)의 방향으로의 이동에 저항하도록 배열된 복수의 리테이너(130)가 있다. 전이 영역(144)에는 리테이너(130)가 없다. 영역(146)에는, 봉합재가 바늘(112)의 방향으로 전개될 수 있지만 바늘(110)의 방향으로의 이동에 저항하도록 배열된 복수의 리테이너(130)가 있다. 필라멘트(120)의 도입 영역(148)에는 리테이너(130)가 없다. 봉합재가 사용되도록 의도되는 응용에 따라 각각의 영역의 길이가 변화되고 선택될 수 있음을 나타내기 위해 파단선이 영역(140, 142, 144, 146, 148) 각각에 도시되어 있다. 양방향 자가-유지형 봉합재 시스템(100)이 예시되어 있지만, 본 발명은 전술된 매우 다양한 리테이너 및 바늘 구성의 자가-유지형 봉합재 시스템을 포함한다. 마찬가지로, 바늘(110, 112) 각각의 구성은 상이한 응용에 사용하도록 개발된 상이한 외과용 바늘의 범위 중 임의의 것일 수 있다. 바늘(110, 112)은 동일한 구성 또는 상이한 구성을 가질 수 있다.

필라멘트(120)는 약물(152)(도 1c, 도 1d)을 포함한다. 약물(152)은 필라멘트(120) 상의 코팅 층 내에 있거나 필라멘트(120)의 재료(150) 내에 함침된다. 약물을 가진 봉합재를 제조하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 도 1c에서와 같이 약물이 균일하게 분포되는 필라멘트를 생성하기 위해 미국 특허 제6,596,296호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.(TissueGen, Inc.))에 기술된 바와 같은 직접 압출을 포함한다. 대안적으로, 도 1d에 예시된 바와 같은 "코어/시스(core/sheath)" 및 다른 다중구성요소 구성이 또한 미국 특허 제7,033,603호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.)에 기술된 바와 같이 압출될 수 있다. 특허 제6,596,296호 및 제7,033,603호는 본 명세서에 참고로 포함된다. 미국 특허 제6,858,222호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.)에 기술된 바와 같은 "와이어 위(over the wire)" 압출 또는 봉합재의 전부 또는 일부의 코팅(예컨대, 분무 또는 침지)과 같은 대안적인 방법이 또한 사용될 수 있다. 추가적으로, 봉합재를 따른 약물의 구배가 때때로 바람직하다. 이들 선형 이방성이 미국 특허 제6,596,296호, 제6,858,222호 및 제7,514,095호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.)에 기술되어 있으며, 이들 문헌 중 후자가 또한 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가적으로, 봉합재가 이식되거나 삽입되는 부위 내에서 또는 그 주위에서 약제 활성을 갖는 재료로 봉합재 자체가 적어도 부분적으로 제조될 수 있다. 소정 실시예에서, 자가-유지형 봉합재의 선택된 부분(예컨대, 중간 섹션 또는 자가-유지 섹션)만이 코팅되거나 달리 약물 또는 약물들을 포함한다. 소정의 추가의 실시예에서, 봉합재의 부분들이 선택적으로 약물 또는 약물들과 회합되지 않고 남겨지거나, 자가-유지형 봉합재의 상이한 부분과 회합된 다른 약물과는 상이한 약물과 회합된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 조직이 내부에서 파지되는 봉합재 본체와 리테이너 사이의 봉합재 표면이 치유를 향상시키는 그리고 흉터를 방지하는 하나 이상의 약물과 선택적으로 회합된다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 약물의 일시적으로 단계적인 방출이 흉터를 감소시키고 신체의 자연 환부 치유 과정을 향상시키기 위한 수단으로서 환부 치유의 알려진 단계와 동시에 일어나도록 설계될 수 있다. 이는 예를 들어 미국 특허 제7,033,603호에 기술된 바와 같은 다층 필라멘트에 의해 또는 미국 특허 제6,858,222호에 기술된 바와 같이 동일한 필라멘트 내에서의 나노입자 및 미소구체의 동시 사용과 같은, 필라멘트의 기초 재료 내에 약물을 혼입시키는 다수의 수단을 사용함으로써 달성될 수 있다. 소정의 다른 실시예에서, 봉합재 표면은 하나 이상의 약물을 포함하는 하나 이상의 웰(well)을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 봉합재의 모든 섹션이 약물(들)로 코팅된다. 봉합재에 약물을 적용하기 위한 방법은 예를 들어 (a) 압출, (b) 봉합재에 제형을 직접 부착하는 것(예컨대, 봉합재에 중합체/약물 필름을 분무하는 것, 또는 봉합재를 중합체/약물 용액 내로 침지시키는 것), (c) 이후 조성물을 흡수할 하이드로겔과 같은 물질로 봉합재를 코팅하는 것, (d) 멀티필라멘트 봉합재의 경우에 제형 코팅된 실(또는 실로 형성된 중합체 자체)을 봉합재 구조물 내로 혼교시키는 것, (e) 봉합재 자체를 약물 함유 조성물로 구성하는 것을 포함한다.

약물-용출 자가-유지형 봉합재 시스템(100)(바브형 봉합재 포함)은, 약물을 관심 있는 조직에 직접 제공하는 것에 더하여, 자가-유지형 봉합재가 자가-유지형 봉합재 시스템(100)을 전개 후 조직 내에 고정시키는 그리고 리테이너가 향하는 것과 반대의 방향으로의 봉합재의 움직임에 저항하는 많은 조직 리테이너(130)(예컨대, 바브)를 갖고 있어서 인접 조직들을 함께 부착하기 위해 매듭을 결속할 필요성을 제거한다는 점에서 종래의 봉합재와 상이하다("매듭 없는" 봉합). 환부 봉합을 위한 약물-용출 자가-유지형 봉합재 시스템은 또한 환부 에지의 더욱 우수한 근접을 유발하고, 환부의 길이를 따라 장력을 균일하게 분포시키며(파단되거나 국소 빈혈을 초래할 수 있는 인장 영역을 감소시킴), 환부 내에 남아 있는 봉합재 재료의 크기를 감소시키고(매듭을 배제함으로써), 스피팅(피부의 표면을 통한 봉합재 재료 - 전형적으로 매듭 - 의 압출)을 감소시킨다. 이들 특징 모두는 흉터를 감소시키고, 미용술을 개선하며, 일반 봉합재 또는 스테이플을 사용한 환부 봉합에 비해 환부 강도를 증가시키는 것으로 생각된다. 따라서, 자가-유지형 봉합재는, 그러한 봉합재가 매듭 결속을 회피하기 때문에, 환자가 개선된 임상 결과를 경험하도록 그리고 또한 연장된 수술 및 후속 치료와 관련된 시간 및 비용을 절약하는 것을 허용한다. 또한, 매듭 결속을 회피함으로써, 약물-용출 자가 유지형 봉합재는 그러한 매듭 부근에서의 약물의 국소 집중을 회피한다.

매듭에 의해 봉합재에 가해지는 장력이 없는 경우에도 조직을 제위치에 고정시키고 유지시키는 약물-용출 자가-유지형 봉합재의 능력은 일반 봉합재에 비해 우수함을 제공하는 특징이다. 인장 상태에 있는 환부를 봉합할 때, 이러한 이점이 몇몇 방식으로 나타난다: (i) 자가-유지형 봉합재는 장력을 이산된 지점들에 집중시키는 매듭형성된 단속적인 봉합재와 대조적으로 봉합재의 전체 길이를 따라 장력을 소산시킬 수 있는 다수의 리테이너를 갖고(우수한 미용 결과를 생성하는 수백개의 "고정"점을 제공하고 봉합재가 "풀리거나" 빠질 가능성을 줄임); (ii) 복잡한 환부 기하학적 구조가 단속적인 봉합재로 달성될 수 있는 것보다 큰 정밀도 및 정확도를 갖고서 균일한 방식으로 봉합될 수 있으며(원, 원호, 톱날 모양의 에지); (iii) 자가-유지형 봉합재는 흔히 전통적인 봉합 및 매듭 결속 동안 환부에 걸쳐 장력을 유지시키는 데 요구되는(결속 동안 장력이 일시적으로 해제될 때 "풀림"을 방지하기 위해) "제3의 손"에 대한 필요성을 배제하고; (iv) 자가-유지형 봉합재는 심층 환부에서와 같이 매듭 결속이 기술적으로 어려운 시술 또는 복강경/내시경 시술에서 우수하며; (v) 자가-유지형 봉합재는 최종적인 봉합 전에 환부를 근접시키고 유지시키기 위해 사용될 수 있고, (vi) 약물-용출 자가-유지형 봉합재는 약물을 조직 내의 보다 넓고 보다 균일한 분포를 통해 조직에 보다 균일하게 전달할 수 있으며, (vii) 약물-용출 자가-유지형 봉합재의 리테이너는 조직 내로의 약물의 분배를 위한 추가의 인터페이스를 제공한다.

자가-유지형 봉합재 내로의 혼입을 위한 약물

약물-용출 자가-유지형 봉합재의 목적은 봉합재 내에 적용되거나 혼입되는 약물의 종류를 결정한다. 예를 들어, 항증식성 약물을 갖는 자가-유지형 봉합재가 종양 절제 부위를 봉합하는 데 사용될 수 있고, 신경 성장 인자(NGF)를 함유하거나 그로 코팅된 자가-유지형 봉합재가 손상된 신경의 수복에 사용될 수 있는 반면, 섬유화 약물을 갖는 자가-유지형 봉합재가 조직 재배치 시술에 사용될 수 있고, 흉터 방지 약물을 갖는 것들이 피부 상의 환부 봉합을 위해 사용될 수 있다. 골 형성 단백질(Bone Morphogenic Protein, BMP)과 같은 골 성장 인자가 또한 봉합재 내에 혼입될 수 있다. 약물은 또한 복수의 조성물을 함께 또는 봉합재의 상이한 부분 상에 포함할 수 있으며, 여기서 다수의 조성물은 상이한 목적을 위해(예컨대, 성장 인자, 진통제, 항감염제 및 흉터 방지제의 조합) 또는 조합의 상승 효과를 위해 선택될 수 있다.

본 발명의 실시예에서 자가-유지형 봉합재 내에 혼입되거나 그 상에 코팅되는 약물 또는 약물들은 예를 들어 치유를 촉진하고 흉터 형성, 감염, 통증 등과 같은 바람직하지 않은 효과를 방지하기 위한 조성물을 포함한다. 약물은 성장 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 골 성장 인자(BGF), 조직 수복 인자, 조직 수복을 안내하기 위한 영양 인자, 조직 수복을 저해하는 인자를 억제하기 위한 억제 작용제, 조직 수복을 위해 세포 분열을 촉진하기 위한 분열촉진제, 항증식제, 항혈관형성제, 항감염제, 섬유화-유도제, 흉터 방지제, 윤활제, 에코발생제, 항염증제, 세포 주기 억제제, 진통제 및 항미세관제를 제한 없이 포함한다. 일 실시예에서, 약물은 섬유화를 촉진하기 위해 봉합재와 함께(별도로 도입되거나 봉합재에 부착되거나 봉합재의 재료 내로 혼입됨) 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재와 함께 사용될 수 있는 섬유화-유도 약물이 본 명세서에 참고로 포함된, 헌터(Hunter) 등의, 발명의 명칭이 "의료용 임플란트 및 섬유화-유도제(Medical Implants And Fibrosis-Inducing Agents)"인 미국 특허 제7,166,570호에 기술되어 있다. 본 발명의 약물-용출 자가-유지형 봉합재에 사용될 수 있는 다른 약물은 본 명세서에 참고로 포함된, 아벨라(Avelar) 등의, 발명의 명칭이 "봉합재 및 흉터 방지제(Sutures And Anti-Scarring Agents)"인 미국 특허 출원 제12/162,572호에 개시된 모든 약물 및 제제를 포함한다.

일부 실시예(도 1c)에서, 약물(152)은 필라멘트(120)의 재료(150) 내에 균일하게 분포된다. 다른 실시예(도 1d)에서, 약물(152)은 이방성으로 분포된다. 예를 들어, 필라멘트(120)는 재료의 내부 코어에 비해 재료의 외부 층에서 더 높은 농도의 약물을 가질 수 있거나, 그 반대의 경우도 가능하다. 또한, 예를 들어, 필라멘트(120)는 다른 단부에 비해 일 단부에서 더 높은 농도의 약물을 가질 수 있다. 또한, 예를 들어, 필라멘트(120)는 단부보다 중간에서 더 높은 농도의 약물을 가질 수 있다. 약물이 필라멘트(120) 내에 이방성으로 분포되는 경우, 약물(152)의 농도는 영역 간에서 점진적으로 변화할 수 있거나, 하나의 영역으로부터 다른 영역으로 농도의 변화가 있을 수 있다. 상이한 약물 농도를 갖는 필라멘트(120)의 상이한 영역이 리테이너를 갖는, 리테이너가 없는 또는 다른 배향에 비해 하나의 배향으로의 리테이너를 갖는 필라멘트(120)의 영역에 대응할 수 있다. 약물(152)이 필라멘트(120) 내에 이방성으로 분포되는 경우, 필라멘트(120)에는 자가-유지형 봉합재 시스템(100)의 제조 및/또는 이용 동안 약물(152)의 더 큰 또는 더 작은 농도를 갖는 영역을 식별하기 위해 상기 영역을 지시하는 가시적인 또는 달리 검출가능한 마커(marker)가 제공될 수 있다.

다른 실시예에서, 리테이너가 결합될 때, 결합 표면에 실질적으로 코팅이 없도록, 리테이너가 형성되기 전에 하나 이상의 약물(들)을 포함하는 매우 얇은 코팅이 전술된 기술 중 임의의 것에 의해 봉합재에 적용될 수 있다. 이 방식으로, 봉합재가 도입될 때 봉합되는 조직이 봉합재의 코팅 표면과 접촉하지만, 리테이너가 결합될 때 리테이너의 비-코팅 표면이 조직과 접촉한다. 약물-노출 봉합재 표면을 제공할 수 있는 다른 실시예는 도 1c에서와 같이 균일하게 분산된 약물(들)과 함께 압출되는 봉합재, 도 1d에 도시된 바와 같이 다층 "코어/시스" 배열로서 압출되는 봉합재, 및 예를 들어 선택적으로 코팅된 봉합재보다 완전히 코팅된 봉합재가 요구되는 경우 봉합재 본체 상에 리테이너의 형성 후 또는 형성 동안 코팅되는 봉합재를 포함한다. 또 다른 대안에서, 봉합재의 선택된 부분만을 코팅에 노출시킴으로써 리테이너의 형성 동안 또는 형성 후 봉합재가 선택적으로 코팅된다.

봉합재가 배치될 특정 목적 또는 조성물이 완전-로딩 또는 선택적-로딩 봉합재가 적절한지의 여부, 예를 들어 섬유화제를 포함하는 것과 같은 코팅이 (조직-결합 표면과 같은) 봉합재의 전부 또는 일부에 적합하게 적용될 수 있는지의 여부를 결정할 수 있다. 성장 인자와 같은 화합물을 포함하는 것과 같은 코팅이 리테이너의 형성 전에 적합하게 전체 봉합재에 적용되고/적용되거나 필라멘트가 제조되는 재료 내로 혼입될 수 있다. 약물-로딩 필라멘트를 제조하는 방법이 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "약물 로딩 생분해성 중합체 섬유의 제조(Fabrication Of Drug Loaded Biodegradable Polymer Fibers)"인 미국 특허 제7,514,095호 및 발명의 명칭이 "치료제의 전달을 위한 약물 방출 생분해성 섬유(Drug Releasing Biodegradable Fiber For Delivery Of Therapeutics)"인 미국 특허 제7,033,603호에 기술되어 있다. 침지 코팅, 분무 코팅, 커튼 코팅 및/또는 화학적 침착(예컨대, 화학 증착(CVD))을 제한 없이 포함하는, 예비형성된 필라멘트에 약물을 로딩하는 추가의 방법이 또한 이용될 수 있다. 또한, 필라멘트(120d)(도 1d)의 재료(152d)가 다공성 재료인 경우, 필라멘트(120d)를 약물(152d)의 용액 내에 침지시킴으로써 약물(152d)이 필라멘트(120d) 내에 함침될 수 있다. 약물(152d)은 필라멘트(120d)의 외측으로부터 중심을 향해 확산되되 이러한 확산에 허용되는 시간을 제어함으로써 확산되며, 필라멘트(120d)는 중심(162)에서의 약물(152d)의 농도가 시스 영역(160)에서의 농도보다 낮게 제조될 수 있다.

봉합재의 구조가 약물 또는 약물들의 적용 및/또는 혼입의 선택 및 정도에 영향을 줄 수 있으며; 예를 들어, 확장된 세그먼트를 갖는 봉합재가 그 세그먼트를 조직 내에서 제위치에 추가로 고정시키기 위해 확장된 세그먼트 내에 또는 그 상에 섬유화-유도 조성물을 포함할 수 있다. 조직 수복에 사용되는 봉합재가 예를 들어 봉합재가 수복을 안내하기 위해 조직에 영양 인자의 구배를 전달하도록 영양 인자의 농도의 구배를 포함할 수 있다. 봉합재 및 리테이너의 구조가 약물 또는 약물들의 방출 동역학적 특성에 영향을 주고/그것을 제어할 수 있다. 약물의 코팅의 혼입의 위치가 또한 약물의 방출 동역학적 특성에 영향을 주고/그것을 제어할 것이다.

봉합재가 다양한 구성 및 크기로 제조되기 때문에, 투여되는 약물의 정확한 투여량은 봉합재 크기, 길이, 직경, 표면적, 설계 및 코팅된 봉합재의 부분에 따라 변할 것이다. 그러나, 소정 원리가 이 기술의 응용에 적용될 수 있다. 예를 들어, 코팅된 봉합재의 맥락에서, 약물 투여량은 (코팅되는 봉합재의 부분의) 단위 면적당 투여량 또는 총 약물 투여량의 함수로서 계산될 수 있다. 투여된 총 약물 투여량이 측정될 수 있고, 활성 약물의 적절한 표면 농도가 결정될 수 있다. 투여된 총 약물은 전형적으로 등가의 전신 투여량보다 상당하게 적을 것인데, 왜냐하면 자가-유지형 봉합재와 회합됨으로써, 약물이 전신을 통해 균일하게 분포되기보다는 목표 조직 부근에 직접 분포될 것이기 때문이다. 약물을 봉합재에 적용하는 방법과 상관 없이, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 바람직한 제제가 다음의 투여 가이드라인 하에서 투여되어야 한다:

본 발명의 실시예에서, 약물은 전형적으로 전신 투여 응용에 사용되는 농도의 수배 내지 50%, 20%, 10%, 5%, 또는 심지어 1% 미만의 범위인 농도로 사용된다. 소정 실시예에서, 약물은 약 1일 미만 내지 약 180일의 범위인, 봉합재에 인접한 조직 내로의 침투 시점으로부터 측정되는 기간에서 효과적인 농도로 조성물로부터 방출된다. 일반적으로, 방출 시간은 또한 약 1일 미만 내지 약 180일; 약 7일 내지 약 14일; 약 14일 내지 약 28일; 약 28일 내지 약 56일; 약 56일 내지 약 90일; 약 90일 내지 약 180일일 수 있다. 방출 동역학적 특성은 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향을 받고, 그에 따라 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인되어야 한다.

예를 들어, 항감염제가 단독으로 또는 조합되어 자가-유지형 봉합재와 회합되는 경우, 그것들은 다음의 투여 가이드라인 하에서 투여될 수 있다. 조성물 내의 항감염제의 총량(투여량)은 봉합재 또는 그 일부분을 코팅하기 위해 또는 봉합재가 이식되었거나 이식되고 있거나 이식될 조직에 침투하기 위해 약 0.01 내지 1 ㎍, 또는 약 1 내지 10 ㎍, 또는 약 10 내지 100 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 1 ㎎, 또는 약 1 내지 10 ㎎, 또는 약 10 내지 100 ㎎, 또는 약 100 내지 250 ㎎, 또는 봉합재가 이식되었거나 이식되고 있거나 이식될 조직에 침투하기 위해 약 250 내지 1000 ㎎의 범위 내일 수 있다. 본 발명의 소정 실시예에서, 봉합재 또는 제제가 적용되는 조직 표면의 단위 면적당 항감염제의 투여량(양)은 약 0.01 ㎍/㎟ 내지 1 ㎍/㎟, 또는 약 1 ㎍/㎟ 내지 10 ㎍/㎟, 또는 약 10 ㎍/㎟ 내지 100 ㎍/㎟, 또는 약 100 ㎍/㎟ 내지 250 ㎍/㎟의 범위 내일 수 있다. 상이한 필라멘트 재료 및 리테이너 구성이 항감염제를 상이한 비율로 방출할 것이기 때문에, 위의 투여 파라미터는 요구되는 기간 동안 원하는 치료 효과를 유지시키기 위해 약 10^-8 M 내지 10^-7 M, 또는 약 10^-7 M 내지 10^-6 M, 또는 약 10^-6 M 내지 10^-5 M, 또는 약 10^-5 M 내지 10^-4 M의 최소 농도의 제제가 조직 표면 부근에서 또는 그 상에서 유지되도록 필라멘트 및 리테이너로부터의 약물의 방출률과 조합되어 이용되어야 한다. 요구되는 최소 농도는 고려 중인 제제의 효능에 의존하고, 최소 저지 농도(Minimum Inhibitory Concentration, M.I.C.) 시험과 같은 표준 시험을 사용하여 결정될 수 있다.

도 1b는 영역(142) 내의 자가-유지형 봉합재(102)의 확대도를 예시한다. 도 1b에 도시된 바와 같이, 복수의 리테이너(130)가 필라멘트(120)의 표면 상에 분포된다. 조직 내 전개 후의 자가-유지형 봉합재의 부착은 주위 조직 내로의 리테이너 단부의 침투를 수반하여, 조직이 리테이너와 봉합재 본체 사이에 걸리게 한다. 본 명세서에서 "조직 결합 표면" 또는 "내부 리테이너 표면"으로 지칭되는, 리테이너(130)와 필라멘트(120) 사이에 걸린 조직과 접촉하는 리테이너의 내부 표면은 조직과 더욱 우수하게 결합하고 또한 약물을 조직 내에 더욱 우수하게 분포시키도록 구성될 수 있다. 도 1b에 예시된 바와 같이, 각각의 리테이너(130)는 팁(132) 및 조직 리테이너 표면(134)을 갖는다. 자가-유지형 봉합사(102)가 화살표(138a)의 방향으로 이동될 때, 리테이너(130)는 필라멘트(120)의 본체에 맞대어져 평평하게 눕는다. 그러나, 자가-유지형 봉합사(102)가 화살표(138b)의 방향으로 이동될 때, 팁(132) 또는 리테이너(130)는 필라멘트(120)를 둘러싸는 조직과 결합하고, 리테이너(130)가 필라멘트(120)로부터 펼쳐지게 하며, 조직을 면(134)과 결합시키고, 이로써 그 방향으로의 봉합재의 이동을 방지하며, 그로부터 약물을 조직에 제공하기 위한 추가의 표면을 제공한다. 필라멘트(120)의 표면적이 또한 리테이너가 없는 필라멘트의 부분에 비해 리테이너(130)의 존재에 의해 증가되는 것에 주목하여야 한다.

도 1c는 필라멘트(120)의 단면도를 도시한다. 도 1c에서 볼 수 있는 바와 같이, 필라멘트(120)는 재료(150) 및 약물(152)을 포함한다. 도 1c의 실시예에서, 약물(152)의 분포는 필라멘트(120)의 반경을 걸쳐 등방성이거나 균질하다. 도 1d는 대안적인 필라멘트(120d)의 단면도를 도시한다. 도 1d에서 볼 수 있는 바와 같이, 필라멘트(120d)는 재료(150d) 및 약물(152d)을 포함한다. 도 1d의 실시예에서, 약물(152d)의 분포는 필라멘트(120)의 반경에 걸쳐 이방성이다. 구체적으로, 약물(152d)의 농도는 코어 영역(162)에서보다 필라멘트(120d)의 시스 영역(160)에서 더 크다.

대안적인 실시예에서, 리테이너(130)가 시스 영역(160) 및 또한 코어 영역(162)의 일부 부분의 재료 또는 다른 비-시스 재료를 포함할 수 있다. 그러한 실시예에서, 재료는 리테이너 내의 재료의 특성이 예컨대 리테이너(130)의 융기를 용이하게 함으로써 리테이너의 기능을 허용하거나 향상시키도록 선택된다. 약물(152d)의 대부분이 도 1c의 실시예에 비해 필라멘트(120d)의 표면에 더욱 근접하기 때문에, 약물(152d)이 도 1c의 실시예에서보다 더욱 신속히 조직 내로 전개될 것으로 예상될 수 있다. 역으로, 코어 영역(162)에서 약물의 더 높은 농도가 발견되는 경우, 약물(152d)이 덜 신속히 조직 내로 전개될 것으로 예상될 수 있다. 따라서, 약물 농도의 분포가 약물 또는 약물(들)의 방출 동역학적 특성을 제어하기 위해 그리고/또는 자가-유지형 봉합재로부터 약물의 방출을 시퀀싱하기 위해 사용될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 상이한 약물이 코어 영역(162) 및 시스 영역(160)에 제공된다. 그러한 경우에, 시스 영역(160)의 약물은 코어 영역(162) 내의 약물보다 신속히 또는 빨리 제공될 것이다 - 조직으로의 약물의 분포의 일시적 시퀀싱을 허용함.

필라멘트(120d)는 그 하나 이상의 구성요소와 회합된 약물을 갖는 필라멘트를 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 형성된다(예를 들어, 코어 및/또는 시스)(약물-용출 봉합재). 하나의 적합한 방법은 미국 특허 제7,033,603호에 개시된 바와 같이 요구되는 약물 농도를 갖는 재료의 공-압출이며, 도 3a에 관하여 추가로 기술될 것이다. 다른 적합한 방법은 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,596,296호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.)에 개시된 바와 같이 예비형성된 필라멘트 위로의 재료의 압출이며, 도 3b에 관하여 추가로 기술될 것이다. 필라멘트(120d)의 제조 전 또는 제조 동안 약물이 재료(150d) 내에 혼입되는 경우, 제조 공정이 약물(152d)을 변성시키지 않음을 보장하도록 주의하여야 한다. 또한, 필라멘트 및 리테이너 제조 공정 둘 모두가 봉합재의 배치(batch) 간에서 약물을 교차-오염시키지 않도록 제어가 실행되어야 한다.

도 1e는 리테이너(130)를 통한 단면도를 도시한다. 리테이너(130)가 필라멘트(120) 내로 커팅되는 경우, 리테이너는 컷-아웃 함몰부(136)를 남긴다는 것에 유의한다. 컷-아웃 함몰부(136)는 리테이너(130)의 팁(132)에 대응하는 컷 팁(135)을 갖는다. 리테이너(130)의 기하학적 구조(리테이너 컷 각도, 리테이너 컷 깊이, 리테이너 컷 길이, 리테이너 컷 거리 등) 및/또는 리테이너들(130)의 공간적 배열은 리테이너에 의한 조직의 결합을 향상시키도록 변화된다. 리테이너(130)는 리테이너 및 리테이너의 융기와 관련된 파라미터를 보여 주기 위해 필라멘트(120) 위로 융기되어 도시되어 있다.

도 1e에 도시된 파라미터는 봉합재의 길이방향 축(A-A), 봉합재 직경(SD), 리테이너 길이(L), 리테이너 컷 깊이(D), 리테이너 컷 각도(Θ(세타)), 리테이너 융기 각도(ε(엡실론)), 리테이너 컷 거리(P)를 포함한다. 컷 거리(P)는 길이방향 축을 따라 측정된 인접 리테이너들 사이의 거리이고, 그것은 하나의 컷-팁(135)으로부터 인접 컷-팁(139)까지의 거리로서 측정될 수 있다. 리테이너 컷 각도(Θ)는 컷 함몰부(136)와 필라멘트(120)의 길이방향 축(A-A) 표면 사이의 각도이다. 컷 각도(Θ)는 길이방향 축(A-A)에 평행한 컷 함몰부(136)와 필라멘트(120)의 표면 사이에서 측정될 수 있다. 리테이너 융기 각도(ε)는 내부 리테이너 표면(134)과 컷 함몰부 표면(136) 사이의 각도이다. 나선 각도(spirality angle)(α)는 인접 컷 팁들(135, 139) 사이의 길이방향 축을 중심으로 한 회전 각도이다. 도 1e에 도시된 바와 같이 인접 리테이너들이 필라멘트(120)의 대향 측들에 있는 경우, 나선 각도(α)는 180도이다. 도 1f는 길이방향 축을 따라 본 대안적인 필라멘트 구성의 단면을 도시한다. 도 1f에 도시된 바와 같이, 나선 각도(α)는 120도이다. 도 1f는 또한 컷 함몰부(136)의 기부(137)의 위치를 예시하는 직선을 도시한다. 도 1f에 도시된 바와 같은 직선형 컷의 경우, 컷 깊이(D)는 기부(137)와 필라멘트(120)의 표면 사이의 최대 거리이다.

리테이너 형성 및 융기

본 명세서에 기술된 자가-유지형 봉합사는 사출 성형, 스탬핑(stamping), 커팅, 레이저, 압출 등을 제한 없이 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다. 커팅에 관하여, 중합체 실 또는 필라멘트가 봉합재 본체를 위해 제조되거나 구매되고, 리테이너가 후속하여 봉합재 본체 상에 커팅될 수 있으며; 리테이너는 수동-커팅되거나, 레이저-커팅되거나, 블레이드, 커팅 휠, 연삭 휠 등을 사용하여 기계적으로 기계-커팅된다. 필라멘트의 생성 전, 생성 동안 또는 생성 후 약물이 필라멘트 상에 코팅되거나 필라멘트의 재료 내에 함침된다. 커팅 동안, 컷 및 생성된 리테이너의 크기, 형상 및 깊이를 제어하기 위해, 커팅 장치 또는 봉합사가 다른 하나에 대해 이동되거나, 또는 둘 모두가 이동된다. 필라멘트 상에 바브를 커팅하기 위한 특정 방법이 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함된, 제노바(Genova) 등의, 발명의 명칭이 "봉합재 상에 바브를 형성하는 방법 및 이를 수행하기 위한 장치(Method Of Forming Barbs On A Suture And Apparatus For Performing Same)"인 미국 특허 출원 제09/943,733호 및 령(Leung) 등의, 발명의 명칭이 "바브형 봉합재(Barbed Sutures)"인 미국 특허 출원 제10/065,280호에 기술되어 있다.

이제 필라멘트(120d) 내에 리테이너(130)를 제조하기 위한 예시적인 공정이 제공되는 도 2a, 도 2b 및 도 2c를 참조한다. 도 2a는 필라멘트(120d)의 길이방향 단면을 도시한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 필라멘트(120d)는 재료(150d) 내의 약물(152d)의 더 낮은 농도를 갖는 코어 영역(162) 및 약물(152d)의 더 높은 농도를 갖는 시스 영역(160)을 포함한다. 대안적인 실시예에서, 상이한 약물 또는 약물(들)이 시스 영역(160)에 비해 코어 영역(162)에 제공된다. 대안적인 실시예에서, 동일한 농도의 약물 또는 약물(들)이 필라멘트(120d)의 전체 반경에 걸쳐 전개된다.

도 2b에 도시된 바와 같이, 필라멘트(120d)의 시스 영역(160) 내로 컷(210)을 제조함으로써 리테이너(130)가 필라멘트(120d) 상에 형성된다. 컷(210)은 광범위한 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 기술은 수동-커팅, 레이저-커팅, 또는 블레이드, 커팅 휠, 연삭 휠 등을 사용한 기계적인 기계-커팅을 포함한다. 이 실시예에서, 컷의 깊이는 컷(210)이 전적으로 시스 영역(160) 내에 있고 코어 영역(162) 내로 침투하지 않도록 선택되었다는 것에 유의한다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 리테이너(130)는 컷(210)이 시스 영역(160)의 재료 내에 제조된 후에 여전히 필라멘트(120d)의 표면에 맞대어져 평평하게 눕혀질 수 있다.

리테이너(130)가 전개 후 조직과 더욱 효과적으로 결합하기 위해, 팁(132)이 바람직하게는 필라멘트(120d)의 표면 위로 융기된다. 도 2c에 도시된 바와 같이, 도 2b의 리테이너 커팅 단계 후, 리테이너(130)가 화살표(220)로 도시된 방향으로 필라멘트(120d)의 본체로부터 멀어지게 기계적으로 굽혀진다. 팁(132)이 필라멘트(120d)의 표면 위로 이동되고, 조직 결합 표면(134)이 노출된다. 컷 필라멘트 표면(234)이 또한 노출된다. 리테이너(130)의 융기는 다수의 메커니즘에 의해 달성될 수 있다. 간단한 예에서, 커팅 블레이드가 컷(210)을 형성하기 위해 사용되고, 커팅 블레이드는 이어서 리테이너(130)를 필라멘트(120d)의 본체로부터 멀어지게 굽히는 방식으로 컷(210)으로부터 제거된다. 대안적인 예에서, 리테이너는 블레이드와는 다른 장치에 의해 기계적으로 융기된다. 리테이너(130)를 형성하기 전에 약물(152d)이 필라멘트(120d) 내에 혼입되는 경우, 리테이너 형성 공정이 약물(152d)을 변성시키지 않음을 보장하도록 주의하여야 한다.

재료(150d)가 너무 탄성적인 경우, 리테이너(130)는 리테이너의 융기 후 필라멘트(120d)의 표면과 동일 높이인 리테이너의 이전 위치(점선으로 도시된 바와 같음)로 다시 되돌아갈 것이다. 이는 또한 재료가 영구 변형을 받는 능력을 갖지 않는 경우에도 그러하다. 따라서, 본 발명의 특정 실시예에 따르면, 재료(150d)는 리테이너(130)가 필라멘트(120d)로부터 멀어지게 이동된 후, 리테이너(130)의 팁(132)이 필라멘트(120d)의 표면 위로 상당히 융기되고 조직 결합 표면(134)이 노출된 상태로 리테이너(130d)가 그 새로운 변형된 형상을 유지할 정도로 충분히 소성 변형가능하도록 선택된다. 시스 재료(150d)는 필라멘트(120d)로부터 멀어지는 리테이너의 팁(132)의 기계적 이동이 리테이너(130)의 기부에서 시스 영역(160)의 재료의 영역(230)을 소성 변형시켜 그것이 새로운 영구적인 형상을 취하게 하기에 충분하도록 선택된다. 일부 실시예에서, 코어 영역(162)은 시스 영역과는 상이한 재료로 제조되어, 재료(162)의 선택이 시스 영역보다 상당히 낮은 소성 및 상당히 높은 탄성 및/또는 인장 강도를 갖도록 선택되는 것을 허용한다. 다른 실시예에서, 필라멘트는 단일 중합체로부터 제조된다. 다른 실시예에서, 필라멘트는 단일 중합체로 제조되지만, 중합체는 필라멘트의 상이한 영역에서 약물의 상이한 농도를 포함한다.

리테이너(130)가 필라멘트(120d) 내에 형성된 때, 필라멘트(120d) 및 리테이너(130)의 표면적은 필라멘트만에 비해 증가된다. 본질적으로, 표면적은 조직 결합 표면(134) 및 컷 필라멘트 표면(234)의 표면적만큼 증가된다. 약물(152d)이 필라멘트(120d)의 재료(150d) 내에 함침되는 경우, 약물의 방출 동역학적 특성은 표면적에 의해 영향을 받는다. 리테이너(130d)가 필라멘트(120d)의 표면 상에 형성되기 때문에, 리테이너(130d)는 이 실시예에서 더 높은 농도의 약물(152d)을 함유하는 시스 영역(160)으로 전적으로 제조된다. 또한, 본 발명의 특정 실시예에서, 리테이너(130d)는 코어 영역(162)을 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않는다. 따라서, 다른 인자들 중 리테이너(130)의 크기, 수 및 밀도가 리테이너(130)를 지닌 필라멘트의 영역에서 약물의 방출 동역학적 특성에 영향을 줄 수 있다. 방출 동역학적 특성은 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향을 받고, 그에 따라 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인되어야 한다.

일부 실시예에서, 약물은 필라멘트(120d)의 길이를 따라 균질하게 분포될 수 있지만, 방출 동역학적 특성은 리테이너(130)의 분포, 형상 또는 크기에 의해 이방성이 된다. 예를 들어, 더 큰 밀도의 리테이너(130)를 갖는 필라멘트(120)의 영역에서, 약물은 더 적은 리테이너를 갖거나 리테이너를 전혀 갖지 않는 영역에서보다 빨리 조직으로 방출된다. 또한, 예를 들어, 리테이너를 갖지 않는 필라멘트(102d)의 섹션이 약물을 더 느리게 그리고 더 장시간에 걸쳐 방출할 수 있다. 대안적으로, 약물은 방출 동역학적 특성이 더 많은 리테이너를 갖는, 더 적은 리테이너를 갖는 또는 전혀 리테이너를 갖지 않는 영역에 걸쳐 균질하게 하기 위해 필라멘트(102d)의 상이한 영역에 불균질하게 분포된다. 또한, 일부 실시예에서, 필라멘트(120d)에는 필라멘트(120d) 밖으로의 약물(152d)의 이동을 지연시키거나 방지하는 코팅(도시 안됨)이 제공된다. 그러한 경우에, 리테이너(130)가 코팅을 파열시키고 조직 결합 표면(134) 및 필라멘트 컷 표면(234) 상에서 필라멘트(120d)의 내부를 노출하는 경우 약물(152d)이 우선적으로 또는 더 빨리 필라멘트(120d) 밖으로 이동할 것이다.

다른 실시예에서, 리테이너(130)는 필라멘트의 시스 내로의 커팅과는 다른 공정에 의해 형성된다. 예를 들어, 도 2d에 도시된 바와 같이, 리테이너는 영역(240)에서 재료(150d)를 용융시킨 다음에 재료를 장치(244)로 필라멘트(120d) 밖으로 인발하여 리테이너(130)를 형성하고 나서 재료(150d)를 냉각시킴으로써 형성될 수 있다. 이 실시예에서, 재료(150d)는 이것이 코어 영역(162)의 인장 강도를 저해함이 없이 용융되고 조작될 수 있도록 선택된다. 대안적인 실시예에서, 예비형성된 리테이너가 기계적으로, 접착식으로 또는 용융에 의해 시스에 부착된다. 시스 재료는 이 실시예에서 필라멘트에 대한 리테이너의 부착 및 필라멘트에 의한 리테이너의 유지를 향상시키도록 선택된다. 다른 실시예에서, 용융된 재료가 리테이너의 형상으로 시스 상에 형성되고, 용융된 재료는 시스 재료와 융합한다. 재료는 이 경우에 외부에서 적용된 용융된 재료와의 부착 또는 융합을 향상시키도록 선택된다. 일부 경우에, 용융된 재료는 필라멘트(120d)의 재료와 동일한 재료이고, 약물(152d)을 포함할 수 있다. 리테이너(130)를 형성하기 전에 약물(152d)이 필라멘트 또는 리테이너 재료(120d) 내에 혼입되는 경우, 리테이너-형성 공정이 약물(152d)을 변성시키지 않음을 보장하도록 또한 주의하여야 한다.

소정의 다른 실시예에서, 봉합재는 날카로운 뾰족한 단부를 가진 비교적 짧은 봉합재이다. 그러한 봉합재는 조직 연결에 사용될 때 스테이플과 유사하게 기능할 수 있으며, 따라서 외과의가 많은 개별 스티치를 꿰고 결속할 필요 없이 또는 봉합재를 삽입하기 위해 복잡한 도구 및/또는 기술을 사용할 필요 없이 신속하고 확실하게 신체 조직 내의 환부의 에지를 부착하거나 조직을 재구성하도록 허용한다. 따라서, 이러한 유형의 봉합재는 "봉합재 커넥터"로 지칭될 수 있다. 소정 실시예에서, 봉합재 커넥터는 양방향 자가-유지형 봉합재이다. 소정의 다른 실시예에서, 봉합재 커넥터는 양방향 자가-유지형 봉합재를 형성하기 위해 2개의 비교적 짧은 일방향 자가-유지형 봉합재를 함께 연결함으로써 제조될 수 있다(미국 특허 제6,241,747호 참조). 다른 실시예에서, 약물-용출 자가-유지형 봉합재는 직조, 부직, 또는 편직 메시를 포함하는 2차원 또는 3차원 스캐폴드(scaffold)를 고정시키기 위해 사용되며, 여기서 상기 섬유는 본 명세서에서 전술된 조성물 중 임의의 것을 포함한다. 메시는 약물-용출형이거나 그렇지 않을 수 있는 추가 필라멘트를 포함할 수 있다.

필라멘트 재료

필라멘트 재료는 리테이너 형성, 융기 및 전개와 자가-유지형 봉합재의 강도 및 가요성에 유용한 특성을 갖도록 선택된다. 일부 실시예에서, 시스와는 대조적으로 봉합재의 코어에 상이한 재료가 사용된다. 그러한 경우에, 코어는 그 강도 및 가요성 특성에 기초하여 선택되고, 시스 재료는 리테이너 형성, 융기 및 전개에 유용한 특성을 갖도록 선택된다. 봉합재 재료는 재료가 약물을 코팅하거나 혼입시키고 상기 약물을 적합한 방출 동역학적 특성으로 체내에 방출하기에 적합한 한 비-분해성 또는 생분해성이다. 적합한 재료는 현재 봉합재를 제조하기 위해 사용되고 있는 많은 재료를 포함한다. 방출 동역학적 특성은 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향을 받고, 그에 따라 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인되어야 한다.

적합한 비-분해성 봉합재 재료는 폴리아미드(나일론, 예컨대 나일론 6 및 나일론 6.6으로도 알려짐), 폴리에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리테트라플루오로에틸렌(예를 들어, 팽창형 폴리테트라플루오로에틸렌), 폴리에테르-에스테르, 예컨대 폴리부트에스테르(부틸렌 테레프탈레이트 및 폴리테트라 메틸렌 에테르 글리콜의 블록 공중합체), 4-하이드록시부티레이트, 폴리하이드록실알카노에이트, 폴리우레탄, 금속 및 금속 합금(예를 들어, 스테인레스강 와이어), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 실크, 면 및/또는 이들의 조합을 포함한다.

필라멘트를 위한 적합한 생분해성 재료는 1종의 중합체, 공중합체, 또는 폴리(L-락트산), 폴리(p-다이옥사논), 폴리(DL-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜산), 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산 단일중합체의 중합체들의 블렌드, 글리콜라이드 및 ε-카프로락톤의 공중합체, 글리콜라이드 및 락티드의 공중합체, 트라이메틸렌 카르보네이트 및 글리콜리드와 다이에틸렌 글리콜의 공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹의 맥슨™), 폴리하이드록실알카노에이트(예컨대, 폴리(4-하이드록시부티레이트) 또는 폴리(4-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시부티레이트)), 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트, 및 다이옥사논으로 구성되는 삼원공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹의 바이오신™[글리콜리드(60%), 트라이메틸렌 카르보네이트(26%), 및 다이옥사논(14%)]), 글리콜라이드, 카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트, 및 락티드의 공중합체(예를 들어, 타이코 헬스케어 그룹의 카프로신™)를 포함한다. 재구성 콜라겐, 피브린, 또는 천연 실크, 셀룰로오스, 전분, 키틴질, 폴리펩티드 개질 다당류, 개질 단백질, 및/또는 위에 열거된 합성 봉합재 재료와 상기한 것의 조합과 같은 자연 발생 중합체가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 약물-용출 자가-유지형 봉합재에 사용될 수 있는 다른 중합체는 본 명세서에 참고로 포함된, 아벨라 등의, 발명의 명칭이 "봉합재 및 흉터 방지제(Sutures And Anti-Scarring Agents)"인 미국 특허 출원 제12/162,572호에 개시된 모든 중합체를 포함한다.

스톡 필라멘트의 제조

전술된 바와 같이, 약물-용출 봉합재 필라멘트가 많은 상이한 방식으로 제조될 수 있다. 내열성 약물(들)을 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따르면, 모노필라멘트(320)가 두 재료를 공-압출함으로써 형성된다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 위성 압출기(310)가 제1 재료(311)를 가열하고 용융시키며 도관(312)을 따라 주 압출기(330)로 압출시킨다. 도관(312) 상의 계량 펌프(313)가 주 압출기(330)로의 제1 재료(311)의 유동을 제어한다. 제2 위성 압출기(315)가 제2 재료(316)를 가열하고 용융시키며 도관(317)을 따라 주 압출기(330)로 압출시킨다. 도관(317) 상의 계량 펌프(318)가 주 압출기(330)로의 제2 재료(316)의 유동을 제어한다.

주 압출기(330)에서, 두 용융된 재료(311, 316)가 이 재료들이 유동 채널(339)에서 조합될 때 두 재료(311, 316)의 배열을 제어하는 압출 다이(332)를 통해서 두 유로(336, 338)를 통해 유동한다. 두 재료는 상이한 농도의 약물을 함유할 수 있다. 두 재료는 도시된 바와 같이 유동 채널(339) 내에서 조합된 다음에 다이 출구(334)를 통해 다이(332)로부터 압출된다. 다이(332)와 유동 채널(336, 338, 339)은 두 재료(311, 316)가 유동 채널(339) 내에서 혼합되지 않도록 설계되고 작동된다. 여전히 용융된 재료인 섬유(340)가 이어서 급랭 스테이션(350)에서 공기 또는 액체 냉각에 의해 고화된다. 급랭 스테이션(350)은 선택적으로 액체 냉각을 위한 급랭조(352)를 포함한다. 고화된 필라멘트(342)는 이어서 인발 기계(360)에서 인발된다. 전형적으로, 고화된 필라멘트는 용융점(섭씨)의 30 내지 80%의 온도에서 인발된다. 보통, 봉합재는 압출된 다음에 감소하는 온도를 갖는 수 개의 롤러 상에서 인발된다. 필라멘트의 인발은 필라멘트의 직경을 감소시키는 동시에, 필라멘트의 중합체의 분자를 배향시키고, 필라멘트의 인장 강도를 향상시킨다. 전형적으로, 인발은 필라멘트를 일련의 롤러 주위로 권취시킴으로써 연속 공정으로 수행되며, 여기서 일련의 롤러의 각각의 롤러는 약간 더 높은 롤러 표면 속도를 갖는다. 롤러의 속도 차이는 필라멘트가 롤러 간을 통과할 때 필라멘트의 신장을 유발한다. 필라멘트는 또한 인발 공정 전, 인발 공정 동안 또는 인발 공정 후 하나 이상의 가열 및 냉각 단계에 의해 템퍼링될 수 있다. 도 3a에 예시된 바와 같이, 인발된 필라멘트(344)는 필라멘트가 가열 유닛(372)을 통과할 때 템퍼링 기계(370)에서 템퍼링된다. 필라멘트가 인발되고 템퍼링된 후, 완성된 모노필라멘트(346)는 권취기(364)로 통과되고, 여기서 모노필라멘트는 자가-유지형 봉합재의 제조를 위해 요구될 때까지 드럼(366) 상에 권취된다. 필라멘트(342)의 제조 전 또는 제조 동안 약물이 재료(311 및/또는 316) 내에 혼입되는 경우, 필라멘트 제조 공정이 약물을 변성시키지 않음을 보장하도록 또한 주의하여야 한다. 대안적으로, 필라멘트의 압출 동안 또는 압출 후 약물이 필라멘트 상에 침착되거나 그것 내에 함침된다.

도 3b는 내열성 약물(들)을 포함하는 본 발명의 실시예에 사용하기에 적합한 필라멘트를 제조하는 대안적인 방법을 예시한다. 도 3b에 도시된 바와 같이, 코어 필라멘트(380)가 압출 다이(382)를 통해 인발된다. 위성 압출기(385)가 시스 재료(386)를 가열하고 용융시키며 도관(387)을 통해 다이(382)로 압출시킨다. 계량 펌프(388)가 다이(382)의 유로(389)로의 시스 재료(386)의 유동을 제어한다. 시스 재료(386)의 공급 속도 및 코어 필라멘트(380)의 이동 속도는 시스 재료(386)가 원하는 단면(압출 노즐(390)의 단면에 의해 결정되는 바와 같음)으로 코어 필라멘트(380) 상에 균일하게 코팅되도록 제어된다. 압출된 재료로 코팅되는 코어를 포함하는 필라멘트를 제조하기 위한 적합한 방법이 본 명세서에 참고로 포함된, 피셔(Fisher) 등의, 발명의 명칭이 "외과용 필라멘트 구성(Surgical Filament Construction)"인 미국 특허 제6,183,499호에 기술되어 있다. 코어 필라멘트(380) 및 시스 재료(386)를 포함하는 완성된 필라멘트(392)는 도 3a에 도시된 바와 같이 급랭되고 템퍼링되며 인발된 다음에 드럼 상에 권취될 수 있다. 그러나, 소정 실시예에서, 코어 필라멘트(380)가 이미 인발되었을 수 있고, 완성된 필라멘트(392)의 추가의 인발이 필요하지 않거나 요구되지 않을 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 코어 재료의 코어 필라멘트가 압출된 다음에 인발될 수 있다. 이어서, 필라멘트의 후속 인발 없이 동일한 재료가 코어 필라멘트 위에 압출될 수 있다(도 3b에 도시된 바와 같음). 생성된 필라멘트는 동일한 재료의 코어 및 시스를 구비하지만, 시스 재료가 인발 공정을 겪지 않았기 때문에, 시스 재료는 코어 재료와는 상이한 물리적 특성을 갖는다. 필라멘트(392)의 제조 전 또는 제조 동안 약물이 재료(380 및/또는 386) 내에 혼입되는 경우, 필라멘트 제조 공정이 약물을 변성시키지 않음을 보장하도록 주의하여야 한다.

다른 실시예에서, 재료는 모노필라멘트 또는 멀티필라멘트 봉합재로서 사용될 섬유로 방사(spun)될 수 있다. 도 1의 코어/시스 구조를 갖는 섬유를 제조하기 위해, 코어 및 시스 구성 재료가 별도로 용융된다. 이 구성 재료들은 중합체 용융물로서 방사구(spinneret)로 별도로 이송되고, 방사구 출구 오리피스 직전에 방사구 내에서 조합된다. 방사 장치는 하나의 또는 복수의 방사구를 구비할 수 있다. 방사구로부터 제조된 필라멘트는 본 발명의 실시예에 사용하기에 적합한 필라멘트를 제조하기 위해 급랭, 인발 및 템퍼링과 같은 후속 처리를 받는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 모노필라멘트를 형성하기 위한 특정 장치 및 방법은 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함된, 임(Im) 등의, 발명의 명칭이 "모노필라멘트 봉합재 및 그 제조 방법(Monofilament Suture And Manufacturing Method Thereof)"인 미국 특허 제7,070,610호 및 로비(Roby)의, 발명의 명칭이 "재료 및 그로부터 제조된 외과용 물품(Materials And Surgical Articles Made Therefrom)"인 미국 특허 제6,315,788호에서 확인될 수 있다. 도 3a 및 도 3b에서 압출이 예시되었지만, 본 발명의 자가-유지형 봉합재의 실시예에 스톡 필라멘트 재료로서 이용되는 필라멘트를 형성하기 위해 임의의 적합한 제조 공정이 사용될 수 있다.

약물이 내열성이 아닌 실시예에서, 동일한 "코어/시스" 또는 "필라멘트 위(over the filament)" 배열을 달성하기 위해 다른 필라멘트 제조 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,596,296호(미국 텍사스주 댈러스 소재의 티슈젠, 인크.)에 기술된 것을 포함한다. 본 발명의 하나의 그러한 실시예에 따르면, 시스가 브레이딩된 코어 또는 직조된 코어에 적용된다. 도 3c는 코팅이 달성될 수 있는 한 방법을 예시한다. 도 3c에 도시된 바와 같이, 중합체 전구체 공급 장치가 중합체 전구체(316a)를 도관(317a)을 따라 코팅 챔버(301)에 공급한다. 도관(317a) 상의 계량 펌프(318a)가 코팅 챔버(301)로의 중합체 전구체(316a)의 유동을 제어한다. 예비형성된 브레이딩된 코어(381)가 코팅 챔버(301)를 통해 인발되며, 여기서 이는 중합체 전구체(316a)로 코팅된다. 시스 중합체 전구체(316a)의 공급 속도 및 브레이딩된 코어(381)의 이동 속도는 중합체 전구체(316a)가 코어(381) 상에 균일하게 코팅되도록 제어된다. 중합체 전구체(316a)로 코팅된 브레이딩된 코어(381)는 코팅 챔버(301)로부터 중합 챔버(302)로 통과한다.

도 3c에 도시된 바와 같이, 중합제 공급 장치가 중합제(316b)를 도관(317b)을 따라 중합 챔버(302)에 공급한다. 도관(317b) 상의 계량 펌프(318b)가 중합 챔버(302)로의 중합제(316b)의 유동을 제어한다. 예비형성된 브레이딩된 코어(381)는 중합 챔버(301)를 통해 인발되며, 중합체 전구체(316a)의 코팅은 중합제(316b)와 접촉하고 중합된다 - 표면부터 시작함. 중합제(316b)의 공급 속도 및 브레이딩된 코어(381)의 이동 속도는 중합체 전구체(316a)가 코어(381) 상에 균일하게 중합되도록 제어된다. 중합체 시스(355)로 코팅된 브레이딩된 코어(381)는 중합 챔버(302)로부터 중합체 시스의 구성을 안내하는 노즐(391)을 통해 중합 챔버(302)로 통과한다. 브레이딩된 코어(381) 및 중합체 시스(355)를 가진 완성된 봉합재(356)가 적합한 후처리를 받은 다음에 그것이 조직 리테이너를 형성할 준비가 될 때까지 드럼 상에 권취될 수 있다.

소정 실시예에서, 중합체 시스(355)를 형성한 후에 완성된 봉합재(356)를 인발하는 것이 필요하지 않거나 바람직하지 않을 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 브레이딩된 코어(381)를 제조하기 위한 섬유가 압출되고 인발되며, 이 섬유가 후속하여 브레이딩되어 브레이딩된 코어(381)를 형성한다. 브레이딩된 코어(381)는 더 이상 인발될 수 없다. 중합체 시스(355)가 이어서 브레이딩된 코어(381) 위에 침착된다(도 3c에 도시된 바와 같음). 그러나, 완성된 봉합재(356)는 중합체 시스(355)의 침착 후 인발되지 않는다. 일부 실시예에서, 중합체 시스(355)는 브레이딩된 코어(381)와 동일한 중합체일 수 있지만, 상이한 처리로 인해 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다(즉, 브레이딩된 코어는 코어 섬유가 브레이딩 전에 인발되었고 시스 재료가 중합 후 인발되지 않았기 때문에 중합체 시스와는 상이한 물리적 특성을 가짐).

일부 실시예에서, 약물이 코팅 및 중합 단계 동안 중합체 시스(355)와 회합된다. 다른 실시예에서, 약물이 브레이딩된 코어(381)의 제조 전 또는 제조 후 그리고 중합체 시스(355)의 침착 전 브레이딩된 코어(381)와 회합된다. 예를 들어, 브레이딩된 코어를 약물을 포함하는 용액 내로 침지시키고 그 용액이 브레이딩된 코어 내로 확산하도록 허용함으로써 약물이 브레이딩된 코어(381)와 회합될 수 있다. 후속하여, 중합체 시스(355)가 침착되어, 이식 및 중합체 시스를 통한 약물의 방출까지 약물을 브레이딩된 코어(381) 내측에 가둔다. 다른 실시예에서, 약물이 브레이딩된 코어(381) 및 중합체 시스(355) 각각과 회합된다.

많은 상이한 브레이딩된 실 및/또는 봉합재가 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 브레이딩된 봉합재의 브레이딩된 코어(381)로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 코어(381)는 종래의 브레이딩된 봉합재 재료일 수 있다. 예를 들어, 바이크릴(VICRYL)™, 서지크릴(SURGICRYL)™, 바이오벡(BIOVEK)™, 바이소브(VISORB)™, 폴리소브(POLYSORB)™, 서지소브(SURGISORB)™, 및 덱손(DEXON)™과 같은 브레이딩된 봉합재에 리테이너의 형성에 적합한 생분해성 시스가 제공될 수 있고, 생성된 자가-유지형 브레이딩된 봉합재는 3주 내지 4주 동안 그 인장 강도를 유지하는 그리고 10주의 기간 후 가수 분해에 의해 완전히 흡수되는 자가-유지형 흡수성 봉합재를 구비하는 것이 바람직한 응용에 유용할 것이다. 이들 봉합재는 브레이딩된 폴리글리콜산(PGA) 재료를 사용하여 제조되고, 리테이너가 그 내에 커팅될 수 있는 중합체 시스로 코팅될 수 있다. 리테이너는 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 브레이딩된 봉합재를 생성하기 위해 시스 층 내에 형성될 수 있다.

다른 예에서, 아스렉스(ARTHREX)™ 파이버와이어(FIBERWIRE)™와 같은 브레이딩된 봉합재에 리테이너의 형성에 적합한 비생분해성 시스가 제공될 수 있고, 생성된 자가-유지형 브레이딩된 봉합재는 강한 비-흡수성 봉합재가 요구되는 응용에 유용할 것이다. 파이버와이어™는 브레이딩된 폴리에스테르 재킷과 초고분자량 폴리에틸렌 멀티필라멘트 코어의 블렌드를 포함하고, 리테이너가 그 내에 커팅될 수 있는 압출된 폴리에스테르로 코팅될 수 있다. 리테이너는 본 발명의 실시예에 따른 자가-유지형 브레이딩된 봉합재를 생성하기 위해 시스 층 내에 형성될 수 있다. 예컨대 조직을 골에 접근시키기 위해 연조직과 결합하기에 적합한 상당한 리테이너가 제공될 수 있다. 리테이너는 의도된 조직, 예를 들어 경조직(tough tissue), 근막, 막낭, 반월판-유사 구조물, 견관절 내의 관절순, 굴건, 건, 회전근개와 결합하는 데 효과적이도록 설계된다. 전형적으로, 봉합재는 그러한 조직을 골 또는 골막에 묶을 것이다. 따라서, 브레이딩된 봉합재는 골 터널, 골, 골막 또는 다른 안정된 해부학적 특징부와 결합하도록 일 단부에 고정 장치의 봉합 루프를 포함할 수 있다. 그러한 브레이딩된 봉합재는 강한 비-흡수성 자가-유지형 브레이딩된 봉합재가 요구되는 관절경 응용에 사용될 수 있다.

필라멘트 구성

압출기, 다이, 방사 블록, 방사구, 또는 다른 제조 장비의 구성에 따라, 본 발명의 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 생성하기에 적합한 필라멘트가 상이한 재료의 매우 다양한 상이한 배열로 생성될 수 있다. 또한, 필라멘트는 특정 응용에 필요하거나 요구되는 경우 2가지, 3가지, 4가지 또는 심지어 그보다 많은 상이한 구성요소 재료 및/또는 2가지, 3가지, 4가지, 또는 심지어 그보다 많은 상이한 약물 또는 약물 농도를 사용하여 제조될 수 있다. 상이한 구성의 필라멘트가 본 발명의 특정 실시예에 유용하며, 도 3d 내지 도 3f 및 도 4a 내지 도 4i에 관하여 후술된다. 필라멘트 내에서의 재료 및 약물 또는 약물 농도의 배열이 필라멘트 내에 함유된 약물 또는 약물들의 방출 동역학적 특성을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 방출 동역학적 특성은 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향을 받고, 그에 따라 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인되어야 한다.

도 3d는 브레이딩된 코어(381d) 및 중합체 시스(355d)를 갖는 약물-용출 자가-유지형 봉합재(356d)의 사시도 및 단면도를 도시한다. 브레이딩된 봉합재(356d)는 각각 봉합재 섬유 또는 봉합사 내의 재료의 기능에 요구되는 특성 및 약물 함량을 가진 브레이딩된 코어 위에 시스를 갖는 브레이딩된 봉합재를 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 형성될 수 있다. 하나의 적합한 방법은 전술된 바와 같이 예비형성된 브레이딩된 코어 위로의 재료의 압출 또는 침착이다. 침지 코팅, 분무 코팅, 커튼 코팅 및/또는 화학적 침착(예를 들어, 화학 증착(CVD))을 제한 없이 포함하는, 예비형성된 브레이드 상에 시스를 형성하는 다른 방법이 또한 이용될 수 있다.

도 3d에 도시된 바와 같이, 예컨대 시스(355d) 내에 컷을 제조함으로써 리테이너(357d)가 약물-용출 자가-유지형 봉합재(356d) 상에 형성된다. 리테이너(357d)는 위에서 논의된 바와 같은 광범위한 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다. 컷의 깊이는 도 3d에 도시된 바와 같이 컷이 전적으로 시스(355d)의 재료 내에 있고 브레이딩된 코어(381d) 내로 침투하지 않도록 선택될 수 있다. 선택된 컷 깊이는 리테이너 강도와 봉합재의 인장 강도를 절충한 것이다. 너무 깊은 컷은 봉합재의 강도를 감소시킬 수 있고, 너무 얕은 컷은 리테이너를 조직과 효과적으로 결합하기에 충분히 강하지 못하게 할 수 있다. 일반적으로, 컷 깊이는 브레이딩된 봉합재의 직경의 10% 내지 50%이도록 선택될 것이다. 컷 깊이는 브레이딩된 봉합재의 직경의 20% 내지 30%일 수 있다.

도 3d에 도시된 바와 같은 브레이딩된 봉합재(356d)에서, 봉합재의 인장 강도에 대한 일차적인 기여는 코어(381d)의 인장 강도이다. 따라서, 컷의 깊이는 바람직하게는 코어(381d) 내로 커팅되지 않도록 선택된다. 시스의 두께는 더 큰 또는 더 작은 깊이를 갖는 컷을 가능하게 하기 위해 증가되거나 감소될 수 있다. 시스의 깊이의 선택은 생성된 리테이너가 조직과 효과적으로 결합하기에 충분히 강한 것을 가능하게 하도록 이루어져야 한다. 추가적으로, 강한 코어(381d)는 시스(355d)가 자가-유지형 봉합재(356d)의 하중을 덜 지지하도록 허용하여, 그렇지 않을 경우 봉합재를 제조하기에 충분히 강하지 않을 수 있는 시스(355d)를 위한 약물-용출 재료의 사용을 허용할 수 있다. 일부 경우에, 리테이너를 형성하기 위해 사용되는 컷의 깊이는 컷의 깊이가 시스 층의 깊이와 대략 동일하도록 선택될 수 있다. 그러한 경우에, 생성된 브레이딩된 자가-유지형 봉합재는 그 인장 강도에 대해 전적으로 코어의 인장 강도에 의존할 것이다.

도 3e 및 도 3f에 도시된 바와 같이, 필라멘트가 둥근 외과용 봉합사와는 다른 형상으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 도 3e의 실시예에서, 섬유가 플랫 리본 또는 시트와 같은 2차원 구조물로 직조된다. 도 3e는 복수의 브레이딩된 섬유를 포함하는 플랫 리본(381e)을 도시한다. 플랫 리본(381e)은 복수의 리테이너(357e)가 그 내로 형성되어 있는, 플랫 리본 위에 침착되는 시스(355e)를 구비한다. 약물-용출 자가-유지형 리본(356e)은 조직을 지지하고/하거나 조직 내의 개구를 봉합하는 데 특히 유용할 수 있다. 하나 이상의 약물이 플랫 리본(381e) 및/또는 시스(355e) 내로 혼입되고/되거나 약물-용출 자가-유지형 리본(356e) 상에 코팅될 수 있다. 약물-용출 자가-유지형 리본(356e)은 이어서 약물-용출 자가-유지형 리본(356e)이 이식되는 조직에 그들 약물을 제공할 수 있다.

도 3f에 도시된 바와 같이, 섬유가 또한 링 또는 관과 같은 3차원 구조물로 직조될 수 있다. 도 3f는 함께 브레이딩된 복수의 섬유를 포함하는 원형의 브레이딩된 관(381f)을 도시한다. 브레이딩된 관(381f)은 복수의 리테이너(357f)가 그 내로 형성되어 있는, 브레이딩된 관 위에 침착되는 시스(355f)를 구비한다. 약물-용출 자가-유지형 관(357f)은 조직을 지지하고/하거나 특정 응용에서 조직 내의 개구를 둘러싸는 데 특히 유용할 수 있다. 특정 3차원 구조물이 특정 응용에 맞추기 위해 직조되거나 브레이딩될 수 있다. 하나 이상의 약물이 브레이딩된 관(381f) 및/또는 시스(355f) 내로 혼입되고/되거나 약물-용출 자가-유지형 관(357f) 상에 코팅될 수 있다. 또한, 하나 이상의 약물이 약물-용출 자가-유지형 관(357f)의 루멘(359f)을 액체, 겔, 또는 고체 캐리어로 충전하기 위해 사용될 수 있다. 약물-용출 자가-유지형 관(357f)은 이어서 약물을 시스(355f), 브레이딩된 관(381f) 또는 루멘(359f)으로부터 약물-용출 자가-유지형 관(357f)이 이식되는 조직에 제공할 수 있다.

도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이, 간단한 필라멘트(410, 420)가 두 재료를 포함하며, 이때 하나의 재료가 코어 내에 배열되고, 제2 재료가 코어 위의 시스로서 배열된다. 필라멘트 내에서의 재료의 이러한 배열은 두 재료의 공-압출에 의해 제조될 수 있다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다. 간단한 변형예에서, 두 재료는 필라멘트가 사용될 용도에 따라 상이한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 4a에서, 코어 재료(412)는 필라멘트(410)의 단면적의 약 25%를 차지하며, 이때 시스 재료(414)는 단면적의 75%를 차지한다. 이에 비해, 도 4b에서, 코어 재료(422) 및 시스 재료(424) 각각은 단면적의 약 50%를 차지한다. 일반적으로, 코어 재료는 필라멘트의 총 단면적의 10% 내지 90%를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 코어 재료는 필라멘트의 총 단면적의 25% 내지 90%를 포함할 것이다. 더욱 바람직하게는, 코어 재료는 필라멘트의 총 단면적의 50%를 초과하여 포함할 것이다. 필라멘트 내의 재료의 구성은, 필라멘트의 역할을 충족시키고 필라멘트 내에 혼입된 임의의 약물 또는 약물들에 대한 원하는 방출 동역학적 특성을 얻기 위해 필요한 재료의 양 및 재료의 특성에 좌우될 것이다. 방출 동역학적 특성은 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향을 받고, 그에 따라 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인되어야 한다.

도 4c는 복수의 "아일랜드(island)"(432)가 제2 재료의 주위 "시이(sea)"(434) 내에 존재하는 대안적인 필라멘트(430)를 예시한다. 복수의 아일랜드(432)는 함께 필라멘트(430)의 세그먼트화된 코어(433)를 포함한다. 제2 재료의 "시이"(434)는 시스를 포함하고, 또한 세그먼트화된 코어(433)의 세그먼트들(432) 사이의 간극을 충전한다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다. 필라멘트(430) 내에서의 재료의 이러한 배열은 두 재료의 공-압출에 의해 제조될 수 있다. 생성된 섬유는 재료의 특성의 유용한 조합을 보여줄 수 있다. 모노필라멘트의 특정 구성은 본 명세서에 참고로 포함된, 임 등의, 발명의 명칭이 "모노필라멘트 봉합재 및 그 제조 방법(Monofilament Suture And Manufacturing Method Thereof)"인 미국 특허 제7,070,610호와 전술된 미국 특허 제7,033,603호에서 확인될 수 있다.

도 4d는 본 발명에 사용하기 위한 다른 대안적인 필라멘트(440)를 예시한다. 도 4d의 필라멘트는 3가지 상이한 재료로부터 제조된다. 제1 재료는 필라멘트(440)의 코어(442)를 형성한다. 제2 재료(444)는 필라멘트(442)의 외부 표면 상의 시스를 형성한다. 제3 재료는 중간 층(446)에서 코어(440)와 시스(444) 사이에 개재된다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다. 필라멘트 내에서의 재료의 이러한 배열은 3가지 재료의 공-압출에 의해 제조될 수 있다. 중간 층(446)의 재료는 예를 들어 그 기계적 특성에 대해 코어(442)와 시스(444) 사이의 계면으로서 선택될 수 있다. 대안적으로, 중간 층(446)의 재료는 중간 층(446)의 재료가 단지 리테이너가 필라멘트(440) 내로 커팅되는 곳에서 조직에 노출될 것이기 때문에 리테이너 내의 조직과의 유리한 상호작용을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 중간 층(446)의 재료는 접착 성분, 치료 성분 또는 리테이너에 대한 조직 접착을 촉진하거나 후술되는 바와 같이 환부 치유를 촉진하는 재료를 포함할 수 있다.

도 4e는 필라멘트(460)의 코어(462)가 함께 브레이딩된 복수의 섬유(461)를 포함하는 다른 대안적인 실시예를 예시한다. 코어(460)는 시스(464)에 의해 둘러싸인다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다. 이 필라멘트는 브레이딩된 실(예컨대, 브레이딩된 봉합재)을 수용하고 그것이 압출 다이를 통과할 때 브레이딩된 실 상에 시스를 압출함으로써 제조될 수 있다. 이 실시예에서, 브레이딩된 실은 시스(464)의 압출 전에 약물의 용액 내에 침지될 수 있다. 침지 동안, 약물은 브레이딩된 실 내로 이동할 것이다. 이전과 같이, 시스(464)는 필라멘트(460)의 표면 내에 리테이너를 생성하는 것이 코어(462) 또는 코어(462)의 섬유(461) 내로 커팅하지 않을 정도로 충분히 두껍다는 것에 유의한다. 예를 들어, 리테이너에 대한 직선형 컷의 최대 깊이가 점선 E-E에 의해 예시되어 있다. 따라서, 코어(462)와 그 섬유(461)의 재료는 높은 인장 강도 및 가요성을 위해 가공될 수 있는 반면, 시스(464)는 리테이너를 형성하고 융기시키며 전개하는 능력에 기초하여 선택된다. 브레이딩된 코어를 포함하는 필라멘트를 제조하기 위한 적합한 방법이 본 명세서에 참고로 포함된, 피셔 등의, 발명의 명칭이 "외과용 필라멘트 구성(Surgical Filament Construction)"인 미국 특허 제6,183,499호에 기술되어 있다.

도 4f는 필라멘트(450)의 코어 및 시스가 상이한 형상을 갖는 대안적인 실시예를 예시한다. 도 4f의 실시예에서, 코어(452)는 원형 단면을 갖는 반면, 시스(454)는 삼각형 단면을 갖는다. 이 배열은 삼각형의 꼭지점에서 제2 재료의 보다 큰 체적을 제공함과 동시에, 여전히 코어 재료가 필라멘트의 총 단면의 높은 비율을 제공하도록 허용한다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다. 이 실시예에서, 리테이너는 삼각형 단면의 꼭지점 내로 커팅되어, 시스(454) 내의 재료를 최적으로 사용한다. 또한, 리테이너 구성은 아치형 기부를 가진 리테이너가 삼각형의 꼭지점 내로 커팅되도록 선택될 수 있다. 점선 F-F는 리테이너의 아치형 기부에 대한 컷을 예시하고, 컷이 직선형 컷보다 많은 양의 시스(454)를 통해 연장되는 것을 예시한다. 삼각형 또는 다른 다면체 단면을 갖는 필라멘트로부터 자가-유지형 봉합재를 제조하는 방법이 본 명세서에 참고로 포함된, 러프(Ruff)의, 발명의 명칭이 "바브형 조직 커넥터를 위한 삽입 장치(Inserting Device For A Barbed Tissue Connector)"인 미국 특허 제5,342,376호에 개시되어 있다. 도 4f에 도시된 필라멘트 내의 재료의 배열은 두 재료의 공-압출에 의해 제조될 수 있다. 압출기 노즐은 원하는 형상을 갖도록 선택된다. 필라멘트의 단면의 형상은 압출기 노즐의 형상과 일치한다. 대안적으로, 필라멘트가 도 4a에서와 같이 형성될 수 있고, 이어서 예컨대 리테이너의 생성 전에 롤러를 사용하여 재료를 소정 형상으로 핀칭한(pinch) 다음에 중합체를 선택된 형상으로 어닐링하기 위해 가열하는 것과 같은 후-압출 조작에 의해 시스 재료(454)가 삼각형 형상으로 형성될 수 있다.

당연히, 재료의 다른 기하학적 배열이 가능하며, 예를 들어 시스는 정사각형 단면, 오각형, 육각형 또는 다른 다각형 단면으로 형성될 수 있다. 도 4g는 원형 코어(472) 위에 3개의 세그먼트(474, 475, 476)를 포함하는 시스를 갖는 필라멘트(470)를 예시한다. 이 실시예에서, 시스는 연속적이지 않고, 코어(472) 주위에 배열되는 3개의 요소로 구성된다. 이 실시예에서, 리테이너는 시스 세그먼트(474, 475, 476)의 꼭지점 내로 커팅되어, 리테이너를 제조하기 위해 시스 재료를 최적으로 사용하고, 코어(472)의 큰 단면을 제공한다. 도 4h는 정사각형 코어(482) 위에 4개의 세그먼트(484, 485, 486, 487)를 포함하는 정사각형 시스를 갖는 필라멘트(480)를 예시한다. 이 실시예에서, 리테이너는 시스 세그먼트(484, 485, 486, 487)의 꼭지점 내로 커팅되어, 시스 내의 재료를 최적으로 사용하고, 코어(482)의 큰 단면을 제공한다. 도 4i는 코어(492)가 삼각형 단면을 갖는, 원형 단면을 갖는 필라멘트(490)를 예시한다. 이 실시예에서, 리테이너는 바람직하게는 시스(494, 495, 496)의 보다 두꺼운 부분 내로 커팅된다. 재료들은 동일한 중합체일 수 있지만, 약물 또는 약물들의 상이한 농도를 가질 수 있다.

리테이너 커팅 블레이드, 리테이너 및 리테이너 분포

도 5a 및 도 5b를 참조하면, 본 발명에 따른 자가-유지형 봉합재(500)의 일 실시예는 필라멘트(518)의 주연부(510)로부터 연장되는 상부 표면(512) 및 적어도 2개의 소면(516)을 갖는 하부 표면(514)을 구비하는 리테이너(502)를 포함할 수 있다. 도 5b의 정면도에서 볼 수 있는 바와 같이, 리테이너는 대략 파이-조각(pie-slice)(즉, 웨지(wedge)) 형상을 가질 수 있다. 리테이너의 증가된 단면 관성 모멘트(단면 2차 모멘트로도 알려짐)는 강도를 개선하고, 전술된 바와 같이, 리테이너가 뒤로 접히고 조직을 통한 봉합재의 이동에 굴복하여 움직이는 경향에 대한 저항을 개선할 수 있다. 이 리테이너는 직선형 컷으로 제조된 도 2a 내지 도 2c의 리테이너와 비교할 때 리테이너의 하부 표면 및 봉합재를 따른 응력 집중을 더욱 감소시킨다. 리테이너는 완전한 웨지로서 형상화될 필요는 없으며, 오히려 바람직하게는 뒤로 굽힘(back bending)에 대한 저항을 개선하기 위해 적어도 2개의 소면을 구비한다. 따라서, 예를 들어, 리테이너는 3개의 소면을 가진 대략 사다리꼴 형상을 가질 수 있다. 도 5c는 2개의 소면(516c)과 이들 사이에 리테이너(502c)를 필라멘트(518c)에 연결하는 커팅되지 않은 스트랜드(517c)를 갖는 대안적인 리테이너(502c)를 구비하는 자가-유지형 봉합재(500c)를 도시한다. 스트랜드(517c)는 리테이너(502c)의 융기를 안정시켜 소정 응용에서 리테이너(502c)에 의한 조직 결합을 향상시키는 역할을 한다.

도 5d를 참조하면, 도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같은 필라멘트(518) 내에 리테이너(502)를 형성하는 메커니즘의 일 실시예가 예시되어 있다. V자형 커팅 에지(520)가 원하는 커팅 각도(α)를 형성하기 위해 근접하여 배열되는 그리고 V자를 닮은 두 블레이드(522, 524)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 블레이드(522, 524)는 90°의 커팅 각도(α)로 서로 근접하게 배치된다. 대안적인 실시예에서, 블레이드(522, 524)는 원하는 경우 둔각 또는 예각을 형성하도록 배열될 수 있다. 다른 실시예에서, V자형 블레이드는 리테이너(502)의 관성 모멘트 또는 필라멘트(518)의 나머지 단면적을 최대화시키는 적절한 최종 리테이너 설계의 선택을 허용하기 위해 그 표면 중 임의의 것에서 볼록하거나 오목할 수 있다. 커팅 에지(520)는 필라멘트(518) 상에 코팅된 또는 그 내에 함침된 임의의 약물을 변성시킴이 없이 리테이너(502)를 형성하기에 적합한 블레이드 온도를 보장하기 위해 온도 제어될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 커팅 에지(520)의 블레이드(522, 524)는 사파이어 블레이드이다. 사파이어 블레이드는 전형적으로 강철 블레이드의 에지 반경보다 1 또는 2등급 더 낮은 에지 반경을 가져서 크기 USP 6-0, 8-0 이하의 필라멘트 상에서의 리테이너의 정확한 커팅을 허용하는 세라믹 블레이드이다. 또한, 사파이어 블레이드는 일반적으로 중합체 및 공중합체 재료를 커팅하기에 바람직한 온도 범위에 걸쳐 그의 기계적 특성을 유지한다. 기계적 특성(즉, 생성된 컷의 기하학적 구조)을 유지하는 것은 리테이너가 극히 작고 그에 따라 작은 변화에 민감한 경우에 바람직할 수 있다. 또한, 사파이어 블레이드는 예를 들어 전형적인 강철 블레이드보다 더 내마모성이어서, 장기간의 사용에 걸쳐 보다 반복가능한 결과를 제공한다. 또한, 사파이어 블레이드는 강철 블레이드보다 더 효과적으로 예리하게 될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 블레이드(522, 524)는 하드 코팅, 미네랄 코팅, 세라믹 코팅 및/또는 카본 코팅된 블레이드인 금속, 미네랄 또는 세라믹 블레이드일 수 있다. 예를 들어, 블레이드는 카본 코팅, 다이아몬드 코팅, 다이아몬드-유사 코팅, 나노-세라믹 코팅, 세라믹 코팅, 사파이어 코팅 및/또는 이트리아화 지르코니아 코팅 또는 원하는 예리함 및 내구성을 갖는 세라믹 재료 또는 다른 경화된 블레이드 또는 하드 코팅된 블레이드를 가질 수 있다.

필라멘트(518)는 비틀린 또는 비틀리지 않은 경로로 대체로 일정한 속도로 압출 후 z 방향으로 감기거나 달리 이송되거나 견인될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 속도는 분포를 제어하기 위해 제어될 수 있다 - 더 낮은 속도는 더 높은 리테이너 밀도를 형성하고, 더 높은 속도는 더 낮은 리테이너 밀도를 형성함. 일방향 리테이너 봉합재를 제조하기 위해, 커팅 에지(520)가 원의 4개의 사분원 각각에 배열될 수 있다. 사파이어 블레이드는 커팅 에지(520)가 봉합재(520)에 교대로 침투하고 컷으로부터 멀어지게 당기도록 z 방향으로 진동한다. 커팅 에지는 예를 들어 캠 장치에 의해 진동될 수 있다. 따라서, 진동은 필라멘트(518)가 z 방향으로 이송될 때 필라멘트(518)를 따라 리테이너의 배열을 생성한다. 2-방향 리테이너 봉합재를 제조하기 위해, 커팅 에지가 두 돌출/침투 방향 각각으로 원의 4개의 사분원 각각에 배열될 수 있어서, 8개의 커팅 에지를 형성한다. 커팅 에지는 커팅 에지가 봉합재에 교대로 침투하고 컷으로부터 멀어지게 당기도록 진동하는 사파이어 블레이드를 포함할 수 있다.

필라멘트 내에 리테이너를 형성하기 위한 메커니즘의 대안적인 실시예가 리테이너 배열을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 봉합재를 따라 3개의 원주방향 위치로부터 연장되는 리테이너를 형성하기 위해 3개의 구역 각각에 커팅 에지가 배열될 수 있다. 또한, 리테이너가 봉합재를 따라 나선형 방식으로 배열되도록 필라멘트가 z 방향으로 견인될 때 하나 이상의 커팅 에지와 필라멘트가 필라멘트(120)의 길이방향 축 주위로 회전될 수 있다. 또한, 커팅 에지의 진동은 리테이너의 밀도를 증가 또는 감소시키거나 특정 자가-유지형 봉합재 또는 자가-유지형 봉합재의 영역에서 리테이너 형성을 중단하기 위해 진동수가 증가되거나 진동수가 감소되거나 모두 함께 정지될 수 있다. 리테이너 패턴은 외과 또는 미용 시술 또는 응용 및 시술 또는 응용의 위치에서 재료의 특성에 맞도록 형성될 수 있다. 전술된 바와 같이, 리테이너 패턴은 또한 생성된 자가-유지형 봉합재 또는 자가-유지형 봉합재의 영역 내의 약물에 대한 원하는 방출 동역학적 특성을 달성하기 위해 약물의 용출에 이용가능한 필라멘트의 표면적에 맞도록 선택될 수 있다.

특정 실시예에서, 커팅 에지(520)는 리테이너(502)의 형성 및 융기를 최적화시킴과 동시에 필라멘트(518) 상에 코팅되거나 그 내에 함침된 임의의 약물의 활성도를 보존하기 위해 온도-제어된다. 커팅 에지(520)의 온도를 제어하기 위해, 사파이어 블레이드는 온도-제어식 동판(530)과 전도 연결되어 장착되거나 달리 배치된다. 동판(530)은 커팅 에지(520)를 전도를 통해 원하는 온도로 효과적으로 가열 또는 냉각시킬 수 있다. 동판(530)은 고체 상태 또는 액체 열 수송 시스템 및 폐루프 온도 컨트롤러를 이용하여 온도-제어된다. 따라서, 커팅 에지(520)의 온도는 만족스러운 리테이너 형성을 제공함과 동시에 필라멘트(518) 상에 코팅되거나 그 내에 함침된 약물의 변성을 회피하기 위해 원하는 온도 범위로 엄밀하게 제어될 수 있다. 게다가, 필라멘트(518)는 또한 필라멘트(518) 상에 코팅되거나 그 내에 함침된 약물의 활성도에 미치는 리테이너 형성의 임의의 유해한 영향을 방지하거나 감소시키기 위해 리테이너의 형성 전, 형성 동안 및 형성 후 온도 제어될 수 있다. 또한, 커팅 에지(520)와 필라멘트(518) 사이의 접촉 시간은 커팅 동안 커팅 블레이드 온도가 필라멘트(518)의 온도를 변화시키는 정도를 감소시키기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 실시예에서, 커팅 에지(520)는 리테이너(502)의 형성 동안 4 내지 5 밀리초 동안 필라멘트(518)에 전도 근접하여 있다. 따라서, 커팅 블레이드 온도의 영향이 커팅 에지(520)에 바로 인접한 필라멘트(518)의 작은 영역으로 제한된다.

도 5e는 커팅 에지(520e)가 커팅 표면들 사이에 얼마간의 한정된 거리를 갖는 두 사파이어 블레이드(522e, 524e)를 포함하여 도 5c의 리테이너(502c)를 닮은 리테이너(502)를 형성하는 대안적인 커팅 메커니즘을 도시한다. 또한, 대안적인 온도 제어식 동판(530e)이 블레이드(522e, 524e)의 후방 에지와 접촉하기보다는 블레이드(522e, 524e)의 표면과 접촉하여 도시되어 있다.

도 5f는 만곡된 사파이어 블레이드(552)를 갖는 대안적인 커팅 메커니즘(550)을 도시한다. 만곡된 사파이어 블레이드(552)는 커팅 필라멘트(518)가 필라멘트(518)의 z-축을 가로질러(화살표(559)로 도시된 바와 같음) 이동할 때 필라멘트(518) 내에 리테이너(도시 안됨)를 커팅한다. 필라멘트(518)는 필라멘트를 따라 상이한 위치에서 리테이너를 커팅하기 위해 z-축의 방향으로 이동된다. 필라멘트(518)는 또한 z-축 주위로 다수의 각도 위치에서 리테이너를 커팅하기 위해 화살표(558)로 도시된 바와 같이 z축 주위로 회전될 수 있다. 만곡된 사파이어 블레이드(552)의 각도와 필라멘트(518)에 대한 블레이드(552)의 높이는 메커니즘에 의해 형성되는 리테이너의 형상 및 크기를 조절하기 위해 그리고 리테이너 형성 후 필라멘트(518)의 적절한 단면이 남아 있음을 보장하기 위해 제어된다. 커팅 메커니즘(550)에서, 만곡된 사파이어 블레이드(552)는 관(556) 내에 장착된다. 관(556)은 블레이드(552)의 제거 및 교체와 각도 조절을 허용하는 방식으로 커팅 장비에 장착된다. 도시된 실시예에서, 만곡된 사파이어 블레이드(552)는 반구형 에지 팁(554)을 갖는다. 대안적인 실시예에서, 임의의 재료의 블레이드가 직선형이거나 만곡되고, 반구형, 포물선형, 또는 리테이너를 커팅하기에 적합한 임의의 다른 곡선을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 사파이어 블레이드(552)는 USP 6-0, 8-0 이하의 자가-유지형 봉합재를 제조하도록 필라멘트 상에 리테이너를 커팅하기 위해 사용된다.

도 5g는 원형 강철 블레이드(562)를 갖는 대안적인 커팅 메커니즘(560)을 도시한다. 만곡된 강철 블레이드(562)는 커팅 필라멘트(518)가 필라멘트(518)의 z-축 또는 길이방향 축을 가로질러(화살표(569)로 도시된 바와 같음) 이동할 때 필라멘트(518) 내에 리테이너(도시 안됨)를 커팅한다. 필라멘트(518)는 필라멘트를 따라 상이한 위치에서 리테이너를 커팅하기 위해 z-축의 방향으로 이동된다. 필라멘트(518)는 또한 z-축 주위로 다수의 각도 위치에서 리테이너를 커팅하기 위해 화살표(568)로 도시된 바와 같이 z축 주위로 회전될 수 있다. 원형 강철 블레이드(562)의 각도와 필라멘트(518)에 대한 블레이드(562)의 높이는 메커니즘에 의해 형성되는 리테이너의 형상 및 크기를 조절하기 위해 그리고 리테이너 형성 후 필라멘트(518)의 적절한 단면이 남아 있음을 보장하기 위해 제어된다. 커팅 메커니즘(560)에서, 만곡된 강철 블레이드(562)는 블록(566)에 장착된다. 블록(566)은 블레이드(562)의 제거 및 교체와 각도 조절을 허용하는 방식으로 커팅 장비에 장착된다.

자가-유자형 봉합재의 리테이너는 또한 블레이드 없이 커팅될 수 있으며, 예를 들어 본 발명의 대안적인 실시예에서, 피코초 레이저가 리테이너를 형성하기 위해 재료를 융제하도록 사용된다. 레이저는 광학적으로 제어될 수 있고, 필라멘트와 물리적으로 접촉할 필요가 없어서, 필라멘트 상에서의 리테이너의 매우 정확한 형상화 및 배치를 허용한다. 다른 가능한 리테이너 생성 기술은 EDM, 습식 에칭, 건식 에칭, 코이닝(coining), 스탬핑 등을 포함한다.

도 6a, 도 6b 및 도 6c는 약물-용출 자가-유지형 봉합재와 함께 사용될 수 있는 다양한 리테이너 분포 및 패턴을 도시한다. 도 6d, 도 6e, 및 도 6f는 약물-용출 자가-유지형 봉합재와 함께 사용될 수 있는 다양한 리테이너 형상을 도시한다. 도 6g는 본 발명의 실시예로부터 이득을 얻을 수 있는 봉합재 치수의 범위를 도시한다. 도 6a는 본 발명의 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너들의 단일 나선 분포를 도시한다. 도 6b는 본 발명의 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너들의 이중 나선 분포를 도시한다. 도 6c는 본 발명의 실시예에 따른 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너들의 고밀도 분포를 도시한다.

먼저 약물-용출 자가-유지형 봉합재 상의 리테이너들(604)의 단일 나선 분포를 도시하는 도 6a를 참조한다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 자가-유지형 봉합재(620)는 USP 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10-0 이하인 필라멘트(602)를 갖는다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 4-0 봉합재인 필라멘트는 직경이 0.25 ㎜이다. 자가-유지형 봉합재(600)는 필라멘트(602) 주위에 그리고 이를 따라 나선형 패턴으로 배열된 복수의 리테이너(604)를 포함한다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 나선은 4.46 ㎜의 피치(또는 1 인치당 5.7회 꼬임)를 갖는다. 각각의 리테이너는 함몰부의 팁으로부터 컷의 기부까지 0.5 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(616)를 참조한다. 하나의 리테이너의 기부와 동일한 나선에 있는 인접 리테이너의 기부 사이의 거리는 0.6 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(618)를 참조한다. 실시예에서, 자가-유지형 봉합재는 길이가 60 ㎜ 이상인 바브형 섹션(612), 및 바브형 섹션(612)의 양측 상의 100 ㎜의 바브형성되지 않은 도입부(610, 614)를 갖는다. 바브형 섹션(612)은 하나의 배향 또는 여러 배향의 리테이너(604)를 가질 수 있다.

이제 약물-용출 자가-유지형 봉합재(620) 상의 리테이너들(624)의 이중 나선 분포를 도시하는 도 6b를 참조한다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 자가-유지형 봉합재(620)는 USP 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10-0 이하인 필라멘트(622)를 갖는다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 4-0 봉합재인 필라멘트는 직경이 0.25 ㎜이다. 자가-유지형 봉합재(620)는 필라멘트(622) 주위에 그리고 이를 따라 이중 나선형 패턴으로 배열된 복수의 리테이너(624)를 포함한다. 도 6b에 도시된 바와 같이, 각각의 나선은 6 ㎜의 피치(또는 1 인치당 4.2회 꼬임)를 갖는다. 나선들은 서로에 대해 0.49 ㎜만큼 축방향으로 이동된다. 각각의 리테이너는 함몰부의 팁으로부터 컷의 기부까지 0.31 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(636)를 참조한다. 하나의 리테이너의 기부와 동일한 나선에 있는 인접 리테이너의 기부 사이의 거리는 1 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(638)를 참조한다. 실시예에서, 자가-유지형 봉합재는 길이가 100 ㎜ 이상인 바브형 섹션(632), 및 바브형 섹션(632)의 양측 상의 100 ㎜의 바브형성되지 않은 도입부(630, 634)를 갖는다. 바브형 섹션(632)은 하나의 배향 또는 여러 배향의 리테이너(624)를 가질 수 있다.

이제 약물-용출 자가-유지형 봉합재(640) 상의 리테이너들(644)의 고밀도 분포를 도시하는 도 6c를 참조한다. 도 6c에 도시된 바와 같이, 자가-유지형 봉합재(640)는 USP 6-0, 7-0, 8-0, 9-0, 10-0 이하인 필라멘트(642)를 갖는다. 도 6c에 도시된 바와 같이, 4-0 봉합재인 필라멘트는 직경이 0.25 ㎜이다. 자가-유지형 봉합재(640)는 90도 간격으로 각각 배열된, 4개의 리테이너 군으로 배열되는 복수의 리테이너(644)를 포함한다. 4개 리테이너의 각각의 인접 세트는 인접 세트에 대해 45도만큼 오프셋(offset)된다. 각각의 리테이너는 함몰부의 팁으로부터 컷의 기부까지 0.18 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(656)를 참조한다. 하나의 세트 내의 리테이너의 기부와 인접 리테이너의 기부 사이의 거리는 0.28 ㎜이며 - 축방향으로 측정됨 -, 화살표(658)를 참조한다. 실시예에서, 자가-유지형 봉합재는 길이가 60 ㎜ 이상인 바브형 섹션(652), 및 바브형 섹션(652)의 양측 상의 100 ㎜의 바브형성되지 않은 도입부(650, 654)를 갖는다. 바브형 섹션(652)은 하나의 배향 또는 여러 배향의 리테이너(644)를 가질 수 있다.

도 6d, 도 6e 및 도 6f는 약물-용출 자가-유지형 봉합재와 함께 사용될 수 있는 다양한 리테이너 형상을 도시한다. 각각의 리테이너에 대해, USP 4-0 봉합재 필라멘트(660)가 사용된다. 도 6d는 단일 나선(도 6a) 또는 이중 나선(도 6b) 분포 패턴에서 사용하기 위한 포물선형 리테이너(664)를 도시한다. 컷의 깊이(D)(횡방향으로 측정됨)는 0.060 ㎜이다. 컷의 길이(L)(축방향으로 측정됨)는 0.250 ㎜이다. 도 6e는 고밀도(도 6c) 분포 패턴에서 사용하기 위한 포물선형 리테이너(662) 형상을 도시한다. 컷의 깊이(D)(횡방향으로 측정됨)는 0.036 ㎜이다. 컷의 길이(L)(축방향으로 측정됨)는 0.170 ㎜이다. 도 6f는 30도 진입각을 갖고 이어서 봉합재의 축에 평행하게 연장되는 대안적인 리테이너(668)를 도시한다. 컷의 깊이(D)(횡방향으로 측정됨)는 0.036 ㎜이다. 컷의 길이(L)(축방향으로 측정됨)는 0.234 ㎜이다. 진입각(θ)은 봉합재 축으로부터 30도이다. 이들 및 다른 리테이너 형상이 특정 응용에 요구되는 리테이너의 밀도 및 분포를 수용하기 위해 그리고 특정 봉합사 직경에서 사용될 수 있다. 대안적인 리테이너 형상 및 분포 패턴이 본 명세서에 참고로 포함된, 2008년 4월 11일자로 출원되고 발명의 명칭이 "외과적 시술용 자가-유지형 시스템(Self-Retaining Systems For Surgical Procedures)"인 미국 특허 출원 제12/101885호에 개시되어 있다.

말초 신경 수복

전술된 바와 같이, 봉합재의 목적은 봉합재에 적용되거나 그 내에 혼입되는 약물의 종류에 더하여 필라멘트의 직경과 리테이너의 형상, 크기 및 분포를 결정한다. 일례에서, 약물-용출 자가-유지형 봉합재는 손상된 신경의 치유를 촉진하기 위해 신경 성장 인자(NGF)를 함유하거나 그로 코팅된다. 신경 손상의 범위는 단순 신경 압박 병변, 완전 절단 및 심한 열상을 포함한다. 적절하고 즉각적인 중재가 우수한 임상 결과를 달성하는 데 매우 중요하다. 중재는 바람직하게는 자연 치유 과정을 향상 및/또는 증대시킨다.

참고로, 도 7a는 신경(700)의 단면도이다. 신경(700)은 결합 조직(720)에 의해 둘러싸이는 복수의 신경 섬유(710)를 포함한다. 신경 섬유(710)는 수초성 슈반 세포(myelinating Schwann cell)(714)에 의해 둘러싸이는 축삭(712)을 포함한다. 결합 조직의 제1 층 - 신경 내막(722) - 이 신경 섬유(710)에 바로 인접한다. 신경 섬유 및 신경 내막의 군이 막(724)에 의해 둘러싸여 신경 섬유속(702)을 형성한다. 신경 섬유속(702) 그 자체는 신경 주막(726)으로 불리우는 결합 조직에 의해 둘러싸인다. 신경 주막과 신경 섬유속은 내부 신경외막(727) 및 외부 신경외막(728)에 의해 둘러싸인다. 외부 신경외막은 신경 섬유속 및 결합 조직의 다발을 둘러싸는 연속적인 막이다. 외부 신경외막(728)은 신경 중간막(729)으로 불리우는 결합 조직의 층에 의해 둘러싸인다. 신경 손상의 수복시, 봉합재가 신경의 절단된 단부를 재연결하기 위해 결합 조직에 적용될 수 있다. 신경의 단순 절단을 수복하기 위해, 제1 단계는 신경 단부의 준비이다.

말초 신경 손상은 자연 치유 과정을 유발한다. 자연 치유 과정에서, 현재 축삭 세포체로부터 절단된, 절단부의 원위의 축삭의 일부가 급속히 분해된다. 원위 축삭에 의해 둘러싸인 슈반 세포가 그 수초를 급속히 상실하고, 대식 세포가 수초를 흡수하기 위해 신경에 침입한다. 이는 수초가 축삭 성장의 억제제이기 때문에 축삭 재성장을 위한 중요한 단계이다. 원위 축삭을 둘러싸는 슈반 세포는 또한 증식하고 이동하도록 자극되어, 그것들이 섬유소 기질이 존재하는 경우 작은 신경 결손부에 걸쳐 연장되도록 허용한다. 근위 축삭 주위의 슈반 세포는 동일한 과정을 겪되, 단지 손상 부위에 인접한 영역에서만 겪는다. 근위 축삭에서, 손상 부위는 축삭을 수복하는 데 필요한 유전자 발현을 개시하는 핵으로 세포내 연통된다. 성장하는 축삭은 축삭 재성장을 목표 근육 또는 감각 세포로 안내하기 위해 원위 축삭을 둘러싸는 슈반 세포로부터의 접촉 및 화학적 신호에 반응한다.

본 발명의 일 실시예에서, 약물-용출 자가-유지형 봉합재가 손상 직후 매우 중요한 기간 동안 손상된 신경에 약물 또는 약물들(예컨대, NGF)을 공급하기 위해 사용된다. 자가-유지형 봉합재로부터 손상 부위에 인접한 신경 조직 내로 NGF를 방출하기 위한 동역학적 특성은 신경 수복의 유용한 기간에 걸쳐 NGF를 전달하도록 선택된다. NGF의 방출 동역학적 특성을 제어/조절하기 위해 사용될 수 있는 인자는 필라멘트 내의 NGF의 양; 필라멘트의 직경; 필라멘트 내의 NGF의 분포; 필라멘트의 재료의 제형/다공도; 및 필라멘트 상의 리테이너의 형상 및 분포를 포함한다. 방출 동역학적 특성이 특정 영역에서의 리테이너의 표면적에 의해 영향받기 때문에, 동역학적 특성은 바람직하게는 원하는 최종 동역학적 특성을 달성하기 위해 특정 리테이너 구성에 대해 확인된다.

일 실시예에서, 1차 파열 방출(burst release) 동역학적 특성이 이용된다. 도 7b의 그래프는 예컨대 신경 수복에 적합한 8-0 자가-유지형 봉합재로부터 NGF를 방출하기에 적합한 1차 파열 체외 방출(IVR) 동역학적 특성을 예시한다. NGF의 80% 초과가 체내 이식 후 첫 5일 동안 공급된다. 나머지 NGF는 다음 20 내지 25일 동안 방출된다. 따라서, NGF를 갖는 자가-유지형 봉합재는 열상 또는 파열 신경을 수복하고 지지하며 신경 치유의 매우 중요한 초기 기간 동안 NGF를 전달하기에 적합하여, 우수한 치유 반응 및 더욱 나은 임상 결과로 이어진다. NGF가 기술되지만, 본 명세서에 기술된 바와 같이 신경 치유를 촉진하는 다양한 다른 제제가 NGF 대신에 또는 그에 더하여 사용될 수 있다.

NGF 이외에도 다수의 약물이 신경 성장/수복을 자극하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 실시예에서, 약물은 약물이 신경 손상 영역 내로 적합한 동역학적 특성으로 방출되도록 허용하는 방식으로 자가-유지형 봉합재 상에 코팅되거나 그 내에 함침되거나 그에 의해 달리 운반된다. 신경 성장/수복을 자극하기에 적합한 약물은 신경 영양 인자, 예를 들어 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 뉴로트로핀(neurotrophin)-3(NT-3), 뉴로트로핀-4/5(NT4/5), 뉴로킨(neurokine), 예를 들어 섬모 신경 영양 인자(CNTF), 백혈병 억제 인자(LIF); 및 형질 전환 성장 인자, 예를 들어 형질 전환 성장 인자(TGF)-베타, 교세포 유래 신경 영양 인자(GDNF) 성장 인자를 포함한다. 신경 성장을 자극하기 위한 다른 약물은 섬유아세포 성장 인자(FGF-2), 인슐린 유사 성장 인자 I 및 II, 및 말초 신경의 성장 및 수복을 자극하는 다른 제제를 포함한다. 또한, 수초-결합 재생 억제제를 표적으로 하는 약물이 또한 이들 억제제에 반작용함으로써 신경 재생을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 수초-결합 억제제의 작용 물질은 예를 들어 축삭 발아 및 기능 회복을 촉진하는 항-NOGO 항체와 같은 항체를 포함한다. 또한, 다른 약물이 수초-결합 재생 억제제에 반응하는 축삭 내의 로, 로-키나제 신호 경로를 붕괴시킴으로써 축삭 성장에 미치는 억제 효과를 차단하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 실시예는 봉합재 형성 공정 동안 신경 성장 인자(NGF)와 같은 하나 이상의 약물로 함침될 수 있는 8-0(또는 그보다 작은) PGA 또는 PDO 흡수성 봉합재를 포함할 수 있다. 생성된 봉합재는 바브형이고 봉합재로 형성될 수 있다. NGF의 방출 동역학적 특성은 열상 또는 파열 신경의 치유를 촉진하기 위해 맞추어질 수 있다. 이는 1차 파열 방출 동역학적 특성을 수반할 수 있다. 조직 부착을 유지시키기 위한 8-0 PGA 봉합재의 유지 강도와 NGF의 조합은 신경에 대한 우수한 치유 반응을 생성하여 더욱 우수한 기능성을 산출할 수 있다. NGF가 구체적으로 언급되지만, 매우 다양한 신경 영양 인자, 성장 인자 및 신경 사이토카인이 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명의 개념의 실시예는 손상된(의원성 또는 비-의원성) 조직을 제조 공정 동안 봉합재 재료에 첨가된 적절한 약물/성장 인자로 능동 치유하기 위한 약물 용출 봉합재의 일반 개념으로 확장될 수 있다.

이중 나선(도 6b) 또는 사중 나선(도 6c) 바브형성 패턴이 유지 강도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 자가-유지형 약물-함침 봉합재의 표면적을 증가시키는 것이 또한 방출 동역학적 특성을 증가시킬 수 있고; 이는 예를 들어 단위 봉합재 표면적당 리테이너(예컨대, 바브)의 밀도를 증가시킴으로써, 리테이너의 크기를 증가시킴으로써, 그리고 리테이너의 조직 결합 표면을 증가시킴으로써 여러 방식으로 달성될 수 있음에 유의하여야 한다.

신경 손상은 단순 신경 압박 병변 내지 완전 신경간 열상 및 파열을 포함한다. 신경 열상 또는 파열을 수복하기 위해, 4가지 단계가 있다: (1) 신경 단부의 준비, (2) 신경 단부의 접근, (3) 신경 단부의 접합, 및 (4) 신경 단부의 접합의 유지. 단계 2 내지 단계 4는 신경 조직을 시간의 함수로서 부착하여 유지시키는 능력을 필요로 한다. 공개 문헌은 현재 기술이 수복에 영향을 미치는 정확한 부착을 항상 유지시키지는 않음을 시사한다. 봉합재는 높은 장력 하에서 조직을 부착시키고 조직을 필요로 하는 위치에서 유지시키는 능력을 보여주었다. 신경 수복을 위해 구성되는 자가-유지형 봉합재는 이러한 동일한 효과를 달성할 수 있을 뿐만 아니라 매듭이 없음으로 인해 봉합재 매스를 제거할 수 있다. 매듭이 없는 것은 주위 조직 내의 염증을 감소시킬 수 있다. NGF의 첨가와 약물 전달 수단으로서 그러한 봉합재의 사용은 능동 치유를 촉진하기 위한 제어식 메커니즘을 제공하여, 더욱 일관된 임상 결과를 위해 신경 수복 과정을 가속시킨다.

종래의 나일론 및 재흡수성 봉합재, 실리콘 관, 글루(섬유소 및 합성), PEG 하이드로겔이 단독으로 또는 조합되어 모두 신경 열상 및 파열을 가교시키기 위해 사용되었다. 모든 이들 재료는 장력 제어 불능을 겪거나 점 고정에 의존하며, 따라서 이들은 신경 조직 부착을 유지시키는 데 결코 최적이지 않다.

도 7c 내지 도 7f는 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용한 절단된 말초 신경(700)의 수복 시의 소정 단계를 예시한다. 우선, 신경 손상을 시각화하기 위해 손상 부위가 노출되어야 한다. 신경(700)을 수복하기 위해, 도 7c에 도시된 바와 같이, 신경(700)의 두 부분(700a, 700b)의 절단된 단부(740a, 740b)를 준비하는 것이 우선 필요하다. 손상된/괴사성 조직의 구역이 한정되어야 한다. 절단된 단부(740a, 740b)가 부착될 수 있도록 임의의 괴사성 조직을 제거하기 위해 한 쌍의 날카로운 미세 가위(750) 또는 외과용 블레이드(도시 안됨)가 사용된다. 손상된 신경 단부의 예리한 괴사 조직 제거는 신경 섬유속에 깨끗한 에지를 제공한다.

도 7d는 신경 섹션(700a, 700b)의 절단된 단부(740a, 740b)가 서로 접근하는 말초 신경 수복의 다음 단계를 도시한다. 이 접근 단계는 보통 손상 또는 괴사 조직 제거에 의해 남겨진 임의의 작은 결손부(간극)를 가교시키기 위해 신경 섹션의 가동화를 필요로 한다. 신경 섹션(700a, 700b)은 절단된 단부(740a, 740b)에 인접한 영역에서 신경을 밑에 있는 조직으로부터 멀어지게 절개함으로써 가동화된다. 절단된 단부(740a, 740b)는 이어서 화살표(752a, 752b)로 도시된 바와 같이 접근된다. 절단된 단부는 또한 군 신경 섬유속(702) 및/또는 길이방향 신경외막 혈관(도시 안됨)을 정렬시키기 위해 화살표(753)로 도시된 바와 같이 회전된다. 신경 단부가 후퇴되었으면, 그것들은 봉합재를 신경외막을 통해 각각의 절단된 단부(740a, 740b)에 인접한 연조직 내로 배치함으로써 접근될 수 있다.

절단된 신경 단부(740a, 740b)의 접근 및 정렬 후, 단부(740a, 740b)는 다수의 방식으로 서로 봉합된다. 도 7e, 도 7f 및 도 7g는 4개의 양방향 약물-용출 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c, 760d)를 이용하는 봉합 기술을 예시한다. 도 7e는 제1 봉합 단계를 도시한다. 도 7e에 도시된 바와 같이, 4개의 봉합재 각각은 일 단부에서 봉합재의 일부분(764a, 764b, 764c, 764d)에 부착되는 직선형 바늘(762a, 762b, 762c, 762d)을 구비하며, 이때 리테이너는 바늘(762)의 방향으로의 이동은 허용하지만 다른 방향으로의 이동은 허용하지 않도록 배향된다. 각각의 부분(764a, 764b, 764c, 764d)은 봉합재(766a, 766b, 766c, 766d)의 제2 부분에 결합되고, 이때 리테이너는 제2 직선형 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)의 방향으로의 이동은 허용하지만 다른 방향으로의 이동은 허용하지 않도록 배향된다. 제1 단계에서, 도 7e에 도시된 바와 같이, 제1 바늘(762a, 762b)이 절단된 단부(740a)를 둘러싸는 신경외막 내로 길이방향으로 도입되고, 제1 바늘(762c, 762d)이 절단된 단부(740b)를 둘러싸는 신경외막 조직 내로 도입된다. 바늘은 절단된 단부(740a, 740b)의 둘레 주위로 이격된다. 제1 바늘(762a, 762b, 762c, 762d)은 이어서 봉합재의 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)이 신경외막과 결합하고 제1 바늘(762a, 762b, 762c, 762d)의 방향으로의 봉합재의 추가의 전진을 막을 때까지 봉합재의 제1 부분(764a, 764b, 764c, 764d)을 신경외막 내로 견인하기 위해 사용된다. 이때, 신경외막(727, 728) 밖으로 연장되는 제1 부분(764a, 764b, 764c, 764d)과 제1 바늘(762a, 762b, 762c, 762d)이 수술 영역으로부터 절단되고 제거되어, 단지 신경외막(727, 728) 내에 매립된 제1 부분(764a, 764b, 764c, 764d)의 길이방향 세그먼트만을 남긴다.

도 7f 및 도 7g는 제2 봉합 단계를 도시한다. 제2 단계에서, 도 7f에 도시된 바와 같이, 제2 바늘(768a, 768b)이 절단된 단부(740b)를 둘러싸는 신경외막 내로 길이방향으로 도입되고, 제2 바늘(768c, 768d)이 절단된 단부(740a)를 둘러싸는 신경외막 조직 내로 도입된다. 바늘은 절단된 단부(740a, 740b)의 둘레 주위로 이격되고, 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)의 위치를 제1 바늘(762a, 762b, 762c, 762d)의 대응하는 위치와 정렬시키도록 주의한다. 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)은 이어서 봉합재의 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)이 도 7g에 도시된 바와 같이 장력 없이 느슨하지 않을 때까지 봉합재의 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)을 신경외막 내로 견인하기 위해 사용된다. 도 7g에 도시된 위치로부터, 도 7g에 도시된 바와 같이, 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)이 절단된 단부(740a, 740b)로부터 얼마간의 거리로 신경(700a, 780b)의 신경외막(727, 728)을 빠져나간다.

도 7h는 최종 봉합 단계를 도시한다. 도 7h에 도시된 바와 같이, 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)이 화살표(770)로 도시된 바와 같이 절단된 단부(740a, 740b)로부터 멀어지게 동시에 견인된다. 제2 바늘은 신경외막(727, 728)을 통해 봉합재의 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)을 견인한다. 봉합재의 제1 부분(764a, 764b, 764c, 764d)이 절단된 단부(740a, 740b)의 대향측에서 신경외막(727, 728) 내에 매립되기 때문에, 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)을 당기는 것은 절단된 단부(740a, 740b)를 서로를 향해(화살표(772)로 도시된 바와 같이) 그리고 서로 정렬되어 접촉하도록 견인한다. 신경 외부의 제2 부분(766a, 766b, 766c, 766d)의 세그먼트와 부착된 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)이 이어서 수술 영역으로부터 절단되고 제거될 수 있다. 도 7i에 도시된 바와 같이 절단된 단부(740a)와 함께 서로 재부착되고 정렬되며 서로 인접하는 신경(700a, 700b)을 남긴다. 추가적인 종래의 또는 자가-유지형 봉합재가 신경들(700a, 700b) 사이의 연결을 더욱 강화시키기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 신경들(700a, 700b) 사이의 연결은 섬유소-기반 외과용 접착제로 증대될 수 있다.

도 7i에 도시된 바와 같이, 각각의 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c(도시 안됨), 760d)의 세그먼트(761a, 761b, 761c(도시 안됨), 761d)가 외부 신경외막(도시 안됨) 내측의 그리고 절단된 단부(740a, 740b)에 이르는 신경(700a, 700b) 내에 매립된다. 세그먼트(761a, 761b, 761c(도시 안됨), 761d)는 또한 신경 주위로 균일하게 이격된다. 자가-유지형 봉합재의 세그먼트(761a, 761b, 761c(도시 안됨), 761d)는 모든 장력을 절단된 단부(740a, 740b)에 집중시키기보다는 임의의 장력을 자가-유지형 봉합재의 전체 세그먼트(761a, 761b, 761c(도시 안됨), 761d)에 걸쳐 신경(700a, 700b) 내에 분포시킨다. 세그먼트는 신경(700a, 700b)의 재생을 향상시키도록 약물을 전달하기 위해 외부 신경외막 내에 이상적으로 위치된다. 또한, 신경외막 내에 매립된 자가-유지형 봉합재의 세그먼트(761a, 761b, 761c(도시 안됨), 761d)의 길이가 외과의에 의해 쉽게 제어될 수 있기 때문에, 봉합재로부터 방출될 약물의 양이 또한 각각의 세그먼트에 대해 명확하게 한정된다. 바람직한 실시예에서, 봉합재에는 매립될 세그먼트의 정확한 길이 및/또는 한 방향의 리테이너로부터 다른 방향의 리테이너로의 전이의 위치에 관해 외과의를 안내하기 위해 착색제와 같은 가시 마커가 제공된다. 외과의는 또한 신경외막을 통해 도입되는 바이트의 크기를 지시하는 제1 바늘(762a, 762b, 762c, 762d) 및 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d)의 길이에 의해 안내될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 수복하기 위한 신경에 따라 2개, 4개, 6개, 8개 이상의 자가-유지형 봉합재가 이용된다.

도 8a 및 도 8b는 신경 결손을 가교시키기 위해 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용하는 기술을 도시한다. 도시된 바와 같이, 도 8a에서, 신경(700A, 700B)의 절단된 단부(740a, 740b)를 직접 접촉시키는 것이 가능하지 않을 수 있다. 그 결과 도 8a에 도시된 바와 같이 작은 간극 또는 결손부(800)가 절단된 단부들(740a, 740b) 사이에 남게 된다. 신경 내의 결손부(800)는 절단된 단부들(740a, 740b) 사이의 자연적으로 형성된 섬유소 스트링에 의해 가교된다. 절단된 단부(740a, 740b)로부터 삼출하는 혈액 및 혈장이 결손부(800)를 가교시키고, 후속하여 슈반 세포가 섬유소를 가이드로서 사용하여 결손부 위로 이동한다. 길이방향으로 결손부(800)에 걸치는 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c, 760d)가 도 8a에 도시된 바와 같이 섬유소 응고를 위한 가이드의 역할과 후속 슈반 세포 이동을 위한 가이드의 역할을 할 수 있다. 원하는 경우 축삭 이동을 위한 추가의 안내 및 지지를 제공하기 위해 추가의 약물-용출 자가-유지형 봉합재가 이어서 결손부에 걸쳐 전개될 수 있다.

도 8b에 도시된 바와 같이, 일부 응용에서, 치유 과정 동안 결손부의 추가의 보호를 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 따라서, 약물-용출 자가-유지형 봉합재에 의해 지지되는 결손부(812)를 관(810)으로 둘러싸는 것이 바람직할 수 있다. 관(810)은 결손부를 보호하고, 또한 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c, 760d)로부터 용출하는 약물을 결손부(812) 바로 부근에 집중시키는 역할을 한다. 관(810)의 사용을 용이하게 하기 위해, 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c, 760d)의 제2 바늘(768a, 768b, 768c, 768d) 및 제2 단부(766a, 766b, 766c, 766d)가 도 7e 및 도 7f에 도시된 단계들 사이에서 관을 통해 삽입된다. 이렇게 삽입되면, 제2 단부가 단계 7h를 통해 견인될 때, 절단된 단부(740a, 740b)가 관(810) 내로 그리고 서로를 향해 견인될 것이다. 결과적인 구성은 자가-유지형 봉합재(760a, 760b, 760c, 760d) 주위의 위치에 있는 관(810)과 신경(700a, 700b) 내의 결손부(812)를 도시하는 도 8b에 도시된 바와 같다.

도 9a, 도 9b 및 도 9c는 하나 이상의 약물-용출 자가-유지형 봉합재를 이용하는 기술을 사용하여 절단된 신경을 재부착하기 위한 대안적인 기술을 도시한다. 도 9a, 도 9b 및 도 9c에 예시된 방법에서, 약물-용출 자가-유지형 봉합재는 두 부분(900a, 900b)으로 절단된 신경(900)의 절단된 단부(940a, 940b)를 결합시키기 위해 사용된다. 우선, 신경 손상을 시각화하기 위해 손상 부위가 노출되어야 한다. 이어서, 신경(900)의 두 부분(900a, 900b)의 절단된 단부(940a, 940b)는 절단된 단부(940a, 940b)가 부착될 수 있도록 임의의 괴사성 조직이 제거되어야 한다. 손상된 신경 단부의 예리한 괴사 조직 제거는 신경 섬유속에 깨끗한 에지를 제공한다. 신경 섹션(900a, 900b)의 절단된 단부(940a, 940b)는 서로 접근된다. 이 접근 단계는 보통 손상 또는 괴사 조직 제거에 의해 남겨진 임의의 작은 결손부(간극)를 가교시키기 위해 신경 섹션의 가동화를 필요로 한다. 신경 섹션(900a, 900b)은 절단된 단부(940a, 940b)에 인접한 영역에서 신경을 밑에 있는 조직으로부터 멀어지게 절개함으로써 가동화된다. 절단된 단부(940a, 940b)는 이어서 군 신경 섬유속(902) 및/또는 길이방향 신경외막 혈관(도시 안됨)을 정렬시키기 위해 전술된 바와 같이 접근되고 회전된다.

절단된 신경 단부(940a, 940b)의 접근 및 정렬 후, 단부는 약물-용출 자가-유지형 봉합재(960)를 채용한 문합 기술을 사용하여 서로 봉합된다. 도 9a는 제1 봉합 단계를 도시한다. 도 9a에 도시된 바와 같이, 자가-유지형 봉합재(960)는 일 단부에서 봉합재의 제1 부분(964)에 부착되는 만곡된 바늘(962)을 구비하며, 이때 리테이너는 바늘(962)의 방향으로의 이동은 허용하지만 다른 방향으로의 이동은 허용하지 않도록 배향된다. 제1 부분(964)은 봉합재(966)의 제2 부분에 결합되고, 이때 리테이너는 제2 만곡된 바늘(968)의 방향으로의 이동은 허용하지만 다른 방향으로의 이동은 허용하지 않도록 배향된다.

도 9a에 예시된 제1 단계에서, 제1 바늘(962)이 절단된 단부(940a)의 신경외막(928a)을 통해 도입되고, 제2 바늘(968)이 절단된 단부(940b)의 신경외막(928b)을 통해 도입된다. 신경(900a, 900b)의 원위측에서 시작하고 근위측을 향해 작업하는 것이 가장 좋다. 자가-유지형 봉합재의 제1 및 제2 부분(964, 966)은 전이점이 두 절단된 단부들(940, 940b) 사이에서 대략 등거리에 놓일 때까지 견인된다. 이어서, 각각의 바늘(962, 968)이 초기 바이트로부터 멀어지면서 교번하여 대향 절단 단부의 신경외막을 통해 바이트를 취하기 위해 사용된다. 도 9a에 도시된 바와 같이, 제1 바늘(962) 및 제2 바늘(968)은 절단된 단부(940a, 940b) 주위로 반대 방향으로 이동한다. 이 제1 단계에서, 자가-유지형 봉합재의 제1 및 제2 부분(964, 966)에 장력이 가해지지 않는다.

도 9b에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2 부분(964, 966)이 절단된 단부(940a, 940b)의 대향측에 도달한 때, 자가-유지형 봉합재가 팽팽하게 견인되어, 절단된 단부(940a, 940b)가 결손부의 하나의 반부를 따라 서로를 향해 견인되게 할 수 있다. 장력 또는 압력이 절단된 단부(940a, 940b)에 집중되지 않는 것을 보장하기 위해 봉합재가 결손부를 따라 균일하게 팽팽해지는 것을 보장하도록 주의하여야 한다.

도 9c에 도시된 바와 같이, 다음 단계가 절단된 단부(940a, 940b)의 근위 에지 주위로의 서로를 향한 봉합재의 제1 및 제2 부분(964, 966)의 교번하는 바이트를 계속하고 있다. 제1 및 제2 부분(964, 966)이 절단된 단부(940a, 940b)의 근위측의 중간점에 도달한 때, 자가-유지형 봉합재가 팽팽하게 견인되어, 절단된 단부(940a, 940b)가 결손부의 근위 반부를 따라 서로를 향해 견인되게 할 수 있다. 장력 또는 압력이 절단된 단부(940a, 940b)에 집중되지 않는 것을 보장하기 위해 봉합재가 결손부를 따라 균일하게 팽팽해지는 것을 보장하도록 주의하여야 한다. 자가-유지형 봉합재가 사용될 때, 수복을 완성하기 위해 매듭이 요구되지 않아, 불균일한 장력의 가능성을 감소시킨다. 원하는 경우 초과의 자가-유지형 봉합재 및 바늘(962, 968)을 절단하기 전에 자가-유지형 봉합재의 제1 및 제2 부분의 단부를 고정시키기 위해 신경외막을 통한 추가의 바이트가 취해질 수 있다.

도 9c에 도시된 바와 같이, 자가-유지형 봉합재(960)의 바이트가 외부 신경외막(도시 안됨)을 통해 신경(900) 내에 매립되고, 절단된 단부(940a, 940b)에 걸쳐 이어진다. 자가-유지형 봉합재의 바이트는 또한 절단된 단부(940a, 940b) 주위로 균일하게 이격된다. 자가-유지형 봉합재(960)는 장력을 하나 이상의 장소에 집중시키기보다는 임의의 장력을 전체 결손부에 걸쳐 신경(900) 내에 분포시킬 수 있다. 자가-유지형 봉합재는 신경(900)의 재생을 향상시키도록 약물을 전달하기 위해 외부 신경외막 내에 이상적으로 위치된다. 또한, 신경외막 내에 매립되는 자가-유지형 봉합재의 길이가 신경의 원주를 따라 변하기 때문에, 봉합재로부터 방출될 약물의 양이 결손부에 잘 맞추어진다. 바람직한 실시예에서, 봉합재에는 외과의를 안내하고/하거나 한 방향의 리테이너로부터 다른 방향의 리테이너로의 전이의 위치를 지시하기 위해 착색제와 같은 가시 마커가 제공된다. 외과의는 또한 신경외막(928a, 928b)을 통해 도입되는 바이트의 크기를 지시하는 만곡된 바늘(962, 968)의 길이 및 형상에 의해 안내될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 수복하기 위한 신경에 따라 2개, 4개 이상의 자가-유지형 봉합재가 이용될 수 있다. 2개의 자가-유지형 봉합재가 전개되는 경우, 그것들은 절단된 단부(940a, 940b)의 대향측에서 시작되어야 한다.

약물-로딩 봉합재로부터 용출된 약물의 생체활성도

NGF 나노입자가 로딩된 생흡수성 폴리다이옥사논(PDO)을 미국 특허 제6,596,296호에 개시된 방법에 따라 약 0.045 ㎜(즉, 8-0 게이지 봉합재에 대한 USP 범위 내)의 직경을 갖는 봉합재로 제조하였다. 봉합재는 봉합재 길이의 10 ng/㎝의 목표 NGF 약물 로딩을 가졌다. (추가의 봉합재를 1 ng/㎝ 및 0.1 ng/㎝를 포함하는 더 낮은 목표 NGF 농도로 제조하였지만, 이것들을 후술되는 시험에 사용하지 않았다.)

USP 12-0 내지 USP 7-0(대략 0.001 ㎜ 내지 0.069 ㎜ 직경) 범위의 크기를 갖는 약물 용출 봉합재에 대해, 그리고 특히 단백질 약물-용출 봉합재(예컨대, NGF 및 VEGF, 하지만 이에 제한되지 않음)에 대해, 봉합재의 길이당 약물의 농도 범위는 약 100 ng_약물/㎝_봉합재 내지 0.001 ng_약물/㎝_봉합재일 수 있다. USP 6-0 내지 USP 5(대략 0.070 ㎜ 내지 0.799 ㎜ 직경) 범위의 크기를 갖는 약물-용출 봉합재에 대해, 봉합재의 길이당 약물의 농도 범위는 약 15% 중량_약물/중량_봉합재 내지 0.001 ng_약물/㎝_봉합재일 수 있다.

약물-용출 봉합재에 대해, 상이한 필라멘트 재료 및 상이한 용출 약물(예컨대, NGF 및 VEGF와 같은 단백질 약물)이 약물을 상이한 비율로 방출할 것이고, 요구되는 기간 동안 원하는 치료 효과를 유지시키기 위해 조직 표면 부근에서 또는 그 상에서 제제의 약 10^-13 M 내지 10^-12 M, 또는 약 10^-12 M 내지 10^-11 M, 또는 약 10^-11 M 내지 10^-10 M, 또는 약 10^-10 M 내지 10^-9 M, 또는 약 10^-9 M 내지 10^-8 M, 또는 약 10^-8 M 내지 10^-7 M의 최소 농도가 유지되도록 투여 파라미터가 필라멘트로부터의 약물의 방출률과 조합되어 이용될 수 있다. 요구되는 최소 농도는 고려 중인 제제의 효능과 원하는 치료 효과에 의존한다.

약 0.045 ㎜(즉, 신경 수복에 적절한 게이지인, 8-0 봉합재에 대한 USP 범위 내)의 직경을 갖는 NGF-로딩 PDO 봉합재의 배치를 생체 활성 NGF가 NGF-로딩 PDO 봉합재로부터 용출되는지를 결정하기 위해 세포계 PC12에서 시험하였다. PC12 세포계는 쥐 부신 수질의 크롬 친화 세포종으로부터 유래되고, 혈청-보충 배지와 0.5 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖의 NGF의 존재 하에서, 세포계는 표현형의 급격한 변화를 겪고, 긴 신경 돌기를 생성함으로써 교감 신경의 성장을 모방하여, 그것을 생체 활성 NGF를 검출하기 위한 매우 유용한 피실험체로 만드는 것으로 알려져 있다. 또한, PC12 신경 돌기의 유지는 NGF의 지속적인 존재를 필요로 하며; NGF 노출이 중단되면, PC12 신경 돌기는 후퇴되거나 퇴화될 것이고, PC12 세포는 대략 1주 내에 정상 증식을 재개할 것이다. 하나는 NGF-로딩 봉합재가 있고 다른 하나는 NGF-로딩 봉합재가 없는 두 세트의 세포 배양 조직을 2일 동안 성장시켰다.

도 10a는 NGF-로딩 봉합재에 대한 노출 없이 혈청-보충 배지를 가진 분화되지 않은 PC12 세포를 도시한다. PC12 세포는 세포 분화 또는 긴 신경 돌기 구조의 생성 없이 증식되었다. 반면에, 도 10b는 NGF-로딩 봉합재에 노출된 혈청-보충 배지를 가진 분화된 PC12 세포를 도시한다. PC12 세포는 증식을 멈추었고, 긴 신경 돌기 구조를 생성함으로써 분화되기 시작하였으며; 이들 구조는 도 10b에서 명확하게 볼 수 있다. 이러한 표현형 분화가 단지 PC12 세포가 0.5 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖ NGF 범위의 약물 농도를 가진 NGF에 노출된 때에만 발생하는 것으로 알려져 있기 때문에, 도 10b의 세포 표현형 분화는 (1) 약물-로딩 봉합재로부터 용출된 NGF의 생체 활성도 및 (2) 생체활성 NGF가 0.5 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖의 범위 내에 있는 것 둘 모두를 지시한다.

더 짧은(즉, 5 ㎝) 길이의 NGF-로딩 봉합재에 대한 그리고 더 긴(즉, 10 ㎝) 길이의 NGF-로딩 봉합재에 대한 PC12 세포 배양 조직의 생체 반응을 비교함으로써, NGF-로딩 봉합재 재료의 표면적에 대한 NGF 투여량 반응의 상관관계를 또한 PC12 세포계에서 시험하였다. (이들 봉합재의 이론적 로딩 농도는 밀리리터당 500 ng의 NGF였지만, PC12 세포의 표현형 분화에 의해 입증되는 바와 같이, NGF의 실제 용출은 0.5 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖의 범위 내를 통과하였다는 것에 유의하여야 한다. 실제 용출이 그 범위를 초과하면, 그러한 분화가 보이지 않을 것이다.) 봉합재가 동일한 직경을 가졌기 때문에, 투여량 반응이 봉합재의 표면적, 및 그에 따라 NGF 투여량 노출에 상관되었다. 도 11 및 도 12는 더 긴(10 ㎝) 및 더 짧은(5 ㎝) 길이의 NGF-로딩 봉합재의 존재시 PC12 세포의 분화를 도시한다. 도 11a 내지 도 11d는 NGF-비로딩 봉합재에 노출된(도 11a), 5 ㎝ 길이의 NGF-로딩 봉합재에 노출된(도 11b 및 도 11b), 그리고 10 ㎝ 길이의 NGF-로딩 봉합재에 노출된(도 11c), 녹색 팔로이딘으로 착색된 PC12 세포 배양 조직을 도시한다. 유사하게, 도 12a 내지 도 12c는 NGF-비로딩 봉합재에 노출된(도 12a), 5 ㎝ 길이의 NGF-로딩 봉합재에 노출된(도 12b), 그리고 10 ㎝ 길이의 NGF-로딩 봉합재에 노출된(도 12c) PC12 세포 배양 조직을 위상차로 도시한다. 도 13의 비교 바 그래프로부터 볼 수 있는 바와 같이, 약물-용출 봉합재의 더 큰 총 표면적(10 ㎝ 봉합재 길이에 대응함)에 노출된 세포 배양 조직 내에 생성된 신경 돌기는 더 작은 약물-용출 표면적(5 ㎝ 봉합재 길이에 대응함)에 노출된 것보다 실질적으로 길었다. 따라서, 약물-용출 봉합재 표면적의 증가는 약물 방출 동역학적 특성의 증대에 상관되었고, 이러한 약물 방출 동역학적 특성의 증대는 이어서 증가된 투여량 반응에 상관되었다.

추가의 임상 사용

일반적 환부 봉합 및 연조직 수복 응용에 더하여, 약물 용출 자가-유지형 봉합재는 다양한 다른 징후에 사용될 수 있다. 약물 용출 자가-유지형 봉합재는 표피 조직, 심장 조직, 연조직, 신경, 눈, 동맥, 정맥, 도관, 담관, 요관, 요도, 기관, 식도, 장, 결장, 및 건, 인대, 근육 및 골과 같은 결합 조직을 비롯한 신체 내의 많은 부위 내로 이식될 수 있다. 약물 용출 자가-유지형 봉합재는 신체에 약물의 표적화된 적용뿐만 아니라 매듭 또는 스테이플 없이 기계적 지지 및 조직 유지도 제공하는 이점을 갖는다.

본 명세서에 기술된 자가-유지형 봉합재는 다양한 치과적 시술, 즉 구강 및 악안면 외과적 시술에 사용될 수 있으며, 이에 따라 "자가-유지형 치과용 봉합재"로 지칭될 수 있다. 전술된 시술은 구강 수술(예를 들어, 매복 치아 또는 부러진 치아의 제거), 골 증대를 제공하는 수술, 치아안면 기형을 수복하는 수술, 외상(예를 들어, 얼굴 골 골절 및 상처) 후의 수복, 치원성 및 비-치원성 종양의 수술적 치료, 재건 수술, 구순열 또는 구개열의 수복, 선천성 두개안면 기형, 및 미용 안면 수술을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 자가-유지형 치과용 봉합재는 분해성 또는 비-분해성일 수 있고, 전형적으로 크기가 USP 2-0 내지 USP 6-0의 범위일 수 있다.

본 명세서에 기술된 자가-유지형 봉합재는 또한 조직 재배치 외과적 시술에 사용될 수 있고, 이에 따라 "자가-유지형 조직 재배치 봉합재"로 지칭될 수 있다. 그러한 외과적 시술은 안면 올림술, 목 올림술, 눈썹 올림술, 대퇴부 올림술, 및 가슴 올림술을 제한 없이 포함한다. 조직 재배치 시술에 사용되는 자가-유지형 봉합재는 재배치되는 조직에 따라 달라질 수 있으며; 예를 들어 더 크고 더 이격된 리테이너들을 갖는 봉합재는 지방 조직과 같은 비교적 연한 조직에서 적합하게 채용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 자가-유지형 봉합재는 또한 외과용 현미경 하에서 수행되는 미세수술 시술에 사용될 수 있다(이에 따라 "자가-유지형 미세봉합재"로 지칭될 수 있음). 그러한 외과적 시술은 말초 신경의 재부착 및 수복, 척추 미세수술, 손의 미세수술, 다양한 성형 미세수술 시술(예를 들어, 안면 재건), 남성 또는 여성 생식계의 미세수술, 및 다양한 유형의 재건 미세수술을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 미세수술 재건은 일차 봉합, 이차 유합에 의한 치유, 피부 이식, 국소 피판 전이, 및 원위 피판 전이와 같은 다른 선택이 적절하지 않을 때 복잡한 재건 수술 문제를 위해 사용된다. 자가-유지형 미세봉합재는 종종 USP 9-0 또는 USP 10-0만큼 작은 매우 작은 직경을 갖고, 대응하는 크기의 부착된 바늘을 가질 수 있다. 미세봉합재는 분해성 또는 비-분해성일 수 있다.

본 명세서에 기술된 자가-유지형 봉합재는 또한 골 골절 치유를 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 자가-유지형 봉합재는 골 주위로 감길 수 있고/있거나 골절 부위에서 다른 조직의 골 내에 이식될 수 있으며; 골절 수복을 촉진하기 위해 약물, 예컨대 성장 호르몬을 방출한다. 자가-유지형 봉합재는 또한 자가-유지형 봉합재의 배치 및/또는 자가-유지형 봉합재로부터 목표 골절 조직으로의 약물 전달을 용이하게 하기 위해 2D 또는 3D 메시 구조를 형성하는 데 사용될 수 있다.

본 명세서에 기술된 바와 같은 자가-유지형 봉합재는 안과 외과적 시술을 위해 유사하게 작은 직경 범위로 사용될 수 있으며, 이에 따라 "안과용 자가-유지형 봉합재"로 지칭될 수 있다. 그러한 시술은 각막이식, 백내장, 및 유리체 망막 미세수술 시술을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 안과용 자가-유지형 봉합재는 분해성 또는 비-분해성일 수 있으며, 대응적으로 작은 직경의 부착된 바늘을 갖는다.

자가-유지형 봉합재는 동물 보건에서 다수의 외과적 및 외상 치료 목적을 위해 다양한 수의과 응용에 사용될 수 있다.

살균

또한, 본 발명의 약물-용출 자가-유지형 봉합재는 바람직하게는 적어도 수 개월 동안 안정된 저장 수명을 가져야 하고, 살균 조건 하에서 제조되고 유지될 수 있어야 한다. 조성물 또는 봉합재는 이들을 무균성 환경 하에서 제조함으로써 살균될 수 있고/있거나, 이들은 당업계에서 이용가능한 방법을 사용하여 종말 살균될 수 있다. 많은 제약/의료 장치가 미국 약전(미국 메릴랜드주 록빌 소재의 www.usp.org 참조)에 의해 규정된 기준, 또는 미국 의료 기기 협회에 의해 규정된 AAMI 표준, 또는 예를 들어 국제 표준화 기구(ISO) 또는 유럽 표준화 위원회(CEN)에 의해 규정된 ISO 표준 하에서 살균되도록 제조된다. 살균은 예를 들어 가스 살균 또는 전리 방사선을 비롯한 다수의 수단에 의해 달성될 수 있다. 가스 살균에 사용되는 허용가능한 가스는 에틸렌 옥사이드를 포함한다. 전리 방사선 방법에 사용되는 허용가능한 방사선 유형은 예를 들어 코발트 60 소스로부터의 감마선과 전자 빔을 포함한다. 감마선의 전형적 선량은 2.5 MRad이다. 살균은 또한 감마선 또는 전자 빔 살균 방법을 종말에 사용함으로써 수행될 수 있다. 이들 방법의 조합이 또한 조성물 및 봉합재를 살균 형태로 제조하기 위해 사용될 수 있다. 살균 방법 및/또는 선량은 원하는 치료 효과를 유발하기 위해 살균된 약물-용출 자가-유지형 봉합재 내에서 충분한 약물 활성도가 유지되도록 선택된다. 이와 관련하여, 살균 방법 및/또는 선량 선택시 고려될 문제는 방법/선량이 약물(들)을 변성시킬 수 있는지의 여부, 자유 라디칼(봉합재의 저장 수명에 걸쳐 약물(들)의 안정성을 감소시키고/시키거나 약물(들)의 부분들을 변화시킬 수 있음)의 생성을 유도할 수 있는지의 여부, 또는 약물의 효능의 손실을 초래할 수 있는지의(예를 들어, 수용액을 수반하는 살균 방법의 경우 수동 확산을 통해) 여부를 포함한다. 살균 방법/선량의 비용이 또한 고려 사항일 수 있다.

선택적 실시예

본 명세서에 개시된 특정 실시예는 다음을 포함한다:

봉합재는 필라멘트; 필라멘트와 회합된 약물; 필라멘트 내에 형성된 복수의 조직 리테이너를 포함하며, 여기서 치료제의 방출의 동역학적 특성은 필라멘트 또는 리테이너 중 적어도 하나 내의 치료제의 분포에 의해 결정된다. 선택적으로, 상기 필라멘트는 코어 및 상기 코어를 덮는 시스를 포함하며, 여기서 상기 약물은 상기 코어 및 상기 시스 중 적어도 하나 내에 제공되며, 여기서 일 실시예에서 약물은 코어 내에, 선택적으로 단지 코어 내에만 제공되는 반면, 다른 실시예에서 약물은 시스 내에, 선택적으로 단지 시스 내에만 제공된다. 약물은 상기 코어 내에 등방성으로 분포될 수 있거나, 이는 이방성으로 분포될 수 있다. 약물은 상기 시스 내에 등방성으로 분포될 수 있거나, 이는 이방성으로 분포될 수 있다. 리테이너는 시스 내에 형성될 수 있으며, 이 실시예에서, 약물은 선택적으로 약물의 이방성 방출을 제공하도록 리테이너와 회합될 수 있다. 약물은 약물의 이방성 방출 및 치료제의 등방성 방출 중 하나를 제공하도록 필라멘트와 회합될 수 있다. 약물은 치료제의 등방성 방출 및 이방성 방출 중 적어도 하나를 제공하도록 상기 코어 내에 분포될 수 있다. 약물은 약물의 등방성 방출 및 이방성 방출 중 적어도 하나를 제공하도록 상기 시스 내에 분포될 수 있다. 봉합재를 제조하기 위해, 4가지 선택 사항은 코어/시스 구조를 가진 이성분 섬유를 압출하는 것, 시스 재료를 코어 위에 압출하는 것, 시스 재료를 코어 위에 분무하는 것, 또는 시스 재료를 함유하는 조성물 내로 코어를 침지시키는 것 중 하나에 의해 시스를 형성하는 것이며, 각각의 경우 시스 재료의 전구체 재료를 포함한다. 일 실시예에서, 필라멘트는 신경 성장 인자(NGF) 또는 골 형성 단백질(BMP) 중 하나를 포함한다. 선택적으로, 필라멘트는 복수의 브레이딩된 봉합사를 포함한다. 선택적으로, 코어 및 시스 중 하나는 코어 및 시스 중 다른 하나보다 높은 농도의 상기 약물을 갖는다. 선택적으로, 상기 필라멘트는 제1 단부 부분, 제2 단부 부분 및 중간 부분을 포함하며, 여기서 상기 제1 단부 부분, 상기 제2 단부 부분 및 상기 중간 부분 중 적어도 하나는 상기 제1 단부 부분, 상기 제2 단부 부분 및 상기 중간 부분 중 다른 것보다 높은 농도의 상기 약물을 갖는다. 선택적인 일 실시예에서, 약물의 위치는 검출가능한 마커에 의해 식별된다. 자가-유지형 봉합재 내의 약물의 방출 동역학적 특성은 특히 리테이너들의 분포, 리테이너들의 밀도, 리테이너들의 크기, 리테이너들의 표면적 및 리테이너들의 형상 중 적어도 하나에 의해 결정될 수 있다. 각각의 그리고 모든 이들 다양한 실시예는 본 명세서에 열거된 바와 같은 하나 이상의 다른 선택적 실시예와 조합될 수 있다.

봉합재는 필라멘트; 필라멘트와 회합된 약물; 필라멘트 내에 형성된 복수의 조직 리테이너를 포함하며, 여기서 약물의 방출의 동역학적 특성이 봉합재 내의 약물의 분포에 의해 결정되고, 여기서 상기 필라멘트는 코어 및 상기 코어를 덮는 시스를 포함하며, 여기서 상기 약물은 상기 코어 및 상기 시스 중 적어도 하나 내에 등방성 및 이방성으로부터 선택되는 분포로 제공된다. 선택적으로, 코어 및 시스 중 하나는 코어 및 시스 중 다른 하나보다 높은 농도의 상기 약물을 갖는다.

봉합재는 필라멘트; 필라멘트와 회합된 약물; 필라멘트 내에 형성된 복수의 조직 리테이너를 포함하며, 여기서 약물의 방출의 동역학적 특성이 봉합재 내의 치료제의 분포에 의해 결정되고, 여기서 상기 필라멘트는 복수의 브레이딩된 실을 포함하는 코어 및 상기 코어를 덮는 시스를 포함하며, 여기서 상기 약물은 상기 코어 및 상기 시스 중 적어도 하나 내에 등방성 및 이방성 중 적어도 하나로 제공된다. 선택적으로, 코어 및 시스 중 하나는 코어 및 시스 중 다른 하나보다 높은 농도의 상기 치료제를 갖는다.

자가-유지형 봉합재는 필라멘트; 필라멘트와 회합된 약물; 필라멘트 내로 커팅된 복수의 조직 리테이너를 포함하며, 여기서 조직 내로의 이식 후, 필라멘트 및 리테이너들은 약물을 조직 내로 방출하고, 약물을 방출하는 동역학적 특성이 필라멘트만에 비해 리테이너들의 형상 및 분포에 의해 변경된다.

신경 수복을 위한 방법은 봉합재로서, 신경 성장 인자(NGF)를 포함하며 신경이 수복될 수 있도록 그리고 수복 동안 봉합재에 의해 신경에 가해지는 장력이 신경을 따라 확산되도록 복수의 분포된 리테이너를 가진 상기 봉합재를 선택하는 단계; 및 신경을 수복하기 위해 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 이 방법은 봉합재로서, 신경을 수복하기 위해 봉합재가 신경에 적용된 후 첫 5일 내에 NGF의 80 퍼센트 초과가 신경으로 방출되는 상기 봉합재를 선택하는 단계를 포함한다. 또한 선택적으로, 적용하는 단계는 양방향 리테이너들을 가진 적어도 2개의 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 봉합재들은 신경에 대체로 평행한 방향을 따라 신경에 접근한다. 선택적으로, 적용하는 단계는 문합 기술을 사용하여 신경을 수복하도록 봉합재를 적용하는 단계를 포함한다. 적용하는 단계는 선택적으로 열상 신경 또는 파열 신경 중 적어도 하나에 대해 사용될 수 있다. 선택적으로, 적용하는 단계 전에 절단된 신경 단부들로부터 괴사 조직을 제거하는 단계를 포함한다. 또한 선택적으로, 상기 적용하는 단계는 신경 결손부를 가교시키도록 상기 봉합재를 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 상기 적용하는 단계는 선택적으로 장력 또는 압력 중 하나를 신경에 집중시키지 않고서 신경을 수복하는 단계를 포함할 수 있다.

신경 수복을 위한 방법은 신경 성장 인자(NGF)를 포함하며 신경이 수복될 수 있도록 복수의 분포된 리테이너를 가진 봉합재를 선택하는 단계; 및 신경을 수복하기 위해 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 선택하는 단계는 봉합재로서, 신경을 수복하기 위해 봉합재가 신경에 적용된 후 첫 5일 내에 NGF의 80 퍼센트 초과가 신경으로 방출되는 상기 봉합재를 선택하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 적용하는 단계는 장력 또는 압력 중 하나를 수복 중인 신경의 부분에 집중시키지 않고서 신경을 수복하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 이 방법은 적용하는 단계가 양방향 리테이너들을 가진 적어도 2개의 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 봉합재들은 신경에 대체로 평행한 방향을 따라 신경에 접근하는 것을 제공한다. 또한 선택적으로, 적용하는 단계는 문합 기술을 사용하여 신경을 수복하도록 봉합재를 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 상기 적용하는 단계는 선택적으로 열상 신경 또는 파열 신경 중 적어도 하나에 대해 사용될 수 있다. 방법은 적용하는 단계 전에 절단된 신경 단부들로부터 괴사 조직을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 선택 사항으로서, 상기 적용하는 단계는 신경 결손부를 가교시키도록 상기 봉합재를 사용하는 단계를 포함한다.

신경 수복을 위한 방법은 신경 성장 인자(NGF)를 포함하며 신경이 수복될 수 있도록 복수의 분포된 리테이너를 가진 봉합재를 선택하는 단계; 및 신경을 수복하기 위해 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 선택하는 단계는 NGF의 약물 파열 방출 동역학적 특성에 적합한 봉합재를 선택하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 적용하는 단계는 장력 또는 압력 중 하나를 수복 중인 신경의 부분에 집중시키지 않고서 신경을 수복하는 단계를 포함한다. 선택 사항으로서, 적용하는 단계는 양방향 리테이너들을 가진 적어도 2개의 봉합재를 신경에 적용하는 단계를 포함하며, 여기서 봉합재들은 신경에 대체로 평행한 방향을 따라 신경에 접근한다. 다른 선택적 실시예는 적용하는 단계가 문합 기술을 사용하여 신경을 수복하도록 봉합재를 적용하는 단계를 포함하는 것이다. 상기 적용하는 단계는 선택적으로 열상 신경 또는 파열 신경 중 적어도 하나에 대해 사용될 수 있다. 방법은 적용하는 단계 전에 절단된 신경 단부들로부터 괴사 조직을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 적용하는 단계는 선택적으로 신경 결손부를 가교시키도록 상기 봉합재를 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 선택하는 단계는 NGF의 약물 파열 방출 동역학적 특성에 적합한 봉합재를 선택하는 단계를 포함한다.

상기 기재된 다양한 선택적 실시예는 본 발명의 서술을 제공하기 위해 본 명세서에 기재된 하나 이상의 다른 선택적 실시예와 조합될 수 있다.

본 발명이 본 발명의 단지 몇몇 예시적인 실시예에 관하여 상세히 도시되고 기술되었지만, 본 발명을 개시된 특정 실시예로 제한하고자 하는 것이 아님이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 본 발명의 신규한 교시 내용 및 이점으로부터 실질적으로 벗어남이 없이, 특히 상기의 교시 내용을 고려하여, 개시된 실시예에 대한 다양한 수정, 생략, 및 부가가 이루어질 수 있다. 따라서, 모든 그러한 수정, 생략, 부가, 및 등가물을 하기의 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함될 수 있는 것으로서 포괄하고자 한다.

Claims (10)

1. 봉합재(suture)로서,
   (a) 필라멘트(filament)로서,
   i) 코어,
   ii) 시스,
   iii) 제1 단부 부분,
   iv) 제2 단부 부분, 및
   v) 상기 제1 단부 부분과 상기 제2 단부 부분 사이의 중간 부분
   을 포함하고, 상기 시스는 복수의 삼각형 시스 요소를 포함하고, 상기 복수의 삼각형 시스 요소 각각은
   1) 상기 코어의 원주에 대하여 서로 각이 지게 이격되어 있고,
   2) 기부(base) 및 상기 기부보다 좁은 팁(tip)을 갖고,
   A. 상기 기부는 상기 코어에 연결되고,
   B. 상기 팁은 상기 코어로부터 외부로 방사상으로 연장되는, 상기 필라멘트;
   (b) 상기 필라멘트에 통합된 신경 성장 인자(Nerve Growth Factor, NGF); 및
   (c) 상기 필라멘트 내에 형성된 복수의 조직 리테이너(tissue retainer)를 포함하고,
   여기서,
   i) 상기 제1 단부 부분, 상기 제2 단부 부분 및 상기 중간 부분 중 적어도 하나는 상기 제1 단부 부분, 상기 제2 단부 부분 및 상기 중간 부분 중 다른 것보다 높은 농도의 NGF를 갖고;
   ii) 상기 NGF의 상기 봉합재로부터의 방출의 동역학적 특성(kinetics of the release)이 리테이너들의 분포, 리테이너들의 밀도, 리테이너들의 크기, 리테이너들의 표면적 및 리테이너들의 형상 중 적어도 하나에 의해 결정되고,
   iii) 상기 NGF의 1차 파열 체외 방출 동역학(first order burst in-vitro release kinetics)은 상기 NGF의 적어도 약 80%가 상기 봉합재의 이식 후 5일에 상기 봉합재로부터 방출되도록 하고;
   iv) 상기 봉합재가 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르-에스테르, 4-하이드록시부티레이트, 폴리하이드록실알카노에이트, 폴리우레탄, 금속, 금속 합금, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 실크, 면 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비-분해성 재료를 포함하는,
   봉합재.
2. 제1항에 있어서, 상기 봉합재는 폴리(L-락트산); 폴리(p-다이옥사논); 폴리(DL-락트산); 폴리카프로락톤; 폴리(글리콜산); 폴리언하이드라이드; 폴리글리콜산 단일중합체; 글리콜라이드 및 ε-카프로락톤의 공중합체; 글리콜라이드 및 락티드의 공중합체; 트라이메틸렌 카르보네이트 및 글리콜리드와 다이에틸렌 글리콜의 공중합체; 폴리하이드록실알카노에이트; 글리콜라이드, 트라이메틸렌 카르보네이트 및 다이옥사논으로 구성되는 삼원공중합체; 글리콜라이드(60%), 트라이메틸렌 카르보네이트(26%) 및 다이옥사논(14%)으로 구성되는 삼원공중합체; 및 글리콜라이드, 카프로락톤, 트라이메틸렌 카르보네이트 및 락티드의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체를 추가로 포함하는, 봉합재.
3. 제2항에 있어서, 상기 봉합재는 재구성 콜라겐, 피브린, 천연 실크, 셀룰로오스, 전분, 키틴질, 폴리펩티드 개질 다당류, 개질 단백질 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 자연 발생 중합체를 추가로 포함하는, 봉합재.
   
   
   
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