KR102240405B1 - 세라믹 나노입자를 포함하는 생분해성 스탠트 튜브 및 이의 제조방법 - Google Patents

세라믹 나노입자를 포함하는 생분해성 스탠트 튜브 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

생분해성 스텐트 튜브의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 생분해성 스텐트 튜브에 관한 것으로, 상기 스텐트 튜브는 세라믹 입자를 포함하는 바, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 열 연신 공정을 적용함으로써 탄성 계수 또는 인장강도가 증가하는 등 기계적 물성이 향상된 스텐트 튜브를 제조할 수 있다.

Description

세라믹 나노입자를 포함하는 생분해성 스탠트 튜브 및 이의 제조방법{Biodegradable stent tube comprising ceramic nano-particle and method thereof}
세라믹 나노입자를 포함하는 생분해성 스탠트 튜브 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
스텐트는 사망의 주요 원인인 심혈 관계 질환의 치료에 있다. 관상동맥과 말초혈관 내에 혈전이나 지질의 침착으로 동맥 및 혈관계의 내경이 좁아져 혈류의 흐름이 원활치 못하거나 위장관, 식도, 기도 등의 비혈관계에 종양이나 수술 후 발생되는 협착에 사용되는 인공 관형 구조체이다. 현재 스텐트의 기술은 코발트 크롬 또는 니티놀과 같은 내식성 등 316L 스테인레스 강과 같은 금속 또는 금속 합금으로 만든 영구 스텐트를 사용하며 이에 약물을 코팅하여 사용하였지만 이들은 인체 내에 영구적으로 남아 혈전 형성, 평활근 세포 증식 및 급성 혈전성 폐색을 초래하고 또한 염증을 유발하거나 기타 질병을 유발하는 문제점이 있어 제거 수술이 필요하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 생분해성을 가지는 천연고분자 또는 합성고분자 등을 사용하게 되었다. 또한, 생분해성 합성 고분자 소재에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중에서도 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스터를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다.
생분해성 고분자 스텐트 시술 후 그 형태를 유지하며 금속 스텐트의 유사한 수준의 기계적 강도를 발휘해야 임상 환경에서 발생하는 반경 방향의 압력을 견딜 수 있다. 따라서 생분해성 고분자 스텐트는 시술 후 형상을 그대로 유지하고 충분한 혈관 개통을 유지하기 위한 구조적 안정성을 확보해야 한다. 하지만 생분해성 고분자의 분해 산물이 염증 면역 반응을 유도 할 수 있다는 문제점이 있으며, 이러한 부작용을 억제하기 위해서는 생분해성 고분자 스텐트의 생체 적합성을 확보할 필요성이 있다.
일 양상은 열가소성 중합체 용액에 세라믹 나노입자를 혼합하여 생분해성 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 생분해성 고분자 용액을 압출하는 단계; 및 상기 압출된 생분해성 고분자를 연신하는 단계를 포함하는 생분해성 스텐트 튜브의 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 방법으로 제조된 생분해성 스텐트 튜브를 제공하는 것이다.
일 양상은 열가소성 중합체 용액에 세라믹 나노입자를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 고분자 용액을 압출하는 단계; 및 상기 압출된 고분자를 연신하는 단계를 포함하는 생분해성 스텐트 튜브의 제조방법을 제공한다.
일 구체예에 따른 방법은 열가소성 중합체 용액에 세라믹 나노입자를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 열가소성 중합체는 제1 생분해성 단량체의 배수로 중합되거나, 또는 제1 생분해성 단량체 및 제2 생분해성 단량체를 중합하여 제조할 수 있으며, 이때 상기 중합은 개환 중합 또는 축합 중합일 수 있다. 상기 중합체를 제조하기 위한 제1 생분해성 단량체 또는 제2 생분해성 단량체로 락티드(lactide; LA), 예를 들어, L-락티드, D-락티드, D,L-락티드를 사용할 수 있으며, 글리콜리드(glycolide), 카프로락톤(caprolactone), 디옥사논(dioxanone), 트리메틸렌 카보네이드(trimethylene carbonate), 안하이드라이드(anhydride), 수산화알카노에이트, 펩티드, 시아노아크릴레이트, 락트산, 글라이콜산, 수산화카프로산, 말레산, 포스파젠, 아미노산, 수산화부틸릭산, 세바식산, 수산화에톡시아세트산, 트리메틸렌글라이콜 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 중합체의 중량평균 분자량(Mw)은 10,000 내지 1,000,000일 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 중합체를 중량평균 분자량은 10,000 내지 1,000,000, 50,000 내지 800,000, 90,000 내지 700,000, 100,000 내지 600,000, 200,000 내지 600,000, 300,000 내지 600,000 또는 400,000 내지 600,000일 수 있다.
상기 세라믹 나노입자는 알칼리/희토류 금속 또는 알칼리/희토류 토금속의 산화물, 알칼리/희토류 금속 또는 알칼리/희토류 토금속의 수산화물, 또는 알칼리/희토류 금속을 함유하는 화합물 일 수 있다. 예를 들어, 수산화리튬, 수산화베릴륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화루비듐, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화프란슘, 수산화라듐, 수산화세륨 산화마그네슘, 산화나트륨, 산화리튬, 산화나트륨, 산화망간, 산화칼륨, 산화칼슘, 산화바륨, 산화세슘, 산화라듐, 산화세륨 황산마그네슘, 염화마그네슘, 탄산마그네슘, 브롬화마그네슘, 스테아린산마그네슘, 과염소산마그네슘, 시트르산마그네슘, 인산마그네슘, 질산마그네슘, 질화마그네슘, 요오드화마그네슘, 아세트산마그네슘, 마그네슘에톡시드, 불화마그네슘, 수소화마그네슘, 망간 모노퍼록시프탈레이트, 수산화붕소마그네슘, 규화마그네슘, 붕소화마그네슘, 알루민산마그네슘, 마그네슘메틸레이트, 마그네슘메탈로시아닌, 살리실산마그네슘, 헥사플루오로규산마그네슘, 스트루브석(Struvite), 훈타이트(Huntite), 휘틀록석(Whitlockite), 브레이자이트(Bredigite), 돌로마이트(Dolomite), 탄산칼슘, 형석(Fluorspar), 인산삼석회(tricalcium phosphate), 수산화인회석(hydroxyapatite) 등일 수 있다.
상기 고분자 용액은 생체적합성 또는 생분해성 물질로 구성된 것일 수 있다.
본 명세서 내 용어 "생체적합성 물질"은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, "생분해성 물질"은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
이때, 생분해성 물질로는 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-co-글리콜리드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용할 수 있고, 히알루론산, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용할 수 있다.
일 구체예에 따른 방법은 상기 고분자 용액을 압출하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 고분자 용액을 압출한 후, 가공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 고분자 용액의 압출은 50 내지 500℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 50 내지 500℃, 150 내지 500℃, 80 내지 500℃, 80 내지 450℃, 80 내지 300℃, 100 내지 250℃, 120 내지 400℃, 150 내지 300℃ 또는 100 내지 200℃일 수 있다. 이때, 고분자 용액의 압출 온도가 상기 범위 미만인 경우, 고분자가 고체상태에서 용융되지 않는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 고분자의 녹는점을 초과하므로 고분자 용액이 어두운 색으로 변형되는 문제점이 있다. 또한, 상기 고분자 용액은 압출한 후, 1 내지 5,000 미크론(micron)의 두께로 가공될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 5,000 미크론(micron), 10 내지 3,000 미크론(micron), 100 내지 1,000 미크론(micron), 150 내지 1,000 미크론(micron), 150 내지 750 미크론(micron), 100 내지 500 미크론(micron), 100 내지 450 미크론(micron), 150 내지 400 미크론(micron), 150 내지 350 미크론(micron), 또는 100 내지 300 미크론(micron)일 수 있다. 이때, 가공 두께가 상기 범위 미만인 경우, 튜브의 벽 두께가 얇아 가공 중 손상이 발생하는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 가공 과정에서 열 전달이 균일하게 되지 않는 문제점이 있다. 상기 고분자 튜브는 압출 시 직경 0.1 내지 300㎜로 제조될 수 있다.
일 구체예에 따른 방법은 상기 압출된 고분자를 연신하는 단계를 포함한다. 상기 고분자의 연신은 열 연신일 수 있으며, 연신 장치를 이용할 수 있다. 구체적으로, 상기 열 연시 장치는 가열부와 구동부 및 제어부로 나뉘어져 있다. 상기 제어부의 다이얼을 통해 연신속도를 조절할 수 있고 버튼을 통해 가열부의 온도를 조절할 수 있다. 상기 가열부에 압출된 세라믹 나노입자를 함유한 튜브를 넣어 연신 온도까지 가열하고 구동부의 그립으로 튜브를 고정하여 열 연신함으로써 기계적 물성이 조절된 생분해성 스텐트 튜브를 제조할 수 있다.
본 명세서내 용어 연신(orientation)이란, 가열상태에서 중합체의 사슬을 잡아당겨 배향시키는 것으로 보통 압출 공정과 밀접하게 결합되어 사용된다. 상기 연신은 20 내지 250℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 20 내지 250℃, 30 내지 200℃, 50 내지 160℃, 60 내지 150℃, 또는 65 내지 150℃일 수 있다. 이때, 연신 온도가 상기 범위 미만인 경우, 고분자 튜브의 손상을 유발할 수 있다는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 고분자 튜브가 변형되거나 용융되는 문제점이 있다. 또한, 상기 연신은 중합체 사슬의 최대 배향을 위한 것으로 0.1 내지 15,000㎜/분의 속도로 수행될 수 있다. 예를 들어, 0.1 내지 15,000㎜/분, 1 내지 15,000㎜/분, 10 내지 10,000㎜/분, 50 내지 10,000㎜/분, 100 내지 15,000㎜/분, 또는 100 내지 1,000㎜/분일 수 있다. 이때, 연신 속도가 상기 범위 미만인 경우, 가공 시간이 과도하게 오래 걸리는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 가공으로 인해 부여하고자 하는 높은 기계적 물성을 확보하지 못하는 문제점이 있다. 상기 가공을 수행한 열 연신된 고분자 튜브는 0.1 내지 300㎜의 직경을 가지며, 벽 두께는 1 내지 5,000미크론일 수 있다.
다른 양상은 상기 방법으로 제조된 생분해성 스텐트 튜브를 제공한다. 상기 생분해성 스텐트 튜브는 세라믹 입자를 포함하는 바, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 열 연신 공정을 통해 두께가 일정한 튜브를 제조할 수 있으며 탄성계수 및 인장강도가 증가되었는바, 기계적 강도 특성이 개선되었다는 이점이 있다.
상기 생분해성 스텐트 튜브는 1.0 내지 20.0의 탄성계수(GPa)를 가질 수 있다. 예를 들어, 1.0 내지 20.0, 1.0 내지 10.0, 1.0 내지 5.0, 1.0 내지 2.0, 1.0 내지 1.9, 1.0 내지 1.8, 또는 1.2 내지 3.0일 수 있다. 또한, 상기 생분해성 스텐트 튜브는 30.0 내지 200.0의 인장 강도(MPa)를 가질 수 있다. 예를 들어, 30.0 내지 200.0, 30.0 내지 100.0, 30.0 내지 80.0, 40.0 내지 100.0, 또는 45.0 내지 100.0일 수 있다.
상기한 바와 같이, 일 양상에 따른 세라믹 나노입자를 포함하는 생분해성 스텐트 튜브는 열 연신 틀을 통하여 특정 온도로 열 연신하여 분자의 배향성을 증대시킴으로써 기계적 물성을 향상시킬 수 있다.
일 양상에 따라 제조된 스텐트 튜브는 세라믹 입자를 포함하는 바, 생분해성 고분자의 분해 과정에서 생성되는 산성 부산물에 의한 염증 반응을 억제할 수 있다. 또한, 열 연신 공정을 적용함으로써 탄성 계수 또는 인장강도가 증가하는 등 기계적 물성이 향상된 스텐트 튜브를 제조할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 고분자 튜브를 제조하는 방법을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1.
가소성 중합체 펠릿을 고분자 용융부에 넣고 녹는점 이상의 온도로 가열하여 고분자 중합체를 융해시켰다. 이후, 상기 중합체에 세라믹 나노입자를 첨가하여 열가소성 중합체 용액에 세라믹 나노입자가 고르게 분포할 수 있도록 혼합하였다. 이후, 세라믹 나노입자를 포함한 열가소성 및 생분해성 고분자를 트윈 압출장치를 이용하여 튜브를 압출하였다. 압출 온도는 200℃, 튜브의 직경은 1.5 내지 4.0 mm로 다양하게 압출하였으며, 두께는 100 내지 300 미크론(micron)으로 가공하였다. 이후, 상기 제조예의 연신 장치를 이용하여 60℃의 온도에서 300㎜/분의 연신속도로 열 연신하여 스텐트 튜브를 제조하였다.
실시예 2.
63℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 3.
65℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 4.
70℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 5.
80℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 6.
100℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 7.
150℃의 온도에서 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 8.
63℃의 온도에서 10㎜/분의 연신속도로 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 9.
63℃의 온도에서 50㎜/분의 연신속도로 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 10.
63℃의 온도에서 150㎜/분의 연신속도로 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 11.
63℃의 온도에서 400㎜/분의 연신속도로 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실시예 12.
63℃의 온도에서 700㎜/분의 연신속도로 열 연신하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
[비교예]
비교예 1.
열가소성 및 생분해성 고분자를 트윈 압출장치를 이용하여 튜브를 압출하였다. 압출 온도는 200℃, 튜브의 직경은 1.5 내지 4.0 mm로 다양하게 압출하였으며, 두께는 100 내지 300 미크론(micron)으로 가공하였다.
비교예 2.
세라믹 나노입자를 포함한 열가소성 및 생분해성 고분자를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
[실험예]
열연신에 따른 기계적 물성 변화 확인
만능물성시험장치를 이용하여 상기 실시예 1~12 및 비교예 1~2에서 제조한 튜브의 연신율, 탄성계수, 인장강도를 시험하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
구분 연신율(%) 탄성계수(GPa) 인장강도(MPa) 세라믹 나노입자 비고
실시예 1 102.1 1.74 55.1 포함 최대물성향상
실시예 2 150 1.72 49.7 포함 최대물성향상
실시예 3 223.4 1.62 48.2 포함
실시예 4 253.3 1.37 42.8 포함
실시예 5 152 1.30 38.3 포함
실시예 6 147 1.12 35.1 포함
실시예 7 145 1.13 32.9 포함
실시예 8 123.1 1.98 72.1 포함 최대물성향상
실시예 9 113.6 1.85 70.3 포함 최대물성향상
실시예 10 105.4 1.81 65.2 포함
실시예 11 89.6 1.70 52.3 포함
실시예 12 74.1 1.42 48.2 포함
비교예 1 50 1.17 32.7 미포함
비교예 2 30 1.21 39.8 포함
표 1에 나타난 바와 같이, 세라믹 입자를 포함하지 않는 비교예 1에 비하여 세라믹 입자를 포함하는 실시예 1~12 및 비교예 2에서 탄성계수 및 인장강도가 향상되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예 1~2에 비하여 열 연신을 거친 실시예 1~12에서 튜브의 연신율이 증가되었음을 확인할 수 있었다. 즉, 세라믹 입자를 포함하는 생분해성 스텐트 튜브는 열 연신을 수행함으로써 기계적 물성이 향상될 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 열가소성 중합체 용액에 세라믹 나노입자를 혼합하여 고분자 용액을 제조하는 단계;
    상기 고분자 용액을 100 내지 200℃에서 압출하는 단계; 및
    상기 압출된 고분자를 60 내지 150℃의 온도에서 100 내지 1000mm/분의 속도로 열 연신하는 단계를 포함하는 생분해성 스텐트 튜브의 제조방법으로써,
    상기 세라믹 나노입자는 수산화마그네슘, 산화마그네슘 또는 이의 조합이며,
    상기 생분해성 스텐트 튜브는 1.0 내지 20.0의 탄성계수(GPa) 및 30.0 내지 200.0의 인장 강도(MPa)를 갖는 것인 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 고분자 용액을 압출한 후, 가공하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 1 내지 5,000 미크론(micron)의 두께로 가공하는 것인 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1의 방법으로 제조된 생분해성 스텐트 튜브.
  10. 삭제
  11. 삭제
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