JP5911111B2 - ポリ（ｌ−ラクチド）ステントの加工における鎖切断及びモノマー生成を最小化する方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の背景］
［発明の分野］
本発明はポリ（Ｌ−ラクチド）等のポリマーから作られたステント（stent）又はステントスキャフォールディング（stent scaffoldings）等の埋込み型医用デバイスの作製に関する。

［最新技術の説明］
本発明はポリマーから作られた構造を含む様々な種類の埋込み型医用デバイスに関する。そのような埋込み型医用デバイスとしては、これだけに限らないが、ステント及びステントグラフト、カテーテル、並びにペースメーカーリード等の半径方向に拡張可能なプロテーゼ(prostheses)が挙げられる。

半径方向に拡張可能な内部プロテーゼ(endoprostheses)は、体腔内に埋め込むように適合されている。「内部プロテーゼ」は体内に設置される人工デバイスを意味する。「管腔」は血管等の管状臓器の空洞を意味する。ステントは一般に円筒形状のデバイスであり、血管又は尿管及び胆管等の他の解剖学的管腔の部分を開存させ、時には拡張する機能を有する。ステントはしばしば、血管における粥状硬化性狭窄（atherosclerotic stenosis）の治療に用いられる。「狭窄」は体内の通路又は開口の直径の狭隘化又は収縮を意味する。そのような治療において、ステントは体内の導管を強化し、血管系における血管形成術後の再狭窄を防止する。「再狭窄」は、（バルーン血管形成術、ステント挿入、又は弁形成術によって）見掛け上の成功をもって治療された後の血管又は心臓弁の狭窄の再発を意味する。

ステントによる患部又は病変部の治療には、ステントの送達及び展開の両方が含まれる。「送達」は、ステントを、体腔を通して、治療を要する血管内の病変部等の領域へ導入し、輸送することを意味する。

「展開」は治療領域において管腔内でステントを拡張することに対応する。ステントの送達及び展開は、ステントをカテーテルの一端に取り付け、カテーテルの末端を皮膚を通して体腔内に挿入し、カテーテルを体腔内で所望の治療位置まで進め、治療位置でステントを拡張し、カテーテルを管腔から除去することによって達成される。

バルーン拡張性ステントの場合には、ステントはカテーテル上に配置されたバルーンに取り付けられる。ステントの取り付けには、典型的にはステントをバルーン上で圧縮し、又は圧接することが含まれる。ステントは次にバルーンを膨張させることによって拡張される。バルーンは次に収縮され、カテーテルが除去される。自己拡張性ステントの場合には、ステントは引き込み可能なシース（sheath）又はソック(sock)等の拘束部材によってカテーテルに固定される。ステントが所望の体内位置に達すれば、シースが引き込まれ、それによりステントが自己拡張する。

ステントは、それが血管壁を支える際にステントに加えられる構造的負荷（即ち半径方向の圧縮力）に耐えるために必要な半径方向の強度等のいくつかの要求事項を満たすことができなければならない。一旦拡張すれば、ステントは、心臓の拍動によって誘発される周期的な荷重等の、その上に加えられる種々の力にも拘わらず、その使用寿命を通してその寸法及び形状を適切に維持しなければならない。たとえば、半径方向の力は、ステントを内側に縮ませる（recoil inward）傾向がある。さらに、ステントは圧接、拡張、及び周期的荷重を可能にするために充分な可撓性（felxibility）を有しなければならない。最後に、ステントは、いかなる不都合な血管反応をも引き起こさないために生体適合性のあるものでなければならない。

ステントの構造は、典型的には、当技術でしばしばストラット（struts）又はバーアーム(bar arms)と呼ばれる相互に接続した構造要素のパターン又はネットワークを含むスキャフォールディングからなっている。スキャフォールディングは、ワイヤ、チューブ、又は円筒形状に巻かれた材料のシートから形成することができる。スキャフォールディングは、ステントが半径方向に圧縮され（圧接されるように）、及び半径方向に拡張される（展開されるように）ことができるように設計される。

さらに、薬剤添加ステントは、金属性又はポリマー性のいずれかのスキャフォールディングの表面を、活性又は生理活性薬剤又は医薬を含むポリマー性担体でコーティングすることによって作製することができる。ポリマー性のスキャフォールディングも、活性薬剤又は医薬の担体として作用することができる。

さらに、ステント等の埋込み型医用デバイスは生分解性であることが望ましい。多くの治療用の応用において、体内におけるステントの存在は、たとえば血管開存の維持及び／又は薬剤の送達のような意図された機能が達成されるまでの限られた時間の間、必要である。したがって、生分解性、生体吸収性、及び／又は生体浸蝕性、生体吸収性ポリマーから作製されたステントを、それらに対する臨床的な必要が終了した後、部分的に又は完全に浸食されるように構成することができる。

［発明の概要］
本発明の種々の実施形態は、１５０〜２００ｋＤのＭｎを有するＰＬＬＡ樹脂を用意するステップ、ＰＬＬＡ樹脂を押出機内において溶融状態で加工するステップ、加工されたＰＬＬＡ樹脂からＰＬＬＡチューブを形成するステップ、及びＰＬＬＡチューブからステントを作製するステップを備える、ステントの作製方法が含まれる。

ステントの作製方法のさらなる実施形態は、ＰＬＬＡ樹脂を用意するステップ、ＰＬＬＡ樹脂を、押出機内において、溶融状態で、押出機中の温度１９５℃〜２１０℃で加工するステップ、加工されたＰＬＬＡ樹脂からＰＬＬＡチューブを形成するステップ、ＰＬＬＡチューブからステントスキャフォールディングを作製するステップ、及びステントスキャフォールディングを２０〜３５ｋＧｙの線量で電子線照射に曝露することによって滅菌するステップを備え、滅菌されたステントスキャフォールディングのＭｎは少なくとも７０ｋＤである。

本発明のさらなる実施形態は、１５０〜２００ｋＤのＭｎを有するＰＬＬＡ樹脂を用意するステップ、ＰＬＬＡ樹脂を押出機内において溶融状態で加工するステップ、加工されたＰＬＬＡ樹脂からＰＬＬＡチューブを形成するステップ、ＰＬＬＡチューブからステントスキャフォールディングを作製するステップ、及びステントスキャフォールディングを２０〜３５ｋＧｙの線量で電子線照射に曝露することによって滅菌するステップを備え、滅菌前のスキャフォールディングのＭｎが１００〜１５０ｋＤであり、滅菌されたステントスキャフォールディングのＭｎが少なくとも７０ｋＤである、ステントの作製方法が含まれる。

本発明の他の実施形態は、ＰＬＬＡ樹脂を用意するステップ、ＰＬＬＡ樹脂を押出機内において溶融状態で加工するステップ、加工されたＰＬＬＡ樹脂からＰＬＬＡチューブを形成するステップ、ＰＬＬＡチューブからステントスキャフォールディングを作製するステップ、及びステントスキャフォールディングを２２〜２７ｋＧｙの線量で電子線照射に曝露することによって滅菌するステップを備え、
［Ｍｎ（押出機内で加工される前のＰＬＬＡ樹脂）−Ｍｎ（滅菌後のＰＬＬＡスキャフォールディング）］／Ｍｎ（押出機内で加工される前のＰＬＬＡ樹脂）
で定義される、押出機内で加工される前と滅菌後でのＰＬＬＡ樹脂のＭｎの変化率は７０％未満である、ステントの作製方法が含まれる。

ステントを示す図である。 異なる初期数平均分子量を有する複数のポリ（Ｌ−ラクチド）樹脂の試料に対する電子線線量の関数としての数平均分子量を示す図である。

［発明の詳細な説明］
本発明の実施形態は、生分解性ポリマーから作られたステント等の埋込み型医用デバイスの作製方法に関する。その実施形態においては、本方法は加工ステップの間の鎖切断及びモノマーの生成を低減し、又は最小化することを対象としている。実施形態はこれらの方法によって作製されたステントをも対象としている。ステントでは、熱及び照射加工ステップの副生物である低分子量物質及びモノマーの濃度が低減されている。ここに記載した方法及びデバイスは、任意の埋込み型医用デバイスに一般的に適用可能である。特に、本方法は自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、及びペースメーカーリード等の管状埋込み型医用デバイスに適用することができる。

本実施形態は、以下に議論する理由により、ポリマー性基材若しくはスキャフォールディング、ポリマー系コーティング、薬剤放出コーティング、又はそれらの組み合わせを有するステント等の埋込み型医用デバイスに特に関連している。作製方法はさらに、スキャフォールディングが血管内で拡張された際に単独で管腔の開存を提供するステント構造の一部であるステントスキャフォールディングの作製を対象としている。

図１は例示的ステント１００の図を示す。いくつかの実施形態においては、ステントは本体、骨格、又は相互に接続した構造要素１０５のパターン又はネットワークを有するスキャフォールディングを含み得る。ステント１００はチューブ（図示せず）から形成し得る。図１は、連結要素１１０によって接続された円筒状リング１０７を含む多くのステントパターンに典型的な特徴を示している。上述のように、円筒状リングは血管壁を支持するための半径方向の力を提供するという点で耐荷重性を有する。連結要素は一般に円筒状リングを互いに保持するように機能する。ステント１００等のステントスキャフォールディングは、レーザー切削又は化学エッチング等の手法により、チューブにパターンを形成することによって、チューブから作成され得る。

いくつかの実施形態においては、ステントの作成前のポリマーチューブの直径は約０．２ｍｍ〜約５．０ｍｍ、又はより狭くは約１ｍｍ〜約４ｍｍであり得る。レーザー切削によってステントスキャフォールディングを形成するチューブの例示的なチューブ直径は３〜４ｍｍである。押出成形又は射出成形によって形成されるチューブの壁厚は０．０５〜２ｍｍ、０．０５〜１．０５ｍｍ、又は０．０８〜１．０２ｍｍであり得る。

さらに、ステント及び他の埋込み型医用デバイスが、治療薬剤の局所送達のために設計された。薬剤添加ステントは、治療薬剤を含むコーティング材料でデバイス又は基材をコーティングすることによって構成され得る。デバイスの下層にあるスキャフォールディング又は基材も、治療薬剤を含んでよい。

本発明の実施形態においては、埋込み型医用デバイスは、部分的に又は完全に、生分解性、生体吸収性、生体再吸収性、又は生体安定性ポリマーから作ることができる。埋込み型医用デバイスの作製に用いられるポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生体再吸収性、生分解性、又は生体浸食性を有してよい。生体安定性は、生分解性でないポリマーを意味する。生分解性、生体吸収性、生体再吸収性、及び生体浸食性という用語は、相互変換可能に用いられ、血液等の体液に曝露された際に完全に分解され及び／又は浸食されることができ、生体によって徐々に再吸収され、吸収され、及び／又は除去されることができるポリマーを意味する。ポリマーの分解及び吸収のプロセスは、たとえば加水分解及び代謝プロセスによって引き起こされ得る。いくつかの治療の状況においては、分解時間は２年未満、たとえば６〜１４か月、又はより狭くは８〜１２か月が望ましい。分解時間は埋込み部位からの、又はin vitroでの、デバイスの完全な浸食に要する時間を意味する。

本発明は特にポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）及びポリ（ＤＬ−乳酸）（ＰＤＬＡ）に適用可能である。本発明は一般にポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、並びにそれらとＰＬＬＡ及びＰＤＬＡとのコポリマー、すなわちポリ（グリコリド−ｃｏ−ラクチド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド）等の生体再吸収性の脂肪族ポリエステルに適用可能である。一般に、本発明は開環重合によって作成された任意の生体再吸収性ポリエステルに適用可能である。ステントスキャフォールディングは、上記ポリマーの１つの１００％又は組み合わせから作製することができる。さらに、スキャフォールディングは薬剤を含まなくてもよい。

最終又は完成ステント製品のポリマーの分子量は、ステントによる適正な機能又は治療のために極めて重要である。最終又は完成製品は、滅菌直後、滅菌後の任意の時、又はヒト患者における送達直前のステント又はステントスキャフォールディングを意味する。分子量の重要性は、体内におけるステントの特性及び挙動、最も顕著には機械的特性及び分解特性が分子量に依存することに由来している。

ポリマーの強度及びモジュラス（modulus）又は剛性の大きさはいずれも、分子量に依存し、分子量に反比例する。ステントの半径方向の強度特性はそれらの材料特性に依存する。ステントの「半径方向の強度」は一般に、ステントが回復不能な変形を受ける際の内向きの半径方向の圧力と定義され得る。たとえば血管壁によって負わされる周期的な内向きの圧力に耐えるステントの能力は、ポリマーのモジュラスに直接関係する。治療が成功するためには、ステントは少なくとも初期に、増加した直径で管腔の開存を維持するため、すなわち所与の直径で管腔を支持するために充分な半径方向の強度及び剛性を有しなければならない。

さらに、機械的特性及びステント特性の時間依存性が、重要であり、分子量に依存する。ステントは、血管壁が再構築され且つ支持なしで増加した直径に保たれるのに充分に長い時間、増加した直径で管腔を支持できなければならない。ポリマーが分解するにつれて分子量が減少し、ステントの半径方向の強度及び半径方向の剛性とともに強度及びモジュラスが減少する。臨界的時間の後、ステントの半径方向の強度は、それがもはや管腔を支持できない点まで減少する（強度及び剛性を低下させる分子量の低下による）。最終的には、埋込み後のもう１つのより遅い臨界的時間において、ステントは構造的一体性を失い、すなわちばらばらになる。埋込み後のもう１つのさらに遅い臨界的時間において、ステントは治療部位から完全に再吸収されてなくなる。これらの臨界的時間の各々は、完成ステント製品の分子量に反比例する。したがって、これらの臨界的時間が治療を成功させるのに充分な長さとなるように、完成製品の分子量は充分に大きくなければならない。特に、管腔壁が所望の直径に維持されるのに充分な再構築を達成するのに充分に長い時間、ステントが半径方向の強度を保つように、完成製品は充分に大きい分子量を有さなければならない。

後述するパラメーターを有するＰＬＬＡから作製された冠動脈ステントの最小目標分子量（Ｍｎ）は、６０〜１１０ｋＤ、６０〜１００ｋＤ、６０〜９０ｋＤ、７０〜８０のＭｎである。例示的なステントは、厚み及び幅が１４０〜１６０ミクロン、又はより狭くは１５０ミクロンの断面を有するストラットから作成される。ＰＬＬＡステントの結晶化度は３０〜５５％、又はより狭くは４０〜５０％である。

生体再吸収性ポリマーステントスキャフォールディング等のポリマー埋込み型医用デバイスの作成には、いくつかの加工ステップが含まれ得る。これらのステップには、溶融加工によりチューブ等のポリマー構成物を形成するステップ、チューブにおいてステントパターンをレーザー加工することによってチューブからステント本体又はスキャフォールディングを形成するステップ、及びステントを放射線滅菌するステップが含まれる。溶融加工には押出成形又は射出成形が含まれ得る。追加的なステップとしては、押出しによって形成されたチューブを半径方向に変形させて半径方向の強度を増大させるステップ、ステント本体への治療用コーティングの塗布、及びステントをカテーテル又は送達バルーンの上に圧接するステップが挙げられる。

押出し等の溶融加工の間、ポリマーは有機溶媒等の溶媒を含まないか、実質的に含まない。実質的に含まないとは、ポリマーに対して溶媒が０．１％、０．０１％未満、又は０．００１％未満である。したがって、ここにおいては、押出しは、ポリマー加工の当業者に公知のゲル押出し又は溶媒押出し等の手法と区別される。これらの方法においては、ポリマーと溶媒との混合物が押出機に運ばれ、それらから構成物が形成され、次いで溶媒の全て又は大部分が除去される。

一般に、生分解性及び脂肪族のポリエステル等のポリマーは、加工の間に化学分解を受けやすい。化学分解は、ポリマー鎖の間又は他の種とポリマー鎖との間の化学反応により、ポリマーの分子量の低下をもたらす。このように、化学反応はポリマーの分子量の低下又は分解をもたらし得る。化学分解は、高温への暴露、大きな力（たとえばせん断力）、又は放射線への曝露によることがある。特に溶融加工及び放射線滅菌はステント作成の間にポリマーの分子量を著しく低下させる。分子量の低下は、機械的特性並びに分解挙動及び薬剤放出特性等のポリマーの他の特性に不都合な影響を与えることがある。

ポリマーの化学分解は、いくつかの異なった化学反応機構によって起こり得る。たとえば、熱及び放射線は遊離ラジカル反応及び非遊離ラジカル反応による鎖切断を引き起こす。酸素は遊離ラジカル反応を加速し得る。遊離ラジカルの生成は鎖切断を引き起こし、モノマー（たとえばＰＬＬＡからのラクチドモノマー）、環状オリゴマー、及び短いポリマー鎖等の一連の副生物の生成をもたらす。基本的には、鎖切断により、未知の又は未同定の末端基を有する新たな種（副生物）が生成される。溶融加工と放射線滅菌の両方が低分子量種の生成をもたらし、これらが最終製品中に存在する。

たとえば、ポリ（Ｌ−ラクチド）はヒドロキシル末端基を有し、一般式：Ｈ−［ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ］ｎ−ＯＨを有し、これはＰＬＬＡ−ＯＨと略される。ポリ（Ｌ−ラクチド）は高温で熱分解を受けやすく、約２００℃で開始し、より高い温度で増大する顕著な分解（重量損失によって測定される）を起こす。ポリマーは遊離ラジカル機構及び非遊離ラジカル機構の両方による化学分解を受けやすく、その結果、ランダムな鎖切断が起こり、オリゴマー及びラクチドモノマー等の副生物が生成される。より高い温度におけるラクチドの存在を説明するため、ラクチドモノマーとポリマー鎖との間に平衡が存在することが仮定されている。ラクチドに加えて、分解生成物としてはアルデヒド、及び他の環状オリゴマーも挙げられる。

ＰＬＬＡの特性に対するステント加工（押出し、レーザー加工、及び放射線滅菌）の影響が観察された。ステントの再吸収時間は、押出しプロセスに供給される樹脂材料よりも短い。たとえば、溶融加工に供されなかったＰＬＬＡ樹脂の報告された再吸収時間は、典型的には２年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００５）及び３年（Ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｄ．Ｂｒｏｎｚｉｎｏ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ｉｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＩＥＥＥ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、１９９５）である。電子線滅菌されたＰＬＬＡステントの再吸収時間は１８か月〜２年であり得る。Ｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ、３７３巻、２００９年３月１４日が参照によりここに組み込まれる。

押出し等の溶融加工において、化学分解の程度、したがって分子量の損失は、押出し温度に反比例する。ポリマーチューブは押出成形又は射出成形等の溶融加工法によって形成され得る。押出しにおいては、ポリマーメルトは押出しバレルを通って出口ポートに輸送される。ポリマー樹脂は、溶融物として、又はたとえばホッパーからのペレットのような固体形態で、押出しバレルにその近位端付近で供給される。押出しバレル中のポリマーはポリマーの溶点（Ｔｍ）付近又はそれより高い温度に加熱され、回転する押出しスクリューによって一般には周囲環境よりはるかに高いせん断力及び圧力に曝される。表１にいくつかのポリマーについて報告された溶点を示す。ポリマーメルトは押出しバレルの遠位端から口金(die)に出て行く。口金を出て行くポリマーメルトは口金によって円筒形状を与えられ、冷却されてチューブを形成する。本発明において用いられる押出機の代表例としては、単軸押出機、噛合い型共回転及び逆回転二軸押出機、並びに他の多軸破砕押出機が挙げられる。

ポリマーは粘度が充分に低くなければ押出しバレルを通して輸送することができない。ポリマーメルトの粘度は分子量に反比例することが知られている。したがって、樹脂の初期分子量が高ければ、加工のために充分低い粘度を提供するために必要な押出し温度が高くなる。

ＰＬＬＡ樹脂の例示的な加工は３／４インチ単軸押出機を用いて実施することができる。Ｍｎが約２００ｋＤの樹脂について、加工温度は２００〜２１０℃、滞留時間は８〜１０分である。チューブは口金を出る際に室温の水浴で急冷される。押出機のバレル圧は約２０００ｐｓｉである。押出し後の結晶化度は約１０〜１５％である。

表１． 例示的ポリマーの融点及びガラス転移温度

典型的には、ステントは圧接後、及び圧接されたステントの包装後に滅菌される。医療用デバイスの最終滅菌には、典型的にはγ線照射又は電子線（ｅ−ｂｅａｍ）照射のいずれかの照射が用いられる。放射線滅菌はステント中のポリマーの化学分解をも引き起こす。電子線（ｅ−ｂｅａｍ）及びγ線等の高エネルギー照射は、ポリマー分子中にイオン化及び励起を引き起こす傾向がある。これらの高エネルギー種は連続的に解離、引き抜き、及び付加反応を経て、化学的安定化に導かれる。安定化プロセスは、しばしば物理的及び化学的架橋又は鎖切断をもたらす照射への曝露の間、曝露直後、又は曝露の数日、数週、若しくは数か月後にさえも起こることがある。

提供される押出し及び放射線滅菌によって引き起こされる分子量の著しい低下（以下に議論する）は、押出機に供給されるＰＬＬＡ樹脂の分子量（Ｍｎ）はできるだけ高くすべきであるということを示唆している。高分子量を選択することは、必要な時間治療のための半径方向の強度を維持し、安全性の問題に対処するために最終製品の分子量を充分に高くするための最良のアプローチであろう。

例として、本発明者らはチューブ押出しプロセスのために比較的高い３６０ｋＤの初期Ｍｎを有するＰＬＬＡ樹脂を選択した。ポリマーメルトを加工するために充分に粘度を低下させるため、約２２５〜２３５℃の加工温度が必要である。そのように高い分子量の樹脂を押出しに用いる場合、均一に溶融することは難しく、高い加工温度においてさえも粘度は極めて高い。ポリマーメルトはまた、高いせん断力及び圧力に曝され、滞留時間は１５分に至る比較的長い時間である。そのような加工条件は顕著な鎖切断を引き起こし、顕著な熱分解副生物を生成した。これは、おそらくモノマーの生成を助長する。分子量は３６０ｋＤから押出し後に２５０ｋＤに低下する一方、生成されたモノマーの最大含量は４％に達した。２５ｋＧｙの電子線曝露の後、Ｍｎは約２５０ｋＤから約８５ｋＤに低下したが、これは治療のためには許容できる分子量である。しかし、以下に議論するように、許容できる範囲の分子量を有する最終品がこのスキームによって得られるとしても、最終品には高濃度の分解副生物が含まれる。本発明者らは、この分解副生物が生体内におけるポリマーの再吸収に悪影響を及ぼすこと、すなわち副生物によって再吸収速度が増大することを見出した。これは、半径方向の強度が管壁を支持できるレベルに維持される時間を大幅に短縮させることがある。

したがって、このアプローチにおける問題の概要は下記の通りである。充分に高い最終分子量を得るためにできるだけ高い分子量を有する樹脂を選択することは論理的であるように見える。しかし、分子量が高くなれば、粘度を下げるために必要な押出し温度は高くなる。このことの不利な点は、不都合な分解副生物の量が高温によって増大するということである。

高分子量の出発材料を用いることによって、安全な治療のために許容できる特性を有するステントを提供することができるが、本発明は以下に議論する理由によって、この方法に勝る改善を主張する。本発明の実施形態は、分解挙動が最終製品の分子量以外の要素にも依存するという、本発明者らの発見に基づく。具体的には、溶融加工及び照射によって生成される分解副生物は、分解速度を著しく増大させ、埋めこみ後に半径方向の強度が低下する速度を増大させる。したがって、副生物が多いと、ステントが管腔の支持を維持できる時間が短くなる。これらの副生物には低分子量オリゴマー及びモノマーが含まれる。

したがって、できるだけ高い分子量の樹脂を選択すると高い溶融加工温度が必要になり、その結果、ステントの特性には不利な副生物をより多くもたらすことになる。本発明者らが知る限り、そのような副生物とステントの特性との関連がこのように明らかになるまでは、熱分解副生物がポリマーステントの分解特性、特にステントが管腔を支持できる時間を著しく低減し得ることは認識されていなかった。

本発明の実施形態には、ポリマー樹脂、たとえばＰＬＬＡの分子量を、できるだけ高い分子量を選択するという上述のアプローチとは逆の方法で選択するステップが含まれる。本発明の実施形態においては、より低い分子量を有する樹脂が選択され、それにより加工温度をより低くすることが可能になる。この低い加工温度により、上で議論したアプローチに比べて、有害な副生物が必然的に少なくなる。

いくつかの実施形態においては、比較的低い溶融加工温度が選択され、樹脂の分子量は、その温度で樹脂が押出しのために充分低い温粘度を有するように選択される。いくつかの実施形態においては、選択された分子量は選択された温度において加工することができる最大の分子量であり得る。換言すると、選択された分子量よりも高い分子量を有する樹脂は、選択された温度で加工するには高すぎる粘度を有することになろう。ＰＬＬＡの場合には、選択された温度はＴｍよりも２０〜３０℃高く、樹脂のＭｎは１５０〜２００ｋＤである。

本発明者らはさらに、低分子量（１５０〜２００ｋＤ）の樹脂を用いることによって、高分子量（２５０〜３５０、３５０〜４００、４００以上）の樹脂を用いる場合と同じかやや低い完成ステントの分子量が得られることを認識した。このことは、たとえば樹脂の初期分子量が高分子量樹脂の５０％未満という著しく低い場合にも当てはまる。

この認識は、ＰＬＬＡを電子線に曝露した際の鎖切断の程度が曝露前の分子量に反比例することを示すデータに基づいている。換言すると、鎖切断の程度は分子量の増加とともに低下する。

図２に、異なる初期Ｍｎを有する複数のＰＬＬＡ樹脂の試料に対する電子線線量の関数としてのＭｎを示す。試料の調製及び滅菌は本発明の実施例と表題した以下の節に記載する。試料の詳細は表２に示す。表に示したように、試料は３つの結晶化度群と３つの分子量群に分類される。

表２．ディスク試料の数平均ＭＷ(Ｍｎ)(線量＝０ｋＧｙ)

図２に示すように、電子線線量によるＭｎの変化は初期Ｍｎに極めて敏感である。２５０ｋＤ以上の高い初期Ｍｎを有する試料は、電子線線量の小さな変化によって極めて高い低下を生じる（たとえば試料ＨのＭｎは２５ｋＧｙで初期Ｍｎのわずかに約３５％である）。中程度の初期Ｍｎを有する試料は線量にそれほど敏感ではないが、それでも比較的大きな低下を生じる（試料ＦのＭｎは２５ｋＧｙで初期Ｍｎの約５５％である）。初期Ｍｎが低い試料は評価した線量の範囲（０〜５０ｋＧｙ）にわたって比較的平坦（他の群に比べて）である。このことは、ステントが放射線滅菌の間に受けるべき滅菌線量の可能性のある範囲（２０〜３５ｋＧｙ）の中において特に正しい。より高い初期Ｍｎから出発すると、ステントが受ける可能性のある電子線線量の範囲内（２０〜３５ｋＧｙ）で、低い初期Ｍｎから出発するよりも大きなＭｎの低下が生じる。初期分子量が低ないし中程度であれば、電子線線量による分子量の変化は、５〜５５％の結晶化度の範囲にわたって初期結晶化度に影響されない。

図２から、電子線プロセスは、高分子量及び低分子量から出発した種類の間の「イコライザー」として作用することが明らかである。電子線に供した高分子量材料について分子量変化がより顕著であるので、電子線曝露後の高分子量及び低分子量出発材料の間の分子量の差が小さくなる。

上述のように、滅菌は典型的にはステントの製造プロセスの最終ステップである。押出しステップは滅菌直前における分子量低下の原因の主なものである。レーザー加工も分子量低下の別の原因である可能性がある。したがって、試料の分子量は、少なくとも押出し及びレーザー加工のステップによる低下の後のステントの分子量に対応する。図２における所与の線量における照射曝露後の分子量を与える樹脂の分子量を決定するためには、溶融加工及びレーザー加工による分子量の低下を少なくとも考慮しなければならない。

ある種の低いＭｎ範囲の樹脂を用いることには、押出しについていくつかのプロセス上の利点がある。その中には、樹脂が低温で低い粘度をもってより均一に溶融することが容易であることが含まれる。さらに、より短い滞留時間でより低いせん断力及び圧力を適用することができる。これらの要素により、押出しの間の分解副生物が少なくなる。

さらに、そのようなより低い分子量の樹脂をより低い加工温度と組み合わせて用いることにより、分解副生物の濃度が著しく低い完成品を得ることができる。低温における溶融加工に関しては、高分子量のポリマーを高温で加工することに比べて生成される分解副生物が少ない。溶融加工の間の分子量の相対的減少は、高温における場合よりも低いと予想される。たとえば、１９５〜２１０℃の範囲の押出し温度が２２５〜２３５℃と比較される。したがって、生成される種々の末端基を有する低分子量物及びモノマーは少ないことになる。

低分子量樹脂ポリマーを用いることの別の利点は、放射線滅菌の直前に低分子量のポリマーがもたらされることである。低分子量の構造は電子線曝露の間の鎖切断が（図２に示すように）高分子量の構造よりも著しく少ない。したがって、押出し及び電子線のステップにおいて生成される分解副生物は少なく、完成製品は、より高い初期分子量を有する樹脂から作成された完成製品よりも著しく少ない分解生成物を有することになる。

上述のように、これらの分解副生物は、機械的特性の時間依存性等の、ポリマーステントの分解特性を著しく損なうおそれがある。低分子量樹脂から得た完成品は、高分子量出発材料から得た完成品よりも長く、かつ一定の機械的特性を維持することになる。

本発明の種々の実施形態に用いるＰＬＬＡ樹脂は購入することができる。たとえば、ＰＵＲＡＣは種々の分子量のＰＬＬＡをプラソーブ（ＰＵＲＡＳＯＲＢ）（登録商標）という商品名で販売している。これらの中にはプラブソーブ（ＰＵＲＡＢＳＯＲＢ）（登録商標）ＰＬ１８（固有粘度＝１．８ｄＬ／ｇ）、プラブソーブ（登録商標）ＰＬ２４（固有粘度＝２．４ｄＬ／ｇ）、プラブソーブ（登録商標）ＰＬ３２（固有粘度＝３．２ｄＬ／ｇ）、及びプラブソーブ（登録商標）ＰＬ４９（固有粘度＝４．９ｄＬ／ｇ）が含まれる。

ステントを作成するある実施形態には、ＰＬＬＡ樹脂を用意するステップが含まれる。樹脂メルトは押出機中において溶融状態で加工され、ＰＬＬＡチューブが形成される。いくつかの実施形態においては、押出機中の加工温度は２１０℃未満、２００℃未満、１９５〜２１０℃、又は１９５〜２１０℃である。たとえばレーザー切削でパターンをチューブに切削することによって、ポリマーチューブからステントスキャフォールディングが作製される。ポリマースキャフォールディングは滅菌のために電子線照射に曝される。滅菌後のスキャフォールディングのＭｎは７０〜１１０ｋＤ、又はより狭くは８０〜９０ｋＤである。

本実施形態及び他の実施形態において、ステントの作製にはパターンを切削する前のチューブの半径方向への拡張、スキャフォールディングを薬剤とポリマーとの混合物でコーティングするステップ、及びステントスキャフォールディングを送達バルーンの上に圧接するステップ等の追加的な加工ステップが含まれ得る。

ステントを作成する追加的な実施形態には、１５０〜２００ｋＤのＭｎを有するＰＬＬＡ樹脂を用意するステップが含まれる。樹脂は押出機中において溶融状態で、押出機中の加工温度を１９５〜２１０℃、又はより狭くは１９５〜２１０℃として溶融加工され、ＰＬＬＡチューブが形成される。たとえばレーザー切削でパターンをチューブに切削することによって、ポリマーチューブからステントスキャフォールディングが作製される。ポリマースキャフォールディングは滅菌のために電子線照射に曝される。滅菌前のスキャフォールディングのＭｎは１００〜１５０ｋＤ、又はより狭くは１１０〜１３０ｋＤである。滅菌後のスキャフォールディングのＭｎは７０〜１１０ｋＤ、又はより狭くは８０〜９０ｋＤである。

ステントを作成するさらなる実施形態には、ＰＬＬＡ樹脂を用意し、押出機中において溶融状態で溶融加工してＰＬＬＡチューブを形成するステップ、たとえばレーザー切削によってパターンをチューブに切削することによって、ポリマーチューブからステントスキャフォールディングを作製するステップ、及びポリマースキャフォールディングを滅菌のために電子線照射に曝すステップが含まれる。いくつかの実施形態においては、溶融加工前のＰＬＬＡ樹脂から滅菌後（最終製品）までのＭｎの変化は２００％未満、１００％未満、５０％未満、５０〜１００％、１００〜１５０％、又は１５０〜２００％である。分子量の変化率％は１００％×［Ｍｎ（樹脂）−Ｍｎ（最終製品）］／Ｍｎ（樹脂）によって定義される。他の実施形態においては、滅菌直前から滅菌後までのステントスキャフォールディングのＭｎの変化率％は４０％未満、４０〜６０％、又は４０〜５０％であり、ここでＭｎの変化率％は上と同様に定義される。

本発明の方法は、これだけに限らないが、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ブチレンスクシネート）、ポリエステルアミド、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）、ポリ（ブチレンスクシネートアジペート）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシヘキサノエート）、及びポリ（ヒドロキシバレレート）等の他のポリマーから作製されたステントスキャフォールディングに適用される。

本発明の目的のため、以下の用語及び定義が適用される。
「分子量」という用語は分子量の１つ又は複数の定義を意味し得る。
「分子量」は個別のセグメント、ブロック、又はポリマー鎖の分子量を意味し得る。「分子量」はセグメント、ブロック、又はポリマー鎖の型の重量平均分子量又は数平均分子量をも意味し得る。
数平均分子量（Ｍｎ）は個別のセグメント、ブロック、又はポリマー鎖の分子量の汎用の平均（common, mean, average）である。分子量は典型的にはグラム／モルで表わされ、これは「ダルトン」を意味する。これはＮ個のポリマー分子の分子量を測定し、重量を合計し、Ｎで割ることによって決定される：

ここでＮｉは分子量Ｍｉを有するポリマー分子の数である。重量平均分子量は

で与えられる。ここでＮｉは分子量Ｍｉの分子の数である。

（ポリマーの）「固有粘度」は相対粘度ηｒの自然対数のポリマー質量濃度ｃに対する比、すなわちηｉｎｈ＝（ｌｎηｒ）／ｃであり、ここで相対粘度（ηｒ）はポリマー溶液の粘度ηの溶媒の粘度（ηｓ）に対する比、ηｒ＝η／ηｓである。

「ガラス転移温度」Ｔｇは、ポリマーの非晶質ドメインが、大気圧において、脆いガラス状態から固体の変形可能又は延性の状態に変化する温度である。換言すると、Ｔｇはポリマーの鎖における分節運動（segmental motion）が開始する温度に対応する。非晶質又は半結晶性ポリマーが温度上昇に曝されたとき、ポリマーの膨張係数と熱容量の両方が温度上昇とともに増大し、分子運動が増大したことを示す。温度上昇に伴って試料中の実際の分子容積は一定に保たれ、したがって、より高い膨張係数は系に係る自由容積の増大、したがって分子運動の自由度の増大を示している。熱容量の増大は、運動による熱の散逸の増大に対応する。所与のポリマーのＴｇは加熱速度に依存し、ポリマーの熱履歴によって影響され得る。さらに、ポリマーの化学構造は運動度に影響を与えることによってガラス転移に大きく影響する。

試料の調製
図２のデータは、ＰＵＲＡＣから供給されたＰＬＬＡ樹脂から作成した小ディスク、又はこれらのディスクから取った小片からなる試験試料から得た。ディスクは金型及び加熱プレスプロセスを用いて作成した。
１）Ｃａｒｖｅｒプレスを４２０°Ｆに予熱した。
２）樹脂を金型のキャビティに入れ、樹脂がプレスに貼り付かないようにアルミニウム箔の間に挟んだ。
３）次いで金型をＣａｒｖｅｒプレスに入れ、その中で１５分間保持した。
結晶化度が中程度の群もまた、金属プレートの間に挟んで加熱し、冷却プロセスの間、より長い時間、熱を保つようにした。
４）冷却時間：
ａ．低結晶化度−ディスク金型をプレスから取り出し、金型中で室温５分間放冷した後、ディスクを金型から取り出した。
ｂ．中結晶化度−ディスク金型及び金型の上下の金属プレートをプレスから取り出し、サンドイッチ状態で５０分間放冷した。次いでディスク金型を金属プレートから取り出し、金型中で室温５分間放冷した後、ディスクを金型から取り出した。
ｃ．高結晶化度−加熱時間１５分の後、Ｃａｒｖｅｒプレスの加熱エレメントをオフにした。ディスク金型をプレス中に２４時間放置して冷却した後、ディスクを金型から取り出した。

９群の試料を作成した。表３に各々の群について作成したディスクの名称、ＰＬＬＡ樹脂、目標結晶化度及び数量を示す。

表３‐ディスク試料群

滅菌
所定の滅菌群（たとえば１２．５ｋＧｙ、２５ｋＧｙ及び５０ｋＧｙ）における全ての試料が、同一の目標線量を受けたことを確実にするため、これらを同時に滅菌した。

本発明の特定の実施形態を示し、記述したが、本発明から逸脱することなくそのより広い態様において変更及び改変が可能であることは、当業者には明白であろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の真の精神及び範囲に含まれる全ての変更及び改変をその範囲内に包含するべきものである。

Claims (5)

1. １５０〜２００ｋＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有するＰＬＬＡ樹脂を用意するステップと、
   前記ＰＬＬＡ樹脂を押出機内において溶融状態で加工するステップと、
   前記加工されたＰＬＬＡ樹脂からＰＬＬＡチューブを形成するステップと、
   前記ＰＬＬＡチューブからステントスキャフォールディングを作製するステップと、
   前記ステントスキャフォールディングを２０〜３５ｋＧｙの線量での電子線照射への曝露によって滅菌するステップと、
   を含み、
   滅菌前のスキャフォールディングのＭｎが１００〜１５０ｋＤａであり、
   滅菌されたステントスキャフォールディングのＭｎが少なくとも７０ｋＤａである、
   ステントの作製方法。
2. 前記押出機内の加工温度が１９５℃〜２１０℃である、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記電子線照射の線量が２２〜２７ｋＧｙである、
   請求項１に記載の方法。
4. 滅菌前のスキャフォールディングのＭｎが１１０〜１３０ｋＤａである、
   請求項１に記載の方法。
5. 滅菌されたスキャフォールディングのＭｎが８０〜９０ｋＤａである、
   請求項１に記載の方法。

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