CN103747746A - 药物洗脱自固位缝合线及其相关方法 - Google Patents

Abstract

一种药物洗脱自固位缝合线包括长丝、多个固位体、以及浸渍在长丝中或涂布在长丝上的药物。固位体的形状和分布修改药物的体内释放动力学。可均匀地或逐个区域地修改药物释放动力学。自固位缝合线可例如用于重新附接切断的神经以及将神经生长因子或其它再生促进剂释放到神经损伤的区域中。

Description

药物洗脱自固位缝合线及其相关方法

相关专利申请的交叉参考

本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2010年11月3日提交的美国临时专利申请61/409,731的权益，该临时申请以引用的方式全文并入本文。

技术领域

本发明整体涉及用于外科手术的自固位系统、制造用于外科手术的自固位系统的方法以及它们的使用。

背景技术

诸如缝合线、缝钉和平头钉之类的伤口闭合装置已广泛用于人体和动物的表浅和深部外科手术中，以用于闭合伤口、修复跌打损伤或缺损、将组织接合在一起（使已切断组织拉近、闭合解剖空间、将单个或多个组织层附接在一起、在两个中空/管腔结构之间形成吻合、毗连组织、将组织附接或重新附接至其适当的解剖位置）、将外来元件附接至组织（固定医疗植入物、装置、假体和其它功能性或支承性装置）、以及将组织重新定位到新解剖位置（修复、组织抬升、组织移植和相关手术）等等。

缝合线通常用作伤口闭合装置。缝合线通常由附接到具有尖点的缝合针的丝状缝合线组成。缝合线可由多种材料制成，所述材料包括可生物吸收的（即，在体内随时间推移而完全分解）或非可吸收的（永久性的；非可降解的）材料。已经发现的是，可吸收缝合线尤其可用于下述情况中：拆线可危害修复或者在伤口愈合已完成之后自然愈合过程使得由缝合线材料提供的支承成为非必需的；如（例如）在完成不复杂的皮肤缝合中。非可降解（非可吸收）缝合线用于下述伤口中：愈合可预期会拖延或者需要使用缝合线材料为伤口提供长时间的物理支承；如在（例如）深部组织修复、高张力伤口、多种矫形外科修复、和一些类型的外科吻合中。另外，可获得多种外科用缝合针；缝合针主体的形状和尺寸以及缝合针末端的构型通常基于特定应用的需要而进行选择。

为了使用普通缝合线，将缝合针推进穿过伤口一侧上的所需组织并且随后穿过伤口的相邻侧。然后将缝合线形成为“环”以将伤口保持为闭合的，所述“环”是通过在缝合线中打结实现的。打结需要时间并且会导致一系列并发症，所述并发症包括但不限于(i)泌液（其中缝合线（通常为结）在皮下闭合之后穿过皮肤的症状）、(ii)感染（细菌通常能够在由结产生的空间内附接和生长）、(iii)团块/肿块（留在伤口中的显著量的缝合线材料为构成结的部分）、(iv)滑脱（结可滑动或变为松开的）和(v)刺激（结充当伤口中的团块“异物”）。与打结相关的缝合线环可导致局部缺血（结可产生可挤压组织并限制流到该区域的血的张力点）并且可导致外科伤口处裂开或破裂的风险增加。打结也是劳动密集型的并且可包括很大部分时间花费在闭合手术伤口上。额外的手术操作时间不仅对患者有害（并发症发生率随麻醉下所花费的时间而增加），而且还增加手术的整体成本（据估计多种外科手术每分钟手术时间花费$15至$30）。

自固位缝合线（包括倒钩缝合线）不同于常规缝合线之处在于，自固位缝合线具有若干组织固位体（诸如倒钩）以用于将自固位缝合线在调配之后锚固到组织内并且抵制缝合线沿与固位体所面对的方向相对的方向移动，由此无需打结就能将相邻组织附连在一起（“无结”闭合）。具有倒钩的无结组织拉近装置先前已在例如美国专利5,374,268中有所描述，该专利公开了具有倒钩状突出的带臂锚定件，而具有带倒钩的侧向构件的缝合线组件已在美国专利5,584,859和6,264,675中有所描述。具有沿缝合线的较大部分定位的多个倒钩的缝合线在美国专利5,931,855（其公开了一种单向倒钩缝合线）和美国专利6,241,747（其公开了一种双向倒钩缝合线）中有所描述。用于在缝合线上形成倒钩的方法和设备已在例如美国专利6,848,152中有所描述。用于伤口闭合的自固位系统还导致较好的伤口边缘拉近、均匀地分布沿伤口长度的张力（减少可断裂或导致局部缺血的张力区域）、减小保留在伤口中的缝合线材料的团块（通过消除结）以及减少泌液（缝合线材料（通常为结）挤出穿过皮肤表面）。相对于使用普通缝合线或缝钉的伤口闭合而言，这些结构中的全部据认为会减少结疤、改善美容效果、以及增加伤口强度。从而，因为自固位缝合线避免了打结，所以此类缝合线让患者体验到了改善的临床效果，并且也节约了与扩展手术和后续治疗相关的时间和成本。应注意，在整个说明书中标识的所有专利、专利申请、和专利出版物均全文以引用方式并入本文中。

自固位缝合线甚至在不存在由结施加至缝合线的张力的情况下将组织锚固并保持在合适位置的能力是也优于普通缝合线的特征。当闭合承受张力的伤口时，此优点自身以若干方式表现出来：(i)自固位缝合线具有多个固位体，由此相比于将张力集中在分立点的带结间断式缝合线而言可沿缝合线的整个长度分散张力（通过提供数百个“锚固”点来产生优异的美容效果并且降低缝合线将“滑脱”或拉出的机率）；(ii)可按照均一的方式以比间断式缝合线所能实现的更高的精确度和准确度来闭合复杂的伤口几何形状（圆形、弧形、锯齿边缘）；(iii)自固位缝合线消除了在传统缝合和打结期间对在整个伤口上保持张力通常所需的“第三只手”的需要（以在打结期间当暂时释放张力时防止“滑移”）；(iv)自固位缝合线在其中在技术上难以打结的手术（例如在深部伤口或腹腔镜式/内窥镜式手术）中为优越的；以及(v)自固位缝合线可用于在最终闭合之前来拉近和保持伤口。因此，自固位缝合线在解剖学上紧密或深部的位置（例如骨盆、腹部、和胸腔）中提供较容易的处理并且使得较易于在腹腔镜式/内窥镜式和微创手术中拉近组织；这些操作均不必通过结来固定闭合。较高的精确度允许自固位缝合线用于比利用普通缝合线可实现的更复杂的闭合（例如，具有直径失配、较大缺损、或荷包缝合的那些闭合）。

自固位缝合线可为单向的，从而沿缝合线的长度具有沿一个方向取向的一个或多个固位体；或双向的，从而通常沿线的一部分具有沿一个方向取向的一个或多个固位体、接着在线的不同部分上具有沿另一个（通常相反的）方向取向的一个或多个固位体（如结合美国专利5,931,855和6,241,747中的倒钩固位体所述)。尽管可以使用任意数量的固位体的连续或间断构型，但双向自固位缝合线的通常形式包括位于缝合线一端的缝合针，所述缝合线具有倒钩直至到达缝合线的过渡点（通常中点），所述倒钩具有“远离”缝合针突出的末端；在过渡点处，倒钩的构型使其自身沿缝合线的剩余长度翻转约180°（使得倒钩目前面向相反方向），随后附接至在相对端处的第二缝合针（结果是在缝合线的此部分上的倒钩也具有“远离”最近的缝合针突出的末端）。“远离”缝合针突出是指倒钩的末端较远离缝合针并且包括倒钩的缝合线部分可在缝合针的方向上比在相反的方向上更易于穿过组织。换言之，在典型的双向自固位缝合线的两个“半部”上的倒钩具有指向中间的末端，在它们之间穿插有过渡片段（没有倒钩），并且缝合针附接到任意一端上。

对于外科手术，在外科手术期间将药物递送至手术部位可为有利的。可取地，以适当次数以适当浓度递送药物以对愈合过程有效。因此，能够在外科手术期间利用缝合线递送此类药物将为有利的。

发明内容

尽管单向和双向自固位缝合线具有大量优点，然而仍希望改进缝合线的设计以提供额外的治疗有益效果。

因此，希望提供具有锚固至周围组织中的能力、良好的组织保持能力以及增强的治疗有益效果的改进的自固位缝合线。

根据前述背景以及现有技术的局限，本发明提供具有锚固至周围组织中的能力、良好的组织保持能力以及增强的临床效果及治疗有益效果的改进的自固位缝合线、以及用于制作及使用此类自固位缝合线的方法。

根据本发明的一个方面，自固位缝合线被配置成在被调配于组织中时有效分布或抵制其上面的张力，并且还被配置成将药物递送至其中调配有自固位缝合线的组织。

在本发明的另一方面，在形成固位体之前，将药物浸渍于自固位缝合线的主体中。

在本发明的另一方面，沿自固位缝合线的长度各向同性地或各向异性地分布药物。

在本发明的另一方面，在自固位缝合线的半径上各向同性地或各向异性地分布药物。

在本发明的另一方面，缝合线设有一个或多个组织固位体，所述一个或多个组织固位体影响与所述缝合线相关联的药物的释放动力学。

在本发明的另一方面，缝合线可包括具有不平坦或粗糙化表面的一个或多个组织固位体，所述不平坦或粗糙化表面影响与所述缝合线相关联的药物的释放动力学。

在本发明的另一方面，缝合线设有一个或多个组织固位体，所述一个或多个组织固位体影响与所述缝合线相关联的药物的释放位置。

在本发明的另一方面，缝合线设有一个或多个组织固位体，所述一个或多个组织固位体各向异性地影响与所述缝合线相关联的药物的释放位置。

在本发明的另一方面，自固位缝合线包括远离缝合线的任一端设置的不具有组织固位体的段，所述段影响与缝合线相关联的药物的释放。

在本发明的另一方面，自固位缝合线包括远离缝合线的任一端设置的扩展段，所述扩展段影响与缝合线相关联的药物的释放。

在本发明的另一方面，具有固位体的缝合线包含神经生长因子（NGF）以作为有益于修复神经的药物。

在本发明的另一方面，一种使用方法包括缝合线，所述缝合线包含NGF以作为用于修复神经的药物。

在以下的描述中说明了一个或多个实施例的详细内容。根据具体实施方式、附图、以及权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。另外，本文引用的所有专利和专利申请的公开内容均全文以引用方式并入。

附图说明

根据附图和以下具体实施方式，本发明的特征、其本质、和各种优点将显而易见。

图1A和图1B为根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线的透视图。

图1C和图1D为图1A和图1B的缝合线长丝的替代性剖面图，其示出了药物分布的参数。

图1E和图1F为图1A和图1B的自固位缝合线系统的缝合线的放大的剖视图，其示出了固位体和固位体分布的参数。

图2A,2B和2C为示出了根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线的固位体形成时的步骤的截面图。

图2D为根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线的固位体形成时的替代性步骤的截面图。

图3A示出了用于共挤出多种材料以形成复合长丝的方法和装置，所述复合长丝适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图3B示出了用于将材料挤出至预成型长丝上以形成复合长丝的方法和装置，所述复合长丝适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图3C示出了用于将材料沉积至预成型长丝上以形成复合长丝的替代性方法和装置，所述复合长丝适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图3D-3F示出了自固位长丝和结构的替代性构型，所述自固位长丝和结构适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图4A-4E示出了共挤出的缝合线原料的替代性构型，所述共挤出的缝合线原料适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图4F-4I示出了共挤出的缝合线原料的替代性几何形状，所述共挤出的缝合线原料适于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线。

图5A-5C示出了用于形成根据本发明实施例的包含药物的自固位缝合线的固位体的特定实施例。

图5D示出了根据本发明实施例的用于切割图5A-5C的固位体的蓝宝石刀片构型。

图5E示出了根据本发明实施例的用于切割自固位缝合线的固位体的替代性蓝宝石刀片构型。

图5F示出了根据本发明实施例的用于切割自固位缝合线的固位体的弯曲蓝宝石刀片构型。

图5G示出了根据本发明实施例的用于切割自固位缝合线的固位体的圆形刀片构型。

图6A示出了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的单螺旋分布。

图6B示出了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的双螺旋分布。

图6C示出了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的高密度四重分布。

图6D-6F示出了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的替代性固位体形状。

图6G示出了可从本发明实施例获益的缝合线尺寸。

图7A示出了以供参考的神经的截面图。

图7B示出了来自根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线的NGF的释放动力学。

图7C-7I示出了用于利用根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线来修复神经的手术。

图8A和图8B示出了利用药物洗脱自固位缝合线来桥接神经缺损的技术。

图9A,9B和9C示出了用于利用一个或多个药物洗脱自固位缝合线来重新附接已切断的神经的替代性技术。

图10A和图10B分别显示了对未暴露于载有NGF的缝合线以及暴露于载有NGF的缝合线的PC12细胞培养响应。

图11A-D分别显示了在绿色毒伞素着色剂中对未暴露于载有NGF的缝合线以及暴露于不同量的载有NGF的缝合线的PC12细胞培养响应。

图12A-C分别以相位对比形式显示可对未暴露于载有NGF的缝合线以及暴露于5cm和10cm长度的载有NGF的缝合线的PC12细胞培养响应。

图13为示出了PC12细胞培养对不同量的载有NGF的缝合线的剂量响应的图。

具体实施方式

定义

可在下文中使用的某些术语的定义包括如下。

“带臂的缝合线”是指在至少一个缝合线调配末端上具有缝合针的缝合线。

“双向缝合线”是指如下自固位缝合线，其在一端具有沿一个方向取向的固位体并且在另一端具有沿另一个方向取向的固位体。双向缝合线通常在缝合线的每个末端处配备有缝合针。许多双向缝合线具有位于两种倒钩取向之间的过渡片段。

“编织缝合线”是指包括复丝缝合线的缝合线。这种缝合线中的长丝通常编织、拧绕、或针织在一起。

“可降解缝合线”（也称为“能够生物降解的缝合线”或“可吸收缝合线”）是指在引入到组织内之后被身体分解或吸收的缝合线。通常，降解过程至少部分地由生物体系介导或者在生物体系内进行。“降解”是指聚合物链裂解成低聚物或单体的断链过程。断链可通过多种机制来进行，所述机制包括例如通过化学反应（如，水解、氧化/还原、酶机制、或这些机制的组合）或者通过热方法或光解方法。聚合物降解可例如利用凝胶渗透色谱法(GPC)来表征，所述凝胶渗透色谱法监测溶蚀和分解过程中的聚合物分子量变化。可降解缝合线材料可包括聚合物，诸如聚对二氧环己酮（“PDO”）、聚乙醇酸、乙交酯和丙交酯的共聚物、三亚甲基碳酸酯和乙交酯与二甘醇的共聚物（例如Tyco Healthcare Group的MAXON^TM)、由乙交酯、三亚甲基碳酸酯、和二氧环己酮构成的三元共聚物（例如，TycoHealthcare Group的BIOSYNTM[乙交酯(60%)、三亚甲基碳酸酯(26%)、和二氧环己酮(14%)]）、由乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯、和丙交酯形成的共聚物（例如，Tyco Healthcare Group的CAPROSYNTM）。溶解性缝合线还可包括部分地脱乙酰的聚乙烯醇。适用于可降解缝合线的聚合物可为直链聚合物、支链聚合物、或多轴聚合物。用于缝合线中的多轴聚合物的例子在美国专利申请公开20020161168、20040024169和20040116620中有所描述。由可降解缝合线材料制成的缝合线在该材料降解时会损耗拉伸强度。可降解缝合线可呈编织复丝形式或单丝形式。

“药物”是指能够施用于生物体以修改或改变生物体生理机能的化学药品。优选地，“药物”是旨在用于治疗或预防疾病的物质。术语“药物”包括前摄的、活化的、代谢的及非代谢的药物。药物包括例如合成的和天然存在的毒素和生物活性物质以及公认的药物，诸如“2010Physicians'Desk

”(

2009)（其以引用的方式并入本文）中所列出的那些药物。术语“药物”还旨在涵盖具有所指出的特性但在本申请的提交日期之后发现或可用的药物。

“药物洗脱缝合线”是指在植入患者组织中时具有与其相关联的药物的缝合线，在植入之后所述缝合线将药物释放至患者组织中。可以各种方式来实现药物与缝合线的关联。在长丝的形成之前、之后或期间将药物浸渍于缝合线中。作为另外一种选择，可在自固位缝合线中的固位体形成之前或之后将药物涂布于长丝上。例如通过以下方式并入药物：(a)直接将制剂附连至缝合线（例如用聚合物/药物膜喷涂缝合线，或将缝合线浸渍到聚合物/药物溶液中），(b)用诸如水凝胶等物质涂布或浸渍缝合线，在涂布、浸渍或形成缝合线时所述物质将吸收药物或包含药物，(c)在复丝缝合线的情形中使涂布有药物的线（或用于形成线的聚合物本身）交织到缝合线结构中，(d)使药物位于制造材料中或作为制造材料来构造缝合线本身。

“医疗装置”或“植入物”是指为了恢复生理功能、减轻/缓解疾病相关症状、和/或修复和/或替换损坏的或病态的器官和组织的目的而放置在体内的任何物体。尽管医疗装置和植入物通常由外源性的生物相容性合成材料（如，医学级不锈钢、钛、和其它金属或聚合物，例如聚氨酯、硅、PLA、PLGA、PDO和其它材料）构成，但一些医疗装置和植入物包括源自动物的材料（如，“异种移植物”，例如整个动物器官；动物组织，例如心脏瓣膜；天然存在的或化学改性的分子，例如胶原、透明质酸、蛋白、糖类、以及其它分子）、源自人类供体的材料（如，“异体移植物”，例如整个器官；组织，例如骨移植物、皮肤移植物、和其它移植物）、或者源自患者自身的材料（如，“自体移植物”，例如隐静脉移植物、皮肤移植物、肌腱/韧带/肌肉植入物）。结合本发明的可用于手术中的医疗装置包括但不限于矫形外科植入物（人工关节、韧带、和肌腱；螺钉、板、和其它可植入的硬件）、牙植入物、血管内植入物（动脉和静脉血管搭桥移植物、血液渗析进入移植物；这两者为自体和合成的）、皮肤移植物（自体的、合成的）、管、引流管、可植入式组织填充剂、泵、分流管、密封剂、外科网片（如，疝修复网片、组织支架）、瘘治疗物、脊柱植入物（如，人造椎间盘、脊柱融合装置等）等等。

“单丝缝合线”是指包括单丝缝合线的缝合线。

“缝合针附接”是指将缝合针附接到需要所述缝合针以调配到组织内的缝合线并且可包括例如卷曲、旋压、使用粘合剂等方法。利用诸如卷曲、旋压、和粘合剂之类的方法将缝合线附接到缝合针。缝合线和外科用缝合针的附接在美国专利3,981,307、5,084,063、5,102,418、5,123,911、5,500,991、5,722,991、6,012,216和6,163,948以及美国专利申请公开US20040088003中有所描述。缝合线与缝合针的附接点称为旋压点。

“缝合针直径”是指缝合线调配缝合针在该缝合针的最宽点处的直径。尽管术语“直径”通常与圆形周边相关联，但在本文中应当理解为指示与具有任何形状的周边相关联的横截面尺寸。

“非可降解缝合线”（也称为“非可吸收缝合线”）是指包含下述材料的缝合线，所述材料不会通过断链，例如化学反应方法（如，水解、氧化/还原、酶机制、或这些的组合）或者通过热方法或光解方法而降解。非可降解缝合线材料包括聚酰胺（也称为尼龙，例如尼龙6和尼龙6,6）、聚酯（如，聚对苯二甲酸乙二醇酯）、聚四氟乙烯（如，膨胀型聚四氟乙烯）、聚醚-酯例如聚丁烯酯（对苯二甲酸丁二醇酯和聚四亚甲基醚二醇的嵌段共聚物）、聚氨酯、金属合金、金属（如，不锈钢丝）、聚丙烯、聚乙烯、丝绸、和棉花。由非可降解缝合线材料制成的缝合线适用于其中缝合线旨在永久性地保留或者旨在从身体物理性地移除的应用。

“固位体构型”是指组织固位体的构型并且可包括例如尺寸、形状、柔韧性、表面特性等特征。这些构型有时也称为“倒钩构型”。

“自固位缝合线”是指下述缝合线，其包括位于缝合线长丝上的特征以用于在无需结或缝合线锚钉的条件下接合组织。

“自固位系统”是指自固位缝合线和用于将缝合线调配到组织内的装置。这种调配装置包括但不限于用于穿透组织的缝合针和其它调配装置以及缝合线自身上的足够刚性和尖锐的末端。

“缝合线调配末端”是指有待调配到组织内的缝合线的末端；缝合线的一个或两个末端均可为缝合线调配末端。缝合线调配末端可附接至调配装置例如缝合针，或者可为足够锐利和刚性的以靠自身来穿透组织。

“缝合线直径”是指缝合线主体的直径。应当理解，本文所述的缝合线可使用多种缝合线长度，并且尽管术语“直径”通常与圆形周边相关联，但在本文中应当理解为指示与具有任何形状的周边相关联的横截面尺寸。缝合线定径取决于直径。缝合线尺寸的美国药典(“USP”)标示为较大范围内的0至7和较小范围内的1-0到11-0；在较小范围内，-0之前的数值越大，则缝合线直径越小。缝合线的实际直径将取决于缝合线材料，使得例如具有尺寸5-0并且由胶原构成的缝合线将具有0.15mm的直径，而具有相同USP尺寸标示但由合成可吸收材料或非可吸收材料制成的缝合线将各自具有0.1mm的直径。针对特定目的缝合线尺寸的选择取决于下述因素，例如待缝合组织的特性和美容问题的重要性；尽管较小的缝合线可更易于操纵穿过紧密外科部位并且与较小疤痕相关联，但由给定材料制备的缝合线的拉伸强度往往会随尺寸减小而降低。应当理解，本文所公开的缝合线和制备缝合线的方法适用于多种直径，包括但不限于7、6、5、4、3、2、1、0、1-0、2-0、3-0、4-0、5-0、6-0、7-0、8-0、9-0、10-0、和11-0。

“缝合针”是指用于将缝合线调配到组织内的缝合针，所述缝合针采用许多不同的形状、形式、和组成。存在两种主要类型的缝合针：有创缝合针和无创缝合针。有创缝合针具有孔隙或钻孔末端（即，针孔或针眼），独立于缝合线来提供，并且进行现场接线。无创缝合针为无针眼的并且在工厂处通过旋压或其它方法附接到缝合线，由此将缝合线材料插入缝合针钝端的孔隙内，随后使所述孔隙变形至最终形状以将缝合线和缝合针保持在一起。由此，无创缝合针在现场无需额外的时间来接线并且缝合针附接位点处的缝合线末端通常小于缝合针主体。在有创缝合针中，线从缝合针孔两侧引出并且通常缝合线在穿过组织时会将组织撕裂至某种程度。大多数现代缝合线为旋压的无创缝合针。无创缝合针可永久性地旋压至缝合线或者可被设计为利用迅速直的拉拽脱离缝合线。这种“拽断点”通常用于间断式缝合线中，其中每个缝合线仅穿过一次并且随后进行打结。对于不间断的倒钩缝合线而言，无创缝合针为优选的。也可根据缝合针的末端或尖端的几何形状来对缝合针分类。例如，缝合针可为(i)“锥形的”，由此缝合针主体为圆形的并且平滑地渐缩至尖端；(ii)“切割的”，由此缝合针主体为三角形的并且具有位于内侧上的尖锐切割边缘；(iii)“反向切割的”，由此切割边缘位于外侧上；(iv)“套管针点”或“锥形切口”，由此缝合针主体为圆形和锥形的，但末端位于小的三角切割点中；(v)“钝”点，用于缝合脆性组织；(vi)“侧面切割”或“刮刀点”，由此缝合针在顶部和底部上为平坦的且具有沿着前面到达一个侧面的切割边缘（这些通常用于眼外科）。缝合针也可具有若干形状，包括(i)直线形状、(ii)半弯曲或滑雪板形状、(iii)1/4圆形状、(iv)3/8圆形状、(v)1/2圆形状、(vi)5/8圆形状、和(v)复合曲线形状。缝合针描述于例如美国专利6,322,581和6,214,030(Mani,Inc.(Japan))；以及5,464,422(W.L.Gore(Newark,DE))；以及5,941,899；5,425,746；5,306,288和5,156,615(USSurgicalCorp.(Norwalk,CT))；以及5,312,422(LinvatecCorp.(Largo,FL))；以及7,063,716(TycoHealthcare(NorthHaven,CT))中。其它缝合针描述于例如美国专利6,129,741；5,897,572；5,676,675；和5,693,072中。可利用多种缝合针类型（包括但不限于弯曲的、直的、长的、短的、微小的等等）、缝合针切割表面（包括但不限于切割的、锥形的等等）和缝合针附接技术（包括但不限于钻孔末端、卷曲的等等）来调配本文所述的缝合线。此外，本文所述的缝合线自身可包括足够刚性和锐利的末端以便完全消除对调配缝合针的需求。

“缝合线”是指缝合线的长丝主体部件；缝合线可为单丝的或者包括复丝（如在编织缝合线中）。缝合线可由任何合适的生物相容性材料制成，并且可利用任何合适的生物相容性材料进行进一步的处理，以增强缝合线的强度、弹性、寿命或其它特性，或者用于配置缝合线，以便除了将组织接合在一起、重新定位组织或将外来元件附接至组织之外，还实现附加功能。

“组织抬升手术”是指用于将组织从较低高度重新定位到较高高度（即，沿着与重力方向相反的方向移动组织）的外科手术。面部的保持韧带将面部软组织支承在正常的解剖位置。然而，随着年龄的增长，重力效应以及组织体积的损失导致组织的向下迁移，并且脂肪会下降到表浅和深部面部筋膜之间的平面内，从而导致面部组织松垂。整容手术被设计为提升这些松垂组织，并且是称为组织抬升手术的较常见类型的医疗手术的一个例子。更一般地讲，组织抬升手术反转因下述效应引起的外观变化：随时间推移的老化和重力的效应、以及导致组织松垂的其它时间效应，例如遗传效应。应该指出的是，组织也可在没有抬升的情况下进行重新定位；在一些手术中，将组织向外侧（远离正中线）、向内侧（朝向正中线）、或向下侧（较低的）进行重新定位以便恢复对称性（即，进行重新定位以使得身体的左侧和右侧“匹配”）。

“组织固位体”（或简称“固位体”）是指缝合线长丝的下述物理特征，所述物理特征适于机械性地接合组织并且抵制缝合线沿至少一个轴向方向的移动。仅以举例的方式，组织固位体或固位体可包括钩、突出物、倒钩、缝摺、延伸件、突出、锚定件、隆起物、刺、凸块、尖点、齿、组织衔接体、牵引装置、表面粗糙体、表面不规则体、表面缺陷、边缘、小平面等等。在某些构型中，组织固位体通过被取向为基本上面向调配方向而适于接合组织以抵制缝合线沿下述方向的移动，所述方向不同于外科医生将缝合线调配到组织内的方向。在一些实施例中，固位体在沿调配方向进行牵拉时为平坦放置的并且在沿与调配方向相反的方向进行牵拉时打开或“展开”。由于当在调配期间移动穿过组织时每个固位体的组织穿透末端均背向调配方向，因而组织固位体应不会在此阶段捕获或抓取组织。一旦自固位缝合线已得到调配，沿另一个方向（通常基本上与调配方向相反）施加的力就使得固位体从调配位置（即，基本上沿缝合线主体放置）移位、促使固位体末端以捕获且穿透到周围组织内的方式从缝合线主体打开（或“展开”）、并且导致组织被捕获在固位体和缝合线主体之间；由此将自固位缝合线“锚固”或附连到合适位置。在某些其它实施例中，组织固位体被构造为在不展开或张开的情况下，允许缝合线在一个方向上移动并且抵制缝合线在另一个方向上移动。在某些其它构型中，组织固位体被构造为或与其它组织固位体相结合地抵制缝合线长丝沿两个方向的移动。通常，将具有这些固位体的缝合线调配穿过诸如插管之类的装置，由此避免固位体和组织间的接触直至缝合线处于希望的位置。

“过渡区段”是指位于沿一个方向取向的第一组固位体和沿另一个方向取向的第二组固位体之间的双向缝合线的不含固位体部分。过渡区段可位于自固位缝合线的中点附近、或者较靠近自固位缝合线的一端以形成非对称自固位缝合线系统。

“伤口闭合术”是指用于闭合伤口的外科手术。损伤，尤其是其中皮肤或者另一个外部或内部表面被切割、撕裂、刺穿、或换句话讲破裂的损伤，被称为伤口。当任何组织的完整性受损（如，皮肤破裂或烧伤、肌肉撕裂、或骨折）时，通常会产生伤口。伤口可由以下各项引起：诸如刺穿、跌倒或外科手术之类的动作；传染病；或潜在医学病症。外科伤口闭合术通过接合或紧密地拉近其中组织已被撕裂、切割、或换句话讲分离的那些伤口的边缘而有利于生物学愈合情况。外科伤口闭合术直接地附接或拉近组织层，此用于使桥接伤口的两个边缘之间的间隙所需的新组织形成体积最小化。闭合术可用于功能和美学目的。这些目的包括通过拉近皮下组织来消除死区、通过细致的表皮对准来最小化疤痕形成、以及通过皮肤边缘的精确外翻来避免凹陷疤痕。

药物洗脱自固位缝合线

如上文所述，本发明的实施例提供了自固位系统的构成、自固位系统的构型、制备自固位系统的方法以及在外科手术中使用自固位系统的方法，所述自固位系统增强了锚固到周围组织内的能力，由此在向围绕缝合线的此组织提供药物的同时提供优异的固定强度并且改善临床性能。

自固位缝合线系统

图1A示出了双向自固位缝合线系统100。自固位缝合线系统100包括附接到自固位缝合线102的缝合针110,112。自固位缝合线102包括分布在长丝120的表面上的多个固位体130。在长丝120的引入区域140中，不存在固位体130。在长丝120的区域142中，存在多个固位体130，所述固位体130被布置为使得缝合线可沿缝合针110的方向来调配，但抵制沿缝合针112的方向的移动。在过渡区域144中没有固位体130。在区域146中，存在多个固位体130，所述固位体130被布置为使得缝合线可沿缝合针112的方向来调配，但抵制沿缝合针110的方向的移动。在长丝120的引入区域148中，不存在固位体130。在区域140,142,144,146和148中的每一个中示出了断裂，以指示每一个区域的长度可根据旨在使用缝合线的应用而进行改变和选择。尽管示出了双向自固位缝合线系统100，但本发明包括具有上文所述的多种固位体和缝合针构型的自固位缝合线系统。同样，缝合针110和112中的每一个的构型可以是被开发成用于不同应用的不同手术针范围内的任一种。缝合针110和112可具有相同的构型或不同的构型。

长丝120包含药物152（图1C、图1D）。药物152位于长丝120上的涂层中或者浸渍于长丝120的材料150中。可使用各种方法来制作携带药物的缝合线。例如，此类方法包括用于形成长丝的如美国专利6,596,296(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中所述的直接挤出法，其中如图1C所示药物均匀地分布。作为另外一种选择，如图1D所示的“芯/护套”和其它多元件构型也可如美国专利7,033,603(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中所述被挤出。专利6,596,296和7,033,603以引用方式并入本文。也可使用替代方法，诸如涂布（例如喷涂或浸渍）所有或一部分缝合线或如美国专利6,858,222(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中所述的“线上（overthewire）”挤出法。另外，药物沿缝合线的梯度有时为优选的。这些线性各向异性在美国专利6,596,296,6,858,222和7,514,095(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中有所描述，这些美国专利中的后者也以引用方式并入本文中。另外，缝合线本身可至少部分地由以下材料制成，这些材料在其中缝合线被植入或插入的位点中或周围具有药物活性。在某些实施例中，自固位缝合线的仅选择的部分（诸如中间段或自固位段）涂布有或换句话讲包含一种或多种药物。在某些其它实施例中，缝合线的各部分选择性地与一种或多种药物无关联，或者与不同于与自固位缝合线的不同部分相关联的另一药物的药物相关联。例如，在一些实施例中，其中组织被抓紧的位于固位体与缝合线主体之间的缝合线表面选择性地与用于增强愈合并防止结疤的一种或多种药物相关联。在其它实施例中，一种或多种药物的按时间阶段的释放可被设计成与已知的伤口愈合阶段重合，以作为减少结疤并提高身体自然伤口愈合过程的手段。这可通过例如以下方式实现：通过如美国专利7,033,603中所述的多层式长丝，或通过使用将药物并入长丝的基础材料中的多种手段，诸如如美国专利6,858,222中所述在同一长丝内同时使用纳米颗粒和微球。在某些其它实施例中，缝合线表面可包括一个或多个孔，所述一个或多个孔包含一种或多种药物。在其它实施例中，缝合线的所有段均涂布有一种或多种药物。用于将药物施加至缝合线的方法包括例如：(a)挤出法，(b)直接将制剂附连至缝合线（例如用聚合物/药物膜喷涂缝合线，或将缝合线浸渍到聚合物/药物溶液中），(c)用诸如水凝胶等物质涂布缝合线，该物质继而将吸收组合物，(d)在复丝缝合线的情形中使涂布有制剂的线（或形成线的聚合物本身）交织到缝合线结构中，(e)利用含药物的组合物来构造缝合线本身。

药物洗脱自固位缝合线系统100（包括倒钩缝合线）不同于传统缝合线之处在于，除直接向所关注的组织提供药物外，自固位缝合线还具有大量组织固位体130（诸如倒钩）以用于将自固位缝合线系统100在调配后锚固至组织中并抵制缝合线在与固位体所面对的方向相对的方向上的移动，由此无需打结就能将相邻组织附连在一起（“无结”闭合）。用于伤口闭合的药物洗脱自固位缝合线系统还导致较好的伤口边缘拉近、沿伤口的长度均匀地分布张力（减少可断裂或导致局部缺血的张力区域）、减小保留在伤口中的缝合线材料的团块（通过消除结）以及减少泌液（缝合线材料（通常为结）挤出穿过皮肤表面）。相对于使用普通缝合线或缝钉的伤口闭合而言，这些特征中的全部据认为会减少结疤、改善美容效果、以及增加伤口强度。因此，因为自固位缝合线避免了打结，所以此类缝合线让患者体验到了改善的临床效果，并且也节约了与扩展手术和后续治疗相关联的时间和成本。而且，通过避免打结，药物洗脱自固位缝合线避免药物在此类结附近的局部浓度。

药物洗脱自固位缝合线甚至在不存在由结施加至缝合线的张力的情况下也能将组织锚固并保持在合适位置的能力是优于普通缝合线的特征。当闭合承受张力的伤口时，此优点自身以若干方式表现出来：(i)自固位缝合线具有多个固位体，相比于将张力集中在分立点的带结间断式缝合线而言可分散沿缝合线的整个长度的张力（通过提供数百个“锚固”点来产生优异的美容效果并且降低缝合线将“滑脱”或拉出的机率）；(ii)可按照均一的方式以比间断式缝合线所能实现的更高的精确度和准确度来闭合复杂的伤口几何形状（圆形、弧形、锯齿边缘）；(iii)自固位缝合线消除了在传统缝合和打结期间对在整个伤口上保持张力通常所需的“第三只手”的需要（以在打结期间当暂时释放张力时防止“滑移”）；(iv)自固位缝合线在其中在技术上难以打结的手术（例如在深部伤口或腹腔镜式/内窥镜式手术）中为优越的；(v)自固位缝合线可用于在最终闭合之前来拉近和保持伤口；(vi)药物洗脱自固位缝合线可通过在组织中更宽阔且更均匀的分布而将药物更均匀地递送至组织；以及(vii)药物洗脱自固位缝合线的固位体提供额外的界面以将药物分布到组织中。

用于并入自固位缝合线中的药物

药物洗脱自固位缝合线的用途决定被施加至或并入该缝合线中的药物的种类。例如，具有抗增殖药物的自固位缝合线可用于闭合肿瘤切除位点，包含或涂布有神经生长因子（NGF）的自固位缝合线可用于修复受损的神经，而具有纤维化药物的自固位缝合线可用于组织复位手术中且具有抗结疤药物的自固位缝合线可用于皮肤上的伤口闭合。骨生长因子（诸如成骨蛋白（BMP））也可并入缝合线内。药物也可包括位于一起的或者位于缝合线的不同部分上的多种组合物，其中所述多种组合物可被选择用于不同的目的（诸如生长因子、止痛药、抗感染剂和抗结疤剂的组合）或者用于该组合的协同效应。

在本发明实施例中并入自固位缝合线中或涂布于自固位缝合线上的一种或多种药物包含例如用于促进愈合并防止不可取效果（诸如疤痕形成、感染、疼痛等）的组合物。药物包括但不限于，生长因子（诸如神经生长因子（NGF）、骨生长因子（BGF））、组织修复因子、用于指导组织修复的营养因子、用于对抑制组织修复的因子进行抑制的抑制拮抗剂、用于促进细胞分裂以实现组织修复的有丝分裂剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗感染剂、纤维变性诱导剂、抗结疤剂、润滑剂、回波剂、抗炎剂、细胞周期抑制剂、止痛药、以及抗微管剂。在一个实施例中，药物可与缝合线相结合使用（单独地引入或附着至缝合线或并入到缝合线的材料中），以促进纤维变性。可与根据本发明的药物洗脱自固位缝合线相结合使用的纤维变性诱导药物在授予Hunter等人的名称为“Medical Implants AndFibrosis-Inducing Agents”的美国专利7,166,570中有所描述，该美国专利以引用的方式并入本文。可用于本发明的药物洗脱自固位缝合线中的其它药物包括授予Avelar等人的名称为“Sutures And Anti-Scarring Agents”的美国专利申请12/162,572中所公开的所有药物和药剂，该美国专利申请以引用的方式并入本文。

在一些实施例（图1C）中，药物152均匀地分布于长丝120的材料150中。在其它实施例（图1D）中，药物152各向异性地分布。例如，长丝120在材料的外层中与在材料的内核中相比可具有较高浓度的药物，或者反之亦然。而且例如，长丝120可在一端与在另一端相比具有较高浓度的药物。而且例如，长丝120可在中间与在朝向各末端处相比具有较高浓度的药物。当药物各向异性地分布于长丝120内时，药物152的浓度可在各区域之间逐渐变化或者在一个区域与另一个区域之间可存在浓度变化。长丝120的具有不同药物浓度的不同区域可对应于长丝120的具有固位体、不具有固位体或具有处于一个取向（与另一取向相比）上的固位体的区域。当药物152各向异性地分布于长丝120内时，长丝120可设有可见的或换句话讲可检测的标记物，这些标记物指示各区域具有较大或较小浓度的药物152，以在制造和/或使用自固位缝合线系统100期间识别所述区域。

在其它实施例中，可在形成固位体之前将包含多种药物之一的非常薄的涂层通过任一上述技术施加至缝合线，使得当固位体接合时，接合表面基本上不含涂料。这样，当缝合线被引入时，正被缝合的组织接触缝合线的涂布表面，但当固位体接合时，固位体的非涂布表面接触组织。可提供药物暴露缝合线表面的其它实施例包括如图1C所示被挤压成具有均匀分散的一种或多种药物的缝合线、如图1D所示被挤压成多层“芯/护套”布置方式的缝合线、以及在缝合线主体上形成固位体之后或期间被涂布的缝合线（如果例如希望提供完全涂布的缝合线而非选择性涂布的缝合线）。在另一替代性方案中，在形成固位体期间或之后通过将缝合线的仅选择的部分暴露于涂料而选择性地涂布缝合线。

缝合线欲被使用的特定用途或组合物可决定完全涂布的或选择性涂布的缝合线是否适当，例如，诸如包含纤维化剂的那些的涂层可适当地应用于缝合线的全部或一部分（诸如组织接合表面）。可在形成固位体之前将涂料（诸如包含例如生长因子等化合物的那些）适当地涂敷于整个缝合线和/或并入用于制成长丝的材料中。用于制作载有药物的长丝的方法描述于：名称为“Fabrication Of Drug Loaded Biodegradable Polymer Fibers”的美国专利7,514,095以及名称为“Drug Releasing Biodegradable Fiber ForDelivery Of Therapeutics”的美国专利7,033,603中，这两个美国专利均以引用方式并入本文。也可使用对预成型长丝进行药物加载的其它方法，包括但不限于浸涂、喷涂、淋涂和/或化学沉积（诸如化学气相沉积CVD）。此外，如果长丝120d的材料152d（图1D）是多孔材料，则可通过将长丝120d浸渍在药物152d的溶液中而将药物152d浸渍于长丝120d中。通过控制为该扩散所允许的时间而使药物152d从长丝120d的外部朝中心扩散，可使药物152d在长丝120d的中心162的浓度低于在护套区域160中的浓度。

缝合线的结构可影响应用的选择及范围和/或一种或多种药物的并入；例如，具有扩展片段的缝合线可在扩展片段中或扩展片段上包含纤维变性诱导组合物，以进一步将该片段固定在组织中的合适位置。用于组织修复的缝合线可包括例如营养因子的浓度梯度，使得缝合线将营养因子的梯度递送至组织以引导修复。缝合线和固位体的结构可影响/控制一种或多种药物的释放动力学。药物涂层的并入位置也影响/控制药物的释放动力学。

由于缝合线以各种构型和尺寸制成，因而所施用的药物的精确剂量将随缝合线尺寸、长度、直径、表面积、设计以及被涂布的缝合线的各部分而不同。然而，可在本技术的应用中应用某些原理。例如，在被涂布的缝合线的情况下，药物剂量可根据每单位面积（缝合线的被涂布部分的单位面积）的剂量来计算或根据总药物剂量来计算。可测量所施用的总药物剂量，并且可测定活性药物的适宜表面浓度。所施用的总药物通常基本上小于等效系统剂量，这是因为通过与自固位缝合线相关联，药物将直接分布于靶组织的附近而并不是均匀地分布于整个主体中。无论将药物施加至缝合线的方法为何，单独使用或相组合使用的优选药剂应在以下投配准则下施用：

在本发明的实施例中，药物的使用浓度范围为从通常用于系统剂量应用的浓度的若干倍至50%,20%,10%,5%，或甚至小于1%。在某些实施例中，在某一时间段中以有效浓度从组合物释放药物，该时间段从浸润到邻近缝合线的组织中的时间测量并且该时间段的范围是从约小于1天至约180天。一般来讲，释放时间也可从约小于1天至约180天；从约7天至约14天；从约14天至约28天；从约28天至约56天；从约56天至约90天；从约90天至约180天。释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因此应针对特定固位体构型对释放动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

例如，当抗感染剂单独地或相组合地与自固位缝合线相关联时，这些抗感染剂可在以下投配准则下施用。组合物中抗感染剂的总量（剂量）可在约0.01-1μg、或约1-10μg、或约10-100μg或约100μg-1mg或约1-10mg、或约10-100mg、或约100至250mg的范围内以涂布缝合线或其一部分或浸润其中已、正在或将要植入缝合线的组织，或者在约250-1000mg的范围内以浸润其中已、正在或将要植入缝合线的组织。在本发明的某些实施例中，施加有抗感染剂的缝合线或组织表面的每单位面积的抗感染剂的剂量（量）可在约0.01μg/mm²至1μg/mm2、或约1μg/mm²至10μg/mm²、或约10μg/mm²至100μg/mm²、或约100μg/mm²至250μg/mm²的范围内。由于不同的长丝材料和固位体构型将以不同速率释放抗感染剂，因而上述投配参数应结合药物从长丝和固位体的释放速率来使用，使得在组织表面的附近或上面维持该药剂的为约10^-8M至10^-7M、或约10^-7M至10^-6M或约10^-6M至10^-5M或约10^-5M至10^-4M的最小浓度，以维持预期的治疗效果达到所需的时间段。所需最小浓度取决于考虑中的药剂的效价，并且可利用标准测试（诸如最小抑制浓度（M.I.C.）测试）来确定。

图1B示出区域142中自固位缝合线102的放大视图。如图1B所示，多个固位体130分布在长丝120的表面上。自固位缝合线在调配到组织内之后的附接需要固位体末端穿透到周围组织内，从而导致组织被捕获在固位体和缝合线主体之间。固位体的与被捕获在固位体130和长丝120之间的组织接触的内表面（在本文中被称为“组织接合表面”或“固位体内表面”）可适于较好地接合组织并且还能够较好地将药物分布在组织中。如图1B所示，每一个固位体130具有末端132和组织固位体表面134。当自固位缝合线102沿箭头138a的方向移动时，固位体130贴靠长丝120的主体平展地放置。然而，当自固位缝合线102沿箭头138b的方向移动时，末端132或固位体130接合围绕长丝120的组织，并使固位体130从长丝120展开且以面134接合组织，从而防止缝合线在该方向上移动并提供额外表面以用于将药物提供至组织。应该指出的是，相比于长丝的不具有固位体的部分，固位体130的存在也会增大长丝120的表面积。

图1C显示长丝120的剖面图。从图1C可看出，长丝120包含材料150和药物152。在图1C的实施例中，药物152的分布横跨长丝120的半径为各向同性的或均一化的。图1D显示替代性长丝120d的剖面图。从图1D可看出，长丝120d包含材料150d和药物152d。在图1D的实施例中，药物152d的分布横跨长丝120的半径为各向异性的。具体地讲，药物152d的浓度在长丝120d的护套区域160中比在芯区域162中大。

在替代性实施例中，固位体130可包括护套区域160的材料并且还包括芯区域162的一些部分的材料或者另一种非护套材料。在此类实施例中，将材料选择成使得固位体中材料的特性允许或增强固位体的功能诸如通过促进固位体130的抬升。由于相比于图1C的实施例，大部分药物152d较靠近长丝120d的表面，因而与在图1C的实施例中相比，药物152d可预期被更快地调配至组织中。相反，当在芯区域162中发现较高浓度的药物时，药物152d可预期被较慢地调配至组织中。因此，药物浓度的分布可用于控制一种或多种药物的释放动力学和/或确定药物从自固位缝合线释放的顺序。在替代性实施例中，在芯区域162与护套区域160中提供不同药物。在此类情形中，护套区域160的药物比芯区域162中的药物提供得更快和/或更迅速—从而允许对药物至组织的分布进行时间排序。

长丝120d是通过本领域中已知的任何以下方法形成，该方法用于制作具有与其一个或多个组件（例如芯和/或护套）相关联的药物的长丝（药物洗脱缝合线）。一种适宜的方法为如美国专利7,033,603中所公开的对具有所需药物浓度的材料进行共挤出，并且将参照图3A进一步说明。另一种适宜的方法为如美国专利6,596,296(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中所公开的在预成型长丝上挤出材料，并且将参照图3B进一步说明。当在制造长丝120d之前或期间将药物并入材料150d中时，必须注意确保制造过程不会使药物152d变性。此外，必须进行控制，以使得长丝和固位体制造过程均不会从一批缝合线至另一批缝合线对药物造成交叉污染。

图1E显示穿过固位体130的截面图。应注意，当固位体130被切进长丝120中时，会留下切口凹陷136。切口凹陷136具有与固位体130的末端132相对应的切割末端135。固位体130的几何形状（固位体切割角度、固位体切割深度、固位体切割长度、固位体切割距离等）和/或固位体130的空间布置方式是不同的，以增强固位体对组织的接合。固位体130被示出为抬升到长丝120之上以显示与固位体和固位体抬升相关的参数。

图1E所示的参数包括缝合线的纵向轴线A-A、缝合线直径SD、固位体长度L、固位体切割深度D、固位体切割角度Θ（希腊语字母表第八个字母）、固位体抬升角度ε（希腊语字母表第五个字母）、固位体切割距离P。切割距离P为沿纵向轴线测量的相邻固位体之间的距离，其可作为从一个切割末端135至相邻切割末端139的距离来测量。固位体切割角度Θ是切割凹陷136与长丝120的纵向轴线A-A表面之间的角度。可在切割凹陷136与平行于纵向轴线A-A的长丝120的表面之间来测量切割角度Θ。固位体抬升角度ε是固位体内表面134与切割凹陷表面136之间的角度。螺旋角度α为围绕相邻切割末端135,139之间的纵向轴线的旋转的角度。在相邻固位体位于长丝120的相对侧上的情况下，如图1E所示，螺旋角度α为180度。图1F显示沿长轴观看时的替代性长丝构型的截面。如图1F所示，螺旋角度α为120度。图1F还显示直线，其示出切割凹陷136的基部137的位置。对于如图1F所示的直线切割，切割深度D为基部137与长丝120的表面之间的最大距离。

固位体形成和抬升

通过任何合适的方法来制备本文所述的自固位缝合线，所述方法包括但不限于注塑、压印、切割、激光、挤出等等。就切割而言，制备或购买聚合物线或长丝以用于缝合线主体，并且随后可将固位体切割到缝合线主体上；固位体为利用刀片、切轮、砂轮等等进行手动切割的、激光切割的、或机械切割的。在形成长丝之前、期间或之后，将药物涂布在长丝上或浸渍在长丝的材料中。在切割期间，切割装置或缝合线相对于另一者移动或者切割装置与缝合线二者均移动，以控制切口和所得固位体的尺寸、形状和深度。用于在长丝上切割倒钩的具体方法在授予Genova等人的名称为“Method Of Forming Barbs On A Suture And Apparatus For PerformingSame”的美国专利申请序列号09/943,733、和授予Leung等人的名称为“Barbed Sutures”的美国专利申请序列号10/065,280中有所描述，这两个专利申请均以引用方式并入本文。

现在参照图2A,2B及2C，其中提供一种用于在长丝120d中制作固位体130的示例性方法。图2A显示了长丝120d的纵向横截面。如图2A所示，长丝120d包括芯区域162和护套区域160，该芯区域在材料150d中具有较低浓度的药物152d，该护套区域具有较高浓度的药物152d。在替代性实施例中，与护套区域160相比，在芯区域162中提供一种或多种不同的药物。在替代性实施例中，横跨长丝120d的整个半径调配相同浓度的一种或多种药物。

如图2B所示，通过将切口210形成到长丝120d的护套区域160中而在长丝120d上形成固位体130。可利用各种技术中的任一种技术来制作切口210。此类技术包括利用刀片、切轮、砂轮等等进行手动切割、激光切割、或机械切割。应注意，在本实施例中，已将切口的深度选择成使得切口210全部位于护套区域160内且并不穿透至芯区域162中。如图2B所示，在护套区域160的材料中制成切口210之后，固位体130仍可贴靠长丝120d的表面平展地放置。

为使固位体130在调配之后更有效地接合组织，优选将末端132抬升到长丝120d的表面上方。如图2C所示，在图2B所示的固位体切割步骤之后，固位体130沿箭头220所示的方向远离长丝120d的主体机械地弯曲。末端132在长丝120d的表面上方移动，并且暴露出组织接合表面134。还暴露出切割长丝表面234。可通过若干机制来实现固位体130的抬升。在简单的例子中，使用切割刀片来形成切口210，然后以使固位体130远离长丝120d的主体弯曲的方式从切口210移除切割刀片。在替代性例子中，通过除刀片之外的装置机械地抬升固位体。当在形成固位体130之前将药物152d并入长丝120d中时，必须注意确保固位体形成过程不会使药物152d变性。

如果材料150d的弹性太大，则在固位体的抬升之后，固位体130将弹回至固位体的与长丝120d表面齐平的先前位置（如虚线所示）。如果材料不具有承受永久性变形的能力，则情况同样如此。因此，根据本发明的具体实施例，将材料150d选择成使得其可充分地塑性变形，在固位体130已移离长丝120d之后，固位体130保持其新变形的形状，其中固位体130的末端132基本上被抬升到长丝120d的表面上方并且组织接合表面134被暴露出。护套材料150d被选择成使得固位体的末端132远离长丝120d的机械运动足以使护套区域160的材料的位于固位体130基部处的区域230塑性变形，从而使区域230呈现新的永久形状。在一些实施例中，芯区域162由不同于护套区域的材料制成，因此允许将材料162选择成与护套区域相比具有显著较低的塑性以及显著较高的弹性和/或拉伸强度。在其它实施例中，长丝由单一聚合物制成。在其它实施例中，长丝由单一聚合物制成，但聚合物在长丝的不同区域中包含不同浓度的药物。

当在长丝120d中形成固位体130时，长丝120d和固位体130的表面积仅相对于长丝增大。基本上，该表面积通过组织接合表面134和切割长丝表面234的表面积来增大。当药物152d浸渍在长丝120d的材料150d中时，表面积会影响药物的释放动力学。由于固位体130d形成于长丝120d的表面上，因而在本实施例中，固位体130d完全由包含较高浓度的药物152d的护套区域160制成。此外，在本发明的具体实施例中，固位体130d几乎不包括或完全不包括芯区域162。因此，除其它因素外，固位体130的尺寸、数目和密度可影响在长丝的承载固位体130的区域中药物的释放动力学。释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因此应针对特定固位体构型对释放动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

在一些实施例中，药物可沿长丝120d的长度均一地分布，然而固位体130的分布、形状或尺寸使释放动力学为各向异性的。例如，在长丝120的具有较大密度的固位体130的区域中与在具有较少固位体或不具有固位体的区域中相比，药物被较快地释放至组织。而且例如，长丝102d的不具有固位体的段可更缓慢地释放药物并且持续更长的时间段。作为另外一种选择，药物在长丝102d的不同区域中非均匀地分布，以使释放动力学在具有较多、较少或不具有固位体的区域上为均一的。此外，在一些实施例中，长丝120d设有涂层（未示出），该涂层延迟或防止药物152d迁移出长丝120d。在此类情形中，药物152d将优先地或较早地迁移出长丝120d，其中固位体130破坏涂层并在组织接合表面134和长丝切割表面234上暴露出长丝120d的内部。

在其它实施例中，通过除切割进长丝护套中之外的方法来形成固位体130。例如，如图2D所示，可通过以下步骤来形成固位体：使区域240中的材料150d熔融，然后利用装置244将材料拉出长丝120d以形成固位体130，随后冷却材料150d。在本实施例中，将材料150d选择成使得其可在不破坏芯区域162的拉伸强度的条件下被熔融和操纵。在替代性实施例中，预成型固位体机械地、用粘结方法或通过熔化附连至护套。在本实施例中，护套材料被选择成增强固位体与长丝的附连以及长丝对固位体的保持。在另一个实施例中，熔化的材料被以固位体的形状形成到护套上，并且该熔化的材料与护套材料熔合。在这种情况下的材料被选择成增强与外部施加的熔化的材料的粘附或融合。在一些情况下，熔化的材料是与长丝120d的材料相同的材料，并且可包含药物152d。当在形成固位体130之前将药物152d并入长丝或固位体材料120d中时，必须注意确保固位体形成过程不会使药物152d变性。

在某些其它实施例中，缝合线是具有尖锐的尖端的相对短的缝合线。此类缝合线可在用于连接组织时类似于缝钉起作用，并因此允许外科医生快速地且安全地附接身体组织中的伤口边缘或重构组织而无需穿入以及系结大量的单个针脚或使用用于插入缝合线的复杂工具和/或技术。因此，这种类型的缝合线可被称为“缝合线连接器”。在某些实施例中，缝合线连接器是双向自固位缝合线。在某些其它实施例中，可通过将两个相对短的单向自固位缝合线连结在一起以形成双向自固位缝合线来制作缝合线连接器（参见美国专利6,241,747）。在其它实施例中，药物洗脱自固位缝合线用于锚固包括织造材料、非织造材料或针织网片的二维或三维支架，其中所述纤维包含上文所述组合物中的任一者。网片可包括附加长丝，这些附加长丝可为或可并非为药物洗脱的。

长丝材料

长丝材料被选择成具有对固位体的形成、抬升和调配以及自固位缝合线的强度和挠性来说有益的性能。在一些实施例中，在缝合线的芯中使用与护套完全不同的材料。在这些情况下，基于芯的强度和挠性的性能来选择芯，并且护套材料被选择成具有对固位体的形成、抬升和调配来说有益的性能。缝合线材料不可降解或可生物降解，只要材料适用于涂布或并入药物并以适宜的释放动力学在体内释放所述药物即可。适宜的材料包括当前被用于制作缝合线的多种材料。释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因此应针对特定固位体构型对释放动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

适宜的不可降解的缝合线材料包括聚酰胺（也被称为尼龙，诸如尼龙6和尼龙6.6）、聚酯（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯）、聚四氟乙烯（例如膨体聚四氟乙烯）、诸如聚丁烯酯（对苯二甲酸丁二醇酯与聚四亚甲基乙二醇醚的嵌段共聚物）的聚醚酯、4-羟基丁酸、聚羟基烷酯、聚氨酯、金属以及金属合金（例如不锈钢丝）、聚丙烯、聚乙烯、丝、棉花和/或其组合。

适用于长丝的可生物降解材料包括以下聚合物中的单一聚合物、共聚物或共混聚合物：聚左旋乳酸，聚对二氧杂环己酮，消旋聚乳酸，聚己内酯，聚乙醇酸，聚酐，聚乙醇酸均聚物，乙交酯与ε-己内酯的共聚物，乙交酯与丙交酯的共聚物，三亚甲基碳酸酯和乙交酯与二甘醇的共聚物（例如MAXON^TM，Tyco Healthcare Group），聚羟基脂肪酸酯（诸如聚-4-羟基丁酸酯或聚(4-羟基丁酸酯-co-3-羟基丁酸酯)），由乙交酯、三亚甲基碳酸酯和对二氧环己酮构成的三元共聚物（例如BIOSYN^TM[乙交酯(60%)、三亚甲基碳酸酯(26%)和对二氧环己酮(14%)]，Tyco Healthcare Group），乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物（例如CAPROSYN^TM，Tyco Healthcare Group）。也可使用天然存在的聚合物，诸如再生的胶原蛋白、血纤维蛋白、或天然丝、纤维素、淀粉、壳质、多肽改性多糖、改性蛋白质和/或上述聚合物与上文所列的合成缝合线材料的组合。可用于本发明的药物洗脱自固位缝合线中的其它聚合物包括授予Avelar等人的名称为“Sutures And Anti-Scarring Agents”的美国专利申请12/162,572中所公开的所有聚合物，该美国专利申请以引用的方式并入本文。

原料长丝的制造

如上所述，可以多种不同的方式制作药物洗脱缝合线长丝。根据本发明的包含一种或多种热稳定药物的一个实施例，通过共挤出两种材料来形成单丝320。如图3A所示，附属挤压机310加热、熔化第一材料311并沿管道312将该第一材料挤出至主挤压机330。管道312上的计量泵313控制第一材料311至主挤压机330的流动。第二附属挤压机315加热、熔化第二材料316并沿管道317将该第二材料挤出至主挤压机330。管道317上的计量泵318控制第二材料316至主挤压机330的流动。

在主挤压机330中，这两个熔化的材料311,316经由挤压模具332流动通过两个流动路径336,338，当这两种材料311,316在流动通道339中结合时，该挤压模具控制所述材料的布置方式。这两种材料可包含不同浓度的药物。这两种材料如图所示在流动通道339中结合，然后经由模具出口334从模具332被挤压出。模具332以及流动通道336,338,339被设计并操作成使得这两种材料311和316不会在流动通道339中混合。然后，通过在骤冷工位350中冷却的空气或液体使仍为熔化的材料的纤维340固化。骤冷工位350任选地包括用于液体冷却的淬火浴352。然后，在拉伸机360中对固化的长丝342进行拉伸。通常，在熔点的30-80%之间的温度（摄氏）下对固化的长丝进行拉伸。通常，在下降的温度下挤出缝合线并接着在若干个辊上拉伸缝合线。长丝的拉伸会减小长丝的直径，同时使长丝的聚合物的分子定向并增强长丝的拉伸强度。通常，通过将长丝缠绕在一系列辊上而在连续的过程中执行拉伸，其中该系列中的每一辊具有略微较高的辊表面速度。辊的速度差使得当长丝在辊与辊之间通过时对长丝造成伸展。也可在拉伸过程之前、期间或之后通过一个或多个加热和冷却步骤来使长丝回火。如图3A所示，当被拉伸的长丝344通过加热单元372时，在调温机370中使该长丝回火。在该长丝被拉伸并回火之后，将成品单丝346传递至卷线机364，在该卷线机中，单丝被缠绕到转筒366上直到达到制备自固位缝合线的要求。当在制造长丝342之前或期间将药物并入材料311和/或316中时，还必须注意确保长丝制造过程不会使药物变性。作为另外一种选择，在挤出长丝期间或之后将药物沉积在长丝上或浸渍在长丝中。

图3B示出了一种用于制作适用于包含一种或多种热稳定药物的本发明实施例中的长丝的替代性方法。如图3B所示，将芯长丝380拉动通过挤出模具382。附属挤压机385加热并熔化护套材料386，并经由管道387将该护套材料挤出至模具382。计量泵388控制护套材料386至模具382的流动路径389的流动。将护套材料386的供应速率以及芯长丝380的移动速率控制成使得护套材料386以预期的横截面（如由挤出喷嘴390的横截面决定）均匀地涂布在芯长丝380上。一种适用于制作包括涂布有挤出材料的芯的长丝的方法在授予Fisher等人的名称为“Surgical FilamentConstruction”的美国专利6,183,499中有所描述，该美国专利以引用的方式并入本文。可对包括芯长丝380和护套材料386的成品长丝392进行淬火、回火以及拉伸，然后可将该成品长丝缠绕到如图3A所示的转筒上。然而，在某些实施例中，芯长丝380可能早已被拉伸，可能不需要或不希望对成品长丝392进行进一步拉伸。在一些实施例中，例如，可挤出并随后拉伸芯材料的芯长丝。然后，可在芯长丝（如图3B所示）之上挤出相同的材料，而无需后续对长丝的拉伸。所得的长丝具有由相同材料制成的芯和护套，然而护套材料具有不同于芯材料的物理特性，这是因为护套材料未经历拉伸过程。当在制造长丝392之前或期间将药物并入材料380和/或386中时，必须注意确保长丝制造过程不会使药物变性。

在另一个实施例中，可将材料旋转到纤维中以用作单丝或复丝缝合线。为制备具有图1的芯/护套结构的纤维，分别熔化芯和护套构成材料。将这些构成材料分别作为聚合物熔体馈送至喷丝头，并刚好在喷丝头出口孔之前使这些构成材料在喷丝头中结合。纺丝装置可具有一个或多个喷丝头。由喷丝头制成的长丝经历诸如淬火、拉伸和回火等后续处理以制备适用于本发明实施例中的长丝。用于形成适用于本发明的单丝的特定设备和方法可见于授予Im等人的名称为“Monofilament Suture And ManufacturingMethod Thereof”的美国专利7,070,610以及授予Roby的名称为“MaterialsAnd Surgical Articles Made Therefrom”的美国专利6,315,788中，这两个美国专利以引用的方式并入本文。尽管在图3A和图3B中已示出了挤出，然而可使用任何适宜的制造方法来形成长丝以用作用于本发明自固位缝合线的实施例的原料长丝材料。

在其中药物不具有热稳定性的实施例中，可使用其它用于制造长丝的方法来实现相同的“芯/护套”或“长丝之上（over the filament）”布置方式。此类方法包括美国专利6,596,296(TissueGen,Inc.(Dallas,TX))中所述的那些方法，该美国专利以引用方式并入本文。根据本发明的一个此类实施例，将护套施加至编织的芯或织造的芯。图3C示出了一种可实现涂层的方法。如图3C所示，聚合物前体供应装置沿管道317a将聚合物前体316a供应至涂布室301。管道317a上的计量泵318a控制聚合物前体316a至涂布室301的流动。将预成型编织芯381拉动通过涂布室301，在该涂布室中该编织芯被涂布以聚合物前体316a。将护套聚合物前体316a的供应速率以及编织芯381的移动速率控制成使得聚合物前体316a均匀地涂布在芯381上。涂布有聚合物前体316a的编织芯381从涂布室301穿过进入聚合室302中。

如图3C所示，聚合剂供应装置沿管道317b将聚合剂316b供应至聚合室302。管道317b上的计量泵318b控制聚合剂316b至聚合室302的流动。将预成型编织芯381拉动通过聚合室301，聚合物前体316a的涂层接触聚合剂316b，并使得该涂层聚合—从表面开始。将聚合剂316b的供应速率以及编织芯381的移动速率控制成使得聚合物前体316a均匀地聚合在芯381上。涂布有聚合物护套355的编织芯381经由喷嘴391从聚合室302穿过进入聚合室302，该喷嘴引导聚合物护套的构型。具有编织芯381和聚合物护套355的成品缝合线356可经受适宜的后加工，然后缠绕到转筒上直到准备好形成组织固位体。

在某些实施例中，在形成聚合物护套355之后可能不需要或不希望对成品缝合线356进行拉伸。在一些实施例中，例如，挤出并拉伸用于制作编织芯381的纤维，随后对这些纤维进行编织以形成编织芯381。编织芯381无法再被拉伸。然后，在编织芯381之上沉积聚合物护套355（如图3C所示）。然而，在沉积聚合物护套355之后并不拉伸成品缝合线356。在一些实施例中，聚合物护套355可为与编织芯381相同的聚合物，但由于处理不同而具有不同的物理特性，（即，由于芯纤维在编织之前被拉伸而护套材料在聚合之后未被拉伸，因而编织芯具有不同于聚合物护套的物理特性）。

在一些实施例中，在涂布和聚合步骤期间药物与聚合物护套355相关联。在其它实施例中，在制造编织芯381之前或之后且在沉积聚合物护套355之前，药物与编织芯381相关联。例如，可通过将编织芯浸渍到包含药物的溶液中并使溶液扩散到编织芯中来使药物与编织芯381相关联。随后，沉积聚合物护套355，从而将药物捕获在编织芯381内部直到植入并经由聚合物护套释放药物。在其它实施例中，药物与编织芯381和聚合物护套355中的每一者相关联。

可使用多种不同的编织线和/或缝合线作为根据本发明实施例的自固位编织缝合线的编织芯381。例如，芯381可为传统的编织缝合线材料。例如，诸如VICRYL^TM、SURGICRYL^TM、BIOVEK^TM、VISORB^TM、POLYSORB^TM、SURGISORB^TM、以及DEXON^TM等编织缝合线可设有适用于形成固位体的可生物降解的护套，并且所得的自固位编织缝合线可用于以下应用中：在这些应用中，希望具有自固位可吸收的缝合线，该缝合线保持其拉伸强度达三至四周的时间并且在十周的时间内通过水解被完全吸收。这些缝合线利用编织的聚乙醇酸（PGA）材料制成且可涂布有聚合物护套，固位体可被切割进该聚合物护套中。可在护套层中形成固位体，以形成根据本发明实施例的自固位编织缝合线。

又如，诸如ARTHREX^TMFIBERWIRE^TM等编织缝合线可设有适用于形成固位体的不能生物降解的护套，并且所得的自固位编织缝合线可用于其中希望具有牢固的不可吸收的缝合线的应用中。FIBERWIRE^TM包括超高分子量聚乙烯复丝芯与编织聚酯外壳的共混物并且可涂布有挤出的聚酯，固位体可被切割进该聚酯中。可在护套层中形成固位体，以形成根据本发明实施例的自固位编织缝合线。可提供适用于接合软组织以将例如组织拉近至骨的大量固位体。固位体被设计成能够有效地接合预期组织，例如坚韧组织、筋膜、荚膜、新月形结构、肩盂唇、屈肌腱、肌腱、肌腱套。通常，缝合线将把这些组织栓系到骨或骨膜。因此，编织缝合线可在一端包括锚固装置的缝合线套环，以接合骨隧道、骨、骨膜或另一稳定解剖学结构。此类编织缝合线可用于其中希望具有坚固的不可吸收的自固位编织缝合线的关节镜应用中。

长丝构型

根据挤压机、模具、旋转块、喷丝头或其它制造设备的构型，可以不同材料的各种不同布置方式来形成适用于形成根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线的长丝。此外，如果对于特定应用需要或希望的话，可利用两种、三种、四种或甚至更多种不同组成材料和/或两种、三种、四种或甚至更多种不同药物或药物浓度来制作长丝。长丝的不同构型可用于本发明的具体实施例中，并且将在下文中参照图3D-3F和图4A-4I来说明。长丝中材料的布置方式以及药物或药物浓度可用于控制长丝内所包含的一种或多种药物的释放动力学。释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因此应针对特定固位体构型对释放动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

图3D显示具有编织芯381d和聚合物护套355d的药物洗脱自固位缝合线356d的透视截面图。可通过本领域中已知的用于制作在编织芯上具有护套的编织缝合线的任何方法来形成编织缝合线356d，该编织芯和护套分别具有在缝合线纤维或缝合线中的材料的功能所需的性能和药物含量。一种适宜的方法是如先前所述在预成型编织芯上挤出或沉积材料。也可使用其它在预成型编织物上形成护套的方法，包括但不限于浸涂、喷涂、淋涂和/或化学沉积（例如化学气相沉积（CVD））。

如图3D所示，通过例如将切口形成到护套355d中而在药物洗脱自固位缝合线356d上形成固位体357d。可利用如上所述的各种技术中的任一种技术来制作固位体357d。切口的深度可被选择成使得切口完全位于护套355d的材料内，如图3D所示，且并不穿透至编织芯381d中。所选的切口深度是缝合线的固位体强度与拉伸强度之间的平衡。太深的切口可使得缝合线的强度降低，而太浅的切口则可使得固位体的强度不能足以有效地接合组织。一般来讲，将切口深度选择成编织缝合线的直径的10%至50%。切口深度可为编织缝合线的直径的20%至30%。

在如图3D所示的编织缝合线356d中，对缝合线的拉伸强度起主要作用的是芯381d的拉伸强度。因此，优选将切口的深度选择成不切割到芯381d中。可增大或减小护套的厚度以实现具有较大或较小深度的切口。护套的深度应被选择成使所得的固位体具有足够的强度以有效地接合组织。另外，坚固的芯381d可允许护套355d承受自固位缝合线356d的负荷中的较少部分，因此允许将药物洗脱材料用于护套355d，否则其可能不会具有足够的强度来制造缝合线。在一些情况下，可将用于形成固位体的切口的深度选择成使得切口的深度大致等于护套层的深度。在此类情况下，所得的编织的自固位缝合线的拉伸强度将完全取决于芯的拉伸强度。

如图3E和图3F所示，可将长丝形成为除圆形外科缝合线之外的形状。例如，在图3E的实施例中，将纤维织造成二维结构，诸如平带或薄片。图3E显示包括多个编织纤维的平带381e。平带381e上沉积有护套355e，多个固位体357e形成到该护套中。药物洗脱自固位带356e可特别有益于支持组织和/或闭合组织中的开口。可将一种或多种药物并入平带381e和/或护套355e中和/或涂布到药物洗脱自固位带356e上。然后，药物洗脱自固位带356e可将这些药物提供至其中植入药物洗脱自固位带356e的组织。

如图3F所示，也可将纤维织造成三维结构，诸如环或管。图3F显示包括编织在一起的多个纤维的圆形编织管381f。编织管381f上沉积有护套355f，多个固位体357f形成到该护套中。药物洗脱自固位管357f可特别有益于在特定应用中支持组织和/或围绕组织中的开口。可将特定三维结构织造或编织成适合于特定应用。可将一种或多种药物并入编织管381f和/或护套355f中和/或涂布到药物洗脱自固位管357f上。另外，可使用一种或多种药物以液体、凝胶或固体载体来填充药物洗脱自固位管357f的内腔359f。然后，药物洗脱自固位管357f可从护套355f、编织管381f或内腔359f将药物提供至其中植入药物洗脱自固位管357f的组织。

如图4A和图4B所示，简单的长丝410,420包括布置的两种材料，一种材料位于芯中并且第二材料作为护套位于芯之上。可通过共挤出这两种材料来实现长丝中的材料的布置方式。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。在简单的变型中，根据长丝的用途而定，这两种材料可以不同的量来使用。例如，在图4A中，芯材料412占长丝410的横截面积的约25%，而护套材料414占该横截面积的75%。相比之下，在图4B中，芯材料422与护套材料424分别占该横截面积的约50%。一般来讲，芯材料可构成长丝的总横截面积的10%至90%。优选地，芯材料将构成长丝的总横截面积的25%至90%。更优选地，芯材料将构成长丝的总横截面积的50%以上。长丝中材料的构型将取决于材料的特性以及履行长丝的作用并实现被并入长丝中的任何一种或多种药物的预期释放动力学所需的材料量。释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因此应针对特定固位体构型对释放动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

图4C示出了替代性长丝430，其中在第二材料的周围“海洋”434中存在多个“岛屿”432。所述多个岛屿432一起构成长丝430的分段式芯433。第二材料的“海洋”434构成护套，并且还填充分段式芯433的片段432之间的空隙。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。可通过共挤出这两种材料来实现长丝430中的材料的布置方式。所得的纤维可显示出材料的特性的有益的组合。单丝的特定构型可见于授予Im等人的名称为“Monofilament Suture And Manufacturing MethodThereof”的美国专利7,070,610（其以引用的方式并入本文）以及上述美国专利7,033,603中。

图4D示出了用于本发明中的另一种替代性长丝440。图4D的长丝由三种不同的材料制成。第一材料形成长丝440的芯442。第二材料444在长丝442的外表面上形成护套。第三材料以中间层446的形式夹置在芯440与护套444之间。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。可通过共挤出这三种材料来实现长丝中的材料的布置方式。中间层446的材料可例如针对其机械性能进行选择，以作为芯442与护套444之间的界面。作为另外一种选择，由于中间层446的材料仅暴露于其中固位体被切割进长丝440中的组织，因而中间层446的材料可针对在固位体中与组织的有利相互作用进行选择。例如，中间层446的材料可包含黏合剂组分、治疗剂组分或促进组织附着至固位体或促进伤口愈合的材料，如下文所述。

图4E示出了另一个替代性实施例，其中长丝460的芯462包括编织在一起的多个纤维461。护套464围绕芯460。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。可通过采用编织线（诸如编织缝合线）并在编织线通过挤出模具时将护套挤出到编织线上来制备此种长丝。在本实施例中，可在挤出护套464之前将编织线浸渍在药物的溶液中。在浸渍期间，药物将迁移到编织线中。应注意，如上所述，护套464足够厚，使得当在长丝460的表面中形成固位体时，不会切割到芯462中或芯462的纤维461中。例如，由虚线E-E示出了固位体的直线切口的最大深度。因此，芯462及其纤维461的材料可针对高的拉伸强度和挠性进行设计，而护套464则基于其形成、抬升以及调配固位体的能力进行选择。一种适用于制作包括编织芯的长丝的方法在授予Fisher等人的名称为“Surgical Filament Construction”的美国专利6,183,499中有所描述，该美国专利以引用的方式并入本文。

图4F示出了其中长丝450的芯与护套具有不同形状的替代性实施例。在图4F的实施例中，芯452具有圆形横截面，而护套454具有三角形横截面。此种布置方式会在三角形的顶点处提供较大体积的第二材料，同时仍允许芯材料占长丝的总横截面的高的百分比。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。在本实施例中，固位体被切割进三角形横截面的顶点中，从而最佳地使用护套454中的材料。另外，可将固位体构型选择成使得具有弓形基部的固位体被切割进三角形的顶点中。虚线F-F示出了固位体的弓形基部的切口，并示出了该切口与直线切口相比会延伸穿过较大量的护套454。用于由具有三角形或其它多面横截面的长丝制作自固位缝合线的方法公开于授予Ruff的名称为“Inserting DeviceFor A Barbed Tissue Connector”的美国专利5,342,376中，该美国专利以引用的方式并入本文。可通过共挤出这两种材料来实现图4F所示的长丝中材料的布置方式。将挤压机喷嘴选择成具有所需形状。长丝的横截面的形状与挤压机喷嘴的形状相配。作为另外一种选择，可如图4A中所示形成长丝，然后可在形成固位体之前通过后挤出操作（诸如使用辊将材料挤压成型，然后进行加热以使聚合物退火而形成所选形状）将护套材料454形成为三角形形状。

当然，材料可具有其它几何形布置方式，例如护套可被形成为具有正方形横截面、五边形、六边形或其它多边形横截面。图4G示出了长丝470，该长丝具有包括位于圆形芯472上的三个片段474,475,476的护套。在本实施例中，护套不是连续的，而是由围绕芯472排列的三个元件构成。在本实施例中，固位体被切割进护套片段474,475,476的顶点中，从而最佳地利用护套材料来制作固位体并提供芯472的大的横截面。图4H示出了长丝480，其所具有包括位于正方形芯482上的四个片段484,485,486,487的正方形护套。在本实施例中，固位体被切割进护套片段484,485,486,487的顶点中，从而最佳地利用护套中的材料并提供芯482的大的横截面。图4I示出了具有圆形横截面的长丝490，其中芯492具有三角形横截面。在本实施例中，固位体优选被切割进护套494,495,496的较厚部分中。这些材料可为相同的聚合物但具有不同浓度的一种或多种药物。

固位体切割刀片、固位体以及固位体分布

参见图5A和图5B，根据本发明的自固位缝合线500的实施例可包括固位体502，该固位体具有从长丝518的周边510延伸的上表面512，和具有至少两个小平面516的下表面514。如在图5B的前视图中所见，固位体可具有大致扇形（即楔形）形状。固位体的增大的横截面惯性矩（也被称为断面二次矩）提高强度，并可提高对于固位体趋于向后折叠到其自身上并屈服于缝合线穿过组织的移动的抵抗力，如上所述。当与图2A-2C的利用直线切口制成的固位体相比时，此种固位体还能降低沿固位体的下表面和缝合线的应力集中。固位体无需被成型为完美的楔形，而是优选地具有至少两个小平面以提高对回弯的抵抗力。因此，例如，固位体可具有包括三个小平面的大致梯形形状。图5C显示具有替代性固位体502c的自固位缝合线500c，该固位体具有两个小平面516c以及位于这两个小平面之间的未切股线517c，该未切股线将固位体502c连接至长丝518c。在某些应用中，股线517c用于稳定化固位体502c的抬升，从而增强固位体502c的组织接合。

参见图5D，示出了用于在长丝518中形成固位体502（如图5A和图5B所示）的机制的实施例。V形切割边缘520包括两个刀片522,524，这两个刀片相邻布置以形成所需的切割角度α且类似于V。在一个优选的实施例中，刀片522,524以90°的切割角度α彼此靠近地放置。在替代性实施例中，视需要，刀片522,524可被布置为形成钝角或锐角。在其它实施例中，V形刀片可使其任意表面为凸面或凹面的以允许选择适当的最终固位体设计，从而最大化固位体502的惯性矩或者最大化长丝518的剩余横截面积。切割边缘520可为温度控制的，以确保刀片温度适用于形成固位体502而不会使涂布于长丝518上或浸渍于长丝518中的任何药物变性。

在一个优选的实施例中，切割边缘520的刀片522,524为蓝宝石刀片。蓝宝石刀片为陶瓷刀片，其所具有的棱角半径通常低于钢刀片的棱角半径一个或两个量值，从而允许在尺寸USP6-0,8-0且更小的长丝上精确地切割固位体。进一步，蓝宝石刀片通常在适用于切割聚合物和共聚物材料的温度范围内保持其机械特性。在固位体非常小并且因此对细微的变化敏感的情况下，可希望保持机械特性（即，所产生的切口的几何形状）。进一步，蓝宝石刀片比例如通常的钢刀片更耐磨，从而在长期使用中提供更多可重复结果。进一步，与钢刀片相比，蓝宝石刀片可以更有效地锐化。在替代性实施例中，刀片522,524可以是金属、矿物或陶瓷刀片，这些刀片为硬涂层的、矿物涂层的、陶瓷涂层的和/或碳涂层的刀片。例如，刀片可具有：碳涂层、金刚石涂层、类金刚石涂层、纳米陶瓷涂层、陶瓷涂层、蓝宝石涂层和/或氧化钇氧化锆涂层或具有所需锋利度和耐久性的陶瓷材料，或其它硬化刀片或硬涂层刀片。

长丝518可在扭转或非扭转路径中以大致恒速在挤出后沿方向z缠绕或换句话讲馈送或拉动。在替代性实施例中，可控制速度以控制分布—较低的速度导致较高的固位体密度而较高的速度导致较低的固位体密度。为制造单向固位体缝合线，可将切割边缘520布置在圆的四个扇形体中的每一者中。蓝宝石刀片沿方向z摆动，使得切割边缘520交替地穿透缝合线520并拉离切口。例如，可通过凸轮装置使切割边缘摆动。因此，当长丝518沿z-方向馈送时，摆动会形成固位体沿长丝518的布置方式。为制造双向固位体缝合线，可沿突起/渗透的两个方向中的每一方向将切割边缘布置在圆的四个扇形体中的每一者中，从而得到八个切割边缘。切割边缘可包括蓝宝石刀片，这些蓝宝石刀片摆动，使得切割边缘交替地穿透缝合线并拉离切口。

可使用用于在长丝中形成固位体的机制的替代性实施例来得到固位体布置方式。例如，可将切割边缘布置在三个区域中的每一者中，以形成沿缝合线从三个周边位置延伸的固位体。进一步，当沿z方向拉动长丝时，切割边缘和长丝中的一者或多者可围绕长丝120的长轴旋转，使得固位体沿缝合线以螺旋形式布置。此外，在特定自固位缝合线或自固位缝合线的区域中，可提高切割边缘的摆动频率或降低切割边缘的摆动频率或完全地停止切割边缘的摆动，以增大或减小固位体的密度或停止固位体形成。可将固位体图案形成为适合于外科或整容手术或应用、以及材料在手术或应用的位置中的特性。如上所述，也可将固位体图案选择成适应于长丝的可用于药物洗脱的表面积，以在所得的自固位缝合线或自固位缝合线的区域中实现药物的预期释放动力学。

在特定实施例中，切割边缘520是温度控制的，以优化固位体502的形成和抬升，同时保持涂布于长丝518上或浸渍于长丝518中的任何药物的活性。为控制切割边缘520的温度，将蓝宝石刀片安装或换句话讲放置成与温度控制的铜板530传导连通。铜板530可通过传导将切割边缘520有效地加热或冷却至所需温度。铜板530利用固态或液态热传输系统以及闭环温度控制器来控制温度。因此，可将切割边缘520的温度紧紧地控制在所需温度范围内以提供满意的固位体形成，同时避免使涂布在长丝518上或浸渍在长丝518中的药物变性。此外，长丝518也可在形成固位体之前、期间和之后为温度控制的，以防止或减少固位体形成对涂布在长丝518上或并入在长丝518中的药物的活性的任何有害影响。此外，可调制切割边缘520与长丝518之间的接触时间，以降低在切割期间切割刀片温度改变长丝518的温度的程度。例如，在一个优选的实施例中，在固位体502的形成期间切割边缘520可传导地邻近长丝518达四至五毫秒。因此，切割刀片温度的影响被限制在长丝518的紧邻切割边缘520的小区域中。

图5E显示了一种替代性切割机构，其中切割边缘520e包括在切割表面之间具有某一有限距离的两个蓝宝石刀片522e,524e，从而产生类似于图5C的固位体502c的固位体502。进一步，替代性温度控制的铜板530e被显示为接触刀片522e,524e的表面而非接触刀片522e,524e的后边缘。

图5F显示了一种具有弯曲的蓝宝石刀片552的替代性切割机构550。弯曲的蓝宝石刀片552在切割长丝518时横向（如箭头559所示）于长丝518的z轴移动，以在长丝518中切割固位体（未示出）。使长丝518沿z轴的方向移动以在沿长丝的不同位置处切割固位体。也可如箭头558所示使长丝518围绕z轴旋转，以在围绕z轴的多个有角位置处切割固位体。控制相对于长丝518的弯曲的蓝宝石刀片552的角度以及刀片552的高度，以调整通过该机构所形成的固位体的形状和尺寸并确保在形成固位体之后能剩下长丝518的足够横截面。在切割机构550中，弯曲的蓝宝石刀片552安装在管556中。管556以允许移除和更换刀片552以及对刀片552进行角度调整的方式安装至切割设备。在所示的实施例中，弯曲的蓝宝石刀片552具有半球状的边缘末端554。在替代性实施例中，任何材料的刀片为直的或弯曲的，并且可为半球状的、抛物线的、或适用于切割固位体的任何其它曲线。在本发明的实施例中，蓝宝石刀片552用于在长丝上切割固位体以制作USP6-0,8-0和更小的自固位缝合线。

图5G显示了一种具有圆形钢刀片562的替代性切割机构560。弯曲的钢刀片562在切割长丝518时横向（如箭头569所示）于长丝518的z轴或纵向轴线移动，以在长丝518中切割固位体（未示出）。使长丝518沿z轴的方向移动以在沿长丝的不同位置处切割固位体。也可如箭头568所示使长丝518围绕z轴旋转，以在围绕z轴的多个有角位置处切割固位体。控制相对于长丝518的圆形钢刀片562的角度以及刀片562的高度，以调整通过该机构所形成的固位体的形状和尺寸并确保在形成固位体之后能剩下长丝518的足够横截面。在切割机构560中，弯曲的钢刀片562被安装至区块566。区块566以允许移除和更换以及对刀片562进行角度调整的方式安装至切割设备。

例如，在本发明的替代性实施例中，也可不使用刀片来切割自固位缝合线的固位体，使用微微秒激光器来消融材料以形成固位体。激光器可进行光学地控制且无需物理性地接触长丝，从而允许在长丝上非常精确地成型和放置固位体。其它可能的固位体形成技术包括EDM、湿式蚀刻、干式蚀刻、模压、压印等。

图6A,6B和6C显示了可结合药物洗脱自固位缝合线使用的一系列固位体分布和图案。图6D,6E和6F显示了可结合药物洗脱自固位缝合线使用的一系列固位体形状。图6G显示了可得益于本发明实施例的一系列缝合线尺寸。图6A显示了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的单螺旋分布。图6B显示了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的双螺旋分布。图6C显示了根据本发明实施例的药物洗脱自固位缝合线上的固位体的高密度分布。

首先参见图6A，其显示了药物洗脱自固位缝合线上的固位体604的单螺旋分布。如图6B所示，自固位缝合线620具有USP6-0,7-0,8-0,9-010-0或更小的长丝602。如图6A所示，长丝具有0.25mm的直径，该长丝为4-0缝合线。自固位缝合线600包括围绕和沿着长丝602被布置成螺旋形图案的多个固位体604。如图6A所示，螺旋具有4.46mm的节距（或5.7捻度/英寸）。在轴向测量时，每个固位体从凹陷的末端到切口的基部为0.5mm，参见箭头616。在轴向测量时，在同一螺旋中一个固位体的基部与相邻固位体的基部之间的距离为0.6mm，参见箭头618。在一个实施例中，自固位缝合线具有长度为至少60mm的倒钩部分612和在倒钩部分612的任一侧面上的100mm无倒钩引线610,614。倒钩部分612可具有沿一个取向或沿不同取向的固位体604。

现在参见图6B，其显示药物洗脱自固位缝合线620上的固位体624的双螺旋分布。如图6B所示，自固位缝合线620具有USP6-0,7-0,8-0,9-010-0或更小的长丝622。如图6B所示，长丝具有0.25mm的直径，该长丝为4-0缝合线。自固位缝合线620包括围绕和沿着长丝622被布置成双螺旋形图案的多个固位体624。如图6B所示，每一螺旋具有6mm的节距（或4.2捻度/英寸）。螺旋相对于彼此轴向移动0.49mm。在轴向测量时，每个固位体从凹陷的末端到切口的基部为0.31mm，参见箭头636。在轴向测量时，在同一螺旋中一个固位体的基部与相邻固位体的基部之间的距离为1mm，参见箭头638。在一个实施例中，自固位缝合线具有长度为至少100mm的倒钩部分632和在倒钩部分632的任一侧面上的100mm无倒钩引线630,634。倒钩部分632可具有沿一个取向或沿不同取向的固位体624。

现在参见图6C，其显示了药物洗脱自固位缝合线640上的固位体644的高密度分布。如图6C所示，自固位缝合线640具有USP6-0,7-0,8-0,9-010-0或更小的长丝642。如图6C所示，长丝具有0.25mm的直径，该长丝为4-0缝合线。自固位缝合线640包括以四个固位体为一组布置的多个固位体644，每个固位体以90度隔开。每个邻近的四固位体组与邻近组偏移45度。在轴向测量时，每个固位体从凹陷的末端到切口的基部为0.18mm，参见箭头656。在轴向测量时，一个组中固位体的基部与邻近固位体的基部之间的距离为0.28mm，参见箭头658。在一个实施例中，自固位缝合线具有长度为至少60mm的倒钩部分652和在倒钩部分652的任一侧面上的100mm无倒钩引线650,654。倒钩部分652可具有沿一个取向或沿不同取向的固位体644。

图6D,6E和6F显示了可结合药物洗脱自固位缝合线使用的一系列固位体形状。对于每个固位体，使用USP4-0缝合线长丝660。图6D显示了随单螺旋（图6A）或双螺旋（图6B）分布图案一起使用的抛物线固位体664。切口的深度D（横向测量）为0.060mm。切口的长度L（轴向测量）为0.250mm。图6E显示了随高密度（图6C）分布图案一起使用的抛物线固位体662的形状。切口的深度D（横向测量）为0.036mm。切口的长度L（轴向测量）为0.170mm。图6F显示了具有30度的入射角且随后平行于缝合线的轴线延伸的替代性固位体668。切口的深度D（横向测量）为0.036mm。切口的长度L（轴向测量）为0.234mm。来自缝合线轴线的入射角θ为30度。可使用这些以及其它固位体形状来适应特定应用所需且具有特定长丝直径的固位体的密度和分布。替代性固位体形状以及分布图案公开于在2008年4月11日提交的名称为“Self-Retaining Systems forSurgical Procedures”的美国专利申请12/101885中，该美国专利申请以引用的方式并入本文。

外周神经修复

如上所述，缝合线的用途决定被施加至或并入缝合线中的药物的种类以及长丝的直径和固位体的形状、尺寸和分布。在一个例子中，药物洗脱自固位缝合线包含或涂布有神经生长因子（NGF），以促进受损神经的愈合。神经损伤的范围包括简单神经压迫性病变、完全横断和严重裂伤。适当且迅速的干预对实现良好的临床结果是关键的。干预优选地增强和/或提高先天愈合过程。

作为参考，图7A是神经700的截面图。神经700包括由结缔组织720围绕的多个神经纤维710。神经纤维710包括由髓鞘许旺细胞714围绕的轴突712。紧邻神经纤维710的是第一层结缔组织—神经内膜722。筋膜724围绕各组神经纤维和神经内膜以形成束702。束702本身则由被称为神经束膜726的结缔组织围绕。内部神经外膜727和外部神经外膜728围绕神经束膜和束。外部神经外膜为连续的筋膜，其围绕由束和结缔组织形成的束（bundle）。被称为神经系膜729的一层结缔组织围绕外部神经外膜728。在修复神经损伤时，可将缝合线施加至结缔组织以重新连接神经的切断的末端。为修复神经的简单事项，第一步骤是对神经末端进行准备。

外周神经的损伤会触发先天愈合过程。在先天愈合过程中，切口远侧的轴突部分此时从轴突细胞主体切下，并快速地分裂。围绕远侧轴突的许旺细胞快速地丧失其髓鞘质，并且巨噬细胞侵入神经以吸收髓鞘质。这对于轴突再生来说是重要的步骤，这是因为髓鞘质是轴突生长的抑制剂。如果存在血纤维蛋白基质的话，围绕远侧轴突的许旺细胞还会被刺激以增殖并迁移，从而使许旺细胞遍布轻微的神经缺损。围绕近侧轴突的许旺细胞会经历相同的过程，但仅在邻近损伤部位的区域中。在近侧轴突中，损伤部位在细胞内连通至核，该核启动修复轴突所需的基因表达。生长的轴突响应于来自围绕远侧轴突的许旺细胞的接触和化学信号，以将轴突再生引导至靶肌肉或感觉细胞。

在本发明的实施例中，在紧接在损伤后的关键时间中使用药物洗脱自固位缝合线来将一种或多种药物（例如NGF）供应至受损神经。用于将NGF从自固位缝合线释放至邻近损伤部位的神经组织中的动力学被选择成在神经修复的有效时间期间内递送NGF。可用于控制/调整NGF的释放动力学的因素包括：长丝中NGF的量；长丝的直径；长丝中NGF的分布；长丝的材料的配方/孔隙率；以及长丝上固位体的形状和分布。由于释放动力学受特定区域中固位体的表面积影响，因而优选地针对特定固位体构型对动力学进行验证以实现可取的最终动力学。

在一个实施例中，使用一级破裂释放动力学。图7B中的图示出了用于从例如适用于神经修复的8-0自固位缝合线释放NGF的适宜的一级破裂体外释放（IVR）动力学。在植入体内之后的前5天内供应80%以上的NGF。剩余NGF在接下来的20-25天内释放。因此，带有NGF的自固位缝合线适用于修复并支持被撕裂或破裂的神经以及在神经愈合的关键性早期中递送NGF，从而提供优良的愈合响应以及较好的临床结果。尽管说明了NGF，然而可代替NGF或除NGF之外还使用如本文所述的用于促进神经愈合的一系列其它药剂。

已知除NGF之外的多种药物能刺激神经生长/修复。在本发明的实施例中，药物以如下方式涂布在自固位缝合线上、浸渍在自固位缝合线中或换句话讲由自固位缝合线携带：允许利用适宜的动力学将药物释放到神经的损伤区域中。适用于刺激神经生长/修复的药物包括：神经营养因子，例如神经生长因子（NGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）、神经营养因子-4/5（NT4/5）；神经节细胞因子，例如纤毛神经营养因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）；以及转化生长因子，例如转化生长因子（TGF）-β、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）生长因子。用于刺激神经生长的其它药物包括成纤维细胞生长因子（FGF-2）、胰岛素样生长因子I和II、以及用于刺激外周神经生长和修复的其它药剂。而且，也可使用以与髓鞘质相关联的再生抑制剂为目标的药物来抵抗这些抑制剂以促进神经再生。与髓鞘质相关联的抑制剂的促效药包括例如抗体（诸如NOGO抗体），这些抗体促进轴突出芽和功能恢复。此外，可使用其它药物来破坏响应于与髓鞘质相关联的再生抑制剂的轴突中的Rho、Rho激酶信号通道，以阻挡对轴突生长的抑制效应。

本发明的实施例可包括8-0（或更小的）PGA或PDO可吸收缝合线，该缝合线可在缝合线形成过程期间利用一种或多种药物（诸如神经生长因子（NGF））浸渍。所得的缝合线可装有倒钩并被形成为缝合线。可调整NGF的释放动力学以促进修复撕裂的和破裂的神经。这可需要一级破裂释放动力学。8-0PGA缝合线的用于维持组织同位的保持强度与NGF组合可对神经产生优良的愈合响应，从而产生较好的功能性。尽管特别指明NGF，然而应当理解，可使用各种神经营养因子、生长因子和神经细胞因子。本发明概念的实施例可扩展至用于利用在制造过程中添加至缝合线材料中的适当药物/生长因子使受损（医原性的或非医原性的）组织主动愈合的药物洗脱缝合线的一般概念。

可使用双螺旋（图6B）或四螺旋（图6C）倒钩图案来提高保持强度。应该指出的是，增大药物浸渍的自固位缝合线的表面积也可提高释放动力学；这可通过若干方式实现，例如通过增大每单位缝合线表面积的固位体（诸如倒钩）的密度、增大固位体的尺寸、以及增大固位体的组织接合表面。

神经损伤包括简单的神经压迫性病变至完全的神经干撕裂和破裂。为修复神经撕裂或破裂，有四个步骤：(1)对神经末端进行准备，(2)拉近神经末端，(3)接合神经末端，以及(4)维护神经末端的接合。步骤2至4需要随时间变化将神经组织保持于同位的能力。已公布的文献表明，当前技术并非一直维持适当同位而影响修复。缝合线已证明在高张力下使组织处于同位并将组织维持在所需位置中的能力。用于神经修复的自固位缝合线可实现此种相同的效果，并且由于没有结而消除了缝合线团。不存在结可减少周围组织中的炎症。NGF的添加以及此类缝合线作为药物递送工具的使用提供受控机制以促进主动愈合，从而加速神经修复过程以实现更一致的临床结果。

传统尼龙和可再吸收的缝合线、硅酮管、胶（血纤维蛋白和合成物）、单独或组合的PEG水凝胶均已用于桥接神经撕裂和破裂。所有这些材料均无法控制张力或依赖于点固定，因此无法最佳地维持神经组织同位。

图7C-7F示出了在利用药物洗脱自固位缝合线修复切断的外周神经700时的某些步骤。首先，必须暴露出损伤位点以使神经的损伤可视化。为修复神经700，如图7C所示，首先需要使神经700的两个部分700a,700b的切断的末端740a和740b作准备。必须界定受损/坏死组织的区域。使用一对锋利的微型手术剪750或外科刀片（未示出）来移除任何坏死的组织，使得切断的末端740a和740b可进行附接。对受损神经末端进行锐器清创会为束提供清洁的边缘。

图7D显示了外周神经修复的下一步骤，其中将神经段700a,700b的切断的末端740a,740b彼此拉近。此拉近步骤通常需要使神经段移动，以桥接由损伤或清创留下的任何小的缺损（间隙）。通过在邻近切断的末端740a,740b的区域中将神经从下面的组织切离来使神经段700a,700b移动。然后，拉近切断的末端740a,740b，如箭头752a,752b所示。还使被切断的末端旋转（如箭头753所示），以对准组束702和/或纵向神经弓突血管（未示出）。如果神经末端已缩回，则可通过将缝合线经由神经外膜放置到邻近每一切断的末端740a,740b的软组织中来拉近这些神经末端。

在使切断的神经末端740a,740b拉近并对齐之后，以多种方式将末端740a,740b彼此缝合。图7E,7F及7G示出了使用四个双向药物洗脱自固位缝合线760a,760b,760c,760d的缝合技术。图7E显示了第一缝合步骤。如图7E所示，这四个缝合线中的每一者在一端处均具有附接至缝合线的部分764a,764b,764c,764d的直针762a,762b,762c,762d，该部分的固位体取向成允许在缝合针762的方向上移动但不允许在其它方向上移动。每一部分764a,764b,764c,764d接合至缝合线的第二部分766a,766b,766c,766d，该部分的固位体取向成允许在第二直针768a,768b,768c,768d的方向上移动但不允许在其它方向上移动。在第一步骤中，如图7E所示，沿纵向将第一缝合针762a,762b驱动至围绕切断的末端740a的神经外膜中，并且将第一缝合针762c,762d驱动至围绕切断的末端740b的神经弓突组织中。这些缝合针围绕切断的末端740a,740b的周边隔开。然后，使用第一缝合针762a,762b,762c,762d将缝合线的第一部分764a,764b,764c,764d拉动至神经外膜中，直到缝合线的第二部分766a,766b,766c,766d接合神经外膜并防止缝合线在第一缝合针762a,762b,762c,762d的方向上进一步推进。此时，将从神经外膜727,728延伸出的第一缝合针762a,762b,762c,762d和第一部分764a,764b,764c,764d切断并从手术野移走，仅留下第一部分764a,764b,764c,764d的嵌入在神经外膜727,728中的纵向分段。

图7F及7G显示了第二缝合步骤。在第二步骤中，如图7F所示，沿纵向将第二缝合针768a,768b驱动至围绕切断的末端740b的神经外膜中，并且将第二缝合针768c,768d驱动至围绕切断的末端740a的神经弓突组织中。这些缝合针围绕切断的末端740a,740b的周边隔开，并且注意使第二缝合针768a,768b,768c,768d的位置与第一缝合针762a,762b,762c,762d的对应位置对齐。然后，使用第二缝合针768a,768b,768c,768d将缝合线的第二部分766a,766b,766c,766d拉动至神经外膜中，直到缝合线的第二部分766a,766b,766c,766d不松弛但无张力，如图7G所示。从图7G中所示的位置。如图7G所示，第二缝合针768a,768b,768c,768d从切断的末端740a,740b离开神经700a,780b的神经外膜727,728一段距离。

图7H显示了最后的缝合步骤。如图7H所示，同时将第二缝合针768a,768b,768c,768d拉离切断的末端740a,740b，如箭头770所示。第二缝合针将缝合线的第二部分766a,766b,766c,766d拉动通过神经外膜727,728。由于缝合线的第一部分764a,764b,764c,764d嵌入在切断的末端740a,740b的相对侧上的神经外膜727,728中，因而通过第二部分766a,766b,766c,766d进行牵拉会将切断的末端740a,740b朝彼此拉动（如箭头772所示）并使其彼此对齐接触。然后，可切掉第二部分766a,766b,766c,766d的位于神经外部的分段以及所附接的第二缝合针768a,768b,768c,768d，并将其从手术野移走。利用切断的末端740a使神经700a,700b再次附接至彼此，并彼此对齐并邻接，如图7I所示。可使用其它传统缝合线或自固位缝合线来进一步增强神经700a,700b之间的连接。作为另外一种选择或除此之外，可利用基于血纤维蛋白的外科黏合剂来增强神经700a,700b之间的连接。

如图7I所示，每一自固位缝合线760a,760b,760c（未示出），760d的分段761a,761b,761c（未示出），761d嵌入在外部神经外膜（未示出）内部的神经700a,700b中并跨越切断的末端。740a,740b。分段761a,761b,761c（未示出），761d也围绕神经均匀地隔开。自固位缝合线的分段761a,761b,761c（未示出），761d将神经700a,700b中的任何张力分布在自固位缝合线的全部分段761a,761b,761c（未示出），761d上而非将所有张力集中在切断的末端740a,740b处。这些分段理想地定位在外部神经外膜内以递送药物来增强神经700a,700b的再生。而且，由于外科医生可容易地控制自固位缝合线的嵌入在神经外膜中的分段761a,761b,761c（未示出），761d的长度，因而也能很好地为每一分段界定将从缝合线释放的药物的量。在一个优选的实施例中，缝合线设有可见标记物（诸如着色），以引导外科医生关于欲被嵌入的分段的正确长度（和/或从一个方向的固位体过渡至其它方向的固位体的位置。也可通过第一缝合针762a,762b,762c,762d和第二缝合针768a,768b,768c,768d的长度来引导外科医生，该长度决定贯穿神经外膜所进行的咬合的大小。在替代性实施例中，根据待修复的神经使用2个、4个、6个、8个或更多个自固位缝合线。

图8A和图8B显示了利用药物洗脱自固位缝合线来桥接神经缺损的技术。如图8A所示，可能无法使神经700A,700B的切断的末端740a,740b直接接触。结果是小的间隙或缺损800留在切断的末端740a,740b之间，如图8A所示。通过切断的末端740a,740b之间自然形成的血纤维蛋白串来桥接神经中的缺损800。从切断的末端740a,740b渗出的血液和血浆会桥接缺损800，随后许旺细胞利用血纤维蛋白作为指导而迁移到整个缺损上。如图8A所示纵向地跨越缺损800的自固位缝合线760a,760b,760c,760d可起到引导血纤维蛋白凝结并引导后续的许旺细胞迁移的作用。然后，可将其它的药物洗脱自固位缝合线调配到缺损上（如果需要），以为轴突迁移提供更多的引导和支持。

如图8B所示，在一些应用中，可能需要或希望在愈合过程期间提供对缺损的额外保护。因此，可能会希望包封由管810中的药物洗脱自固位缝合线支撑的缺损812。管810保护缺损并且还用于将从自固位缝合线760a,760b,760c,760d洗脱的药物集中在紧邻缺损812的位置中。为利于管810的使用，在图7E和图7F所示的步骤之间，将自固位缝合线760a,760b,760c,760d的第二缝合针768a,768b,768c,768d以及第二末端766a,766b,766c,766d插入穿过该管。如果当在步骤7H中拉穿第二末端时是如此插入的话，被切断的末端740a,740b将朝向彼此而被拉动至管810中。所得的构型如图8B所示，该图显示管810位于围绕自固位缝合线760a,760b,760c,760d以及神经700a,700b中缺损812的位置中。

图9A,9B和9C显示了用于通过使用利用一个或多个药物洗脱自固位缝合线的技术来重新附接断开的神经的一种替代性技术。在图9A,9B和9C所示的方法中，使用药物洗脱自固位缝合线来接合被切断成两个部分900a和900b的神经900的切断的末端940a,940b。首先，必须暴露出损伤部位以使神经的损伤可视化。然后，必须从神经900的所述两个部分900a,900b的切断的末端940a和940b除去任何坏死组织，使得切断的末端940a,940b可进行附接。对受损神经末端进行锐器清创会为束提供清洁的边缘。将神经段900a,900b的切断的末端940a,940b彼此拉近。此拉近步骤通常需要使神经段移动，以桥接由损伤或清创留下的任何小的缺陷（间隙）。通过在邻近切断的末端940a,940b的区域中将神经从下面的组织切离来使神经段900a,900b移动。然后，如先前所述拉近并旋转切断的末端940a,940b，以使组束902和/或纵向神经弓突血管（未示出）对齐。

在使切断的神经末端940a,940b拉近并对齐之后，采用药物洗脱自固位缝合线960利用吻合技术将末端彼此缝合。图9A显示了第一缝合步骤。如图9A所示，自固位缝合线960在一端处具有附接至缝合线的第一部分964的弯针962，该第一部分的固位体取向成允许在缝合针962的方向上移动但不允许在其它方向上移动。第一部分964接合至缝合线的第二部分966，该第二部分的固位体取向成允许在第二弯针968的方向上移动但不允许在其它方向上移动。

在图9A所示的第一步骤中，将第一缝合针962驱动穿过切断的末端940a的神经外膜928a，并且将第二缝合针968驱动穿过切断的末端940b的神经外膜928b。最好在神经900a,900b的远侧上开始并朝近侧操作。拉穿自固位缝合线964和966的第一部分和第二部分，直到过渡点大致等距地位于所述两个切断的末端940,940b之间。然后，使用每一个缝合针962,968在远离初始咬合点移动的同时交替地穿过相对的切断的末端的神经外膜进行咬合。如图9A所示，第一缝合针962和第二缝合针968围绕切断的末端940a,940b沿相对的方向行进。在此第一步骤中，并未施加张力至自固位缝合线的第一部分和第二部分964,966。

如图9B所示，当第一部分和第二部分964,966到达切断的末端940a,940b的相对侧时，可将自固位缝合线拉紧，以使切断的末端940a和940b沿缺损的一个半部贴靠彼此拉延。应注意确保缝合线沿缺损均匀地收紧，以确保在切断的末端940a,940b上无张力或压力的集中。

如图9C所示，下一步骤是继续使缝合线的第一部分和第二部分964,966围绕切断的末端940a,940b的近侧边缘朝彼此交替地咬合。当第一部分和第二部分964,966到达切断的末端940a,940b的近侧的中点时，可将自固位缝合线拉紧，以使切断的末端940a和940b沿缺损的近侧半部贴靠彼此拉延。应注意确保缝合线沿缺损均匀地收紧，以确保在切断的末端940a,940b上无张力或压力的集中。由于使用自固位缝合线，因而无需结便可完成修复，从而降低不均匀张力的可能性。可穿过神经外膜进行额外的咬合（如果需要），以在切掉过剩的自固位缝合线和缝合针962,968之前稳固自固位缝合线的第一部分和第二部分的末端。

如图9C所示，自固位缝合线960的咬合穿过外部神经外膜（未示出）嵌入在神经900中并且跨越切断的末端940a,940b。自固位缝合线的咬合也围绕切断的末端940a,940b均匀地隔开。自固位缝合线960可将神经900中的任何张力分布在整个缺损上而非将张力集中在一个或多个位置中。自固位缝合线理想地定位在外部神经外膜内以递送药物来增强神经900的再生。而且，由于嵌入在神经外膜中的自固位缝合线的长度随神经的圆周变化，因而将从缝合线释放的药物的量能与缺损良好地匹配。在一个优选的实施例中，缝合线设有可见标记物（诸如着色），以引导外科医生（和/或指示从一个方向的固位体过渡至其它方向的固位体的位置。也可通过弯针962,968的长度和形状来引导外科医生，该长度和形状指示贯穿神经外膜928a,928b的咬合的大小。在替代性实施例中，根据待修复的神经可使用两个、四个或更多个自固位缝合线。在调配两个自固位缝合线的情况下，所述两个自固位缝合线应开始于切断的末端940a,940b的相对侧。

从载有药物的缝合线洗脱的药物的生物活性

根据美国专利6,596,296中所公开的方法，将载有NGF纳米颗粒的可生物吸收的聚对二氧环己酮（PDO）制造成直径为约0.045mm（即在8-0规格缝合线的USP范围内）的缝合线。缝合线所具有的靶向NGF载药量为10ng/cm缝合线长度。（其它缝合线被制备成具有较低的靶向NGF浓度（包括1ng/cm和0.1ng/cm），但这些浓度并未用于下述测试中。）

对于尺寸在USP12-0至USP7-0（大约0.001mm至0.069mm的直径）范围内的药物洗脱缝合线，并且尤其是对于蛋白药物洗脱缝合线（诸如但不限于NGF和VEGF），缝合线的单位长度的药物的浓度范围可为约100ng_药物/cm_缝合线至0.001ng_药物/cm_缝合线。对于尺寸在USP6-0至USP5（大约0.070mm至0.799mm的直径）范围内的药物洗脱缝合线，缝合线的单位长度的药物的浓度范围可为约15%wt_药物/wt_缝合线至0.001ng_药物/cm_缝合线。

对于药物洗脱缝合线，不同的长丝材料和不同的洗脱药物（诸如蛋白药物，如NGF和VEGF）将以不同的速率释放药物，并且投配参数可结合药物从长丝释放的速率来使用，使得在组织表面的附近或上面维持药剂的为约10^-13M至10^-12M、或约10^-12M至10^-11M、或约10^-11M至10^-10M、或约10^-10M至10^-9M、或约10^-9M至10^-8M、或约10^-8M至10^-7M的最小浓度，以维持预期的治疗效果达所需的时间段。所需的最小浓度取决于考虑中的药剂的效价以及预期的治疗效果。

在细胞系PC12中对各批直径为约0.045mm（即，在8-0缝合线的USP范围（其为用于神经修复的适宜规格）内）的载有NGF的PDO缝合线进行测试，以判断具有生物活性的NGF是否从载有NGF的PDO缝合线洗脱。PC12细胞系来自大鼠肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤，并且在0.5ng/ml至50ng/ml的NGF以及血清培养基的存在下，已知该细胞系在表型方面经历显著改变且通过产生长神经突而赶上交感神经原的生长，从而使该细胞系成为用于检测生物活性NGF的非常有效的受试者。此外，维护PC12神经突需要连续地存在NGF；如果中断NGF的暴露，则PC12神经突将缩回或退化，并且PC12细胞将在大约一周内恢复正常增殖。使两组细胞培养（一组是在载有NGF的缝合线存在下，而另一组是在不存在载有NGF的缝合线下）生长两天。

图10A显示了未暴露于载有NGF的缝合线的带有血清培养基的非分化型PC12细胞。PC12细胞在没有细胞分化或产生长神经突结构的情况下增殖。相比之下，图10B显示了暴露于载有NGF的缝合线的带有血清培养基的分化型PC12细胞。PC12细胞停止增殖，并且通过产生长神经突结构而开始分化；这些结构在图10B中清晰可见。已知此种表型分化仅当PC12细胞暴露于NGF且药物浓度范围为0.5ng/ml至50ng/mlNGF时发生，图10B中的细胞表型分化指示(1)从载有药物的缝合线洗脱的NGF的生物活性以及(2)生物活性NGF处于0.5ng/ml至50ng/ml的范围内。

还通过比较PC12细胞培养对较短（即5cm）长度的载有NGF的缝合线与对较长（即10cm）长度的载有NGF的缝合线的生物响应，在PC12细胞系中测试了NGF剂量响应与载有NGF的缝合线材料的表面积的相互关联。（尽管这些缝合线的理论载量浓度为每毫升500ngNGF，然而应该指出的是，NGF的实际洗脱量在0.5ng/ml至50ng/ml的范围内，如通过PC12细胞的表型分化所证明。如果实际洗脱量超过该范围，则将不会看到此类分化。）由于各缝合线具有相同的直径，因而剂量响应是与缝合线的表面积相关并因此与NGF剂量暴露相关。图11和图12显示了在较长（10cm）和较短（5cm）长度的载有NGF的缝合线存在下PC12细胞的分化。图11A至图11D显示了在绿色毒伞素中染色的PC12细胞培养，其未暴露于载有NGF的缝合线（图11A），暴露于5cm长度的载有NGF的缝合线（图11B和图11B），以及暴露于10cm长度的载有NGF的缝合线（图11D）。相似地，图12A至图12C以相位对比形式显示PC12细胞培养，其未暴露于载有NGF的缝合线（图12A），暴露于5cm长度的载有NGF的缝合线（图FIG12B），以及暴露于10cm长度的载有NGF的缝合线（图12C）。从图13的对比条线图可看出，在暴露于较大总表面积的药物洗脱缝合线（对应于10cm缝合线长度）的细胞培养中所产生的神经炎过程基本上长于暴露于较少药物洗脱表面积（对应于5cm缝合线长度）的那些神经炎过程。因此，药物洗脱缝合线表面积的增大与药物释放动力学的增大相关，药物释放动力学的增大继而与增大的剂量响应相关。

其它临床应用

除了普通伤口闭合和软组织修复应用之外，药物洗脱自固位缝合线还可用于多种其它适应症。药物洗脱自固位缝合线可被植入身体的多个部位中，这些部位包括表皮组织、心脏组织、软组织、神经、眼睛、动脉、静脉、导管、胆管、输尿管、尿道、气管、食道、肠、结肠、以及结缔组织（诸如肌腱、韧带、肌和骨）。药物洗脱自固位缝合线的优点在于，不仅为身体提供药物的靶向应用而且在不使用结或缝钉的条件下提供机械支撑和组织固持。

本文所述的自固位缝合线可用于各种牙科手术（即，口腔和上颌面外科手术）中，并且因而可称为“自固位牙科缝合线”。上述手术包括但不限于口腔外科手术（如，埋伏牙或坏牙的移除）、提供骨扩增的外科手术、修复牙面畸形的外科手术、创伤（如，面部骨折和外伤）后的修复、牙源性和非牙源性肿瘤的外科治疗、重建外科手术、唇裂或腭裂的修复、先天性颅面畸形、以及美容外科手术。自固位牙科缝合线可为可降解的或非可降解的，并且尺寸通常可在USP2-0至USP6-0的范围内。

本文所述的自固位缝合线也可用于组织复位外科手术中并且因而可称为“自固位组织复位缝合线”。这种外科手术包括但不限于面部除皱手术、颈部除皱手术、前额拉皮手术、大腿拉皮手术和乳房提升手术。用于组织复位手术中的自固位缝合线可根据被复位的组织而改变；例如，固位体较大且间隔较远的缝合线可适用于相对柔软的组织，例如脂肪组织。

本文所述的自固位缝合线也可用于在外科显微镜下进行的显微外科手术中（并且因而可称为“自固位显微缝合线”）。这种外科手术包括但不限于外周神经的重新附接和修复、脊柱显微外科手术、手部显微外科手术、各种塑性显微外科手术（如，面部整形）、男性或女性生殖系统的显微外科手术以及各种类型的重建显微外科手术。当其它选择（例如，原发性闭合、二期愈合、皮肤移植、局部皮瓣转移和远隔皮瓣转移）不恰当时，将显微外科重建术用于复杂的重建外科手术问题。自固位显微缝合线具有非常小的口径，通常如USP9-0或USP10-0一样小，并且可具有相应尺寸的附接缝合针。显微缝合线可为可降解的或非可降解的。

本文所述的自固位缝合线还可用于增强骨断裂愈合。自固位缝合线可缠绕于骨上和/或植入断裂位点处其它组织的骨中；释放用于促进断裂修复的药物，例如生长激素。自固位缝合线还可用于制作2D或3D网孔结构，以有利于自固位缝合线的放置和/或从自固位缝合线至靶断裂组织的药物递送。

如本文所述的自固位缝合线可用于类似小口径范围的眼外科手术中并且因而可称为“眼科自固位缝合线”。这种手术包括但不限于角膜移植术、白内障手术以及玻璃体视网膜显微外科手术。眼科自固位缝合线可为可降解的或非可降解的，并且具有相应小口径的附接缝合针。

自固位缝合线可用于多种兽医应用中，以实现动物健康中的多种外科和外伤目的。

消毒

进一步，本发明的药物洗脱自固位缝合线应优选地具有至少几个月的稳定搁置寿命并且能够在无菌条件下生产及维护。组合物或缝合线可通过在无菌环境下制备而为无菌的，和/或可利用在本领域中可用的方法最后对其进行消毒。根据由美国药典（U.S.Pharmacopeia）（参见www.usp.org,Rockville,Md）所界定的标准、或由医疗器械推进协会所（the Associationfor the Advancement of Medical Instrumentation）界定的AAMI标准、或由例如国际标准化组织（The International Organization for Standardization）（ISO）或欧洲标准化委员会（The European Committee forStandardization）（CEN）所界定的ISO标准，多种医药品/医疗装置被制造成无菌的。消毒可通过多种手段实现，这些手段包括例如气体消毒法或电离辐射法。用于气体消毒法的可接受的气体包括环氧乙烷。用于电离辐射方法的可接受的辐射类型包括γ辐射（例如来自钴60源）和电子束。γ辐射的典型剂量为2.5MRad。还可通过在最后使用γ辐射或电子束消毒法来进行消毒。还可使用这些方法的组合来制备无菌的组合物和缝合线。消毒方法和/或剂量被选择成使得在消毒的药物洗脱自固位缝合线中保留足够的药物活性以获得希望的治疗效果。就这一点而言，在选择消毒方法和/或剂量时要考虑的问题包括方法/剂量是否可能会使一种或多种药物变性、诱导产生自由基（其可在缝合线的搁置寿命期间降低一种或多种药物的稳定性和/或改变一种或多种药物的部分）、或导致药物的效价损耗（例如，在消毒方法涉及水溶液的情形中通过被动扩散）。消毒方法/剂量的成本也可为考虑因素。

任选实施例

本文所公开的具体实施例包括以下：

一种缝合线，包括：长丝；与所述长丝相关联的药物；形成于所述长丝中的多个组织固位体；其中治疗剂的释放动力学由所述治疗剂在所述长丝或所述固位体中的至少一者中的分布决定。任选地，所述长丝包括芯和覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中提供所述药物，其中在一个实施例中在芯中（任选地仅在芯中）提供药物，而在另一个实施例中在护套中（任选地仅在护套中）提供药物。药物可各向同性地分布在所述芯中，或者其可各向异性地分布。药物可各向同性地分布在所述护套中，或者其可各向异性地分布。固位体可形成于护套中，并且在本实施例中，药物可与固位体相关联，任选地以提供药物的各向异性释放。药物可与长丝相关联，以提供药物的各向异性释放以及治疗剂的各向同性释放中的一者。药物可分布在所述芯中，以提供治疗剂的各向同性释放以及各向异性释放中的至少一者。药物可分布在所述护套中，以提供药物的各向同性释放以及各向异性释放中的至少一者。为制备缝合线，通过四种选择中的一种形成护套：挤出具有芯/护套结构的双组分纤维、在芯上挤出护套材料、在芯上喷涂护套材料、或将芯浸渍到包含护套材料的组合物中，在每一种情况中均将前体材料包括在护套材料中。在一个实施例中，长丝包括神经生长因子（NGF）或成骨蛋白（BMP）中的一者。任选地，长丝包括多个编织缝合线。任选地，芯和护套中的一者中所述药物的浓度高于芯和护套中的另一者。任选地，所述长丝包括第一端部、第二端部和中间部分，并且其中所述第一端部、所述第二端部和所述中间部分中的至少一者中所述药物的浓度高于所述第一端部、所述第二端部和所述中间部分中的另一者。在一个任选的实施例中，通过可检测的标记物来识别药物的位置。自固位缝合线中药物的释放动力学可特别由固位体的分布、固位体的密度、固位体的尺寸、固位体的表面积以及固位体的形状中的至少一者决定。这些各种实施例中的每一者可与如本文中所列出的一个或多个其它任选实施例相组合。

一种缝合线，包括：长丝；与所述长丝相关联的药物；形成于所述长丝中的多个组织固位体；其中所述药物的释放动力学由所述缝合线中所述药物的分布决定；并且其中所述长丝包括芯和覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中提供所述药物，其中分布选自各向同性分布和各向异性分布。任选地，芯和护套中的一者中所述药物的浓度高于芯和护套中的另一者。

一种缝合线，包括：长丝；与所述长丝相关联的药物；形成于所述长丝中的多个组织固位体；其中所述药物的释放动力学由所述缝合线中治疗剂的分布决定；并且其中所述长丝包括具有多个编织线的芯以及覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中以各向同性方式和各向异性方式中的至少一种方式提供所述药物。任选地，芯和护套中的一者中所述治疗剂的浓度高于芯和护套中的另一者。

一种自固位缝合线，包括：长丝；与所述长丝相关联的药物；切割到所述长丝中的多个组织固位体；其中在植入组织中之后，所述长丝和固位体将所述药物释放到所述组织中，与单独的长丝相比，通过所述固位体的形状和分布来更改释放所述药物的动力学。

一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：选择包括神经生长因子（NGF）以及具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复神经并且由所述缝合线在修复期间施加至所述神经的张力沿所述神经展开；以及将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经。任选地，此方法包括选择缝合线，其中在将缝合线施加至神经以修复神经之后的前五天内80%以上的NGF被释放至神经。而且任选地，所述施加步骤包括将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至神经，其中所述缝合线沿大致平行于神经的方向逼近所述神经。任选地，所述施加步骤包括利用吻合术施加缝合线以修复神经。所述施加步骤可任选地用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。任选地，在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。而且任选地，所述施加步骤可包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。另外，所述施加步骤可任选地包括在不将张力或压力中的一者集中在神经上的条件下修复所述神经。

一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：选择包括神经生长因子（NGF）以及具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复神经；以及将缝合线施加至神经以修复神经，其中所述选择步骤包括选择缝合线，其中在将缝合线施加至神经以修复神经之后的前五天内80%以上的NGF被释放至神经；并且其中所述施加步骤包括在不将张力或压力中的一者集中在正被修复的神经的部分上的条件下修复所述神经。任选地，此方法规定，所述施加步骤包括将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至神经，其中所述缝合线沿大致平行于神经的方向逼近所述神经。而且任选地，所述施加步骤可包括利用吻合术施加缝合线以修复神经。另外，所述施加步骤可任选地用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。所述方法可在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。作为选择，所述施加步骤包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。

一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：选择包括神经生长因子（NGF）以及具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复神经；以及将缝合线施加至神经以修复所述神经，其中所述选择步骤包括选择适用于NGF的药物破裂释放动力学的缝合线；并且其中所述施加步骤包括在不将张力或压力中的一者集中在正被修复的神经的部分上的条件下修复所述神经。作为选择，所述施加步骤包括将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至神经，其中所述缝合线沿大致平行于神经的方向逼近所述神经。另一任选实施例为，所述施加步骤包括利用吻合术来施加缝合线以修复神经。所述施加步骤可任选地用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。所述方法可在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。所述施加步骤可任选地包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。在一个实施例中，所述选择步骤包括选择适用于NGF的药物破裂释放动力学的缝合线。

上述各种任选实施例可与如本文所述的一个或多个其它任选实施例相组合，以陈述本发明。

尽管已参照本发明的仅一些示例性实施例来详细示出和描述本发明，但本领域的技术人员应当理解，这并非旨在将本发明限于所公开的特定实施例。可在不实质上脱离本发明的新颖教导内容和优点的条件下，对本发明所公开的实施例作出各种修改、省略、和添加，尤其是按照上述教导内容。因此，本发明旨在涵盖可包括在由下述权利要求书限定的本发明的实质和范围内的所有此类修改形式、省略形式、添加形式和等同形式。

Claims (42)

1.一种缝合线，包括：

长丝；

与所述长丝相关联的药物；

形成于所述长丝中的多个组织固位体；

其中所述药物的释放动力学由所述长丝和所述固位体中的至少一者中的所述药物的分布决定。

2.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述长丝包括芯以及覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中提供所述药物。

3.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述药物以各向同性方式和各向异性方式中的至少一种方式分布在所述芯中。

4.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述药物以各向同性方式和各向异性方式中的一种方式分布在所述护套中。

5.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述固位体形成于所述护套中。

6.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述药物与所述固位体相关联，以提供治疗剂的各向异性释放。

7.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述药物与所述长丝相关联，以提供所述药物的各向异性释放和所述药物的各向同性释放中的一者。

8.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述药物分布在所述芯中以提供所述药物的各向同性释放和各向异性释放中的至少一者。

9.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述药物分布在所述护套中以提供所述药物的各向同性释放和各向异性释放中的至少一者。

10.根据权利要求2所述的缝合线，其中所述护套是挤出在所述芯之上、喷涂在所述芯之上或通过浸渍所述芯而施加中的一者。

11.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述长丝包括选自神经生长因子（NGF）和成骨蛋白（BMP）的一种药物。

12.根据权利要求1或11所述的缝合线，其中所述长丝包括多个编织缝合线。

13.根据权利要求2或11所述的缝合线，其中所述芯和所述护套中的一者中所述药物的浓度高于所述芯和所述护套中的另一者。

14.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述长丝包括第一端部、第二端部和中间部分，并且其中所述第一端部、所述第二端部和所述中间部分中的至少一者中所述药物的浓度高于所述第一端部、所述第二端部和所述中间部分中的另一者。

15.根据权利要求1所述的缝合线，其中所述药物的位置通过可检测的标记物来识别。

16.根据1所述的缝合线，其中所述药物的所述释放动力学由所述固位体的分布、所述固位体的密度、所述固位体的尺寸、所述固位体的表面积以及所述固位体的形状中的至少一者决定。

17.一种缝合线，包括：

长丝；

与所述长丝相关联的药物；

形成于所述长丝中的多个组织固位体；

其中所述药物的释放动力学由所述缝合线中所述药物的分布决定；并且

其中所述长丝包括芯以及覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中以各向同性方式和各向异性方式中的至少一种方式提供所述治疗剂。

18.根据权利要求17所述的缝合线，其中所述芯和所述护套中的一者中所述药物的浓度高于所述芯和所述护套中的另一者。

19.一种缝合线，包括：

长丝；

与所述长丝相关联的药物；

形成于所述长丝中的多个组织固位体；

其中所述药物的释放动力学由所述缝合线中所述治疗剂的分布决定；并且

其中所述长丝包括具有多个编织线的芯以及覆盖所述芯的护套，并且其中在所述芯和所述护套中的至少一者中以各向同性方式和各向异性方式中的至少一种方式提供所述药物。

20.根据权利要求19所述的缝合线，其中所述芯和所述护套中的一者中所述药物的浓度高于所述芯和所述护套中的另一者。

21.一种自固位缝合线，包括：

长丝；

与所述长丝相关联的药物；

切割到所述长丝中的多个组织固位体；

其中在植入组织中之后，所述长丝和固位体将所述药物释放到所述组织中，单独与所述长丝相比，通过所述固位体的形状和分布来更改释放所述药物的动力学。

22.一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：

选择包括神经生长因子（NGF）并具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复所述神经并且由所述缝合线在所述修复期间施加至所述神经的张力沿所述神经展开；以及

将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述选择步骤包括：

选择缝合线，其中在将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经之后的前五天内，80%以上的所述NGF被释放至所述神经。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述施加步骤包括：

将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至所述神经，其中所述缝合线沿大致平行于所述神经的方向逼近所述神经。

25.根据权利要求22所述的方法，其中所述施加步骤包括：

利用吻合术施加所述缝合线以修复所述神经。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述施加步骤用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。

27.根据权利要求22所述的方法，在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。

28.根据权利要求22所述的方法，其中所述施加步骤包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。

29.根据权利要求22所述的方法，其中所述施加步骤包括在不将张力或压力中的一者集中在所述神经上的条件下修复所述神经。

30.一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：

选择包括神经生长因子（NGF）并具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复所述神经；以及

将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经，

其中所述选择步骤包括选择缝合线，其中在将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经之后的前五天内，80%以上的所述NGF被释放至所述神经；并且

其中所述施加步骤包括在不将张力或压力中的一者集中在正被修复的所述神经的部分上的条件下修复所述神经。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施加步骤包括：

将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至所述神经，其中所述缝合线沿大致平行于所述神经的方向逼近所述神经。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述施加步骤包括：

利用吻合术施加所述缝合线以修复所述神经。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述施加步骤用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。

34.根据权利要求30所述的方法，在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述施加步骤包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。

36.一种用于神经修复的方法，包括以下步骤：

选择包括神经生长因子（NGF）并具有多个分布的固位体的缝合线，使得可修复所述神经；以及

将所述缝合线施加至所述神经以修复所述神经，

其中所述选择步骤包括选择适用于所述NGF的药物破裂释放动力学的缝合线；并且

其中所述施加步骤包括在不将张力或压力中的一者集中在正被修复的所述神经的部分上的条件下修复所述神经。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述施加步骤包括：

将具有双向固位体的至少两个缝合线施加至所述神经，其中所述缝合线沿大致平行于所述神经的方向逼近所述神经。

38.根据权利要求36所述的方法，其中所述施加步骤包括：

利用吻合术施加所述缝合线以修复所述神经。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述施加步骤用于撕裂的神经或破裂的神经中的至少一者上。

40.根据权利要求36所述的方法，在所述施加步骤之前包括从切断的神经末端移除坏死组织的步骤。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述施加步骤包括使用所述缝合线来桥接神经缺损。

42.根据权利要求22所述的方法，其中所述选择步骤包括选择适用于所述NGF的药物破裂释放动力学的缝合线。

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