CN113908327B - 一种多组分嵌段聚酯组合使用的可降解聚酯生物粘合剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多组分嵌段聚酯组合使用的可降解聚酯生物粘合剂及其制备方法与应用。本发明提供的生物粘合剂由两种不同分子量大小的嵌段聚酯混合得到。本发明还提供了可降解压敏胶贴，胶黏剂喷雾等创新方式可为生物粘合剂拓展新的应用思路。采用本发明提供的制备方法，可以根据不同的临床应用需求，通过调整嵌段聚酯的分子量和多组分嵌段聚酯的比例，得到适用于不同病症的生物粘合剂。

Description

一种多组分嵌段聚酯组合使用的可降解聚酯生物粘合剂及其 制备方法与应用

技术领域

本发明涉及高分子有机合成技术领域，具体涉及一种多组分嵌段聚酯组合使用的可降解聚酯生物粘合剂及其制备方法与应用。

背景技术

普外科手术中，组织粘合剂可以通过无创地固定器官或生物医学设备来减少组织损伤，从而潜在地消除了在某些外科手术过程中对缝线或吻合器的需求。医用封闭胶目前已用于临床，起到粘结创面、防渗漏、防黏连、固定组织等作用，在软组织粘合中有广泛的应用：例如普外科、胸外科、神经外科科、妇科等。

目前上市的医用可降解人工合成粘合剂的粘合机理主要分为共价键作用和氢键作用。目前已上市的生物粘合剂粘合方式主要为液相前驱液挤出于组织表面并快速固化成胶：例如纤维蛋白胶和PEG水凝胶，此类方法对于搭接、平面粘合间粘合有一定局限性。

其中纤维蛋白胶的商业包装，包含纤维蛋白源溶液和凝血酶溶液，被装入双筒注射器中，酶与纤维蛋白在混合时会发生交联形成稳定的水凝胶。但是异种来源的蛋白有免疫风险，同时纤维蛋白胶粘性的形成主要依靠于凝胶时的嵌合力，所以随着时间的延长在体内的持粘性有所衰减。

另一种常用的生物粘合剂为氰基丙烯酸酯胶，其在与组织的界面处聚合并迅速固化。氰基丙烯酸酯遇水立即固化而导致操作时间过短。而且由于氰基丙烯酸酯降解过程有甲醛的释放，安全性和实用性有一定的争论。此外，聚合后的树脂主链不可降解，且树脂硬度大、脆性大，边缘易划伤周围组织产生二次伤害。

此外已开发的许多单组分光固化的可降解组织粘合剂，粘合剂前体可以在短时间内固化为凝胶。紫外光固化凝胶成胶速度快，但对生物组织有一定伤害；可见光成胶速度相对较慢，对组织伤害更小但激发效率较低。交联化学键稳定但是对于凝胶露出面积要求较高，现实中对于粘接表面有一定的局限性。

为了进行固化步骤，所有这些示例中的组织粘合剂前体必须作为液体沉积在手术部位上，这给外科医生带来了困难，特别是在需要专门涂药器的微创手术中。不正确的应用方式可能导致手术时间延长或导致一些非预期的并发症，例如血栓栓塞。

发明内容

本发明的目的是提供一种多组分嵌段聚酯组合使用的可降解聚酯生物粘合剂及其制备方法与应用。

本发明利用合成的嵌段聚酯中的酯键以及聚酯高分子自身的粘弹性，通过减小分子量使高分子的内聚力转换为对外的粘合力，从而实现对于组织粘合的功能。

本发明提供的生物粘合剂，只需将压力施加到生物组织与胶黏剂界面即可，无需任何固化事件即可将其固定到腹膜、脑膜组织等，从而大大提高了生物体内粘合剂的可用性。本发明通过改变共混聚合物物理化学性质，可以对粘合剂的粘弹性和生物降解速率进行控制，使其可以根据预期的应用进行调整。本发明通过小分子单体，在一定温度，时间以及催化剂作用下反应合成不同分子量，不同嵌段组成的高分子聚酯，经过不同分子量产物拼配，所获得的生物粘合剂可满足不同使用目的。

第一方面，本发明提供一种生物粘合剂，由两种不同分子量的嵌段聚酯A、B混合得到，组分A为分子量10-50KDa的嵌段聚酯、组分B为分子量50-100KDa的嵌段聚酯；所述组分A与所述组分B的质量比为(1-5)：(1-5)。

在本发明提供的生物粘合剂中，所述嵌段聚酯由嵌段单体合成；所述嵌段单体为丙交酯、乙交酯、乳酸、己内酯、三亚甲基碳酸酯、乙醇酸、对二氧环己酮、乙二醇、苯二甲酸双羟乙酯中的两种或多种。

本发明提供的生物粘合剂，含有由ε-己内酯与DL-丙交酯构成的嵌段聚酯，合成所述嵌段聚酯时，ε-己内酯与DL-丙交酯的投料质量比为(1-5):(1-5)。

本发明提供的生物粘合剂，含有由ε-己内酯和DL-丙交酯和乙醇酸构成的嵌段聚酯，合成所述嵌段聚酯时，ε-己内酯与DL-丙交酯与乙醇酸的投料质量比为(2-6)：(2-6)：2；

优选地，合成所述嵌段聚酯时，ε-己内酯与DL-丙交酯与乙醇酸的投料质量比为2：2：1或1：1：1或1：2：1或2：4：1。其中，聚乙醇酸可以加快嵌段共聚物的降解速度，同时提供硬嵌段提高机械性能。

在本发明提供的生物粘合剂中，将特性粘数大于0.5dL/g的嵌段聚酯熔融后制成膜，将特性粘数小于0.5dL/g的嵌段聚酯均匀附着于膜的两侧表面，贴合于聚四氟乙烯表面，形成生物粘合剂双面胶，储存备用。

本发明提供的生物粘合剂，冷却定型后，形成生物粘合剂胶块或生物粘合剂热熔胶。

本发明提供的生物粘合剂，溶于丙酮中，固含量5-30％，封装于喷雾瓶中，得到生物粘合剂喷雾；

所述生物粘合剂喷雾中，由ε-己内酯和DL-丙交酯、乙二醇纯化后混合进行聚合反应；ε-己内酯与DL-丙交酯与乙二醇的投料质量比为2:2:1或1:1:1或1:2:1或2:4:1。

第二方面，本发明提供制备生物粘合剂的方法，将嵌段单体加入反应釜，加入催化剂，反应温度为150-350℃，反应时间为24-96h，得到反应产物；

将反应产物放入低极性有机溶剂中溶解，过滤后，向上清液中加入乙醇，提取不溶物，烘干得到嵌段聚酯，将不同分子量的嵌段聚酯混合得到生物粘合剂。

在本发明提供的方法中，所述催化剂为月桂酸二丁锡、辛酸亚锡、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、氟钛酸钾、乙二醇锑或对甲苯磺酸；

优选所述催化剂为辛酸亚锡；

所述低极性有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、六氟异丙醇、丙酮或乙酸乙酯；

优选所述低极性有机溶剂为二氯甲烷。

第三方面，本发明提供生物粘合剂的使用方法，本发明制备得到的生物粘合剂是一种压敏型生物粘合剂，使用涂抹棒将溶有生物粘合剂的溶液均匀附着于被粘合表面，等待溶剂蒸发后，按压表面进行粘合；

或所述生物粘合剂为胶块时，擦干被粘表面，用手术刀片切割胶块为合适大小填充于相应位置后按压贴合表面并紧密粘合；

或所述生物粘合剂为双面胶时，擦干被粘表面，将胶贴剪裁为合适大小贴合于被粘表面，按压贴合表面紧密粘合；

或所述生物粘合剂为热熔胶时，擦干被粘表面，将混合嵌段聚酯加热至50-70℃，挤出于被粘表面，按压贴合表面紧密粘合；

或当所述生物粘合剂为喷雾时，将粘合剂喷洒于被粘组织表面，等待溶剂完全蒸发后，按压贴合表面紧密粘合。

本发明所提供的生物粘合剂的使用方法，除了可以用在临床治疗外，还可用于非疾病诊断治疗目的的场景中。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供了一种压敏组织粘合剂，只需将压力施加到生物组织与生物粘合剂剂界面即可，无需任何固化事件即可将其固定到腹膜、脑膜组织等，从而大大提高了生物体内粘合剂的可用性；

(2)本发明根据不同的临床应用需求，通过调整合成嵌段聚酯的投料单体比例、以及不同性质可降解高分子比例拼配，可以对生物粘合剂的粘弹性和生物降解速率进行控制，根据不同临床情况提供粘合剂；

(3)本发明通过嵌段单体在一定温度和时间以及催化剂的作用下反应合成不同分子量，不同嵌段组成的高分子聚酯，将不同分子量高分子聚酯产物拼配，制备得到的生物粘合剂可满足不同使用目的；

(4)本发明提供了可降解压敏胶贴，胶黏剂喷雾等创新方式可为生物粘合剂拓展新的应用思路。

附图说明

图1是本发明实施例1中生物粘合剂封装入密封容器的示意图。

图2是本发明实验例1中生物粘合剂剪切力测试图。

具体实施方式

以下实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的保护范围。

若未特别指明，本发明实例中所用的实验材料、试剂、仪器等均可市售获得；若未具体指明，本发明实例中所有的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

在本发明实施例中，所用的所有材料以GPC结果为准，不限制生产公司和批号。

本发明实施例中所用其他仪器和试剂均为本领域所公知的仪器和试剂，本领域技术人员可通过购买获得。

实施例1

本实施例提供生物粘合剂的制备及使用方法，步骤如下：

(1)ε-己内酯和DL-丙交酯、纯化后混合投料，进行聚合反应，两种单体投料的质量比为1:1。

反应釜中加入辛酸亚锡的甲苯溶液作为催化剂，真空反应条件下进行合成反应，反应温度200℃，反应时间为48小时，反应结束后将产物溶于二氯甲烷，取澄清溶液加入乙醇，取沉淀不溶物烘干得到纯化后的嵌段聚酯。纯化后，丙交酯/己内酯的产物嵌段比例7:3，可直接作为生物粘合剂，分子量为30-60KDa。

产物封装入密封容器中(优选注射器)，见图1，环氧乙烷灭菌后冷冻保存。使用前解冻，将胶体附着于被粘组织表面，按压使胶贴紧密粘合。

(2)将步骤(1)得到的分子量为30KDa的嵌段聚酯作为A组分；将步骤(1)得到的分子量为60KDa的嵌段聚酯作为B组分；A、B组分质量比2:1混合，得到生物粘合剂。

制备完成的生物粘合剂封装入密封容器中(优选注射器)，见图1，环氧乙烷灭菌后冷冻保存，用于硬脑膜补片密封胶。使用前解冻，将胶体附着于被粘组织表面，按压使胶贴紧密粘合。

实施例2

本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中，将步骤(1)得到的分子量为30KDa的嵌段聚酯作为A组分；将步骤(1)得到的分子量为60KDa的嵌段聚酯作为B组分；A、B组分质量比1:1混合，得到生物粘合剂。

实施例3

本实施例与实施例1相同，区别在于，两种单体投料的质量比为2:1。

本实施例将产物A、B按质量比2:1或1:1均匀混合，封装于注射器中，灭菌后冷冻保存。使用前解冻，将粘合剂挤出后附着于被粘组织表面，按压使粘合剂紧密粘合。

实施例4生物粘合剂双面胶

ε-己内酯和DL-丙交酯、乙醇酸纯化后混合进行投料，进行聚合反应，以上顺序的三种单体投料的质量比为2:2:1或1:1:1或1:2:1或2:4:1。

反应釜中加入辛酸亚锡的甲苯溶液作为催化剂，真空反应条件下进行合成反应，反应温度为200℃，反应时间为72小时，反应结束后将产物溶于二氯甲烷，取澄清溶液加入乙醇，取不溶物烘干得到纯化后的嵌段聚酯。

所得胶贴基材的分子量为100KDa，所得胶贴基材中ε-己内酯/DL-丙交酯/乙醇酸的产物嵌段比例4:4:2；

所得压敏胶黏剂的分子量为30KDa，所得压敏胶黏剂中丙交酯/己内酯的产物嵌段比例7:3。

将压敏胶黏剂均匀附着于胶贴基材两面，使用聚四氟乙烯材料包装，灭菌后冷冻保存，得到生物粘合剂双面胶。使用前解冻，将胶贴附着于被粘组织表面，按压使胶贴紧密粘合。

或将压敏胶黏剂均匀附着于厚度为0.1-0.5mm的PLCL(特性黏度0.5-2dL/g)薄膜两面，使用聚四氟乙烯材料包装，灭菌后冷冻保存，得到生物粘合剂双面胶。使用前解冻，将胶贴附着于被粘组织表面，按压使胶贴紧密粘合。

实施例5生物粘合剂喷雾

本实施例提供生物粘合剂喷雾的制备方法，步骤如下：

(1)ε-己内酯和DL-丙交酯、乙二醇纯化后混合进行投料，进行聚合反应。三种单体投料的质量比为2:2:1或1:1:1或1:2:1或2:4:1。

反应釜中加入辛酸亚锡的甲苯溶液作为催化剂，真空反应条件下进行合成反应，反应温度为250℃，反应时间为96小时，反应结束后将产物溶于二氯甲烷，取澄清溶液加入乙醇，取不溶物烘干得到纯化后的嵌段聚酯，所得嵌段聚酯中DL-丙交酯/ε-己内酯/乙二醇产物嵌段比例6:2:2。

将嵌段聚酯产物溶于丙酮中，固含量5-30％，封装于喷雾瓶中，灭菌后冷冻保存。将粘合剂喷洒于被粘组织表面，等待溶剂完全蒸发后按压使粘合剂紧密粘合。

(2)ε-己内酯和DL-丙交酯纯化后混合进行投料，进行聚合反应。单体投料的质量比为1:1，所得嵌段聚酯中丙交酯/己内酯产物嵌段比例7:3。

将嵌段聚酯产物溶于丙酮中，固含量5-30％，封装于喷雾瓶中，灭菌后冷冻保存。将粘合剂喷洒于被粘组织表面，等待溶剂完全蒸发后按压使粘合剂紧密粘合。

实施例6生物粘合剂胶块

ε-己内酯和DL-丙交酯、对二氧环己酮纯化后混合进行投料，进行聚合反应。以上顺序的三种单体投料的质量比为2:2:1或1:1:1或1:2:1或2:4:1。

反应釜中加入辛酸亚锡的甲苯溶液作为催化剂，真空反应条件下进行合成反应，反应温度为300℃，反应时间为48小时，反应结束后将产物溶于二氯甲烷，将产物溶于二氯甲烷，取澄清溶液加入乙醇，取不溶物烘干得到纯化后的嵌段聚酯。

所得产物A分子量为20-40KDa；所得产物B分子量为40-80KDa。

应用方式：

将产物A、B按质量比3:1均匀混合，将A、B混合产物熔融冷却塑形为白色可塑性块状固体，使用时切割胶块为需要的大小并湿器材塑形，放置于所需位置，轻微按压产生粘性。

实施例7生物粘合剂热熔胶

本实施例与实施例6中所用的制备方法相同，区别在于，本实施例将产物B熔融塑形为圆柱，使用时加热嵌段聚酯至50-70℃，使其硬度降低，达到粘合剂易塑形并附着于被粘组织表面的效果。

实验例1

本实验例对实施例1-6制备得到的生物粘合剂进行剪切力测试。

一、测试方式

使用猪小肠粘膜下层(SIS)模拟生物组织，将PMMA剪裁为宽10mm的样条，使用胶水将SIS平整粘附于PMMA样条上：胶水固化后将固定SIS的样条浸没于水中保持湿润，测试前拿出并表面擦干备用。

取SIS样条，将粘合剂挤出于SIS表面，轻微按压粘合上下SIS表面，如下图2所示，静置3分钟后进行拉伸测试仪进行剪切力测试。

二、实验结果：

1、粘合剪切力测试

(1)实施例1：

分子量为30KDa、丙交酯、己内酯嵌段比例为7:3的嵌段聚酯(A组分)，其1cm²的粘结力压强为18.6±1.56KPa；

AB组分质量比2:1混合，得到的生物粘合剂，其1cm²的粘结力为43.2±6.6KPa。

(2)实施例2：AB组分质量比1:1混合，得到的生物粘合剂，其1cm²的粘结力为39.3±7.1KPa。

(3)实施例3：

AB组分质量比2:1混合，得到的生物粘合剂，其1cm²的粘结力为48.3±7.2KPa；

AB组分质量比1:1混合，得到的生物粘合剂，其1cm²的粘结力为42.9±7.9KPa。

(4)实施例4：

胶贴基材与压敏胶黏剂组成的生物粘合剂双面胶，其1cm²的粘结力压强为14.2±2.73KPa；

PLCL与压敏胶黏剂制备得到的生物粘合剂双面胶，其1cm²的粘结力压强为12.6±2.04KPa。

(5)实施例5

ε-己内酯和DL-丙交酯、乙二醇得到的生物粘合剂喷雾，其1cm²的粘结力压强为12.2±2.63KPa；

ε-己内酯和DL-丙交酯得到的生物粘合剂喷雾，其1cm²的粘结力压强为23.5±2.79KPa。

(6)实施例6

实施例6中，将A、B混合产物熔融冷却塑形为白色可塑性块状固体，其1cm²的粘结力为21.2±2.92KPa。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种生物粘合剂，其特征在于，由两种不同分子量的嵌段聚酯A、B混合得到，组分A为分子量30KDa的嵌段聚酯、组分B为分子量60KDa的嵌段聚酯；所述组分A与所述组分B的质量比为2：1；

所述组分A或所述组分B为ε-己内酯和DL-丙交酯构成的嵌段聚酯，合成所述嵌段聚酯中ε-己内酯和DL-丙交酯的投料质量比为2：1。

2.制备权利要求1所述生物粘合剂的方法，其特征在于，将嵌段单体加入反应釜，加入催化剂，反应温度为150-350℃，反应时间为24-96h，得到反应产物；

将反应产物放入低极性有机溶剂中溶解，过滤后，向上清液中加入乙醇，提取不溶物，烘干得到嵌段聚酯，将不同分子量的嵌段聚酯混合得到生物粘合剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为月桂酸二丁锡、辛酸亚锡、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、氟钛酸钾、乙二醇锑或对甲苯磺酸；

所述低极性有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、六氟异丙醇、丙酮或乙酸乙酯。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂为辛酸亚锡；所述低极性有机溶剂为二氯甲烷。

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