CN110832006B - 可生物降解的骨胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作骨和组织粘合剂的生物可吸收聚合物。本发明还涉及带有粘合剂结构部分的生物可吸收聚合物分子的合成和这样的化合物在胶粘和稳定断骨和受损组织的方法中的用途。本发明还涉及这样的化合物作为用于伤口护理应用的粘合密封剂的用途。本发明还涉及这样的化合物作为用于组织工程和3D打印应用的可生物降解墨水的用途。本发明还涉及这样的化合物作为药物递送平台的用途。

Description

可生物降解的骨胶
技术领域
本发明涉及用作骨和组织粘合剂的生物可吸收聚合物。本发明还涉及带有粘合剂结构部分的生物可吸收聚合物分子的合成和这样的化合物用于胶粘和稳定断骨和受损组织的用途。本发明还涉及这样的化合物作为用于伤口护理应用的粘合密封剂的用途。本发明还涉及这样的化合物作为用于组织工程和3D打印应用的可生物降解墨水的用途。本发明还涉及这样的化合物作为药物递送平台的用途。
背景技术
当前，最常见的固定断骨和受损组织的方法主要依赖于使用机械和刚性手段。根据应用领域，所选固定装置可以是钉子、螺丝、板等。尽管这些方法可能有利于稳定和愈合粗和健壮的骨骼，如长骨，但当它们用于愈合上肢和下肢中的更小区域和更复杂的骨骼时，内固定装置的使用可能有害(Hoffmann,B.,Volkmer,E.,Kokott,A.等人，J Mater Sci:Mater Med(2009)20:2001.doi:10.1007/s10856-009-3782-5；Fortschr KieferGesichtschir.1991；36:30-3)。在这些情况下，施加程序会由于施加于小面积碎片的力而造成进一步的折断，这会造成并发症骨折(International Journal of Oral andMaxillofacial Surgery[2004,33(4):377-381]；Compend Contin Educ Dent.2005；8:565–571；J Oral Maxillofac Surg.1991；49:683–688；J Craniofac Surg.1990；1:35–52；J Oral Maxillofac Surg.1999；57:130–134)。因此，能用微创手术将小骨片和软组织胶粘在一起的生物可吸收粘合剂的使用对于科学界和医学界是非常感兴趣的。当其涉及支持在开放手术中固定医疗器械时，这样的粘合剂体系的发展极其有益。与通常涉及钻入导向孔并随之带来损伤解剖结构如血管或神经的风险(其造成并发症、延长住院时间和提高的成本)的标准方法相比，这种体系能使重量更均匀分布在骨片之间并使施加程序更容易。此外，此类材料的使用可扩展到多种多样的应用，包括承重骨、骨填充物、骨浆、牙科、药物递送、增材制造、3D打印等。
迄今，在文献中已经报道了允许实现令人满意的机械强度并结合适当的生物相容性和生物可降解特性以用于软组织的一些实例(Spotnitz WD:Fibrin sealant:past,present,and future:a brief review.World J Surg 2010,34(4):632–634)。尽管为开发用于骨骼的类似体系作出许多努力，但目前商业化的主要是不可生物降解的骨水泥。由于进行微创手术的可能性，生物可吸收胶的使用在这一领域中引起极大兴趣，并解决了高效接合小骨，如四肢、听小骨等的需要。完全可生物降解胶的使用不仅有助于稳定小骨(其中内固定装置的使用不切实际)，还避免旨在移除植入的内固定装置的任何额外手术。
用于体内应用的粘合剂体系的现状可分成两大类：1)合成胶和2)生物衍生物/仿生胶(inspired glues)。
用于稳定生物组织的合成粘合剂的报道最多的种类之一是氰基丙烯酸烷基酯。尽管一大类氰基丙烯酸酯粘合剂在伤口护理领域中已成功商业化，但由于报告的毒副作用，用于内部生物组织的商业氰基丙烯酸酯胶的发展仍代表一个挑战。
已经为作为骨水泥应用开发了一大类聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料。由于PMMA骨水泥与骨具有很小至没有固有附着力，尤其是在湿条件下，它们的固定性质代替地由在材料硬化过程中在多孔骨与医疗植入物之间形成机械互锁造成(D.F.Farrar/InternationalJournal of Adhesion&Adhesives 33(2012)89–97)。
聚氨酯代表用于医疗应用的另一类重要材料。Polynovo Biomaterials已经开发出被称为NovoSorb的液体凝胶，其类似于胶水并容易注入体内。在骨折处施加的情况下，该凝胶固化成可生物降解的聚氨酯基聚合物，其将断骨胶粘在一起并机械支撑断骨，同时该聚合物有助于愈合过程(Adhikari Raju et all.Biodegradable injectablepolyurethanes:Synthesis and evaluation for orthopedic applications-Biomaterials(2008),29(28),3762-3770)。Cohera Medical Inc.已经开发出TissuGlu，一种获得FDA批准用于外科内用的合成赖氨酸基氨酯胶粘剂。Cohera Medical Inc.最近也已获得FDA批准开始其用于减少吻合口漏的Sylys手术密封剂的临床试验。但是，它们尚未强调其用于骨粘合剂应用的用途。
作为使用合成粘合剂的替代，科学界已经对开发可行的仿生粘合剂产生极大的兴趣。在这方面主要的挑战是仿生粘合剂在湿环境中通常提供的低机械强度和粘合强度(D.F.Farrar/International Journal of Adhesion&Adhesives 33(2012)89–97)。但是，在自然界中发现若干实例甚至在湿环境中施加时也表现出天然粘合剂的高机械强度和粘合强度。贻贝和海虫分泌能够强附着于高湿表面的天然粘液。这些生物材料中邻苯二酚和有机磷酸酯结构部分的高比例已启发科学界利用邻苯二酚和有机磷酸酯的粘附性质合成复制这样的体系(The Journal of Experimental Biology 207,4727-4734Published byThe Company of Biologists 2004doi:10.1242/jeb.01330；Timothy J Deming,CurrentOpinion in Chemical Biology 1999,3:100–105)。
在这方面，已经开发出天然衍生的粘合剂聚(DHHCA-共-3HPPA)共聚物(DHHCA＝3,4-二羟基氢化肉桂酸，3HPPA＝3-(3-羟基苯基)丙酸)，并且由于由天然芳环构成的强主链而表现出极好的附着力。这种粘合剂的粘附机制源自自然界中的贻贝粘附(专利WO2015068503)。
已经开发出基于PEG和DOPA的生物可吸收聚合物作为骨粘合剂。也可通过原位氧化交联加工官能化PEG以形成具有提高的机械强度的水凝胶(专利US 2012/0156164)。它们使用天然聚合物作为骨架，如明胶、壳聚糖、肝素、纤维素、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、藻酸盐、胶原、白蛋白、纤连蛋白、层粘蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、透明质酸和纤维蛋白原等。天然聚合物的使用导致可能较低的机械性质，也可触发生物响应；因此，需要恰当评估它们的体内应用。
已经开发出具有粘合到硬组织如骨骼和牙齿上的能力的基于用磷酸酯结构部分官能化的多糖(pullulan)的多官能生物材料(Biomedical Materials,2015,10(6),1-9)。它们也使用天然聚合物如pullulan作为骨架。但是，天然聚合物的使用导致可能较低的机械性质。天然聚合物也可触发生物响应。因此，需要恰当评估它们的体内应用。
尽管为实现所需机械性质和生物相容性质已经提出许多不同的方案，但仍未找到满足所有医疗需求的可行的生物可吸收粘合剂体系。
发明内容
发明概述
本发明的一个目的是提供可用作骨和组织粘合剂、用于伤口护理的粘合密封剂、生物组织填充剂、药物递送平台和用于组织工程和3D打印应用的可生物降解墨水的生物可吸收聚合物。
本发明涉及式I的新型化合物
Figure BDA0002325823460000041
其中：
R是：
Figure BDA0002325823460000042
Figure BDA0002325823460000043
2TEA；或
Figure BDA0002325823460000051
其中：
m在4至90之间；
n在5至200之间；
x在1至200之间；且
y在0至200之间。
在一个方面中，公开了一种组合物，其包含：式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；和非溶剂。
在另一方面中，公开了一种组合物，其包含：式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；和添加剂。
在再一方面中，公开了一种组合物，其包含：式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；添加剂；且其中将所述添加剂溶解在所述非溶剂中。
在再一方面中，公开了一种组合物，其包含：式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；和抗微生物剂、抗菌剂或其混合物。
在再一方面中，公开了一种组合物，其包含：式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；添加剂；抗微生物剂、抗菌剂或其混合物；且其中将所述添加剂溶解在所述非溶剂中。
在再一方面中，公开了制备式I的生物可吸收聚合物的方法，其包括以下步骤：将聚合物骨架与官能团前体混合以形成混合物；和将连接物(linker)添加到所述混合物中以形成生物可吸收聚合物。
在再一方面中，公开了一种牙科膜，其包含聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；和非溶剂。
在再一方面中，公开了一种3D打印部件，其包含聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；和添加剂。
在再一方面中，公开了一种生产含有聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物的3D打印部件的方法；所述方法包括：(a)提供聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物；(b)将聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中或使添加剂与所述聚合物溶液接触；(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成3D打印部件的多个层；和(e)定型所述3D打印部件。
在再一方面中，公开了一种生物打印部件，其包含聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；添加剂；和生物活性剂。
在再一方面中，公开了一种生产含有聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物的生物打印部件的方法；所述方法包括：(a)提供聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物；(b)将聚合物骨架、式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中或使添加剂与所述聚合物溶液接触；(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成生物打印部件的多个层；(e)定型所述生物打印的打印部件；并且其中步骤(b)或(c)进一步包含添加生物活性剂。
另外的优点将部分地阐述在说明书下文中，且部分地将从说明书中显而易见，或可通过下文所述方面的实践获悉。可以借助所附权利要求书中特别指出的要素和组合实现和达到下文所述优点。要理解的是，上文的一般说明和下文的详述都仅是示例性和解释性的而不是限制性的。
附图说明
将由联系附图作出的下列详述更清楚地理解本发明的上述和其它目的、特征和优点，其中：
图1是显示聚合物骨架的合成的反应方案，
图2是显示式A的合成的反应方案，
图3是显示式B的合成的反应方案，
图4是显示式C的合成的反应方案，且
图5是显示式D的合成的反应方案。
图6显示与氰基丙烯酸酯胶相当的式D的组合物(式D/1％PLL)的拉伸强度。
图7显示式D的组合物(式D/1％PLL)和氰基丙烯酸酯胶的应力对应变曲线图。
图8显示在各种时间间隔下式D的组合物(式D/0.1％PLL)样品的降解重量损失。
图9显示在各种时间间隔下式D的组合物(式D/0.1％PLL)样品降解的数均分子量(Mn)。
发明详述
在公开和描述本发明化合物和方法之前，要理解的是，本文中描述的方面不限于特定方法、化合物、合成方法、制品、装置或用途，因为这些当然可变。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定方面的目的，并且除非在本文中明确规定，无意构成限制。
在本文中公开了对人骨、软组织和金属表现出粘附性质的生物可吸收聚合物。合成的聚合物由三嵌段共聚物A-B-A骨架构成，其中A是具有200Da至4000Da的Mn范围的聚乙二醇。B是具有1000Da至15000Da的Mn范围的聚-D,L丙交酯-乙交酯-共聚物。在该骨架中，存在被称为R基团的链封端。该合成聚合物在R基团处带有活性官能结构部分，其功能是共价键合人骨、软组织和金属。
所公开的生物可吸收聚合物提供可生物降解性能状况(profile)的优点，其与通常涉及钻入导向孔并随之带来损伤解剖结构如血管或神经的风险(其造成并发症、延长住院时间和提高的成本)的标准方法相比，将提供更容易的施加程序。生物可吸收聚合物的另一优点在于其可扩展到多种多样的应用，包括承重骨、骨填充物、骨浆、牙科、药物递送、增材制造、3D打印等。
术语的定义
除非另行规定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在矛盾的情况下，将以本文(包括定义)为准。下面描述优选方法和材料，但是在本发明的实践或测试中可以使用与本文中描述的那些类似或等效的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文经此引用并入本文。本文中公开的材料、方法和实例仅是示例性的并且无意构成限制。
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变型意于为开放式的连接短语、术语或词语，其不排除附加操作或结构的可能性。除非上下文清楚地另行规定，单数形式“一”和“该”包括复数对象。本公开还考虑其它实施方案“包含本文中给出的实施方案或要素”、“由本文中给出的实施方案或要素组成”和“基本由本文中给出的实施方案或要素组成”，无论是否明确提出。
连接术语“或”包括与该连接术语相关的一个或多个所列要素的任何和所有组合。例如，短语“包含A或B的装置”可以是指包括A但其中不存在B的装置、包括B但其中不存在A的装置，或其中存在A和B两者的装置。短语“A、B、...和N中的至少一种”或“A、B、...N或其组合中的至少一种”在最广义上定义以意指选自A、B、...和N中的一种或多种要素，也就是说，要素A、B、...或N中的一种或多种的任何组合，包括单独的任一要素，或与一种或多种所述其它要素的组合，这也可能组合地包括没有列举的附加要素。
与数量相关使用的修饰词“大约”包括指定值并具有由上下文指出的含义(例如，其包括至少与特定量的测量相关的误差度)。修饰词“大约”也应被认为公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“大约2至大约4”也公开了范围“2至4”。术语“大约”可以是指所示数值的+或-10％。例如，“大约10％”可以是指9％至11％的范围，“大约1”可以是指0.9-1.1。“大约”的其它含义可由上下文显而易见，如四舍五入，因此例如“大约1”也可能是指0.5至1.4。
术语“wt.％”是指重量％。
术语“w/w”是指重量/重量。
对本发明而言，术语“可生物降解”是指在特定治疗情况中可接受的时期内体内溶解或降解的聚合物。这样的溶解或降解产物可包括更小的化学物类。降解可例如由酶法、化学和/或物理过程引起。生物降解通常在暴露于生理pH和温度，如6至9的pH和22℃至40℃的温度后少于5年，通常少于1年发生。
对本发明而言，术语“3D打印部件”是指通过3D打印机打印的部件。3D打印机包括但不限于bioplotter、熔丝制造(FFF)、选择性激光烧结(SLS)和立体平版印刷(SLA)。3D打印部件也可以是生物打印部件。
术语“生物组织”包括但不限于人软组织、皮肤、皮下层、粘膜、软骨、韧带、肌腱、肌肉组织、血管、人体器官、心肌组织、心脏瓣膜、神经组织、心包膜、胸膜和腹膜。
术语“牙科膜应用”包括但不限于牙植入物、引导牙周组织再生的应用和牙周袋应用。
用于本发明的骨架的合适的可生物降解聚合物包括但不限于聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)、含聚(羟基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(二氧环己酮)、聚(亚烷基烷基化物)、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、可生物降解聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚缩醛类、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含聚羟基戊酸酯的共聚物、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)，和它们的共聚物、三元共聚物、组合。
可生物降解聚合物可包含以下物质的一个或多个残基：乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、己内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、二氧环己酮、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷或其组合。在一些方面中，可生物降解聚合物包含一个或多个丙交酯残基。该聚合物可包含任何丙交酯残基，包括丙交酯的所有外消旋和立体定向形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯或其混合物。可用的包含丙交酯的聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)，包括聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(D-丙交酯-共聚-乙交酯)和聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)；或它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可方便地通过熔体聚合经由丙交酯和乙交酯单体的开环制成。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物可购得。L-聚合物比DL-聚合物更为结晶并且更慢吸收。除包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也可购得。丙交酯或乙交酯的均聚物也可购得。
当使用聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯)或聚(乙交酯)时，该聚合物中的丙交酯和乙交酯的量可变。例如，可生物降解聚合物可含有0至100摩尔％、40至100摩尔％、50至100摩尔％、60至100摩尔％、70至100摩尔％，或80至100摩尔％丙交酯和0至100摩尔％、0至60摩尔％、10至40摩尔％、20至40摩尔％，或30至40摩尔％乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩尔％。在另一方面中，可生物降解聚合物可以是聚(丙交酯)、95:5聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、85:15聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、75:25聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、65:35聚(丙交酯-共聚-乙交酯)。
在分子骨架的制备中，可以使用催化有效量的催化剂进行聚合步骤。可用已知用于使环状酯聚合的任何合适的催化剂进行环状酯聚合物的形成。该聚合催化剂可以是金属或非金属的，包括各种非金属有机催化剂。合适的金属催化剂包括锌粉、锡粉、铝、镁和锗，金属氧化物如氧化锡(II)、氧化锑(III)、氧化锌、氧化铝、氧化镁、氧化钛(IV)和氧化锗(IV)，金属卤化物如氯化锡(II)、氯化锡(IV)、溴化锡(II)、溴化锡(IV)、氟化锑(III)、氟化锑(V)、氧化锌、氯化镁和氯化铝，硫酸盐如硫酸锡(II)、硫酸锌和硫酸铝，碳酸盐如碳酸镁和碳酸锌，硼酸盐如硼酸锌，有机羧酸盐如乙酸锡(II)、辛酸锡(II)、乳酸锡(II)、乙酸锌和乙酸铝，有机磺酸盐如三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、甲磺酸锡(II)和对甲苯磺酸锡(II)、二月桂酸二丁基锡(DBTL)、Sb2O3、Ti(IV)bu、Ti(IV)iso等。该聚合催化剂也可以是非金属酸，如有机酸。有机酸可以是弱酸或强酸。合适的有机酸的实例包括乙酸、甲磺酸、乙磺酸、1-丙磺酸、1-丁磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对二甲苯-2-磺酸、萘-1-磺酸和萘-2-磺酸，和更强的酸，如盐酸、硫酸、冰醋酸和磷酸。在该方法的一个优选方面中，聚合催化剂是辛酸锡(II)。在分子骨架的制备中，也可使用链引发剂进行聚合步骤。可用于偶联反应的各种引发剂包括但不限于乙醇酸、聚乙二醇(PEG)和多元醇。
可以通过加入纯的或溶解在溶剂中的催化剂实现反应混合物中的催化剂的添加。可用于溶解催化剂的合适溶剂包括但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺和甲苯。
该方法包括通过将包含环状酯的熔融反应混合物在大约100℃至大约300℃的温度下加热大约0.5小时至大约24小时的时间而使环状酯聚合，以在熔融反应混合物中形成聚合物型酯。
根据该方法的这一方面，将环状酯在大约80℃至大约250℃，优选大约100℃至大约200℃的温度下，在减压、大气压或充足压力下，在任选的聚合催化剂和引发剂存在下加热以进行聚合反应。在形成环状酯的聚合物后，该聚合物可经历进一步羧化反应步骤以形成羧化聚合物。羧化反应可在相同或不同的反应容器中进行。该两步法可在单个反应容器中进行(一锅法)。羧化物聚合物的制备通常可使用有机环酐作为反应物实现。可用于聚合物骨架的羧化的各种有机环酐包括但不限于琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐和马来酸酐。因此，该方法包括向熔融反应混合物中加入适当量的环酐并使反应混合物在大约80℃至大约250℃，优选大约100℃至大约200℃的温度下搅拌大约0.5小时至大约72小时的时间，以形成羧化聚合物。在大约1托至10托，优选1托至5托的压力下从该反应中蒸馏出残余单体和环酐。从反应容器中取出羧化聚合物并通过沉淀提纯。例如，将羧化聚合物溶解在溶剂中，然后通过添加羧化聚合物的非溶剂进行沉淀。可用作羧化聚合物的溶剂的各种有机溶剂包括但不限于丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺。可用作羧化聚合物的非溶剂的各种溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、水、环己烷、己烷和戊烷。
可通常通过使用活化剂介导偶联反应实现分子骨架与PEG结构部分的偶联。可用于偶联反应的各种活化剂包括但不限于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基-碳二亚胺(DIP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基(lyl)-氧基-三-(二甲基氨基)
Figure BDA0002325823460000121
(BOP)、N-二甲基-氨基吡啶(DMAP)、羟基苯并三唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)，包括它们的混合物。可在N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF或二氯甲烷(DCM)中进行偶联反应。因此，该方法包括在大约20℃至大约50℃的温度下搅拌包含羧化聚合物的液体反应介质大约0.5小时至大约72小时的时间，以在液体反应介质中形成三嵌段共聚物。
通过沉淀，例如通过加入三嵌段共聚物的非溶剂以从混合物中沉淀出三嵌段共聚物或通过使三嵌段共聚物重结晶而从液体反应介质中取出三嵌段共聚物。该三嵌段共聚物也可使用溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚或其混合物重结晶。该三嵌段共聚物也可通过离心沉淀或滗析将其从混合物中分离而进一步提纯。该三嵌段共聚物也可用三嵌段共聚物的非溶剂如环己烷、甲醇、乙醇或醚洗涤。
通常可通过使用有机环酐作为反应物实现该三嵌段共聚物的羧化物形式的制备。可用于聚合物骨架的羧化的各种有机环酐包括但不限于琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐和马来酸酐。因此，该方法包括在大约20℃至大约50℃的温度下搅拌包含分子骨架的液体反应介质大约0.5小时至大约72小时的时间，以在液体反应介质中形成羧化三嵌段共聚物。
通过沉淀，例如通过加入羧化三嵌段共聚物的非溶剂以从混合物中沉淀出羧化三嵌段共聚物或通过使羧化三嵌段共聚物重结晶，而从液体反应介质中取出羧化三嵌段共聚物。该羧化三嵌段共聚物也可使用溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚或其混合物重结晶。该羧化三嵌段共聚物也可通过离心沉淀或滗析将其从混合物中分离以进一步提纯。该羧化三嵌段共聚物也可用羧化三嵌段共聚物的非溶剂如环己烷、甲醇、乙醇或醚洗涤。
通常可使用所需氨基、羟基或硫醇官能结构部分作为反应物实现该聚合物的官能化形式的制备。通常可通过使用活化剂介导偶联反应实现羧化三嵌段共聚物与氨基官能结构部分的偶联。可用于偶联反应的各种活化剂包括但不限于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基-碳二亚胺(DIP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)
Figure BDA0002325823460000131
(BOP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-二甲基-氨基吡啶(DMAP)、羟基苯并三唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)，包括它们的混合物。可在N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF或二氯甲烷(DCM)中进行偶联反应。因此，该方法包括在大约20℃至大约50℃的温度下搅拌包含分子骨架的液体反应介质大约0.5小时至大约72小时的时间，以在液体反应介质中形成官能化三嵌段共聚物。
通过沉淀，例如通过加入官能化三嵌段共聚物的非溶剂以从混合物中沉淀出官能化三嵌段共聚物或通过使官能化三嵌段共聚物重结晶，而从液体反应介质中取出官能化三嵌段共聚物。该官能化三嵌段共聚物也可使用溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚或其混合物重结晶。该官能化三嵌段共聚物也可通过离心沉淀或滗析将其从混合物中分离以进一步提纯。该官能化三嵌段共聚物也可用官能化三嵌段共聚物的非溶剂如环己烷、乙醇或醚洗涤。在一些方面中，整个方法，包括活化羧酸酯的形成，作为一锅法在单个反应容器中进行。在其它方面中，可在进行偶联法之前分离和/或提纯活化羧酸酯。可以使用活化羧酸酯的各种提纯方法，如沉淀，或用非溶剂如醚洗涤以除去未反应的试剂。
也可使用所需异氰酸酯官能结构部分作为反应物实现该聚合物的官能化形式的制备。通常可使用催化有效量的催化剂进行三嵌段共聚物与异氰酸酯官能结构部分的偶联。可用已知促进异氰酸酯反应性的任何合适的催化剂进行用于将三嵌段共聚物连向官能结构部分的氨酯基团的形成。该反应催化剂可以是金属或非金属的，包括各种非金属有机催化剂。合适的金属催化剂包括但不限于有机基锡化合物，如乙酸锡(II)、辛酸锡(II)、乳酸锡(II)、甲磺酸锡(II)和对甲苯磺酸锡(II)、二月桂酸二丁基锡(DBTL)。该反应催化剂也可以是非金属化合物，如有机碱。有机碱可以是弱碱或强碱。合适的有机碱的实例包括但不限于三乙基胺(TEA)、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、二甲基环己基胺(DMCHA)、二甲基乙醇胺(DMEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
相应地，该方法包括在大约20℃至大约100℃的温度下搅拌包含三嵌段共聚物的液体反应介质大约0.5小时至大约72小时的时间，以在液体反应介质中形成官能化三嵌段共聚物。
通过沉淀，例如通过加入官能化三嵌段共聚物的非溶剂以从混合物中沉淀出官能化三嵌段共聚物或通过使官能化三嵌段共聚物重结晶，而从液体反应介质中取出官能化三嵌段共聚物。该官能化三嵌段共聚物也可使用溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚或其混合物重结晶。该官能化三嵌段共聚物也可通过离心沉淀或滗析将其从混合物中分离而进一步提纯。该官能化三嵌段共聚物也可用羧化三嵌段共聚物的非溶剂如环己烷、甲醇、乙醇或醚洗涤。
生物可吸收聚合物的m值在4至90之间。优选地，生物可吸收聚合物的m值在7至25之间。
生物可吸收聚合物的n值在5至200之间。优选地，生物可吸收聚合物的n值在15至100之间。
生物可吸收聚合物的x值在1至200之间。优选地，生物可吸收聚合物的x值在15至100之间。
生物可吸收聚合物的y值在0至200之间。优选地，生物可吸收聚合物的y值在4至35之间。
用于本发明的合适的生物活性剂可以是在施用于动物或人类时能够产生效果的任何试剂。在一个特定实施方案中，它们包括但不限于有机分子、无机分子、抗感染药、细胞毒素、降压药、抗真菌剂、抗精神病药、抗体、蛋白质、肽、抗糖尿病药、免疫刺激剂、免疫抑制剂、抗生素、抗病毒药、抗痉挛药、抗组胺药、心血管药、抗凝血剂、激素、抗疟药、镇痛药、麻醉药、核酸、类固醇、适体、激素、类固醇、凝血因子、造血因子、细胞因子、白介素、细胞、集落刺激因子、生长因子和类似物、它们的片段等。
合适的抗微生物剂包括但不限于青霉素、青霉素V、青霉素G、阿莫西林、氨苄青霉素、邻氯青霉素、甲氧西林、阿莫西林+克拉维酸(Augmentin)、替卡西林+克拉维酸、萘夫西林、第一代头孢菌素、头孢氨苄(Keflex)、头孢唑啉、头孢羟氨苄、(LEXie DROpped ZOLa)、第二代头孢菌素、Ceflaclor、头孢呋辛、(LACking URine)、第三代头孢菌素、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松(Cephtriaxone)、第四代头孢菌素、头孢吡肟、四环素类、四环素、米诺环素、强力霉素、大环内酯类、阿奇霉素、红霉素(Erithromycin)、克拉霉素、林可酰胺类/林可胺类、克林霉素(Cleocin)、磺酰胺/磺胺类药、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶(通用(generic))、(Bactrim)、(Cotrim)、(Septra)、氟喹诺酮类、环丙沙星(Cipro)、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷类、链霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星。
在本发明的一些实施方案中，抗微生物剂是抗菌剂。尽管在本抗微生物溶液的制备中可以使用任何抗菌剂，但一些非限制性的示例性抗菌剂包括被归类为以下的那些：氨基糖苷类、β内酰胺类、喹诺酮类或氟喹诺酮类、大环内酯类、磺酰胺类、磺胺噻唑类抗菌剂(sulfamethaxozole)、四环素类、链阳菌素类、
Figure BDA0002325823460000161
唑烷酮类(如利奈唑胺)、克林霉素类、林可霉素类、利福霉素类、糖肽类、多粘菌素类(polymxin)、脂肽类抗生素、以及上述这些的可药用钠盐、可药用钙盐、可药用钾盐、脂质制剂、衍生物和/或类似物。
本发明中所用的溶剂包括但不限于丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、聚乙二醇或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
本发明中所用的非溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、水、环己烷、己烷、戊烷、过氧化氢、二乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)或其混合物。
合适的添加剂包括但不限于生长因子、维生素、肽、生物制剂、氨基酸、抗生素和抗病毒剂。
在另一实施方案中，添加剂包括但不限于阿伦膦酸盐(Alendronate)、奥帕膦酸盐、依替膦酸盐、胆骨化醇(维生素D)、生育酚(维生素E)、吡哆醇(维生素B6)、钴胺素(维生素B12)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、甘氨酸、赖氨酸、青霉素、头孢菌素、四环素、拉米夫定和齐多夫定。
在本发明的一些实施方案中，该添加剂是固化剂。固化剂包括但不限于硫醇、醇和胺官能团。优选的固化剂是多官能分子。固化剂可通过促进整个材料内的交联而辅助形成强粘结粘接体。固化剂可通过与聚合物官能团反应而加速粘合剂的固化过程。优选地，固化剂与聚合物官能团形成共价键。固化剂通常不与基底反应。
多官能分子可以例如包括以下物质中至少一种：聚乙二醇、聚氨基酸(通常多于50个连接的氨基酸并包括例如蛋白质和/或多肽)、脂族聚酯(包括例如聚乳酸、聚乙醇酸和/或聚己内酯)、糖类(包括例如糖(sugar))、多糖(例如淀粉)、脂族聚碳酸酯、聚胺(包括例如聚乙烯亚胺)、聚酐、类固醇(例如氢化可的松)、甘油、抗坏血酸、氨基酸(例如赖氨酸、酪氨酸、丝氨酸和/或色氨酸)或肽(通常2至50个连接的氨基酸)、无机粒子(例如生物玻璃、羟磷灰石、陶瓷粒子)。
在一个实施方案中，存在于非溶剂中的固化剂包括但不限于聚乙烯亚胺(PEI)、多聚-l-赖氨酸(PLL)、多聚-d-赖氨酸(PDL)、多聚-d,l-赖氨酸(PDLL)、多聚-l-半胱氨酸、多聚-d-半胱氨酸、多聚-d,l-半胱氨酸、l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-半胱氨酸、d-半胱氨酸的短低聚物、氨基官能化PEG、氨基官能化无机粒子(生物玻璃、羟磷灰石、磷酸四钙)和锡催化剂。
用作固化剂的聚合物的分子量在1至500kDa之间。优选地，用作固化剂的聚合物的分子量在150至300kDa之间。
用作固化剂的短低聚物中存在的残基数在3至20之间。优选地，用作添加剂的短低聚物中存在的残基在4至15之间。
固化剂的浓度在0.1至50g/l之间。优选地，固化剂的浓度在1至10g/l之间。
在一个实施方案中，连接物是各种共价键的组合，包括但不限于羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯(氨酯)、尿素(脲)、酰胺、硫化物和二硫化物。在本发明的其它实施方案中，连接物可含有用于缀合(conjugation)官能团前体的混合官能键。
合适的连接物包括但不限于二氯甲烷(DCM)、三乙基胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。
用于搭接剪切测试程序的金属基底包括但不限于钛、nitinol、镁、不锈钢和钴/铬合金。
用于搭接剪切测试程序的医疗可植入基底包括但不限于PEEK、PLA、羟磷灰石和磷酸钙。
与固化剂混合的式A、式B、式C、式D或其混合物的典型降解分布型(profile)可以是至少两周、至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
在口腔应用中，聚合物骨架、式A、式B、式C、式D或其混合物可用于牙科膜应用。可将该膜置于骨上但在牙龈组织下。在溶液1中，可将聚合物骨架、式A、式B、式C、式D或其混合物溶解在溶剂中。在溶液2中，可将添加剂溶解在非溶剂中。在另一实施方案中，溶液2仅含非溶剂。在一个实施方案中，可以使用分开的注射器将溶液1和溶液2同时施加到位。在另一实施方案中，可以使用连接到施加器尖端双套管(applicator tip dual cannula)的两个注射器将溶液1和溶液2施加到位。一旦溶液1和溶液2物理接触，则溶解的生物可吸收聚合物从溶液中沉淀出以形成凝胶。可以清除剩余溶剂并且在骨与牙龈之间的位点上将存在凝胶样聚合物。在一个实施方案中，溶液1与溶液2的比率为1:1。在另一实施方案中，溶液1与溶液2的比率为2:1至1:10。
在3D打印应用中，用聚合物骨架、式A、式B、式C、式D或其混合物生产3D打印部件的方法包括用待打印的所述聚合物制造聚合物溶液。制备聚合物溶液并将其储存在与3D打印机相容的墨盒中。制备添加剂溶液并将其储存在适当条件下。开发具有所需打印几何形状的实心模型。通过进行“切片”操作准备该实心模型以用于打印。切片操作将实心部件几何形状分离成打印机将要打印的多个层。由操作人员和尖端开口直径确定切片的层高度。将培养皿支座固定到平台上。将用作打印表面的培养皿置于支座内。将准备好的打印几何形状文件输入3D打印机软件。通过指定用于打印的材料和指定用于打印填充(print infill)的图案而准备打印。在打印操作的这一阶段中改变另外的因素，但两个最基本的改变是指派用于打印的材料和用于打印填充的图案。将所需直径的尖端添加到聚合物溶液墨盒上并将该墨盒置于3D打印机的打印头中。通过喷涂添加剂的均匀层，准备培养皿的打印表面。校准含聚合物溶液的打印头，估计初始打印参数并置于3D打印机软件中的材料性能状况中。由操作人员启动打印操作。3D打印机的打印头沿x和y方向移动以打印部件几何形状。在层间，使聚合物固化最少30秒。打印头随后升高(z)并打印该几何形状的下一层。重复这一过程直至已经打印出整个部件。
具体实施方式
实施例
提出下列实施例以向本领域普通技术人员提供如何作出和评估本文中要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且意在仅举例说明本发明而无意限制被本发明人视为其发明的范围。已努力确保数值(例如量、温度等)的精确性，但应该考虑一些误差和偏差。除非另行指明，份数为重量份，温度为以摄氏度计或是环境温度，且压力等于或接近大气压。
式A、B、C和D的化合物可根据下列反应方案制备。一般而言，本发明的化合物的制造方法可包括与化学领域中已知的那些方法类似的方法，特别是根据其中包含的描述。提供用于制造本发明的化合物的某些方法作为本发明的进一步特征并通过下列反应方案举例说明。
实施例1的制备
PEG-PLGA-PEG骨架(聚合物骨架)的合成
图1中描绘的方案1是指PEG-PLGA-PEG骨架的制备。向D,L丙交酯(601.3g，4.17mol)和乙交酯(149.0g，1.28mol)的熔融混合物中，借助玻璃漏斗加入乙醇酸(18.9g，0.25mol)。将该混合物搅拌10分钟，然后借助注射器加入2-乙基己酸锡(II)(0.2309g，0.57毫摩尔)在甲苯(5ml)中的溶液。在添加后立即将反应器温度设定为170℃。在3小时30分钟后，加入琥珀酸酐(124.3g，1.24mol)并将该熔融混合物在170℃下搅拌2小时。然后缓慢抽空反应器直至达到完全真空并在真空下保持另外2小时。用氮气吹扫反应器。将该聚合物倒到盘状器皿中并用液氮冷却。所得粗材料(736g)然后在真空下在室温下干燥。(真空为-28英寸/Hg)并通过沉淀提纯(水/丙酮比例20:1)以产生洁净产物。总收率为70％。
在配有机械搅拌器的500ml反应器中，将PEG(9.76g，24.4mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，3.79g，18.3mmol)添加到羧酸封端的PLGA(II，20g，6.68mmol)在二氯甲烷(DCM，200ml)中的溶液中。在将该溶液搅拌10分钟后，加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，2.24g，18.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。过滤出沉淀的二环己基脲，将该溶液倒到冷二乙醚中，过滤沉淀物并用二乙醚洗涤。然后将粘性固体在真空下室温下干燥2天。然后以80％的总收率获得粘性灰白色固体(产物III)。
在500毫升反应器中，将底物III(10g，2.5mmol)和琥珀酸酐(15g，15mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中并在60℃下搅拌18小时。然后在冷二乙醚(400mL)中沉淀该聚合物并用乙醇和二乙醚洗涤。该油脂状固体然后在真空下干燥以产生灰白色固体(产物IV)，总收率80％。
实施例2的制备
式I的合成
其中R是
Figure BDA0002325823460000201
也被称为式A
图2中描绘的方案2涉及式A的制备。在50毫升圆底烧瓶中，在三乙胺(TEA，0.26ml，1.88mmol)存在下将盐酸多巴胺(0.356g，1.88mmol)溶解在二氯甲烷中，并在室温下搅拌10分钟。在单独烧瓶中，将羧酸封端的PEG-PLGA-PEG(IV)(3g，0.75mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，0.387g，1.88mmol)溶解在二氯甲烷(DCM，10ml)中。然后合并这两种溶液并加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.23g，1.88mmol)。然后将这一溶液在回流条件中搅拌12小时。过滤出形成的沉淀物二环己基脲并将反应混合物倒到冷二乙醚中。过滤沉淀物，用乙醇洗涤并在真空下在室温下干燥2天以产生产物V。
实施例3的制备
式I的合成
其中R是
Figure BDA0002325823460000211
Figure BDA0002325823460000212
2TEA，也被称为式B
图3中描绘的方案3涉及式B的制备。在配有机械搅拌器的500毫升反应器中，将羧酸封端的PEG-PLGA-PEG(IV)(10g，2.5mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，1.9g，9.15mmol)溶解在二氯甲烷(DCM，100ml)中。向这一溶液中加入NHS(1.05克，9.15mmol)。将这一溶液在回流条件中搅拌12小时。过滤出形成的沉淀物二环己基脲并将反应混合物倒到冷二乙醚中。过滤沉淀物，用乙醇洗涤并在真空下在室温下干燥2天以产生产物VI。
在圆底烧瓶中，将O-磷酰基(Phosphoriyl)乙醇胺(0.082g，0.58mmol)和三乙胺(0.118g，1.17mmol)溶解在1.5毫升水中。在单独的圆底烧瓶中，将产物VI(1g，0.26mmol)溶解在10毫升四氢呋喃中。这两种溶液都产生净色。在10分钟后，将O-磷酰基乙醇胺溶液添加到产物VI溶液中。形成浅色沉淀物。向最终悬浮液中加入4毫升乙腈。形成两相悬浮液。将该悬浮液在室温下搅拌18小时。分离这两个相。在减压下除去上方相的溶剂以产生白色固体。所得材料然后通过用丙酮、二乙醚和DCM溶解和干燥该粉末来干燥。然后将最终DCM溶液倒在35毫升二乙醚中。将形成的悬浮液离心并在真空下干燥固体材料以产生0.7克产物VII。
实施例4的制备
式I的合成
其中R是
Figure BDA0002325823460000221
也被称为式C
图4中描绘的方案4涉及式C的制备。在PTFE圆底烧瓶中，将底物III(2g，0.53mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)溶解在20毫升四氢呋喃中。向该澄清溶液中逐滴加入三乙氧基甲硅烷基丙基异氰酸酯(0.26mL，1.05mmol)并将反应混合物在回流温度下搅拌12小时。然后让该反应平衡至室温。加入6毫升乙醇并将该溶液在室温下搅拌16小时。此后在减压下蒸发溶剂。将残余油溶解在6毫升DCM中并将该溶液倒入二乙醚中。分离沉淀物并在真空下干燥8小时以产生1.8克白色固体(产物VIII)。
实施例5的制备
式I的合成
其中R是
Figure BDA0002325823460000222
也被称为式D
图5中描绘的方案5涉及式D的制备。在配有机械搅拌器的500毫升反应器中，将羧酸封端的PEG-PLGA-PEG(IV)(10g，2.5mmol)和1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，1.9g，9.15mmol)溶解在二氯甲烷(DCM，100ml)中。向这一溶液中加入NHS(1.05克，9.15mmol)。将这一溶液在回流条件中搅拌12小时。过滤出形成的沉淀物二环己基脲并将反应混合物倒到冷二乙醚中。过滤沉淀物，用乙醇洗涤并在真空下在室温下干燥2天以产生产物VI。
生物可吸收聚合物的NMR数据和测试结果
表1涉及生物可吸收聚合物的NMR数据。
表1
Figure BDA0002325823460000231
测试可生物降解的聚合物在干和湿条件下，在骨类似物基底上或在骨类似物基底和金属基底上其粘合性能的剪切强度。
在干条件中测试
骨类似物基底获自BoneSim Laboratories，Cancellous Bovine Bones 1200系列(密度:1.2g/cc，尺寸10×10×40mm，氰基丙烯酸酯粘结剂5-7％)。将100至200毫克可生物降解聚合物溶解在0.1至1毫升二氯甲烷中以产生澄清溶液。然后将形成的溶液加载到1毫升注射器(Henke Sass Wolf 1ml NORM-
Figure BDA0002325823460000241
-Tuberkulin)中。向第二个5毫升注射器(Henke Sass Wolf 5ml(6ml)NORM-
Figure BDA0002325823460000242
)加载二乙醚。将这两种液体从注射器推出到第一骨类似物基底的表面上并让其被动混合以形成粘性凝胶。将凝胶铺开在第一骨类似物基底上的15×10mm的表面上，并在减压(5托ca.)下干燥16小时的时间。此后，将第二骨类似物基底(具有与第一个相同的尺寸)在铺有凝胶的15×10mm表面上置于第一骨类似物基底上。将1.2kg重物放在这两个胶粘在一起的骨类似物基底上至少16小时。然后使用搭接剪切程序测试制成的试样。
通过单搭接接点试样测定粘合材料的剪切强度。测量胶粘的骨类似物基底的接触面积(15×10mm ca.)并保存为用于计算最终剪切强度值的基准。然后将试样安装在配有10kN测力计和气动夹具(气压为10PSI)的拉伸试验机(来自Instron Corporation的Instron 3366)上。然后用5mm/min的速度拉开试样以在粘合剂上产生剪切力而没有剥离力。然后记录保持设定的牵拉速度所需的施加力。这一程序类似于在“Standard TestMethod for Strength Properties of Tissue Adhesives in Lap-Shear by TensionLoading”ASTM F2255中使用的程序，只是为用于骨和金属基底进行了修正。
在骨类似物基底上在湿条件中测试
使用与在干条件中相同的程序，只是在开始程序前预先将骨基底在蒸馏水中浸渍大约10秒。
在骨类似物基底上在Surgi-Heal条件中测试
使用与在湿条件中相同的程序，只是向1毫升注射器加载在PEG400中的可生物降解聚合物溶液，并向5毫升注射器加载在水中的15％(w/w)过氧化氢。
遵循Surgi-Heal Glues的具有双套管尖端的双注射器施加器概念的测试
在50ml PE试验管中，将0.3克式A、B、C或D的生物可吸收聚合物溶解在0.6毫升干DMSO中。在借助搅拌板搅拌2小时后，该溶液变澄清(溶液1:0.7ml)。将所得溶液加载到1毫升注射器中。同时，将10毫升D.I.水和任何可能的添加剂(例如三乙胺、多聚-l-赖氨酸、交联剂等)加载在12毫升注射器中。
然后将这两个注射器连接到施加器尖端双套管(20ga×2”)并将这两种溶液手动推过整个套管。然后将形成的凝胶沉积在工程化骨类似物基底(BoneSim，Cancellousbovine Bones，密度为1.3g/cc，尺寸依循修正的ASTM标准F2258，粘附面积20×25mm，氰基丙烯酸酯粘结剂<5％)的20×25mm的表面上。此后，将具有前一基底的相同特性的第二骨基底靠近准备好的基底。这两个骨试样都预先用D.I.水浸泡(浸渍到D.I.水中大约10秒)。然后将1Kg重物放在该试样上并使该体系静置16小时。然后根据拉伸程序测试由此制备的试样。
对骨类似物基底-金属基底测试
使用与在干条件中相同的程序，只是用不锈钢金属基底替代第二骨类似物基底
表2涉及如使用搭接剪切程序测得的可生物降解聚合物的剪切强度的值。
表2
Figure BDA0002325823460000251
表3涉及使用用于Surgi-Heal Glues的具有双套管尖端的双注射器施加器制备并使用拉伸程序测量的可生物降解聚合物的拉伸强度值。
表3
Figure BDA0002325823460000261
除非另行规定，在室温下和在制备试样后16小时进行附着力试验。
当在将式D的化合物以0.3克聚合物在0.6毫升DMSO中的浓度溶解在DMSO中并将100毫克多聚-l-赖氨酸氢溴酸盐(Mn＝150-300kDa)溶解在10毫升D.I.水中时，最佳制剂表现出0.82MPa的平均拉伸强度。将式D的化合物在DMSO中的澄清溶液加载在1毫升注射器中。将多聚-l-赖氨酸在D.I.水中的澄清溶液加载在10毫升注射器中。然后将这两个注射器连接到施加器尖端双套管(20ga×2”)，并将这两种溶液手动推过整个套管。然后将形成的凝胶沉积在工程化骨类似物基底(BoneSim，Cancellous bovine Bones，密度为1.3g/cc，尺寸依循修正的ASTM标准F2258，粘附面积20×25mm，氰基丙烯酸酯粘结剂<5％)的20×25mm的表面上。此后，将具有前一基底的相同特性的第二骨基底靠近准备好的基底。这两个骨试样都预先用D.I.水浸泡(浸渍到D.I.水中大约10秒)。然后将1Kg重物放在该试样上并使该体系静置16小时。然后根据拉伸程序测试所制备的试样。如图6中的条形图和图7中的应力对应变曲线图中所示，试验显示与根据相同程序测试的氰基丙烯酸酯胶相当的拉伸强度。
生物可吸收聚合物的降解结果
6个聚合物溶液样品(各自含有0.6克式D和20毫升0.1w/v％多聚-L-赖氨酸)在140rpm下摇动过夜。在实验前用水洗涤样品并充分干燥。样品各自重大约0.5g。然后将各样品置于装有30毫升磷酸盐缓冲的盐水溶液(1X PBS)，pH 7.4的falcon离心管中。然后将装有样品的管放置到37℃的培养器中持续实验时间。每隔一天监测各溶液的pH，并且一旦pH低于7.2，则更新缓冲液。在各种时间间隔下，特别是在第1、2、3、4、6和8周，分析所述管之一以评估发生的降解。从培养器中取出材料并在室温下平衡1小时。然后将样品在3000rpm下离心10分钟以将上清液与聚合物分离。收集含可溶降解产物的上清液并储存在-20℃冷冻器中以供将来研究，如GPC、HPLC等。为了从PBS缓冲液中除去盐残留，用去离子水洗涤剩余材料并在3000rpm下离心10分钟两次。然后收集材料并在真空下干燥直至实现恒重(通常48小时)。测量各时间点的重量损失并在送去GPC和NMR研究前将样品储存在-20℃(冷冻器)。
表4涉及在0至56天的期间聚合物的重量损失。重量损失从第7天的5.52％提高到在第8周(第56天)的100％降解。从第14天的8.05％开始突发降解到在第21天的49.5％。在第28天的63.75％和第42天的87.93％下观察到连续降解趋势。对在各种时间间隔下降解样品的重量损失在图8中绘制曲线。
与重量损失相比，分子量依循类似趋势降低。对在各种时间间隔下降解样品的数均分子量(Mn)在图9中绘制曲线。
表4
天 重量损失(％) GPC(Mn；kDa) GPC(Mw；kDa)
0 0 10.4 N/A
7 5.52 9.4 14
14 8.05 6.3 10
21 49.5 4.8 7.7
28 63.75 3.4 5.3
42 87.93 0.9 1.4
56 100 0 0
在降解6周后，分子量(Mn)从初始分子量10.4kDa降低至0.9kDa。在最初14天的略慢降解后，分子量在第14天降到6.3kDa并表现出线性降解趋势直至第42天。在第56天非常少的材料留在最后的样品中，因此不可能收集这一时间点的GPC数据。
实施例6
生物可吸收聚合物的3D打印
制备聚合物溶液(0.3克式D在0.6毫升DMSO中)并储存在与3D打印机相容的墨盒中(3D Bioplotter Manufacturing Series，Envision Tec制造)。制备0.1％多聚-l-赖氨酸氢溴酸盐的水溶液(购自Sigma-Aldrich)并储存在4℃下。开发面积为1cm2的组织的实心模型，具有几个层的高度。然后通过进行“切片”操作准备该实心模型用于打印。切片操作将实心部件几何结构分开成打印机将要打印的多个层。将培养皿支座固定到平台上。将用作打印表面的培养皿置于支座内。将准备好的打印几何结构文件输入3D打印机软件。通过指定用于打印的聚合物溶液和指定用于打印填充的图案而准备打印。将0.4mm直径的尖端添加到聚合物溶液墨盒中并将该墨盒置于3D打印机的打印头中。通过喷涂0.1％多聚-l-赖氨酸氢溴酸盐溶液的均匀层，准备培养皿的打印表面。校准含聚合物溶液的打印头，估计初始打印参数并输入3D打印机软件中的材料性能状况中。由操作人员启动打印操作。3D打印机的打印头沿x和y方向移动以打印部件几何结构。在层间，使聚合物固化最少30秒。打印头随后升高(z)并打印该几何结构的下一层。重复这一过程直至已经打印出整个部件。然后将该部件干燥。
实施例7A
生物可吸收聚合物的口腔应用
将0.3克聚合物骨架溶解在0.6毫升DMSO中以形成溶液1。溶液2含有0.6毫升水或0.6毫升磷酸盐缓冲的盐水(PBS)溶液。经由连接到施加器尖端双套管的两个注射器同时将溶液1和溶液2施加到位。使溶液1与溶液2接触，这导致溶解的聚合物骨架从溶液中沉淀出以形成凝胶。
实施例7B
生物可吸收聚合物的口腔应用
将0.3克式D的聚合物溶解在0.6毫升DMSO中以形成溶液1。将多聚-l-赖氨酸(PLL)(0.1w/v％多聚-L-赖氨酸溶液)溶解在0.6毫升水或0.6毫升磷酸盐缓冲的盐水溶液中以形成溶液2。经由连接到施加器尖端双套管的两个注射器同时将溶液1和溶液2施加到位。使溶液1与溶液2接触，这导致溶解的式D的聚合物从溶液中沉淀出以形成凝胶。
项目1是式I的生物可吸收聚合物
Figure BDA0002325823460000301
其中：
R是：
Figure BDA0002325823460000302
Figure BDA0002325823460000303
2TEA；或
Figure BDA0002325823460000304
其中：
m在4至90之间；
n在5至200之间；
x在1至200之间；且
y在0至200之间。
项目2是一种组合物，其包含：
项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
溶剂；和
非溶剂。
项目3是项目2的组合物，其中所述组合物进一步包含
添加剂。
项目4是项目3的组合物，其中将所述添加剂溶解在所述非溶剂中。
项目5是项目2或3的组合物，其中所述组合物进一步包含抗微生物剂、抗菌剂或其混合物。
项目6是项目2或3的组合物，其中所述溶剂是丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、聚乙二醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。
项目7是项目2或3的组合物，其中所述非溶剂是乙醇、甲醇、水、环己烷、己烷、戊烷、过氧化氢、二乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)或其混合物。
项目8是项目3的组合物，其中所述添加剂是生长因子、维生素、生物制剂、抗生素、抗病毒剂、阿伦膦酸盐、奥帕膦酸盐、依替膦酸盐、胆骨化醇(维生素D)、生育酚(维生素E)、吡哆醇(维生素B6)、钴胺素(维生素B12)、血小板衍生生长因子(PDGF)、甘氨酸、赖氨酸、青霉素、头孢菌素、四环素、拉米夫定和齐多夫定、聚乙二醇、聚氨基酸(通常，多于50个连接的氨基酸并包括例如蛋白质和/或多肽)、脂族聚酯(包括例如聚乳酸、聚乙醇酸和/或聚己内酯)、糖类(包括例如糖)、多糖(例如淀粉)、脂族聚碳酸酯、聚胺(包括例如聚乙烯亚胺)、聚酐、类固醇(例如氢化可的松)、甘油、抗坏血酸、氨基酸(例如赖氨酸、酪氨酸、丝氨酸和/或色氨酸)或肽(通常，2至50个连接的氨基酸)、无机粒子(例如生物玻璃、羟磷灰石、陶瓷粒子)、聚乙烯亚胺(PEI)、多聚-l-赖氨酸(PLL)、多聚-d-赖氨酸(PDL)、多聚-d,l-赖氨酸(PDLL)、多聚-l-半胱氨酸、多聚-d-半胱氨酸、多聚-d,l-半胱氨酸，l-赖氨酸、d-赖氨酸、l-半胱氨酸、d-半胱氨酸的短低聚物，氨基官能化PEG，氨基官能化无机粒子(生物玻璃、羟磷灰石、磷酸四钙)和锡催化剂。
项目9是制备项目1的式I的生物可吸收聚合物的方法，其包括以下步骤：将聚合物骨架与官能团前体混合以形成混合物；和将连接物添加到所述混合物中以形成生物可吸收聚合物。
项目10是根据项目1至8之一的组合物作为用于粘附材料的粘合剂的用途。
项目11是根据项目10的用途，其特征在于所述材料是生物组织。
项目12是根据项目10的用途，其特征在于所述材料是生物组织基底和骨基底。
项目13是根据项目10的用途，其特征在于所述材料是金属基底和骨基底。
项目14是根据项目10的用途，其特征在于所述材料是金属基底和生物组织。
项目15是根据项目10的用途，其特征在于所述材料是金属基底。
项目16是用于填充生物组织内的空隙空间的方法，其包括将一定量的根据项目2或3的组合物施用到生物组织内的空隙空间。
项目17是用于填充口腔中的生物组织内的空隙空间的方法，其包括将一定量的根据项目2或3的组合物施用到口腔中的生物组织内的空隙空间。
项目18是施用一定量的根据项目2或3的组合物和生物活性剂的方法，其使用具有双套管尖端的双注射器施加器进行。
项目19是牙科膜，其包含聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；和非溶剂。
项目20是3D打印部件，其包含聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；和添加剂。
项目21是生产含有聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物的3D打印部件的方法；所述方法包括：
(a)提供聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
(b)将聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；
(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中，或使添加剂与所述聚合物溶液接触；
(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成3D打印部件的多个层；和
(e)定型所述3D打印部件。
项目22是生物打印部件，其包含聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；添加剂；和生物活性剂。
项目23是生产含有聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物的生物打印部件的方法；所述方法包括：
(a)提供聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
(b)将聚合物骨架、项目1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；
(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中，或使添加剂与所述聚合物溶液接触；
(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成生物打印部件的多个层；
(e)定型所述生物打印的打印部件；
且其中步骤(b)或(c)进一步包括添加生物活性剂。

Claims (24)

1.式I的生物可吸收聚合物
Figure FDA0003714208580000011
其中：
R是：
Figure FDA0003714208580000012
其中：
m在4至90之间；
n在5至200之间；
x在1至200之间；且
y在0至200之间。
2.一种组合物，其包含：
权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
溶剂；和
非溶剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物进一步包含
添加剂。
4.权利要求3的组合物，其中将所述添加剂溶解在所述非溶剂中。
5.权利要求2的组合物，其中所述组合物进一步包含抗微生物剂、抗菌剂或其混合物。
6.权利要求2或3的组合物，其中所述溶剂是丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、聚乙二醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。
7.权利要求2或3的组合物，其中所述非溶剂是乙醇、甲醇、水、环己烷、己烷、戊烷、过氧化氢、二乙基醚、叔丁基甲基醚、磷酸盐缓冲盐水溶液或其混合物。
8.权利要求3的组合物，其中所述添加剂选自维生素、生物制剂、抗生素、抗病毒剂、阿伦膦酸盐、奥帕膦酸盐、依替膦酸盐、聚乙二醇、脂族聚酯、糖类、聚胺、聚酐、类固醇、甘油、无机粒子，和锡催化剂。
9.权利要求3的组合物，其中所述添加剂是脂族聚碳酸酯或氨基官能化PEG。
10.制备权利要求1的式I的生物可吸收聚合物的方法，其包括以下步骤：将聚合物骨架与官能团前体混合以形成混合物；和将连接物添加到所述混合物中以形成生物可吸收聚合物。
11.根据权利要求1至9之一的组合物用于制备用于粘附材料的粘合剂的用途。
12.根据权利要求11的用途，其特征在于所述材料是生物组织。
13.根据权利要求11的用途，其特征在于所述材料是生物组织基底和骨基底。
14.根据权利要求11的用途，其特征在于所述材料是金属基底和骨基底。
15.根据权利要求11的用途，其特征在于所述材料是金属基底和生物组织。
16.根据权利要求11的用途，其特征在于所述材料是金属基底。
17.根据权利要求2或3的组合物用于制备生物组织填充剂的用途，其中所述填充剂用于填充生物组织内的空隙空间。
18.根据权利要求2或3的组合物用于制备用于口腔的生物组织填充剂的用途，其中所述填充剂用于填充口腔中的生物组织内的空隙空间。
19.根据权利要求2或3的组合物，其中该组合物与生物活性剂一起使用具有双套管尖端的双注射器施加器进行施用。
20.牙科膜，其包含聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；和非溶剂。
21.3D打印部件，其包含聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；和添加剂。
22.生产含有聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物的3D打印部件的方法；所述方法包括：
(a)提供聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
(b)将聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；
(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中，或使添加剂与所述聚合物溶液接触；
(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成3D打印部件的多个层；和
(e)定型所述3D打印部件。
23.生物打印部件，其包含聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；溶剂；非溶剂；添加剂；和生物活性剂。
24.生产含有聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物的生物打印部件的方法；所述方法包括：
(a)提供聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物；
(b)将聚合物骨架、权利要求1的式I的生物可吸收聚合物或其混合物添加到溶剂中以形成聚合物溶液；
(c)将添加剂添加到所述聚合物溶液中，或使添加剂与所述聚合物溶液接触；
(d)经打印头打印所述聚合物溶液以形成生物打印部件的多个层；
(e)定型所述生物打印的打印部件；
且其中步骤(b)或(c)进一步包括添加生物活性剂。
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