CN105017528B - 一种含邻苯二酚聚合物的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含邻苯二酚聚合物的制备方法及其应用。所述方法包括如下步骤：S1.将含双键单体、pH调节剂、溶剂混匀，除氧；S2.向S1得到的混合液加入含邻苯二酚单体，除氧，继续反应；S3.将S2得到的产物在无水乙醚中沉淀，制备得到含邻苯二酚聚合物。本发明制备得到的聚合物具有良好的组织粘合性能，可用来制备医用胶黏剂。该胶黏剂组织粘结性能好，生物毒性低，降解速度适中，能够有效进行创面愈合。

Description

一种含邻苯二酚聚合物的制备方法及其应用

技术领域

本发明属于医疗卫生材料领域，具体地，涉及一种含邻苯二酚聚合物的制备的制备方法及其应用。

背景技术

手术伤口和外伤伤口通常采用三种方法关闭：缝合法、U形钉钉合法以及医用胶粘合法。

组织胶粘合法具有不造成二次伤害，操作简便快捷，能有效阻止体液或者气体的泄露，术后不必换药，伤口愈合后较美观的优点，其临床应用变的越来越广泛。目前临床使用的医用胶黏剂主要为α-氰基丙烯酸烷基酯和纤维蛋白胶。前者具有聚合速度快，粘结力强的优点，然而其降解产物具有组织毒性限制了α-氰基丙烯酸烷基酯的应用。而纤维蛋白胶是从人或动物体内提取，具有良好的生物相容性，然而其提取成本高，价格昂贵，目前还无法在临床上大规模使用。

最近研究发现含有邻苯二酚的聚合物具有良好的粘结性能，并通过自由基聚合制备了大量含邻苯二酚基团的聚合物，并将其以交联用作组织粘合剂。然而通过这两种方式制备含邻苯二酚聚合物首先需要制备含邻苯二酚的单体，并且该类单体合成较为困难，产率也较低，不适宜商业化推广。也有研究者通过在聚氧乙烯端基引入邻苯二酚基团，并进行的交联，制备组织粘合剂。然而不论是以自由基聚合还是聚氧乙烯改性得到的聚合物均缺乏生物可降解性，不适宜在体内作为医用胶黏剂使用。

发明内容

本发明针对现有技术的聚合单体制备困难，不可降解的不足，提供了一种含邻苯二酚聚合物的制备方法。所述方法制备得到邻苯二酚聚合物具有良好的组织粘合性能。

本发明还提供一种医用胶黏剂。

本发明还提供所述医用胶黏剂的制备方法。制备得到的医用胶黏剂组织粘结性能好，生物毒性低，降解速度适中，能够有效进行创面愈合。

本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。

一种含邻苯二酚聚合物的制备方法，包括如下步骤：

S1. 将含双键单体、pH调节剂、溶剂混匀，除氧；

S2. 向S1得到的混合液加入含邻苯二酚单体，除氧，继续反应；

S3. 将S2得到的产物在无水乙醚中沉淀，制备得到含邻苯二酚聚合物；

该聚合物的结构通式为

或

其中R独自选自C1~6长度的碳链或-CH₂CH₂S-SCH₂CH₂-，R’及R”独自选自氢原子或羟基；

S1所述含双键单体为疏水性双丙烯酰胺或双丙烯酸酯，且双丙烯酰胺或双丙烯酸酯之间的原子数不大于6；

S1所述pH调节剂为三甲胺，三乙胺，三正丙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钾或氢氧化钾中的一种或多种；

S1所述溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；

S2所述含邻苯二酚单体含邻苯二酚基团及氨基；

所述含双键单体和含邻苯二酚单体的摩尔比为1:1。

本发明采用双丙烯酸酯或双丙烯酰胺作为含双键单体，与含邻苯二酚单体上的氨基即可进行迈克尔加成反应制备含邻苯二酚聚合物，含邻苯二酚单体中只要含有邻苯二酚基团及氨基，均可进行反应，该反应具有良好的反应活性。该聚合反应进行时，要求两种单体等摩尔量加入，当某一单体过量时，则会起到封端剂的作用，导致聚合反应难以继续进行，所得到的聚合物分子量较小，影响最终制得的医用粘结剂的粘结强度。不同于现有技术的一步反应法，本发明采用了分两步加入两种单体，首先加入含双键单体及pH调节剂等进行除氧，再加入邻苯二酚单体，使得邻苯二酚单体在无氧条件下进行溶解，避免了邻苯二酚单体的氧化而降低反应活性，并且有效保证了溶液中含邻苯二酚的单体量与含双键单体保持等摩尔量，使得所得到聚合物的聚合度较高，所制备得到的胶黏剂强度增强，保证了粘合剂的粘合强度。

本发明中的含双键单体为双丙烯酰胺或双丙烯酸酯之间的原子数不大于6。若原子数进一步增加会导致聚合物中邻苯二酚基团距离增大，进而导致交联时交联密度降低，显著降低制备的医用胶黏剂的强度。而医用胶黏剂在组织中应用时主要面临的是水环境，当单体亲水性较强时，所制备的胶黏剂会吸收大量的水分，将其粘合强度降低。

优选地，S1所述含双键单体为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，N,N'-乙二基双丙烯酰胺，N,N'-二羟乙基双丙烯酰胺，N,N'-双(丙稀酰)胱胺，乙二醇二丙烯酸酯，1,3-丁二醇二丙烯酸酯，1,4-丁二醇二丙烯酸酯或1,6-己二醇二丙烯酸酯中的一种或多种。发明人发现，采用多种含双键单体制备含邻苯二酚聚合物时对聚合物性质无不利影响。

优选地，S2所述含邻苯二酚单体为盐酸多巴胺，6-羟基盐酸多巴胺，二羟苯丙氨酸或1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇中的一种或多种。发明人发现，采用多种含磷苯二酚单体制备含邻苯二酚聚合物时对制备得到的聚合物性质无不利影响。

优选地，S1所述溶剂为二甲基亚砜。

优选地，S1所述含双键单体、pH调节剂的摩尔比为1:1.5~3。

优选地，S1、S2所述除氧的时间为10~40min。更优选地，S1、S2所述除氧时间为30min。

优选地，S2所述继续反应的温度为50℃，时间为72小时或以上。

本发明还提供一种医用胶黏剂，由上述制备得到的含邻苯二酚聚合物制备而成。

本发明还提供一种上述医用胶黏剂的制备方法，包括如下步骤：

S11. 将含邻苯二酚聚合物加入二甲基亚砜中，溶解，配制成100~800mg/mL的聚合物溶液A；

S12. 将交联剂加入去离子水中，溶解，配制成8~80mg/mL的溶液B；

S13. 将溶液B加入溶液A中，混匀，制得胶状医用胶黏剂。

优选地，S12所述交联剂为三氯化铁，高碘酸钠，双氧水或纤维蛋白原。

当交联剂为三氯化铁时，优选地，含邻苯二酚聚合物中的邻苯二酚重复单元与三氯化铁的摩尔比为2~10:1。更优选地，邻苯二酚重复单元与三氯化铁的摩尔比为5：1。

优选地，将三氯化铁配制成溶液B时，三氯化铁水溶液的浓度为0.5%。

当交联剂为高碘酸钠，双氧水或纤维蛋白原时，优选地，含邻苯二酚聚合物与所述交联剂的质量比为100:3。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明利用邻苯二酚基团较强的粘结性能和聚氨基酯及聚氨基酰胺的良好降解性及生物相容性，通过交联剂进行交联后，获得粘结强度高，生物相容好的医用胶黏剂，该胶黏剂的合成及制备工艺简单，易于大规模生产。

附图说明

图1为本发明制备的医用胶黏剂的结构示意图。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

实施例1

本实施例中所合成的含邻苯二酚聚合物为多巴胺-N,N'-亚甲基双丙烯酰胺共聚物，其结构式如下所示：

上述聚合物采用如下方法制备而成：将1.54g（10 mmol）N,N'-亚甲基双丙烯酰胺单体与4 mL三乙胺（30 mmol）、10 mL二甲基亚砜加入反应瓶中，除氧半小时，加入1.96g盐酸多巴胺（10 mmol）继续除氧半小时，在50℃下反应5天，在乙醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色片状固体物（数均分子量为24000）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ2.2 (s, -NCH ₂CH₂-,来源于多巴胺), 2.43(m, -CH₂CH ₂CONH-,来源于N,N'-亚甲基双丙烯酰胺),2.65 (s, -CH ₂CH₂CONH-,来源于N,N'-亚甲基双丙烯酰胺), 4.35 (s, -NHCH ₂NH-,来源于N,N'-亚甲基双丙烯酰胺), 6.4-6.65 (m, -C₆ H ₃- 来源于多巴胺)。

按上述方法得到的含邻苯二酚聚合物采用如下几种处理方式制备医用胶黏剂，并分别测定其粘结强度：

1）将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL 80mg/mL 的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂1。MTT法测定医用胶黏剂1的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为7.5kPa。

2）将2 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL 8 mg/mL的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂2。MTT法测定医用胶黏剂2的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为1.5kPa。

3）将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL 80mg/mL的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂3。MTT法测定医用胶黏剂3的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为4.1kPa。

4）将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL16 mg/mL的高碘酸钠水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂4。MTT法测定医用胶黏剂4的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为6.7kPa。

5）将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL 8 mg/mL的双氧水水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂5。MTT法测定医用胶黏剂5的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为5.5kPa。

6）将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02mL16 mg/mL的纤维蛋白原水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂6。MTT法测定医用胶黏剂6的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为5.9kPa。

实施例2

本实施例中所合成的含邻苯二酚聚合物为6-羟基多巴胺-1,6-己二醇二丙烯酸酯共聚物，其结构式如下所示：

上述聚合物采用如下方法制备而成：将2.26g（10 mmol）1,6-己二醇二丙烯酸酯单体与2 g碳酸钾（15 mmol）、10 mL N,N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，除氧半小时，加入2.12g 6-羟基盐酸多巴胺（10 mmol）继续除氧半小时，在50℃下反应5天，在乙醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色片状固体物（数均分子量为24000）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.3 (s, -COOCH₂CH₂CH ₂CH ₂CH₂CH₂COO-,来源于1,6-己二醇二丙烯酸酯), 1.6 (s, -COOCH₂CH ₂CH₂CH₂CH ₂CH₂COO-,来源于1,6-己二醇二丙烯酸酯),2.2 (s, -NCH ₂CH₂-,来源于6-羟基盐酸多巴胺), 2.43(m, -CH₂CH ₂COO-,来源于1,6-己二醇二丙烯酸酯), 2.65 (s, -CH ₂CH₂COO-,来源于1,6-己二醇二丙烯酸酯), 4.1 (s, -COOCH ₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH ₂COO-,来源于1,6-己二醇二丙烯酸酯), 6.4-6.65 (m, -C₆ H ₂- 来源于6-羟基盐酸多巴胺)。

按上述方法得到的含邻苯二酚聚合物采用如下处理方式制备医用胶黏剂，并测定其粘结强度：将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02 mL 80mg/mL 的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂7。MTT法测定医用胶黏剂1的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为4.7kPa。

实施例3

本实施例中所合成的含邻苯二酚聚合物为1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇-N,N'-双(丙稀酰)胱胺共聚物，其结构式如下所示：

上述聚合物采用如下方法制备而成：将2.6 g（10 mmol）N,N'-双(丙稀酰)胱胺单体与1.5 g碳酸钠（15 mmol）、10 mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，除氧半小时，加入2.12 g 1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇（10 mmol）继续除氧半小时，在50℃下反应5天，在乙醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色片状固体物（数均分子量为24000）。¹H NMR(400 MHz, DMSO) δ2.2 (s, -NCH ₂CH-,来源于1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇), 2.38(m, -CH₂CH ₂CONH-,来源于N,N'-双(丙稀酰)胱胺), 2.6-2.8 (m, -CH ₂CH₂CONH-和-CONHCH₂CH ₂SSCH ₂CH₂CONH-来源于N,N'-双(丙稀酰)胱胺), 3.5 (s, -CONHCH ₂CH₂SSCH₂CH ₂CONH-,来源于N,N'-双(丙稀酰)胱胺), 6.4-6.65 (m, -C₆ H ₃- 来源于1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇)。

按上述方法得到的含邻苯二酚聚合物采用如下处理方式制备医用胶黏剂，并测定其粘结强度：将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02 mL 80mg/mL 的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂7。MTT法测定医用胶黏剂1的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为5.4 kPa。

对比例1

本实施例中所合成的所合成的含邻苯二酚聚合物为多巴胺-聚乙二醇二丙烯酸酯，其结构式如下所示：

将5.95g（10 mmol）聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量575)与4 mL三乙胺（30 mmol）、10mL二甲基亚砜加入反应瓶中，除氧半小时，加入1.96g盐酸多巴胺（10 mmol）继续除氧半小时，在50℃下反应5天，在乙醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色片状固体物（数均分子量为22200）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ2.6 (s, -NCH ₂CH₂-,来源于多巴胺), 2.8(m, -CH₂CH ₂COO-,来源于聚乙二醇二丙烯酸酯), 3.5 (s, -CH ₂CH ₂O-,来源于聚乙二醇二丙烯酸酯), 3.6 (s, -COOCH₂CH ₂O-,来源于聚乙二醇二丙烯酸酯), 4.1 (s, -COOCH ₂CH₂O-,来源于聚乙二醇二丙烯酸酯), 6.4-6.65 (m, -C₆ H ₃- 来源于多巴胺)。

按上述方法得到的含邻苯二酚聚合物采用如下处理方式制备医用胶黏剂，并测定其粘结强度：将16 mg制备得到的含邻苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亚砜中，加入0.02 mL 80mg/mL的FeCl₃水溶液，超声混匀20min，制得医用胶黏剂。MTT法测定医用胶黏剂的细胞存活率为100%，根据国际ASTM标准F2255-05测定的粘结强度为0.7kPa。

由于聚乙二醇二丙烯酸酯两个双键之间距离较长，因此聚合得到的聚合物中邻苯二酚基团之间的距离较远，导致交联制备医用胶黏剂时的交联密度较低，降低了其粘结强度，因此证明含双键单体需在权利要求1限定的物质种类之内。

对比例2

本对比例与实施例1的制备方法基本不同，不同之处在于，本对比例含双键单体和含邻苯二酚单体的摩尔比为1.1:1；并且，按照实施例1中医用胶黏剂1的制备方法制得本对比例所述医用胶黏剂，测定其粘结强度为1.2 kPa。

该聚合是基于迈克尔加成的缩合反应，当某一单体稍微过量时，就会起到封端剂的作用，导致聚合反应难以继续进行，所得到的聚合物分子量较小，不适合制备高粘结强度的医用粘结剂。

对比例3

本对比例与实施例1的制备方法基本不同，不同之处在于，本对比例加入方式为：两种单体同时加入并用溶剂溶解后再进行除氧，而不是分步加入；然后，按照实施例1中医用胶黏剂1的制备方法制得本对比例所述医用胶黏剂，测定其粘结强度为0.6 kPa。

邻苯二酚单体的溶液在含氧条件下极易氧化而降低反应活性，进而导致溶液中有效的单体量无法与含双键单体保持等摩尔量，使得所得到的聚合物的聚合度降低，所制备得到的胶黏剂强度降低，无法对创面进行有效粘合。也有一些研究，是一开始就对溶剂除氧，再加入其他反应试剂，但由于所用的单体、pH调节剂等还含有氧气，会有极大的可能导致聚合物的聚合物下降（40~50%）。而本发明中首先加入含双键单体及pH调节剂进行除氧，再加入邻苯二酚单体，使得邻苯二酚单体在无氧条件下进行溶解，避免了邻苯二酚单体的氧化，保证得到聚合物的分子量较高，保证了粘合剂的粘合强度。

Claims (8)

1.一种医用胶黏剂，其特征在于，由含邻苯二酚聚合物制备而成，所述含邻苯二酚聚合物的结构通式为

或

其中R独自选自C1~6长度的碳链或-CH₂CH₂S-SCH₂CH₂-，R’及R”独自选自氢原子或羟基；

所述含邻苯二酚聚合物的制备方法，包括如下步骤：

S1.将含双键单体、pH调节剂、溶剂混匀，除氧；

S2.向S1得到的混合液加入含邻苯二酚单体，除氧，继续反应；

S3.将S2得到的产物在无水乙醚中沉淀，制备得到含邻苯二酚聚合物；

S1所述含双键单体为疏水性双丙烯酰胺或双丙烯酸酯，且双丙烯酰胺或双丙烯酸酯之间的原子数不大于6；

S1所述pH调节剂为三甲胺，三乙胺，三正丙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钾或氢氧化钾中的一种或多种；

S1所述溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；

S2所述含邻苯二酚单体含邻苯二酚基团及氨基；

所述含双键单体和含邻苯二酚单体的摩尔比为1:1。

2.根据权利要求1所述的医用胶黏剂，其特征在于，S1所述含双键单体为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，N,N'-乙二基双丙烯酰胺，N,N'-二羟乙基双丙烯酰胺，N,N'-双(丙烯酰)胱胺，乙二醇二丙烯酸酯，1,3-丁二醇二丙烯酸酯，1,4-丁二醇二丙烯酸酯或1,6-己二醇二丙烯酸酯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的医用胶黏剂，其特征在于，S2所述含邻苯二酚单体为盐酸多巴胺，6-羟基盐酸多巴胺或1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的医用胶黏剂，其特征在于，S1所述含双键单体、pH调节剂的摩尔比为1:1.5~3。

5.根据权利要求1所述的医用胶黏剂，其特征在于，S1、S2所述除氧的时间为10~40min。

6.根据权利要求1所述的医用胶黏剂，其特征在于，S2所述继续反应的温度为50℃，时间为72小时或以上。

7.一种权利要求1所述医用胶黏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S11.将含邻苯二酚聚合物加入二甲基亚砜中，溶解，配制成100~800mg/mL的聚合物溶液A；

S12.将交联剂加入去离子水中，溶解，配制成8~80mg/mL的溶液B；

S13.将溶液B加入溶液A中，混匀，制得胶状医用胶黏剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S12所述交联剂为三氯化铁、高碘酸钠、双氧水或纤维蛋白原。