CN107693838A - 一种医用可注射凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种医用可注射凝胶及其制备方法，将浓度为2~20%（w/v）醛基封端超支化聚合物HP‑PEG‑CHO溶液与浓度为2‑20%(w/v)多氨基化合物溶液通过双组份注射器混合后喷涂，利用醛基和氨基反应生成西弗碱从而产生交联，形成医用可注射凝胶。该医用可注射凝胶具有良好的生物相容性和力学性能，最终可在体内被完全降解或吸收。本发明中的医用可注射凝胶可用作外科手术封合剂，用于外科手术中组织创面或者植入材料与组织之间的封合与密封。

Description

一种医用可注射凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种医用可注射凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。水凝胶型能够提供更好的生物相容性，有利于损伤组织的修复和再生，在生物医学领域有着广泛的应用。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血、组织填充、防止组织液渗漏或气体泄漏等。
超支化聚合物单体越来越受到水凝胶界研究者的广泛关注，因为超支化结构能够引入许多特征性官能团，从而为水凝胶带来更丰富的性能。
外科手术封合剂是通过物理作用或者化学作用对组织创面进行闭合的产品，可防止液体或者气体的渗漏。20世纪90年代，美国CryoLife公司经过长期研究，开发出一种新型医用软组织封合剂，即BioGlue。Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应生成西弗碱从而产生交联，在国外已经广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合。该封合剂已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准。但Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性。近几年，针对使用BioGlue后产生术后并发症的病例报告屡见不鲜，如Gabrijelcic报告了使用BioGlue后患者发生主动脉瓣功能不全的术后并发症[Gabrijelcic T, Blockage of a mechanical aortic valve leaflet with Bioglue:a case report. Heart Surg Forum, 2012, 15 (6):E310-312.]；Luk等则发现使用BioGlue后部分患者会出现假性动脉瘤[Luk A, David TE, Butanv J. Complications ofBioglue postsurgery for dissections and aortic valve replacement. J ClinPathol, 2012, 65(11):1008-1012]。
因此开发一种生物相容性好、封合效果好的的医用可注射凝胶在临床上显得尤为迫切。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好的生物相容性和安全性的医用可注射凝胶。将浓度为2~20 %（w/v）醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶液与浓度为2-20% (w/v)多氨基化合物溶液通过双组份注射器混合后喷涂，利用醛基和氨基反应生成西弗碱从而产生交联，形成医用可注射凝胶。HP-PEG-CHO具有多个醛基端基，能够快速与多氨基化合物或组织蛋白质中的氨基发生交联反应。该医用可注射凝胶可以保持长久的粘合强度直至该部位完全愈合。该医用可注射凝胶具有良好的生物相容性和力学性能，最终可在体内被完全降解或吸收。
本发明公开了一种医用可注射凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为单体，采用可控活性自由基聚合的方法将PEGDA进行均聚，促进链增长和分子内环化反应，抑制分子间交联反应，得到丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG；（2）将丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG用巯基乙醇封端获得羟基封端超支化聚合物HP-PEG-OH；（3）将4-甲酰苯甲酸接枝到HP-PEG-OH获得醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO；（4）将醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶于缓冲溶液，得到HP-PEG-CHO溶液；（5）将多氨基化合物溶于缓冲溶液，得到多氨基化合物溶液；（6）将HP-PEG-CHO溶液和多氨基化合物溶液通过双组份注射器混合后喷涂，制备医用可注射凝胶。
上述制备方法步骤（1）中，聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）分子量为258~2000Da。丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG的分子量为10~200kDa，优选为20~50kDa。
上述制备方法步骤（2）中，巯基乙醇与丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG 中丙烯酸酯端基物质量的比例为1:1~4:1，优选为2:1。
上述制备方法步骤（3）中，在浓度为1~15wt%的羟基封端超支化聚合物HP-PEG-OH的二氯甲烷溶液，加入4-二甲氨基吡啶（加入量是羟基端基量的0.005~0.1倍摩尔当量）、碳化二亚胺（加入量是羟基端基量的1~2倍摩尔当量），4-甲酰苯甲酸（加入量是羟基端基量的0.5~5摩尔当量），室温反应2~24小时。乙醚沉淀3-5次后，室温真空干燥2~48小时，即得到醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO。
上述制备方法步骤（4）中，醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶液的终浓度为2~20 %（w/v），优选为5~10%（w/v）。
上述制备方法步骤（5）中，多氨基化合物可选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、重组人血清白蛋白、明胶、聚乙烯亚胺和聚赖氨酸中的一种或多种。多氨基化合物溶液浓度为2-20% (w/v)，优选为5~10%（w/v）。
上述方法步骤（6）中，HP-PEG-CHO中醛基含量与多氨基化合物中氨基含量物质的量比例为0.01~5:1，HP-PEG-CHO溶液与多氨基化合物溶液混合后，形成凝胶时间小于10分钟，胀破强度不小于10kPa。
本发明的医用凝胶的可以采用以下方法检测。
凝胶时间检测：凝胶固化时间反应凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行。采用试管倒置的方法检测凝胶时间。将HP-PEG-CHO溶液和多氨基化合物溶液分别填充到双组份注射器，注射到离心管中，放于37℃恒温水浴锅中，使用秒表计时，溶液在离心管中流动至离心管倒置后不流动之间的时间为凝胶时间。
胀破强度的检测：除了凝胶时间和溶胀率外，凝胶的胀破强度同样很重要，它反映凝胶在使用过程中的力学性能。检测方法为：取新鲜猪肠衣上打一个直径约为0.2cm的孔，用本发明的HP-PEG-CHO溶液和多氨基化合物溶液分别填充到双组份注射器中，喷涂到此洞上形成凝胶，凝胶用量约2mL，用生理盐水加压，直至凝胶破损，记录与传感器相连的数字读出器上最大的压力数。
细胞毒性：通过MTT法测定试验组相对于介质对照组的细胞相对增值率。收集生长状态良好的L929细胞并用细胞培养液制备细胞悬液，调整细胞浓度为1×105个细胞/mL，于96孔细胞培养板中加入100微升/孔细胞悬液。置于细胞培养箱中孵育24h，形成半融合单层细胞，加入凝胶浸提液，48h后移除培养液，每孔加入50微升MTT溶液，在细胞培养箱中继续培养2h后弃去孔内液体，每孔加入100微升异丙醇，震荡平板后，用酶标仪测定570波长下吸光度，计算相对增殖率。
本发明中的医用可注射凝胶可用作外科手术封合剂，用于外科手术中组织创面或者植入材料与组织之间的封合与密封。本发明的水凝胶在医学上可用于心血管、普外科、整形科、神经外科、眼科和骨科手术过程组织创面渗血和小静脉出血，促进创口愈合，防止组织粘连，封合缺损组织，促进慢性溃疡面的愈合，例如在神经外科（头颅、脊柱手术中）用于硬脊膜修补的封合，较少手术后脑脊液的渗漏；在心血管手术中用于血管重建处的封合；在胸外科肺切除手术中用于较少肺组织纤维缝合后气体的泄漏；在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复的封合；在外科手术中用于术后的防粘连；还可用于疝气补片的固定；以及肠吻合手术后吻合口的封合。
附图说明
图1 为醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO合成过程示意图。
图2 为丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG的1H-NMR图。
图3 为羟基封端超支化聚合物HP-PEG-OH的1H-NMR图。
图4 为醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO的1H-NMR图。
图5 醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO和多氨基化合物反应形成凝胶示意图。
具体实施方法
下面结合具体实例进一步说明本发明的技术方案，以下结合实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
实施例1
将30mmol聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA，Mn=700Da）、10mmol的2-溴异丁酸乙酯（EBriB）、0.25mmol的氯化铜（CuCl2）和0.25mmol的N,N,N',N'',N''-五甲基二乙烯基三胺（PMDETA）加入到两口圆底烧瓶，再加入60毫升2-丁酮。混合物完全溶解后，充氩气30min排除氧气，氩气保护条件下向溶液中加入0.125mmol的L-抗坏血酸（L-AA），充氩气5分钟后，50℃反应6h，将混合溶液沉淀到的大量的正己烷和乙醚混合溶剂（正己烷和乙醚体积比为1：2）中。将单体完全去除后，将聚合物溶解在丙酮中，并通过短的Al2O3柱洗脱溶液以除去铜。用旋转蒸发器除去丙酮后，得到的粘性液体为丙烯酸酯端基的超支化聚合物HP-PEG（1H-NMR如图2所示）。
将30mmol的NaHCO3，30mmol的巯基乙醇和30ml甲醇加入到圆底烧瓶中，60℃下搅拌直至固体完全溶解，然后冷却至室温。 将HP-PEG溶于10ml甲醇中得到HP-PEG溶液，并将HP-PEG溶液滴加到圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后用旋转蒸发器除去甲醇；加入5ml去离子水，用1M HCl调节溶液的pH值至1；用二氯甲烷（3×100ml）萃取，用Na2SO4干燥，然后除去二氯甲烷以生成粗聚合物，进一步对丙酮进行透析获得纯的HP-PEG-OH（1H-NMR如图3所示）。
将HP-PEG-OH加入到二氯甲烷（10 wt%）中，加入4-二甲氨基吡啶（加入量是羟基端基量的0.01倍摩尔当量）、碳化二亚胺（加入量是羟基端基量的1.2倍摩尔当量），4-甲酰苯甲酸（加入量是羟基端基量的1倍摩尔当量），室温反应12小时。乙醚沉淀3次后，室温真空干燥4小时，即得到醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO（1H-NMR如图4所示）。
实施例2
配置戊二醛水溶液，浓度为2.5%；将牛血清白蛋白配置成10 %（w/v）的水溶液；室温下，将戊二醛溶液与牛血清白蛋白溶液通过双组份注射器混合后喷涂，2分钟后即获得具有粘性的水凝胶，凝胶胀破强度为6.2kPa，细胞毒性试验中相对增殖率为72%。
实施例3
将200mg 的醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶解在2mL 的注射用水中，溶解温度为25℃；将人血清白蛋白配置成10%（w/v）的水溶液；室温下，将HP-PEG-CHO的水溶液与人血清白蛋白溶液通过双组份注射器混合后喷涂，5分钟后即获得具有粘性的水凝胶，凝胶胀破强度为15.6kPa，细胞毒性试验中相对增殖率为87%。
实施例4
将200mg 的醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶解在2mL 的磷酸盐缓冲液中，溶解温度为25℃；将聚乙烯亚胺（25kDa，支化结构）配置成10%（w/v）的水溶液；室温下，将HP-PEG-CHO的水溶液与聚乙烯亚胺溶液通过双组份注射器混合后喷涂，3分钟后即获得具有粘性的水凝胶，凝胶胀破强度为16.2kPa，细胞毒性试验中相对增殖率为83%。
实施例5
将200mg 的醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶解在2mL 的生理盐水中，溶解温度为37℃；将聚赖氨酸（分子量10 kDa）配置成10%（w/v）的水溶液；37 ℃下，将HP-PEG-CHO的水溶液与聚赖氨酸溶液通过双组份注射器混合后喷涂，3分钟后即获得具有粘性的水凝胶，凝胶胀破强度为13.6kPa，细胞毒性试验中相对增殖率为85%。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种医用可注射凝胶，其特征在于：该凝胶主要成分为醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO和多氨基化合物，醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶液与多氨基化合物溶液混合后，可原位交联形成医用可注射凝胶。
2.根据权利要求1所述医用可注射凝胶，其特征在于：所述的多氨基化合物可选自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、重组人血清白蛋白、明胶、聚乙烯亚胺和聚赖氨酸中的一种或多种。
3.一种医用可注射凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为单体，采用可控活性自由基聚合物的方法将PEGDA进行均聚，促进链增长和分子内环化反应，抑制分子间交联反应，得到丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG；（2）将丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG用巯基乙醇封端获得羟基封端超支化聚合物HP-PEG-OH；（3）将4-甲酰苯甲酸接枝到HP-PEG-OH获得醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO；（4）配置醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶于溶液；（5）配置多氨基化合物溶液；（6）将HP-PEG-CHO溶液和多氨基化合物溶液通过双组份注射器混合后喷涂，制备医用可注射凝胶。
4.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（1）中，丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG的分子量为10~200kDa，优选为20~50kDa。
5.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（2）中，巯基乙醇与丙烯酸酯封端超支化聚合物HP-PEG 中丙烯酸酯端基物质的量的比例为1:1~4:1。
6.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（3）中，在浓度为1~15wt%的羟基封端超支化聚合物HP-PEG-OH 的二氯甲烷溶液，加入4-二甲氨基吡啶（加入量是羟基端基量的0.005~0.1倍摩尔当量）、碳化二亚胺（加入量是羟基端基量的1~2倍摩尔当量），4-甲酰苯甲酸（加入量是羟基端基量的0.5~5摩尔当量），室温反应2~24小时；乙醚沉淀3-5次后，室温真空干燥2~48小时，即得到醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO。
7.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶液的终浓度为2~20 %（w/v），优选为5~10%（w/v）。
8.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述多氨基化合物溶液浓度为2-20% (w/v)，优选为5~10%（w/v）。
9.根据权利要求3所述医用可注射凝胶制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述HP-PEG-CHO中醛基含量与多氨基化合物中氨基含量物质的量比例为0.01~5:1。
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