CN114250057A - 一种含邻苯二酚基团的聚氨酯粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含邻苯二酚基团的聚氨酯粘合剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含邻苯二酚基团的聚氨酯粘合剂及其制备方法和应用。本发明提供了一种粘合体系，由如下质量分数的组分组成：异氰酸根封端的聚氨酯预聚体60～65％、含有邻苯二酚基团的小分子多元胺10～18％，余量为溶剂。本发明还提供了一种具有优异粘结能力的粘合剂及其制备方法：将前述粘合剂体系的组分混匀，静置反应数秒即可。本发明粘合剂对生物组织、金属、陶瓷等多种材料在干燥环境下和水下均具有优异的粘附能力，应用前景广泛。同时，本发明粘合剂生物相容性好，可促进内源性凝血，具有作为医用止血剂、组织粘合剂的潜力。

Description

一种含邻苯二酚基团的聚氨酯粘合剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种含邻苯二酚基团的聚氨酯粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术
长期以来，手术缝线具有价格低廉、易于储存的优势，因而被广泛用作外科手术中的伤口闭合材料。然而，其在实际应用中却存在对缝合周围组织造成二次感染、无法快速密闭伤口、对医生操作技能要求较高等缺陷。因此近年来，研究者们对于采用医用粘合剂代替手术缝线，实现止血和伤口闭合产生了越来越多的兴趣。
常用的医用粘合剂主要分为：合成聚合物粘合剂、蛋白质粘合剂、多糖粘合剂三类，其中部分已被应用于临床(例如纤维蛋白粘合胶)；不过，天然来源的蛋白质粘合剂、多糖粘合剂则存在免疫风险，同时存在机械性能较差，降解速率太快以及粘合强度不足等缺陷导致其应用范围受限。而合成聚合物粘合剂可设计性强，逐渐成为研究热点，尤其是贻贝仿生的合成聚合物备受关注。贻贝具有极强粘附能力，研究发现其分泌的贻贝丝足粘附蛋白中存在大量的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，其中的邻苯二酚基团具有很强的配位能力，能与金属形成可逆的有机金属络合物，且其被氧化成醌后能与诸多基团反应形成共价键，因此，目前普遍认为DOPA的邻苯二酚基团的强共价和非共价相互作用是贻贝粘附蛋白具有强粘附力的主要原因。
基于此，研究人员尝试在合成聚合物中引入邻苯二酚基团形成贻贝仿生结构，以期制备得到粘附效果好的合成聚合物医用粘合剂。聚氨酯因其优异的生物相容性、灵活的分子结构可设计性、性能可调节等优势，成为引入邻苯二酚结构的有力候选聚合物基体。例如：Zhao等人以聚乙二醇、六亚甲基二异氰酸酯为原料，合成了聚氨酯预聚体，并进一步与带有邻苯二酚基团的小分子二元胺(LDA)反应，制备得到了一种粘附性能优异的粘合剂，组织粘附强度高达24.5±2.0kPa，达到市售纤维蛋白粘合胶的6倍(Zhao et al.Mussel-Inspired,Injectable Polyurethane Tissue Adhesives Demonstrate In Situ GelFormation under Mild Conditions,ACS Applied Bio Materials,2021,4,6,5352-5361)。
然而，在医用粘合剂的实际应用中，往往面临存在组织渗出液、血液等液体的湿润应用环境，因而要求医用粘合剂要具有优异的水下粘附性能，同时还需要满足生物相容性和组织顺应性好的要求。上述现有技术虽然在干燥条件下具有较好的粘附性，且生物相容性优异，但其水下粘附性能却较差，难以临床应用。事实上，这恰恰是目前医用粘合剂面临的主要矛盾与难点：如果材料亲水性过强，吸水过多，形成的水合层会导致粘附性能显著下降，难以达到伤口闭合效果。而如果材料亲水性差，含水量太少，则存在组织顺应性差、生物相容性不好的风险。除此之外，医用粘合剂还需要具有较快的固化密闭伤口的速度，较好的机械性能。
可见，为了满足临床对医用粘合剂所提出的诸多要求，研究一种具有优异水下粘附性能和生物相容性，可快速密闭伤口的医用粘合剂，具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有的医用粘合剂水下粘附性能、生物相容性难以兼具的问题，本发明的目的在于提供一种具有优异水下粘附性能和生物相容性，可快速密闭伤口的医用粘合剂。
本发明提供了一种用于制备粘合剂的组合物，其特征在于，它由如下质量分数的组分组成：
组分A：异氰酸根封端的聚氨酯预聚体60～65％；
组分B：含有邻苯二酚基团的小分子多元胺或其盐10～18％；
余量为溶剂。
进一步地，它由如下质量分数的组分组成：
组分A：异氰酸根封端的聚氨酯预聚体63～65％；
组分B：含有邻苯二酚基团的小分子多元胺或其盐14～16％；
余量为溶剂。
进一步地，上述组分B为含有邻苯二酚基团的小分子多元胺，所述溶剂为水；
或，上述组分B为含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐，所述溶剂为有机碱的水溶液，所述有机碱在粘合体系中的质量分数为10～15％；优选为13～15％；
其中，所述含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐为：含有邻苯二酚基团的小分子多元胺与酸形成的盐；
优选地，所述酸为盐酸；
优选地，所述有机碱为三乙醇胺。
进一步地，上述异氰酸根封端的聚氨酯预聚体在常压且不高于40℃的条件下为液态。
更进一步地，上述异氰酸根封端的聚氨酯预聚体是大分子二元醇与脂肪族二异氰酸酯制备而成；所述脂肪族二异氰酸酯与大分子二元醇的摩尔比为(2.0～2.5):1，优选为2.2:1。
更进一步地，上述大分子二元醇是聚乙二醇，或聚乙二醇与可降解聚合物二元醇的混合物；所述聚乙二醇与可降解聚合物二元醇的混合物中聚乙二醇的摩尔分数不低于70％；
优选地，所述脂肪族二异氰酸酯包括L-赖氨酸二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯或异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种；
所述可降解聚合物二元醇包括：聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种；
更优选地，所述聚乙二醇的重均分子量为400～2000；聚己内酯的重均分子量为600～2000，聚乳酸的重均分子量为800-2000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1000-3000。
进一步，上述含有邻苯二酚基团的小分子多元胺为：含有邻苯二酚基团的小分子二元胺，或含有邻苯二酚基团的小分子二元胺与含有邻苯二酚基团的小分子四元胺的混合物；
所述含有邻苯二酚基团的小分子二元胺与含有邻苯二酚基团的小分子四元胺的混合物中，含有邻苯二酚基团的小分子二元胺的质量分数不低于82％，优选为不低于89％，更优选为不低于96％。
进一步地，上述含有邻苯二酚基团的小分子二元胺为LDA，所述含有邻苯二酚基团的小分子四元胺为L3DA；
所述LDA的结构为：
Figure BDA0003436393430000031
所述L3DA的结构为：
Figure BDA0003436393430000032
本发明还提供了一种粘合剂，它由上述组合物的组分混匀反应而成。
本发明还提供了上述粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将含有邻苯二酚基团的小分子多元胺溶于水中，或将含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐溶于含有三乙醇胺的水溶液中，得到溶液；
(2)聚氨酯预聚体加热或不加热形成液态，与步骤(1)得到的溶液混匀，静置反应即得；
优选地，步骤(2)所述静置反应的时间为5s以上，优选5～15s。
本发明还提供了上述的粘合体系或粘合剂在医用粘合剂中的用途，优选的，所述医用粘合剂是粘合生物组织和/或止血的粘合剂。
本发明的有益效果：本发明粘合体系中的预聚体在低于37℃的温度下为液态，能够在避免灼伤生物体组织的情况下进行注射，本发明粘合体系具有可注射性能，可适应各种伤口形状，应用范围广泛，且在注射混匀后，能够实现快速固化，固化后的粘合剂对生物组织、金属、陶瓷等多种材料在干燥环境下和水下均具有优异的粘附能力；同时，本发明粘合剂生物相容性好，适于在临床上作为医用粘合剂，即使在含水量较高的环境下也能快速粘附组织，密闭伤口且耐爆破性能优异，可以快速实现止血，促进内源性凝血，具有很高的应用价值。
本发明用于制备粘合剂的组合物的一种使用方式是，在各组分均为液态的条件下，快速混匀，加入注射器的管中快速注射到待粘合部位；或者直接将组分B与溶剂的混合物、组分A分别装在双管单推式注射器(例如CN209270513U公开的注射器或具有类似结构的双管单推式注射器)的两个管内，实现一边推动注射器活塞一边混匀，注射到待粘合部位。
本发明所述的“聚氨酯预聚体加热或不加热形成液态”是指：聚氨酯预聚体本身在常温常压下为液态的，不需要加热，若在常温常压下为固态，则需要适当加热使其变为液态。在本发明中，聚氨酯预聚体在加热到不高于40℃时即可成为液态形式。
本发明所述的“粘合剂”指：在多种情形下使用的，对不同材料进行粘合的粘合剂，例如在干燥状态或在水环境下对金属材料(钛、铁等)、陶瓷材料、高分子材料(聚酰胺、聚氯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯等)、生物组织(皮肤、脏器、骨等)进行粘合；
本发明所述的“医用粘合剂”指：在干燥状态或在水(组织渗出液、体液、血液等)环境下，对生物组织(皮肤、脏器、骨等)进行粘合的粘合剂。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明预聚体的(a)红外谱图及稳定性；(b)DSC测试结果。
图2为本发明粘合剂的水接触角测试结果(a)水接触角测试照片；(b)水接触角大小结果。
图3为本发明实施例1的粘合剂的粘合性能(a)UWA-1在不同基材上的粘合性能；(b)UWA-1在水中对不同基材的粘合强度；(c)UWA-1在不同环境中的粘合强度(基材为不锈钢)；(d)UWAs(UWA-0,UWA-1,UWA-2,UWA-3,UWA-4)在猪皮上的粘合强度；(e),(f),(g),(h),(i)为UWA-1在水中的粘合性能(基材为钛、四氟乙烯、猪皮、骨头、肾脏)；(j)UWA-1的堵水性；(k)和(l)在猪动脉血管上的封堵性能(耐爆破压力)。
图4为本发明粘合剂的止血性能和凝血性能：(a)粘合剂的在大鼠肝脏上的止血性能；(b)粘合剂的凝血原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及纤维蛋白原(FIB)的测试；(c)(d)粘合剂的BCI值的测试及结果；(e)粘合剂的溶血率；(f)血小板在纱布上的聚集情况；(g)血小板在粘合剂表面聚集的情况；(h)红细胞在纱布上的聚集情况；(i)红细胞在粘合剂表面聚集的情况。
图5为本发明粘合剂的生物相容性：(a)L929细胞在粘合剂浸提液中培养24h的细胞存活率；(b)L929细胞在粘合剂浸提液中培养72小时的细胞存活率；(c)UWA-1在大鼠皮下植入的生物相容性；(d)L929细胞在粘合剂表面的粘附增殖情况。
具体实施方式
本发明所用LDA可参照“Sun P,Lu H,Yao X,et al.Facile and universalimmobilization of L-lysine inspired by mussels[J].Journal of MaterialsChemistry,2012,22(19):10035-10041.”公开的方法制备，得到LDA的盐酸盐(LDA-2HCl)，进一步加碱脱盐可得到LDA；所用L3DA可参照“Zhu R,Jiang W,Pu Y,etal.Functionalization of magnetic nanoparticles with peptide dendrimers[J].Journal of Materials Chemistry,2011,21(14):5464-5474.”公开的方法制备，得到L3DA的盐酸盐(L3DA-4HCl)，进一步加碱脱盐可得到L3DA。LDA、L3DA也可以由本领域技术人员根据本领域基本技术常识和技术手段合成。
本发明制备了多种不同的异氰酸根封端的聚氨酯预聚体作为粘合体系的组分，具体制备方法为：
按照表1所列用量，称取大分子二元醇加入到三口瓶中，用真空泵在90-95℃脱水3h,待脱水完成之后加入脂肪族二异氰酸酯，再加入催化剂有机铋催化剂5滴，预聚2.5h。待预聚完成之后将预聚体收集到单口瓶中，置于-20℃冰箱中保存待用。
表1本发明所用的预聚体原料用量
Figure BDA0003436393430000051
Figure BDA0003436393430000061
*：PEG％指大分子二元醇中聚乙二醇的摩尔分数；R值指脂肪族二异氰酸酯与大分子二元醇的摩尔比，即异氰酸根与羟基的摩尔比。
表中：PEG指聚乙二醇，PCL指聚己内酯，PLA指聚乳酸，PLGA指聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其后的数值代表重均分子量。
实施例1、本发明粘合体系和粘合剂的制备
1、按照表2的质量分数，将LDA-2HCl、L3DA-4HCl溶于含有三乙醇胺的水中形成溶液(三乙醇胺作用有两个：1、用于脱除LDA和L3DA结合的盐酸盐；2、增加溶液的粘度)。
2、取预聚体A加热至30℃融化成液态，与步骤1制得的溶液混匀，即为本发明的粘合剂体系，静置10s发生固化即为本发明的粘合剂，根据L3DA的含量不同得到五种不同的粘合剂，分别为UWA-0、UWA-1、UWA-2、UWA-3、UWA-4。
表2水下粘合剂(UWAs)的配方(质量分数wt％)
Figure BDA0003436393430000062
实施例2、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体B，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 15.36wt％，预聚体B 64.21wt％，水7.50wt％，三乙醇胺12.93wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂DMPUA-1对钛材料的粘合强度为210.5kPa(干态)；90.3kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为16.0kPa(干态)；9.2kPa(水下)
实施例3、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体B，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 14.80wt％，L3DA-4HCl 0.55wt％，预聚体B 64.22wt％，水7.50wt％，三乙醇胺质量分数12.93wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂DMPUA-2对钛材料的粘合强度为630.7kPa(干态)，230.1kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为52.7kPa(干态)，39.1kPa(水下)。
实施例4、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体B，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 13.66wt％，L3DA-4HCl 1.65wt％，预聚体B 64.25wt％，水7.50wt％，三乙醇胺质量分数12.94wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂DMPUA-3对钛材料的粘合强度为600.7kPa(干态)，219.5kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为43.1kPa(干态)，35.4kPa(水下)。
实施例5、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体B，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 12.53wt％，L3DA-4HCl 2.75wt％，预聚体B 64.27wt％，水7.51wt％，三乙醇胺质量分数12.94wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂DMPUA-4对钛材料的粘合强度为559.4kPa(干态)，190.6kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为35.1kPa(干态)，29.8kPa(水下)。
实施例6、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体C，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 14.39wt％，L3DA-4HCl 0.26wt％，预聚体C 64.82wt％，水8.18wt％，三乙醇胺质量分数12.34wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为641.2kPa(干态)，27.3kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为56.7kPa(干态)，43.4kPa(水下)。
实施例7、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体D，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 25.21wt％，L3DA-4HCl 0.46wt％，预聚体D 48.24wt％，水4.48wt％，三乙醇胺质量分数21.62wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为821.7kPa(干态)，345.6kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为67.4kPa(干态)，48.6kPa(水下)。
实施例8、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体E，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 13.05wt％，L3DA-4HCl 0.24wt％，预聚体E 66.71wt％，水8.81wt％，三乙醇胺质量分数11.19wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为624.3kPa(干态)，218.7kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为51.6kPa(干态)，38.4kPa(水下)。
实施例9、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体F，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 15.47wt％，L3DA-4HCl 0.28wt％，预聚体F 62.74wt％，水8.24wt％，三乙醇胺质量分数13.27wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为614.2kPa(干态)，209.8kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为48.1kPa(干态)，36.2kPa(水下)。
实施例10、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体G，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 15.47wt％，L3DA-4HCl 0.28wt％，预聚体G 62.74wt％，水8.24wt％，三乙醇胺质量分数13.27wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为604.2kPa(干态)，203.6kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为47.2kPa(干态)，35.4kPa(水下)。
实施例11、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体H，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 13.61wt％，L3DA-4HCl 0.25wt％，预聚体H 66.25wt％，水8.22wt％，三乙醇胺质量分数11.67wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为581.2kPa(干态)，183.4kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为45.7kPa(干态)，34.1kPa(水下)。
实施例12、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体I，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 17.64wt％，L3DA-4HCl 0.32wt％，预聚体I 60.64wt％，水6.27wt％，三乙醇胺质量分数15.13wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为656.1kPa(干态)，239.5kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为54.3kPa(干态)，40.6kPa(水下)。
实施例13、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体J，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 16.17wt％，L3DA-4HCl 0.29wt％，预聚体J 62.76wt％，水6.90wt％，三乙醇胺质量分数13.87wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为629.2kPa(干态)，224.6kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为52.3kPa(干态)，39.3kPa(水下)。
实施例14、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体K，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 14.94wt％，L3DA-4HCl 0.27wt％，预聚体K 64.55wt％，水7.43wt％，三乙醇胺质量分数12.81wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为596.2kPa(干态)，217.8kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为52.7kPa(干态)，38.1kPa(水下)。
实施例15、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体L，LDA-2HCl、L3DA-4HCl、预聚体、水和三乙醇胺的用量与实施例1不同，用量质量分数如下：LDA-2HCl 15.28wt％，L3DA-4HCl 0.28wt％，预聚体L 63.18wt％，水8.15wt％，三乙醇胺质量分数13.11wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为612.4kPa(干态)，224.1kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为53.7kPa(干态)，39.8kPa(水下)。
实施例16、本发明粘合体系和粘合剂的制备
使用预聚体A，将LDA-2HCl替换为脱盐后的LDA、L3DA-4HCl替换为脱盐后的L3DA，LDA、L3DA、预聚体A、水的用量用量质量分数如下：LDA 14.17wt％，L3DA 0.26wt％，预聚体A74.15wt％，水11.42wt％；其余制备方法步骤参照实施例1。
制得的粘合剂对钛材料的粘合强度为623.2kPa(干态)，229.4kPa(水下)；对猪皮的粘合强度为53.1kPa(干态)，38.2kPa(水下)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。实验例部分以实施例1制备的粘合剂作为典型代表，公开其全部的性能表征结果，但需要特别说明的是，其他实施例制备的粘合剂也与实施例1的粘合剂的性能相当。
实验例1、聚氨酯预聚体的性能
1、实验方法
对实施例1第1步制备得到的聚氨酯预聚体进行红外光谱测试，并且在将预聚体放置于2-8℃冰箱中两个月之后再次进行红外光谱测试。
另外对实施例1第1步制备得到的聚氨酯预聚体进行DSC测试，设定温度从-80℃升温至100℃。
2、实验结果
红外光谱结果如图1a所示，从图中可以看出，红外光谱2263cm-1出现红外吸收峰，为异氰酸根的特征峰，并且在1720cm-1处出现吸收峰，为预聚体中氨基甲酸酯上的特征吸收峰，而在1105cm-1处同样也出现红外吸收峰，为PEG中醚键的吸收峰。以上结果表明预聚体成功的合成，并且在2-8℃冰箱中放置两个月之后红外谱图无明显变化，表明预聚体稳定性良好。
DSC测试结果显示(如图1b所示)，预聚体玻璃化转变温度为-58.13℃，并且在28.61℃出现熔融峰。这说明本发明的L-赖氨酸乙酯二异氰酸酯(LDI)与聚乙二醇(PEG1450)的预聚体的熔点在28.61℃，即本发明预聚体在远低于人体体温(37℃左右)的时候就可以融化形成液态，具备可注射性能，其融熔温度不高，在注射混合形成粘合剂时，不会对组织造成强烈的灼烧，适于作为可注射的组织粘合剂前驱体应用。
实验例2、本发明粘合剂的亲水性
1、实验方法
取实施例1制备的粘合剂，在粘合剂的平整表面滴加水滴进行水接触角测试。
2、实验结果
如图2所示，不同组分粘合剂之间的水接触角无明显区别，均在75°左右，证明本发明粘合剂的亲水性能适中。本发明粘合剂适当的亲水性能够赋予粘合剂较好的组织顺应性，同时避免在临床使用过程中过度吸水(血液、组织渗出液等)导致粘附性能显著下降。
实验例3、本发明粘合剂的粘合性能
1、实验方法
取本发明实施例1制备的预聚体在低于37℃就可融熔成液态(A组分)，以及LDA、L3DA、三乙醇胺在水中溶解得到溶液(B组分)，然后将A,B组分分别加入到双组份混合器的两个料筒之中，通过注射的方式即可得到可施加粘合的双组份粘合剂。粘合强度测试采用剪切搭接强度测试，将基材制备成25mm*75mm尺寸的长方形片材，施加粘合的界面宽度为15mm*25mm,待固化之后采用万能电子试验机进行测试。粘合强度＝拉伸过程中的最大力/粘合面积。水下粘合方法与上述方法类似，不同的是水下粘合剂的粘合过程在水中进行。耐爆破压力测试采用市场购买的新鲜猪血管作为被粘合的基材，首先在猪血管上制造一个直径为4mm的缺口，采用实验室自行合成的可降解的聚氨酯作为粘合剂的衬片，将猪血管一端接在三通管中，三通管的一端接入压力表，三通管的另一段接入水流，将粘合剂注射到聚氨酯衬片上之后将其贴在猪血管缺口处，20s之后将水流打开流水，待流水充满血管之后，用止血钳夹住血管的另一侧，开始读数，取最大值。
另取本发明实施例2制备的预聚体熔成液态，以及LDA、L3DA溶于含有三乙醇胺的水中形成溶液，然后参照上述方法进行搭接剪切强度测试，验证其粘合性能。
2、实验结果
如图3a所示，干燥条件下，本发明实施例1的粘合剂在金属材料、无机非金属材料以及高分子材料上均能实现强有力的粘附。UWA-1在钛(Titanium)、不锈钢(Iron)、陶瓷(Ceramics)、尼龙-6(PA-6)、聚氯乙烯(PVC)以及聚丙烯(PP)上的粘合强度分别为697.2±80.1kPa、648.4±66.2kPa、601.1±33.5kPa、397.7±28.6kPa、287.9±39.7kPa和75.2±9.1kPa。如图3b所示，在水环境中粘合剂仍然能够实现较强的粘合性能，UWA-1粘合剂在陶瓷、不锈钢、钛、聚氯乙烯、猪皮(skin)、聚丙烯上的粘合强度分别为294.7±107.1kPa、290.3±27.2kPa、238.3±24.2kPa、146.3±14.0kPa、40.3±9.0kPa和14.5±3.5kPa。
进一步研究了本发明粘合剂在不同在酸性、碱性以及含盐的环境中的粘合强度(以不锈钢基材为例)结果如图3c所示，UWA-1粘合剂在pH＝1、pH＝7、pH＝14以及模拟海水(0.4％的氯化钠)中的粘合强度分别为208.0±13.1kPa、290.3±27.2kPa、126.7±5.5kPa和130.7±15.9kPa,粘合剂在RO水(中性，无盐)中的粘合强度最高，而pH＝1时粘合剂有所降低，而在pH＝14时UWA-1粘合剂的粘合强度有所下降，是由于在碱性过强的条件下邻苯二酚主要以醌的形式存在，减弱了氢键，及配位相互作用，所以导致粘合剂的粘合强度有大幅度的下降；此外，其在0.4％的氯化钠溶液中粘合强度也出现下降，可能是由于其中的氯离子以及钠离子对粘合层的破坏所导致。不过，即使有所下降，本发明粘合剂在多种环境下的粘合性能仍然保持在较优异水平，应用范围较为广泛。
进一步研究了不同组分的粘合剂在猪皮上的粘合性能的结果如图3d所示，不同组分的粘合剂(UWA-0,UWA-1,UWA-2,UWA-3以及UWA-4)的在猪皮上的粘合强度分别为37.5±3.0kPa、61.6±6.0kPa、52.0±2.7kPa、48.7±3.5kPa和44.4±5.3kPa。可以看出加入L3DA交联剂之后，粘合强度均比未加入L3DA交联剂的粘合强度高。但随着交联剂用量的增加，粘合剂的粘合强度有降低的趋势；粘合剂在水下对多种基材的粘合性能的照片如图3e～3i所示，可以从图中直观观察到粘合剂在水中能够实现对多种基材的粘合(包括钛、不锈钢、猪皮、PTFE以及肾脏)。此外，图3j证明本发明粘合剂具有优异的堵水性能，图3k-3l更进一步以猪血管作为粘合基材，反映出本发明粘合剂在猪动脉血管上也具有优异的封堵性能，在水环境中的耐爆破压力可高达394mm/Hg，具有作为破损血管的密闭封堵材料的巨大的潜力。
实验例4、本发明粘合剂的止血性能及止血机理
1、实验方法
(1)动物止血实验
构建大鼠肝脏出血模型评价UWAs粘合剂的体内止血能力。实验前将SD大鼠(雄性，体重180-220g)用气体麻醉，降低固定在手术台上，用手术剪剪开大鼠腹部暴露肝脏，除去肝脏附近的体液，用一张预先称重过的滤纸放在保鲜膜上，至于肝脏下方。用手术刀在肝脏上制造长度为1厘米，深度为0.5厘米的创口，将UWA-1快速的注射到伤口上，观察伤口的止血情况。在3min后称量吸收血液的滤纸重量。阳性对照组采用商业化纤维蛋白粘合剂，阴性对照为不施加任何处理。
(2)体外凝血实验
按照Shin M-F的实验方法，止血材料的凝血性全血凝血指数(BCI)进行评价。
血液相容性测试
按照“柳春玉.急救用抗菌止血材料的构建及止血机理研究[D].大连理工大学.”中的方法测试。
凝血途径激活
按照“柳春玉.急救用抗菌止血材料的构建及止血机理研究[D].大连理工大学.”中的方法测试。
血小板聚集
按照“柳春玉.急救用抗菌止血材料的构建及止血机理研究[D].大连理工大学.”中的方法测试。
红细胞聚集
按照“Dai C,Yuan Y,Liu C,et al.Degradable,antibacterial silverexchanged mesoporous silica spheres for hemorrhage control.[J].Biomaterials,2009,30(29):5364-5375.”中的方法测试。
2、实验结果
从图4a可以看出，UWA-1的止血性能明显优于商业化纤维蛋白，并且给在经过粘合剂处理之后，出血量有了极大程度的下降。进一步研究粘合剂的止血机理发现，在图4b中可以看出本发明粘合剂的APTT时间(活化部分凝血活酶时间)明显低于纱布和空白样。可说明该凝血机理是趋向于内源性凝血的。如图4c～4d所示，UWA-1的体外凝血指数BCI值明显低于纱布的BCI值，BCI值越小说明凝血性能越好。如图4e所示，UWA-1的溶血率极低仅有1.59％。如图4f～4g所示，从扫描电镜中可以看到红细胞在粘合剂表面的粘附明显多于在纱布上的粘附，如图4h～4i所示，血小板在在UWA-1上面的粘附明显多于在纱布上的粘附。以上结果表明UWA-1具有优异的止血性能与低的溶血率，并且UWA-1有利于促进内源性凝血。
实验例5、本发明粘合剂的生物相容性
1、实验方法
(1)浸提液的细胞毒性。
通过使用L929细胞进行CCK-8分析来确定UWAs粘合剂的细胞毒性。将100mg MPUA样品添加到1mL培养基中，在37℃下孵育1天。然后，将提取液用培养基稀释10、100、1000倍。将每组的稀释的降解溶液添加到接种2×103个细胞/孔的96孔培养板中，并且添加到每个孔中的量为100μL。然后将其置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中分别放置24小时和72小时。培养后，从孔板中吸出上清液，并向每个孔中加入20μL CCK-8(5mg/ml，PBS)溶液，然后置于37℃的环境中4小时。使用酶标仪(450nm)测量每个孔的吸光度(OD值)。细胞活力通过下式定量：
Figure BDA0003436393430000121
对照是与培养基一起温育的细胞。
(2)细胞粘附及形态
用
Figure BDA0003436393430000131
的裁刀制备直径10mm的圆形样品，每组3个平行样。将样品用塑封袋封装后进行辐照灭菌处理。
选用小鼠成纤维细胞L929作为实验细胞，使用含有10％(v/v)胎牛血清和双抗的DMEM作为L929细胞培养基。细胞培养一天后换一次培养液，用倒置相差显微镜观察细胞形态，当细胞培养3天至对数生长期时，用PBS液清洗、胰酶消化，离心后取出上层清液，加入3mL培养基并用移液枪吹散使细胞重新分散于培养液中，细胞悬液密度为104cells/mL。
将辐照全灭菌处理的圆形样品平铺于24孔板底部，将细胞接种在铺有材料的孔板中，接种密度约为3×104cells/well。然后放于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h，使细胞能够在样品表面附着。
配制体积分数2.5％的戊二醛固定液，在培养箱中取出实验孔板，用移液枪将孔板中培养液吸出，加入PBS磷酸缓冲液清洗三次以除去培养基中可能感染染色的血清。向孔板中加入4％的多聚甲醛固定液，放入37℃培养箱中固定4h后取出。加入PBS磷酸缓冲液清洗三次，。加入0.5％的Triton溶液进行细胞通透处理，时间为10min。加入PBS磷酸缓冲液清洗三次，每次10min。加入60nM的罗丹明-鬼笔环肽，浸没过材料表面即可，放入37℃培养箱中染色40min。取出后加入PBS磷酸缓冲液清洗三次，每次10min。加入DAPI染色液，浸没过材料表面，染色10min。吸出DAPI，用PBS磷酸缓冲液清洗三次，每次5分钟。置于激光共聚焦显微镜下观察细胞形态。
(3)动物体内炎症实验
用
Figure BDA0003436393430000132
的裁刀制备直径10mm的圆形样品，将样品用塑封袋封装后进行辐照灭菌处理。在大鼠背部进行皮下植入实验，空白对照为仅有伤口，无植入物。具体实验步骤如下，实验使用体重为180-220g的雄性SD大鼠。先用气体对大鼠进行麻醉，麻醉之后对大鼠进行脱毛，然后在每只大鼠背部植入6个样品，每个时间点每组样品为2个，然后将伤口用手术缝合线缝合。
分别在3天、7天、14天、28天取样，取样之后用4％的福尔马林固定组织，进行梯度脱水，对创面用伊红(H&E)进行染色，在光学显微镜下进行观察。
2、实验结果
从图5a～5b可以看出，本发明粘合剂的浸提液细胞存活率均高于80％，说明本发明粘合剂具有低细胞毒性。而从图5c可以看出，细胞能够在粘合剂表面良好生长并增殖。
从图5d可以看出，本发明粘合剂初期植入小鼠皮下时具有炎症反应，但是到后期的之后植入粘合剂的组织的炎症与未植入粘合剂的组织的形态几乎一致，炎症几乎消失。
上述结果表明粘合剂具有良好的细胞相容性与生物相容性。
综上，本发明提供了一种粘合剂体系，具备可注射性能，可适应各种伤口形状，应用范围广泛，且在注射混匀后，能够实现快速固化，固化后的粘合剂对生物组织、金属、陶瓷等多种材料在干燥环境下和水下均具有优异的粘附能力；同时，本发明粘合剂生物相容性好，适于在临床上作为医用粘合剂，即使在含水量较高的环境下也能快速粘附组织，密闭伤口且耐爆破性能优异，可以快速实现止血，促进内源性凝血，具有很高的应用价值。

Claims (10)

1.一种用于制备粘合剂的组合物，其特征在于，它由如下质量分数的组分组成：
组分A：异氰酸根封端的聚氨酯预聚体60～65％；
组分B：含有邻苯二酚基团的小分子多元胺或其盐10～18％；
余量为溶剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组分B为含有邻苯二酚基团的小分子多元胺，所述溶剂为水；
或，所述组分B为含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐，所述溶剂为有机碱的水溶液，所述有机碱在粘合体系中的质量分数为10～15％；
其中，所述含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐为：含有邻苯二酚基团的小分子多元胺与酸形成的盐；
优选地，所述有机碱为三乙醇胺。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述异氰酸根封端的聚氨酯预聚体在常压且不高于40℃的条件下为液态。
4.如权利要求1～3任一项所述的粘合体系，其特征在于，所述异氰酸根封端的聚氨酯预聚体是大分子二元醇与脂肪族二异氰酸酯制备而成；所述脂肪族二异氰酸酯与大分子二元醇的摩尔比为(2.0～2.5):1。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述大分子二元醇是聚乙二醇，或聚乙二醇与可降解聚合物二元醇的混合物；所述聚乙二醇与可降解聚合物二元醇的混合物中聚乙二醇的摩尔分数不低于70％；
优选地，所述脂肪族二异氰酸酯包括L-赖氨酸二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯或异佛尔酮二异氰酸酯中的至少一种；
所述可降解聚合物二元醇包括：聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种；
更优选地，所述聚乙二醇的重均分子量为400～2000；聚己内酯的重均分子量为600～2000，聚乳酸的重均分子量为800～2000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1000～3000。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述含有邻苯二酚基团的小分子多元胺为：含有邻苯二酚基团的小分子二元胺，或含有邻苯二酚基团的小分子二元胺与含有邻苯二酚基团的小分子四元胺的混合物；
所述含有邻苯二酚基团的小分子二元胺与含有邻苯二酚基团的小分子四元胺的混合物中，含有邻苯二酚基团的小分子二元胺的质量分数不低于82％。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述含有邻苯二酚基团的小分子二元胺为LDA，所述含有邻苯二酚基团的小分子四元胺为L3DA；
所述LDA的结构为：
Figure FDA0003436393420000021
所述L3DA的结构为：
Figure FDA0003436393420000022
8.一种粘合剂，其特征在于，它由权利要求1～7任一项所述组合物的组分混匀反应而成。
9.权利要求8所述粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将含有邻苯二酚基团的小分子多元胺溶于水中，或将含有邻苯二酚基团的小分子多元胺的盐溶于含有三乙醇胺的水溶液中，得到溶液；
(2)聚氨酯预聚体加热或不加热形成液态，与步骤(1)得到的溶液混匀，静置反应即得；
优选地，步骤(2)所述静置反应的时间为5s以上。
10.权利要求1～7任一项所述的组合物或权利要求8所述的粘合剂在医用粘合剂中的用途，优选的，所述医用粘合剂是粘合生物组织和/或止血的粘合剂。
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