JPH0345265A - 医用組成物 - Google Patents
医用組成物Info
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- JPH0345265A JPH0345265A JP1179385A JP17938589A JPH0345265A JP H0345265 A JPH0345265 A JP H0345265A JP 1179385 A JP1179385 A JP 1179385A JP 17938589 A JP17938589 A JP 17938589A JP H0345265 A JPH0345265 A JP H0345265A
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は医用組成物に関し、生体内に於いて骨形成因子
の放出を制御することにより、骨形成を誘導する組成物
であり、しかも骨形成と共に生体内で分解される優れた
医用組成物に関する。
の放出を制御することにより、骨形成を誘導する組成物
であり、しかも骨形成と共に生体内で分解される優れた
医用組成物に関する。
(従来の技術)
整形外科、口腔外科等に於て、外傷、摘出などにより生
じた生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来より自家骨
移植が行われてきた。
じた生体内の骨欠損部を補綴する場合、従来より自家骨
移植が行われてきた。
これは、同種骨移植、異種骨移植を行うよりも移植床へ
の生着性が良いことによる。しかし、自家骨移植では採
取可能な量に限界があり、しかも移植骨獲得のための新
たな手術創形成によって感染への危険性、患者の苦痛の
長期化等の欠点がある。
の生着性が良いことによる。しかし、自家骨移植では採
取可能な量に限界があり、しかも移植骨獲得のための新
たな手術創形成によって感染への危険性、患者の苦痛の
長期化等の欠点がある。
自家骨移植に代わる方法として、ステンレス、チタン合
金等の金属を人工生体材料として用いる方法があり、生
体材料の目覚ましい発展もあって、入手の容易さから使
用されてきた。
金等の金属を人工生体材料として用いる方法があり、生
体材料の目覚ましい発展もあって、入手の容易さから使
用されてきた。
しかし、これらの人工生体材料を用いる方法では、材料
強度は優れるものの、生体組織との親和性に劣る。
強度は優れるものの、生体組織との親和性に劣る。
この点を改良する方法として、このような材料表面をヒ
ドロキシアパタイト等により被覆を行うなど、生体親和
性材料による表面処理が行われ、周囲組織との親和性を
改良しているが、未だ充分なものではない。
ドロキシアパタイト等により被覆を行うなど、生体親和
性材料による表面処理が行われ、周囲組織との親和性を
改良しているが、未だ充分なものではない。
一方、生体親和性材料として、近年、生分解性ポリマー
であるポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリグ
リコール酸、ポリβ−ヒドロキシブチレート、ポリε−
カプロラクトン等の脂肪族ポリエステル、あるいはそれ
らとヒドロキシ芳香族カルボン酸との共重合体等のポリ
マー材料、またこれらポリマー材料とヒドロキシアパタ
イト、りん酸三カルシウムとを複合化した材料も数多く
研究さている。
であるポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリグ
リコール酸、ポリβ−ヒドロキシブチレート、ポリε−
カプロラクトン等の脂肪族ポリエステル、あるいはそれ
らとヒドロキシ芳香族カルボン酸との共重合体等のポリ
マー材料、またこれらポリマー材料とヒドロキシアパタ
イト、りん酸三カルシウムとを複合化した材料も数多く
研究さている。
しかし、これらの材料は、生体内での加水分解時に機械
的強度が低下して疲労劣化を起こしたり、骨形成に関し
ては殆ど作用を示さず、単に生体親和性の点に於いて組
織為害性のない材料に過ぎない。
的強度が低下して疲労劣化を起こしたり、骨形成に関し
ては殆ど作用を示さず、単に生体親和性の点に於いて組
織為害性のない材料に過ぎない。
このような現状に於いて、骨形成材料として、マウスD
unn骨肉腫、人骨肉腫から分離した骨形成細胞や軟骨
細胞の分化、増殖を行なう生理活性物質、あるいは人骨
、牛骨、遺伝子組変えにより得られる物質である、即ち
骨形成因子(BH6morpb。
unn骨肉腫、人骨肉腫から分離した骨形成細胞や軟骨
細胞の分化、増殖を行なう生理活性物質、あるいは人骨
、牛骨、遺伝子組変えにより得られる物質である、即ち
骨形成因子(BH6morpb。
genet、ic protein)とコラーゲンとの
複合体による骨形成材料が提案されている。(特開昭6
0−253455、同62−89629) しかし、コラーゲンを用いると、コラーゲンが天然物由
来の材料である為に、その分子量、アミノ酸組成量、保
水量等が一定せず、また抗原性を有するテロペプタイド
部分の除去を完全に行うことが困難であることから、生
体内に於いて異物反応を起こし、異物巨細胞や他の食細
胞等により骨形成因子が貧食され、骨形成能が充分に発
現されない。
複合体による骨形成材料が提案されている。(特開昭6
0−253455、同62−89629) しかし、コラーゲンを用いると、コラーゲンが天然物由
来の材料である為に、その分子量、アミノ酸組成量、保
水量等が一定せず、また抗原性を有するテロペプタイド
部分の除去を完全に行うことが困難であることから、生
体内に於いて異物反応を起こし、異物巨細胞や他の食細
胞等により骨形成因子が貧食され、骨形成能が充分に発
現されない。
また、このコラーゲンに代えて、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸等の材料に薬物を含有させた医用材料が知られて
いる。
ール酸等の材料に薬物を含有させた医用材料が知られて
いる。
しかし、このポリ乳酸等によれば、薬物を混合する時に
加熱溶融、加熱成形を行う必要があり(特公昭50−1
.7525号、特開昭60−181029号)、これに
骨形成因子を併用する場合には、熱による変性、劣化を
生じることから使用できない。
加熱溶融、加熱成形を行う必要があり(特公昭50−1
.7525号、特開昭60−181029号)、これに
骨形成因子を併用する場合には、熱による変性、劣化を
生じることから使用できない。
また別に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等を使用し、加
熱溶融を行わずに薬物を混合する方法として、塩化メチ
レン、クロcIホルム等の溶媒を使用してポリ乳酸等を
溶解し、これに薬物を混合する方法が知られているが、
この方法でも同様に骨形成因子の溶媒による分解の問題
があるだけでなく、溶媒の揮散後の基材は多孔質となる
ことから、骨形成因子が初期に殆ど放出され、徐放性が
殆どないものとなる。
熱溶融を行わずに薬物を混合する方法として、塩化メチ
レン、クロcIホルム等の溶媒を使用してポリ乳酸等を
溶解し、これに薬物を混合する方法が知られているが、
この方法でも同様に骨形成因子の溶媒による分解の問題
があるだけでなく、溶媒の揮散後の基材は多孔質となる
ことから、骨形成因子が初期に殆ど放出され、徐放性が
殆どないものとなる。
このように、骨形成材料に関しては、種々の問題があり
、生分解性を有し、且つ骨形成因子との親和性がよく、
骨形成能に優れる材料は未だ見出されていないのが現状
である。
、生分解性を有し、且つ骨形成因子との親和性がよく、
骨形成能に優れる材料は未だ見出されていないのが現状
である。
(発明が解決しようとする課題〉
本発明者らは前記問題点を解決すべく、生分解性を有し
、骨形成因子との親和性が良く、骨形成に適した骨形成
因子の徐放性を有し、また生体内に於いては異物反応の
ない基剤について鋭意研究を重ねた。
、骨形成因子との親和性が良く、骨形成に適した骨形成
因子の徐放性を有し、また生体内に於いては異物反応の
ない基剤について鋭意研究を重ねた。
(課題を解決するための手段)
その結果、乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共
重合体とポリエチレングリコールとを反応させてなる基
剤を骨形成因子の支持体として使用すると、前記問題点
を回避した優れた骨形成生体材料となることを見出し先
に出願した(特願平1−23052号)が、更に検討を
進めた結果、このような支持体に更に乳酸及び/又はグ
リコール酸の重合体又は共重合体を併用すると、その理
由は定かでないが、骨形成性が非常に優れることを見い
出し、本発明を完成させるに至ったものである。
重合体とポリエチレングリコールとを反応させてなる基
剤を骨形成因子の支持体として使用すると、前記問題点
を回避した優れた骨形成生体材料となることを見出し先
に出願した(特願平1−23052号)が、更に検討を
進めた結果、このような支持体に更に乳酸及び/又はグ
リコール酸の重合体又は共重合体を併用すると、その理
由は定かでないが、骨形成性が非常に優れることを見い
出し、本発明を完成させるに至ったものである。
即ち、本発明は下記の化合物
(I)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重合
体。
体。
(II)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
000の範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
000の範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
(III)骨形戒因子
を使用し、該(1)、(II)及び(III)を(1)
/(II )(重量比)で0.15〜7.0の範囲で混
合してなる医用組成物に関する。
/(II )(重量比)で0.15〜7.0の範囲で混
合してなる医用組成物に関する。
(作 用)
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は下記の化合物
(1)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重合
体。
体。
(II)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
oooの範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
oooの範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
(III)骨形成因子
を使用し、該(1)、(II)及び(III)を(1)
/(11)(重量比)で0.15〜7.0の範囲で混合
することにより得ることができる。
/(11)(重量比)で0.15〜7.0の範囲で混合
することにより得ることができる。
先ず、(1)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体の製造法はよく知られているが、その製造法の
一例を挙げれば、例えば乳酸、グリコール酸を減圧下で
直接脱水重縮合することにより、重合体又は共重合体を
得ることができる。(湯原ら、王化、68(5)、98
3(1965)また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等
の触媒存在下で減圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリド
を得た後、これらをテトラフェニルスズ、塩化第一スズ
等の触媒存在下で重合反応を行うことによっても製造で
きる。(Kul karni 、J 、Biomed
、)Iater、Res、 、 5 、169 (1,
971))また、これらの場合に使用する乳酸のモノマ
ーは、0体、1体、DL体のいずれのものであってもよ
い。
共重合体の製造法はよく知られているが、その製造法の
一例を挙げれば、例えば乳酸、グリコール酸を減圧下で
直接脱水重縮合することにより、重合体又は共重合体を
得ることができる。(湯原ら、王化、68(5)、98
3(1965)また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等
の触媒存在下で減圧蒸留を行い、ラクチド、グリコリド
を得た後、これらをテトラフェニルスズ、塩化第一スズ
等の触媒存在下で重合反応を行うことによっても製造で
きる。(Kul karni 、J 、Biomed
、)Iater、Res、 、 5 、169 (1,
971))また、これらの場合に使用する乳酸のモノマ
ーは、0体、1体、DL体のいずれのものであってもよ
い。
本発明ではこの様にして得られる乳酸及び/又はグリコ
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が400〜
5,000のものを使用する。
ール酸の重合体又は共重合体の数平均分子量が400〜
5,000のものを使用する。
この場合に、これら重合体の分子量がこの範囲を逸脱し
、400を下廻ると乳酸、グリコール酸のモノマー、オ
リゴマーを多官するため、後述のポリエチレングリコー
ルとの反応後に於いても酸価が高く、生体組織への刺激
性が強くなることで問題となるばかりでなく、骨形成因
子の放出制御基剤としては適当でない。
、400を下廻ると乳酸、グリコール酸のモノマー、オ
リゴマーを多官するため、後述のポリエチレングリコー
ルとの反応後に於いても酸価が高く、生体組織への刺激
性が強くなることで問題となるばかりでなく、骨形成因
子の放出制御基剤としては適当でない。
また逆に、分子量が5,000を上廻ると本発明の効果
が小さいものしか得られない。
が小さいものしか得られない。
次に、(II)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又
は共重合体(A)とポリエチレングリコール(B)との
共重合体であって、該成分(八)の数平均分子量が40
0〜5oooの範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分
子量が150〜2000の範囲にある共重合体の製造法
について詳記する。
は共重合体(A)とポリエチレングリコール(B)との
共重合体であって、該成分(八)の数平均分子量が40
0〜5oooの範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分
子量が150〜2000の範囲にある共重合体の製造法
について詳記する。
この共重合体の製造に用いる乳酸及び/又はグリコール
酸の重合体又は共重合体は、前記の通りに製造したもの
と同一のものである。
酸の重合体又は共重合体は、前記の通りに製造したもの
と同一のものである。
これとの反応に供するポリエチレングリコールとしては
、数平均分子量が概ね150〜2000の範囲のものを
使用する。
、数平均分子量が概ね150〜2000の範囲のものを
使用する。
乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重合体とポ
リエチレングリコールとの使用割合は、前者に対する後
者の当量比が0.3〜5.0の範囲となる割合で使用す
る。
リエチレングリコールとの使用割合は、前者に対する後
者の当量比が0.3〜5.0の範囲となる割合で使用す
る。
尚、これらの当量比とは、乳酸及び/又はグリコール酸
の重合体又は共重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカ
ルボキシル基数(平均)に基づき、ポリエチレングリコ
ールの場合にも同様にヒドロキシル基数(平均)に基づ
く。
の重合体又は共重合体の場合には、ポリマー鎖末端のカ
ルボキシル基数(平均)に基づき、ポリエチレングリコ
ールの場合にも同様にヒドロキシル基数(平均)に基づ
く。
また、このポリエチレングリコールに代えて、ポリプロ
ピレングリコール等の使用では、本発明のような優れた
医用組成物を得ることができない。
ピレングリコール等の使用では、本発明のような優れた
医用組成物を得ることができない。
これらの原料を用いて反応を行う方法に関していえば、
先ず使用する乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体をこれらの軟化温度である100〜250℃で
加熱溶融を行い、これにポリエチレングリコールを添加
して反応を行う。
先ず使用する乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は
共重合体をこれらの軟化温度である100〜250℃で
加熱溶融を行い、これにポリエチレングリコールを添加
して反応を行う。
反応は窒素ガスの導入下で行い、反応時間は使用する乳
酸重合体等の分子量等によって異なり限定できないが、
大略1〜20時間程度の反応が必要である。
酸重合体等の分子量等によって異なり限定できないが、
大略1〜20時間程度の反応が必要である。
また別の方法として、加熱溶融時にトルエン、ベンゼン
等を脱水剤として用いるか、あるいは10〜b 本発明ではこのようにして得た(U)乳酸及び/又10 はグリコール酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチ
レングリコール(B)との共重合体であって、該成分(
A)の数平均分子量が400〜5000の範囲にあり、
且つ成分(B)の数平均分子量が150〜2000の範
囲にある共重合体に(II[)骨形成因子を添加し混合
した後、これに前述の(I)乳酸及び/又はグリコール
酸の重合体又は共重合体を添加混合する。
等を脱水剤として用いるか、あるいは10〜b 本発明ではこのようにして得た(U)乳酸及び/又10 はグリコール酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチ
レングリコール(B)との共重合体であって、該成分(
A)の数平均分子量が400〜5000の範囲にあり、
且つ成分(B)の数平均分子量が150〜2000の範
囲にある共重合体に(II[)骨形成因子を添加し混合
した後、これに前述の(I)乳酸及び/又はグリコール
酸の重合体又は共重合体を添加混合する。
このような本発明組成物は、混合時間の経過と共に次第
に徐放効果が良好となる。徐放特性は、使用する重合体
及び共重合体の組成、混合割合により異なるが、通常1
週間程度で平衡に達する。
に徐放効果が良好となる。徐放特性は、使用する重合体
及び共重合体の組成、混合割合により異なるが、通常1
週間程度で平衡に達する。
このような本発明組成物の徐放特性の経時的変化は、重
合体(I)と(II)とが融合しあうことによるもので
あり、この融合により本発明組成物は島構造を形成し、
その中に骨形成因子を取り込み、適度の徐放効果を発揮
する。
合体(I)と(II)とが融合しあうことによるもので
あり、この融合により本発明組成物は島構造を形成し、
その中に骨形成因子を取り込み、適度の徐放効果を発揮
する。
尚、骨形成因子とは、未分化の間葉系細胞に細胞外から
作用し、その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと誘導(
軟骨誘導、骨誘導)する作用を有する物質であり、例え
ばDunn骨肉腫から分離、精製11 する方法により得ることができるB M P (Bon
e n。
作用し、その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと誘導(
軟骨誘導、骨誘導)する作用を有する物質であり、例え
ばDunn骨肉腫から分離、精製11 する方法により得ることができるB M P (Bon
e n。
rphogenetic protein:Takao
ka、に、、Biomedical Re5earcb
、2(5)466−471(1981))が知られてい
る。また別に、 B D G F (Bone de
rived grollth factor:Ca
nalis、E、、5cience、210.1021
(1980))、CD F (Cartilage d
erived factor:Anderson、H,
C,、Am、J、Pathol、44,507(1,9
64))、S G F (Skeletal grow
th factor: Farley、J 、R、、B
iochemist;ry、21.3508(1982
))、OG F (Osteogenic fact、
or:Am1tani、に、、Ca1cif、Ti5s
、Res、、17,139(1975))等が知られて
いる。
ka、に、、Biomedical Re5earcb
、2(5)466−471(1981))が知られてい
る。また別に、 B D G F (Bone de
rived grollth factor:Ca
nalis、E、、5cience、210.1021
(1980))、CD F (Cartilage d
erived factor:Anderson、H,
C,、Am、J、Pathol、44,507(1,9
64))、S G F (Skeletal grow
th factor: Farley、J 、R、、B
iochemist;ry、21.3508(1982
))、OG F (Osteogenic fact、
or:Am1tani、に、、Ca1cif、Ti5s
、Res、、17,139(1975))等が知られて
いる。
また、高岡邦夫ら著、整形・災害外科、26(10)、
1.451(1983)に於いてもその抽出精製方法を
開示しており、これらの骨形成因子は何れも公知の方法
で得ることができる。
1.451(1983)に於いてもその抽出精製方法を
開示しており、これらの骨形成因子は何れも公知の方法
で得ることができる。
その他、人骨、牛骨、あるいは遺伝子組変えにより得ら
れた骨形成因子も用いることができる。
れた骨形成因子も用いることができる。
本発明で使用する(I)乳酸及び/又はグリコール酸の
重合体又は共重合体と(II)乳酸及び/又はグリコー
ル酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチレングリコ
ール(B)との共重合体であって、該成分(A)12− の数平均分子量が400〜5000の範囲にあり、且つ
成分(B)の数平均分子量が150〜2000の範囲に
ある共重合体との使用割合に関しては、該(1)及び(
II)を(1)/(II)(重量比)で0.15〜7.
0の範囲で使用する。
重合体又は共重合体と(II)乳酸及び/又はグリコー
ル酸の重合体又は共重合体(A)とポリエチレングリコ
ール(B)との共重合体であって、該成分(A)12− の数平均分子量が400〜5000の範囲にあり、且つ
成分(B)の数平均分子量が150〜2000の範囲に
ある共重合体との使用割合に関しては、該(1)及び(
II)を(1)/(II)(重量比)で0.15〜7.
0の範囲で使用する。
即ち、この使用割合がこの範囲を逸脱すると、その理由
は定かでないが骨形成性が低下し、本発明のような優れ
た医用組成物を得ることができない。
は定かでないが骨形成性が低下し、本発明のような優れ
た医用組成物を得ることができない。
また、これらの化合物に骨形成因子を混合する際には、
特段化合物の加熱等の必要はなく、常温あるいは常温以
下の低温で骨形成因子を混合することができる。
特段化合物の加熱等の必要はなく、常温あるいは常温以
下の低温で骨形成因子を混合することができる。
骨形成因子の混合量に関しては、骨形成を行う部位、骨
欠損容積、原料化合物の組成等により特段限定できない
が、概ね(I)及び(II)の化合物に対して0.01
重量%以上であることが好ましい。
欠損容積、原料化合物の組成等により特段限定できない
が、概ね(I)及び(II)の化合物に対して0.01
重量%以上であることが好ましい。
即ち、骨形成因子量が0.01重量%以下では、基剤か
ら溶出する骨形成因子量が少量過ぎ、骨形成因子が生体
内で貧食され、骨形成が充分に行われない。
ら溶出する骨形成因子量が少量過ぎ、骨形成因子が生体
内で貧食され、骨形成が充分に行われない。
3
また、本発明の医用組成物は、骨形成因子の他に、骨材
としてセラミック、金属等を併用することもでき、抗腫
瘍剤、抗癌剤、抗炎症剤あるいは生理活性物質等を混合
することも可能である。
としてセラミック、金属等を併用することもでき、抗腫
瘍剤、抗癌剤、抗炎症剤あるいは生理活性物質等を混合
することも可能である。
更には、青成分であるヒドロキシアパタイトの多孔体等
を本発明の生体材料を使用する際に、支持体として併用
してもよい。
を本発明の生体材料を使用する際に、支持体として併用
してもよい。
(発明の効果)
この様に、本発明は下記の化合物
(1)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重合
体。
体。
(If)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
000の範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
合体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合
体であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜5
000の範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が
150〜2000の範囲にある共重合体。
(III)骨形成因子
を使用するものであり、医用組成物として次のような優
れた効果を有する。
れた効果を有する。
即ち、組成物の成分調整が容易であることから、4−
骨形成の速度と基剤の分解吸収速度の調整が容易となり
、生体材料として優れた特性のものとなる。
、生体材料として優れた特性のものとなる。
また、基剤自体は生体との親和性に優れ、従って生体内
での異物反応がなく、骨形成因子による骨形成能が充分
に発揮される。
での異物反応がなく、骨形成因子による骨形成能が充分
に発揮される。
(実施例)
以下に本発明の実施例を掲げ更に説明を行うが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例1
温度計、窒素導入管、排気口を備えた内容積300m1
の反応器に、ポリ乳酸(dl、数平均分子fi 650
)90gとポリエチレングリコール(数平均分子量19
0〜210、キシダ化学(株)製試薬)69gを加え、
192°Cのオイルバス中に浸漬させた。
の反応器に、ポリ乳酸(dl、数平均分子fi 650
)90gとポリエチレングリコール(数平均分子量19
0〜210、キシダ化学(株)製試薬)69gを加え、
192°Cのオイルバス中に浸漬させた。
窒素ガスをこの反応器の溶融物中に導入しなから5.5
時間反応を行なった。
時間反応を行なった。
反応後、得られた液状の生成物を600m1の水に分散
溶解させ、次いで80°Cに加温して析出した白色ポリ
マーを得てこれを70°Cで減圧乾燥した。
溶解させ、次いで80°Cに加温して析出した白色ポリ
マーを得てこれを70°Cで減圧乾燥した。
このようにして得た乳酸−ポリエチレンクーリコール共
重合】5 体(pA下PLEGと略記する)を’II−NMRの測
定に供した結果、 ボリエチレンク゛′リコールのユ
ニット含量は41モル%であった。
重合】5 体(pA下PLEGと略記する)を’II−NMRの測
定に供した結果、 ボリエチレンク゛′リコールのユ
ニット含量は41モル%であった。
別に、前記と同様の反応器に1−乳酸(CCA社製、純
度88%)50gとりパリコール酸(関東化学(株)製
、試薬)90gを加え、これを204℃のオイルハ゛′
ス中に浸漬し、窒素力パスの導入下で6,5時間重縮合
反応を行った。
度88%)50gとりパリコール酸(関東化学(株)製
、試薬)90gを加え、これを204℃のオイルハ゛′
ス中に浸漬し、窒素力パスの導入下で6,5時間重縮合
反応を行った。
得られた乳酸−クーリコール酸共重合体(以下PLGA
と略記する)の分子量は1430であり、’)l−NM
Rによる組成分析の結果、乳酸の含量は22モル%であ
った。
と略記する)の分子量は1430であり、’)l−NM
Rによる組成分析の結果、乳酸の含量は22モル%であ
った。
一方、 文献(Takaoka、K et al、B
iomedical Re5earch、2(5)、
466(1981))に記載する方法により、骨形成因
子(BMP)を得た。
iomedical Re5earch、2(5)、
466(1981))に記載する方法により、骨形成因
子(BMP)を得た。
この骨形成因子4mgと前記のPLEGの60mgを室
温で混合し、これにPLGAの32mgを添加混合した
。
温で混合し、これにPLGAの32mgを添加混合した
。
これをシリンダ°−型成形器に充填し、 ピストンによ
り10kg/cm2の圧力で成形を行い 本発明の医用組成物を得た。
り10kg/cm2の圧力で成形を行い 本発明の医用組成物を得た。
この組成物をエチレンオキサイドバカ゛スを用いて滅菌
処理した後、これをマウス(8週)の背部筋膜下に移植
した。
処理した後、これをマウス(8週)の背部筋膜下に移植
した。
移植と同時に110000cpの1153.をマウス腹
腔内に注射し】6 3週間後にこの移植片を取り出し、85Srの取り込み
量をγ線カクンターにより調べた結果、3800±47
0cpmであった・ また、軟質X線により骨組織の状態を調べた結果、形成
部位に青菜が見られ、骨形成が良好に行われたことが確
認できた。
腔内に注射し】6 3週間後にこの移植片を取り出し、85Srの取り込み
量をγ線カクンターにより調べた結果、3800±47
0cpmであった・ また、軟質X線により骨組織の状態を調べた結果、形成
部位に青菜が見られ、骨形成が良好に行われたことが確
認できた。
比較例1
骨形成因子4mgをアテロコラーケ゛′ン((株)高価
製)の1%溶液400IIIgと混合し、これを凍結乾
燥した。
製)の1%溶液400IIIgと混合し、これを凍結乾
燥した。
また、実施例1と同様にして製造したPLGA(1−乳
酸含量22モル%、数平均分子量1430)の粉末32
n+gとBMP粉末の4mgを混合し、これを凍結乾燥
した。
酸含量22モル%、数平均分子量1430)の粉末32
n+gとBMP粉末の4mgを混合し、これを凍結乾燥
した。
更に、実施例工で用いたPLEGの40mgとBMP粉
末の4mgを室温で混合し、これを凍結乾燥した。
末の4mgを室温で混合し、これを凍結乾燥した。
これらをシリンド−成形器を用いて100kg/am2
の圧力で成形した。
の圧力で成形した。
実施例工と同様にこれらをエチレンオキサイド−カース
により滅菌処理した後、これをマウスに移植し、3週間
後の86S、を測定した結果、アテロコラ−ケーンを用
いたものは67− 00±70 c pm、 P L G Aのみを用い
たものは250±30cpm、PLEGのみを用いたも
のは690±80cpmであり、いずれのものも骨形成
性が本発明のものよりも遥かに劣っていた。
により滅菌処理した後、これをマウスに移植し、3週間
後の86S、を測定した結果、アテロコラ−ケーンを用
いたものは67− 00±70 c pm、 P L G Aのみを用い
たものは250±30cpm、PLEGのみを用いたも
のは690±80cpmであり、いずれのものも骨形成
性が本発明のものよりも遥かに劣っていた。
実施例2
実施例1と同様にして製造したポリ乳酸(di、数平均
分子量1,790)とポリ乳酸(dl、数平均分子jl
l、030)−1リエチレンクーリコール(数平均分子
量380〜420)共重合体(’H−NMRによ るホ
゛リエチレンクーリコール含量39モル%)の重量比を
第1表に示した割合で変え、BMP粉末の2.5Bと混
合した条件で、実施例1と同様にマウスによる骨形成性
を調べた。
分子量1,790)とポリ乳酸(dl、数平均分子jl
l、030)−1リエチレンクーリコール(数平均分子
量380〜420)共重合体(’H−NMRによ るホ
゛リエチレンクーリコール含量39モル%)の重量比を
第1表に示した割合で変え、BMP粉末の2.5Bと混
合した条件で、実施例1と同様にマウスによる骨形成性
を調べた。
3週間後にマウスより取り出した移植片について、11
53rの取り込み量を測定し、その結果を第1表に示し
た。
53rの取り込み量を測定し、その結果を第1表に示し
た。
8−
第1表
Claims (1)
- (1)下記の化合物 ( I )乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重
合体。 (II)乳酸及び/又はグリコール酸の重合体又は共重合
体(A)とポリエチレングリコール(B)との共重合体
であって、該成分(A)の数平均分子量が400〜50
00の範囲にあり、且つ成分(B)の数平均分子量が1
50〜2000の範囲にある共重合体。 (III)骨形成因子 を使用し、該( I )、(II)及び(III)を( I )/
(II)(重量比)で0.15〜7.0の範囲で混合して
なる医用組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1179385A JP2709516B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | 医用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1179385A JP2709516B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | 医用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0345265A true JPH0345265A (ja) | 1991-02-26 |
JP2709516B2 JP2709516B2 (ja) | 1998-02-04 |
Family
ID=16064937
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1179385A Expired - Lifetime JP2709516B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | 医用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2709516B2 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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