ES2211446T3 - Materiales compuestos de ceramicos y polimeros. - Google Patents

Abstract

Método para la preparación de un compuesto de cerámica-polímero que comprende las etapas de precipitación de un gel de cerámica de una solución acuosa de la cerámica, mezclar el gel con polímero y secar a baja temperatura.

Description

Materiales compuestos de cerámicos y polímeros.

La presente invención se refiere a un método para la preparación de materiales compuestos, basados en materiales cerámicos y polímeros.

En la cirugía de substitución de huesos, se utilizan diferentes materiales. Por ejemplo, los implantes para la cadera son realizados frecuentemente en materiales metálicos, mientras que las cargas de cemento son habitualmente polímeros. Además, se van llevando a cabo investigaciones para la fabricación de implantes de materiales cerámicos, tales como hidroxiapatita, a efectos de imitar con mayor similitud la composición de los huesos naturales.

En la naturaleza, no obstante, muchos materiales se basan en compuestos polímeros-cerámicos, tales como compuestos de colágeno y de hidroxiapatita en los huesos, quitina y carbonato cálcico en las cáscaras o valvas. Por lo tanto, se han hecho varios intentos para preparar dichos compuestos. Un problema que aparece en dichos preparados es que las etapas de sinterización, que son utilizadas habitualmente en la preparación de cerámicas, tienen que ser evitadas porque la parte polímera del compuesto no sería capaz de resistir las condiciones de sinterización.

A efectos de estudiar las características de los compuestos cerámicos-polímeros que se presentan en la naturaleza, Zhang y Gonsalves, Mat. Res. Soc. Symp., vol. 351, 1994, páginas 245-250, han preparado un compuesto de carbonato cálcico-quitosán, utilizando ácido poliacrílico de peso molecular reducido como aditivo. El crecimiento de cristales de carbonato cálcico sobre un substrato de quitosán fue conseguido a partir de una solución supersaturada de carbonato cálcico, con diferentes concentraciones de ácido poliacrílico.

En el Journal of Materials Science: Materials in Medecin, vol. 4, 1993, páginas 58-65, Verheyen y otros han descrito un estudio de evaluación de compuestos de hidroxiapatita-poli(L-láctida). Los compuestos fueron preparados empezando de hidroxiapatita (HA) y L-diláctida granulada, sintetizada, triturada, molida y cribada. A una mezcla de estos materiales iniciales, se añadió octoato stannoso a efectos de empezar la polimerización para formar la poli(L-láctida) (PLLA) in situ. Se prepararon dos compuestos distintos: uno de PLLA con 0,30% en peso de HA, y uno con 50% en peso de HA. Como alternativa para la proliferación del compuesto, se sugirió la pulverización de plasma sobre una cara de una muestra de PLLA sin carga con recubrimiento de HA. Una desventaja del método alternativo es que no conduce a un compuesto homogéneo, mientras que la cerámica y el polímero se distribuyen uniformemente entre sí. Una desventaja del primer método es que no todos los tipos de polímeros pueden ser polimerizados in situ en presencia de un material cerámico. Asimismo, el iniciador utilizado (octoato stannoso) que es altamente tóxico se incorporará de manera inevitable al compuesto.

La solicitud de patente internacional WO 99/19003 se refiere a compuestos polímeros/cerámi-
cos implantables, cuya preparación comporta la formación de un gel polímero que se mezcla, por ejemplo, con hidroxiapatita, y una etapa de sinterización a alta temperatura.

La solicitud de Patente Japonesa JP 11 199209 da a conocer la preparación de un material compuesto por coprecipitación de fosfato cálcico y colágeno, seguido de prensado del precipitado obtenido para formar un material compuesto orgánico-inorgánico orientado. La última etapa es desventajosa por el hecho de que comporta presiones relativamente elevadas.

La solicitud de patente internacional WO 95/08304 da a conocer un método para preparar un cemento de fosfato cálcico por reacción de un material de fosfato ácido en polvo con un material en polvo de calcio básico mezclado con agua y colágeno. La reacción química entre los materiales en polvo ácidos y básicos conduce a una pasta cementante que se puede endurecer in vitro o in vivo. Este método requiere la utilización de materiales en polvo de formulación especial.

La presente invención está destinada a dar a conocer un nuevo método para la preparación de compuestos de materiales cerámicos-polímeros, que no presentan los problemas de los métodos de la técnica anterior para la preparación de este tipo de compuesto. Un objetivo específico de la invención consiste en dar a conocer un nuevo método para la preparación de compuestos cerámicos-polímeros que se pueden utilizar en la cirugía de substitución.

De manera sorprendente, se ha descubierto que las metas indicadas se pueden alcanzar por precipitación de gel y secado a bajas temperaturas. De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto cerámico-polímero que comprende las etapas de precipitación de un gel del material cerámico a partir de una solución acuosa de dicho material cerámico, mezclando el gel con el polímero, y secando a baja temperatura.

El método de la invención conduce a un compuesto en el que los componentes están distribuidos entre sí en una forma muy homogénea. Además, es posible en un método según la invención, preparar compuestos cerámicos-polímeros de varias naturalezas. No solamente la composición química del componente cerámico y polímero del material compuesto se puede escoger de manera amplia, sino que también la proporción de los dos componentes se puede escoger dentro de una gama de valores muy amplia. Por lo tanto, la presente invención da a conocer un método conveniente y uniforme para la preparación de un compuesto de cerámica-polímero, en el que se puede prever a voluntad el perfil de características.

El presente método imita la forma natural de realizar tejidos de esqueleto, tales como huesos y dientes en vertebrados. Además, el producto al que conducen estos métodos imita los materiales naturales, tales como cáscaras o esqueletos de invertebrados. El componente orgánico del material, el polímero, proporciona una especie de base o espina dorsal para la nucleación de cristales, su crecimiento y orientación. El componente mineral, la cerámica, proporciona características mecánicas excepcionales, tales como elevada resistencia a la compresión y dureza. En general, el componente orgánico no superará preferentemente 30% en peso del material compuesto. Se puede conseguir una resistencia muy elevada, por ejemplo, en dientes compuestos solamente de 1% en peso de proteínas en combinación con cristales de hidroxilcarbonato apatita de elevada orientación, de medidas submicrométicas.

Dado que el compuesto cerámico-polímero preparado de acuerdo con la invención se utiliza preferentemente para aplicaciones en cirugía de substitución, es preferible que sea biocompatible. Esto significa que es preferible que tanto el material cerámico como el polímero en los que se basa el compuesto, sean biocompatibles. Es preferente además que el compuesto sea biodegradable. Por lo tanto, es preferente que el material cerámico y el polímero en los que se basa el producto sean biodegradables.

En el contexto de la presente invención, el término biocompatible está destinado a tener el significado de materiales que se pueden incorporar en un cuerpo humano o animal, por ejemplo en forma de implantes médicos, substancialmente sin reacciones inaceptables por parte del humano o animal. El término biodegradable se refiere a materiales que, después de un cierto período de tiempo, se descomponen en un medio ambiente biológico. Preferentemente, la velocidad de descomposición se escoge en forma similar o idéntica a la velocidad a la que el cuerpo genera tejidos autógenos para substituir un implanto a base del cual se fabrica el material biodegradable.

Los materiales cerámicos que se utilizan preferentemente, son fosfatos cálcicos y carbonatos cálcicos, dado que estos materiales se parecen íntimamente a las características de los materiales de los huesos naturales. Son materiales cerámicos altamente preferentes el fosfato octacálcico, las apatias, tales como hidroxiapatita y carbonato apatita, whitlockites, tales como fosfato \alpha-tricálcio y fosfato \beta-tricálcico, y combinaciones de los mismos.

Los polímeros utilizados pueden ser escogidos a partir de fuentes biológicas, tales como poliaminoácidos, seda, colágeno, gelatina, caseína, albúmina, quitina, quitosán, ácidos polihidroxialcanoicos, polisacáridos, celulosa, ácido hialurónico, alginatos y ácido algínico. Además, se pueden utilizar polímeros sintéticos biodegradables y bioabsorbibles. Son ejemplos de dichos polímeros el ácido poli-L-láctico, polilisina, ácido poli-D,L-láctico, ácido poliglicólico, polidioxanona, poliortoéster, policaprolactona, policianoacrilatos o poliactivos (un copolímero de un polialquilén glicol, tal como PEG, y un polialquiltereftalato, tal como polibutiltereftalato). Si se utilizan polímeros sintéticos, se escogerá de manera tal que sus productos de degradación, particularmente en un ambiente biológico, sean esencialmente exentos de peligro. Además, el polímero es preferentemente hidrofílico en su naturaleza. Son polímeros altamente preferentes los poliamino ácidos, que preferentemente tienen carga negativa.

Preferentemente, el polímero es incorporado en el gel de fosfato cálcico recién precipitado en forma fibrosa, de malla o de esponja. Esto conduce a una cerámica reforzada por fibras que tienen excelentes características después del secado a temperatura ambiente. Los polímeros utilizados para refuerzo deben interaccionar preferentemente con cerámicas de fosfato cálcico o de carbonato cálcico. Deben ser preferentemente hidrofílicas y con carga negativa, llevando grupos carboxilo, hidroxilo o fosfato. Estos grupos polímero están unidos o pueden formar complejo/quelato con iones calcio procedente de las partículas de cerámica. El polímero debe actuar además, preferentemente como aglomerante para cerámicas de fosfato cálcico o de carbonato cálcico. Los polímeros son preferentemente biocompatibles y biodegradables. Las mallas no tejidas de tipo fibroso o las esponjas de tipo polímero son especialmente preferentes.

En una realización preferente, el polímero puede formar una substancia parecida a un gel o coloide en agua con una concentración baja (por ejemplo, 2-10% en peso). Éste es el caso con agarosa, gelatina, ácido algínico, ácido poliláctico o poliglicólico, hidroxilmetilcelulosa. El polímero tiene preferentemente un peso molecular muy elevado y endurece al secar. Las fibras de polímero son preferentemente de 5 a 50 micras de grosor, más preferentemente de 5 a 20 micras, y de 1 a 100 mm de longitud para formar un material parecido a una esponja o algodón.

De acuerdo con el método de la invención, se precipita un gel del producto cerámico. Este gel puede ser formado de manera adecuada en medios acuosos al añadir al agua una cantidad adecuada de sales, comprendiendo los iones necesarios para formar la cerámica. También es posible añadir entre sí otras varias soluciones acuosas, conteniendo cada una de ellas uno o varios iones necesarios para la formación de la cerámica.

En el caso en el que la cerámica tenga que ser un fosfato cálcico, lo cual es preferente, una solución acuosa de una sal cálcica puede ser mezclada con una solución acuosa de sales de fosfato. Preferentemente, estas sales son CaCl_{2}.6H_{2}O y Na_{2}HPO_{4}.12H_{2}O, respectivamente. Es preferible que la concentración de la sal de calcio en la primera solución se encuentre entre 0,05 y 1 M, más preferentemente entre 0,1 y 0,8 M. La concentración de sal de fosfato se encuentra preferentemente entre 0,02 y 2 M, más preferentemente entre 0,01 y 1,5 M. La relación de la cantidad de solución de sal cálcica con respecto a la cantidad de solución de la sal de fosfato (proporción Ca/P) se encuentra preferentemente entre 0,1 y 2, más preferentemente entre 0,2 y 1. Preferentemente, tanto la solución de sal cálcica como la solución de sal de fosfato tienen un pH de 7 a 12, más preferente de 8 a 10. El pH deseado puede ajustarse utilizando, por ejemplo, NaOH, KOH o NH_{4}OH.

En una realización preferente, se encuentran presentes uno o más inhibidores de crecimiento de cristales en una solución o en ambas. Este inhibidor puede ser una sal magnésica (Mg^{2+}), o una sal carbonato (HCO_{3}^{-}) o una sal pirofosfato (P_{2}O_{7}^{4-}). Son inhibidores preferentes el cloruro magnésico y bicarbonato sódico. Los iones magnesio pueden ser añadidos a la solución cálcica antes de la mezcla con la solución de fosfato en una cantidad de 1 a 50 mM, preferentemente de 1 a 10 mM. Los iones carbonato y/o pirofosfato pueden ser añadidos a la solución de fosfato antes de mezcla con la solución de calcio en cantidades de 0,2 a 2 M, preferentemente de 0,5 a 1 M, y de 0,02 a 1 M, preferentemente de 0,01 a 0,5 M, respectivamente.

En una realización preferente, uno o varios compuestos bioactivos, tales como factor de crecimiento o una hormona, se añaden a una o ambas soluciones de calcio y fosfato. Se pueden incorporar, por ejemplo, BMP en el compuesto para favorecer el crecimiento óseo. Se pueden añadir EGF o VEGF para favorecer la vascularización y el crecimiento de vasos sanguíneos. Se pueden añadir fibronectina y proteínas correspondientes para favorecer la fijación de las células y la colonización.

En otra realización preferente, se añade un compuesto porógeno o para generar poros a una o ambas de las soluciones de calcio y fosfato. A este respecto, un compuesto generador de poros es un compuesto que, durante el secado y solidificación del gel, se convierte en gas o libera un gas, generando poros en el cuerpo compuesto. Los poros abiertos e interconectados que tienen dimensiones de 100 a 500 micras son preferentes para facilitar la integración de las celdas, penetración, vascularización y biodegradación. La porosidad abierta permitirá el crecimiento óseo, en vez de contacto exclusivamente desde los bordes de un cuerpo denso. Son ejemplos de un generador apropiado de poros o compuesto porógeno el gas dióxido de carbono y peróxido de hidrógeno. El dióxido de carbono es un ácido débil que puede disolver cristales de fosfato cálcico (recién precipitados). Durante el intercambio mutuo de dióxido de carbono con el aire, la reprecipitación puede tener lugar conduciendo al endurecimiento del compuesto. Un disolvente orgánico volátil y no tóxico también puede ser utilizado. El disolvente puede ser también utilizado para disolver el polímero durante la mezcla con el gel acuoso. Durante el secado, el compuesto volátil se evaporará, formando poros en el cuerpo compuesto.

Después de mezclar las soluciones, preferentemente con agitación eficaz, puede precipitar un gel del producto cerámico. Preferentemente, este gel se deja madurar durante un periodo de tiempo, por ejemplo, entre 0,5 y 5 horas. El pH es preferentemente neutro en esta etapa (entre 6 y 8). En una realización preferente, la precipitación es llevada a cabo a temperatura ambiente sin ningún otro tratamiento térmico. El gel precipitado es secado a temperatura ambiente, es decir entre 10 y 80ºC, preferentemente entre 20 y 50ºC, con control de humedad.

A continuación, es preferible eliminar una parte importante del agua presente en el gel. Esto se puede conseguir vertiendo el medio acuoso que contiene el gel sobre un filtro, y permitiendo la retirada del agua, por gravedad solamente o con ayuda de vacío. Se debe tener cuidado, no obstante, de que el gel no se seque demasiado rápidamente, puesto que ello podría conducir a la formación de una torta, con grietas. Antes de que esto suceda, el gel sobre el filtro es preferentemente lavado con agua. También es posible eliminar parte del agua por centrifugación. Preferentemente, el contenido de agua del gel en esta etapa se encuentra entre 250% y 750%, más preferentemente entre 350% y 500%.

El gel obtenido de este modo puede ser mezclado de manera apropiada con el polímero. En el caso de utilizar un polímero de una procedencia biológica, éste se puede añadir en forma sólida o se puede disolver en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado tiene preferentemente bajo punto de ebullición, de manera que es factible el secado a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada, y preferentemente es hidrofílico. Un disolvente altamente preferente es agua. De acuerdo con ello, los polímeros solubles en agua son preferibles para asegurar una dispersión homogénea en el gel de fosfato cálcico. En el caso de utilizar un polímero sintético, éste se añade disuelto en un disolvente adecuado. Nuevamente, es preferible que el polímero sea hidrofílico y soluble en agua, de manera que puede actuar como aglomerante para partículas de fosfato cálcico. En general, se prevé asimismo añadir monómeros del polímero deseado al gel, y polimerizarlos in situ para formar el polímero. El polímero se añadirá preferentemente al gel en cantidades de 1 a 40% en peso, más preferentemente de 1 a 25% en peso. En esta etapa, también se pueden añadir otros aditivos. Entre los ejemplos de aditivos adecuados se incluyen agentes bioactivos o medicamentos, tales como factores de crecimiento, hormonas, antibióticos y similares. Las cantidades de dichos aditivos no deben exceder preferentemente una cantidad tal que altere la formación del compuesto cerámico-polímero.

La mezcla del gel y el polímero se puede llevar a continuación a un molde que tiene la forma deseada. Preferentemente, la forma del molde se corrige en cuanto a un ligero grado de retracción que puede tener lugar durante el secado del compuesto. Cuando la mezcla se encuentra en el molde, es deseable eliminar todos los gases y el agua en exceso atrapada dentro de la mezcla, puesto que pueden conducir a fallos de homogeneidad y pérdida local de características mecánicas. Los gases pueden ser eliminados por vibración y/o ultrasonidos.

Finalmente, el compuesto se deja secar lentamente en el molde a baja temperatura. Se ha observado que es importante no dejar que el compuesto se seque demasiado rápidamente, puesto que eso puede conducir a la retracción en una magnitud no deseada y/o a la pérdida de características mecánicas. La figura adjunta muestra esquemáticamente el secado de un precipitado de gel de una cerámica de hidroxiapatita con fibras polímeras para formar un compuesto.

De manera adecuada, el compuesto puede ser secado a una temperatura comprendida entre 10 y 50ºC, preferentemente entre 15 y 40ºC. Si bien es posible efectuar un secado a una presión reducida, esto no es preferible, dado que puede incrementar el proceso de secado en exceso. Asimismo, la humedad relativa durante el secado es preferentemente menor de 100%. Más preferente es una humedad relativa que disminuye lentamente durante el secado. Se han obtenido buenos resultados empezando el proceso de secado con una humedad relativa comprendida entre 90 y 70% y disminuyendo a 10-5% en un período de 7-14 días. Este proceso se ha observado que proporciona una velocidad de secado óptima y óptimas características mecánicas del compuesto resultante. A efectos de regular el proceso de secado, se puede aplicar durante el secado una disminución controlada de la humedad relativa. El contenido final de agua del compuesto se encontrará por debajo de 5% en peso, preferentemente entre 1 y 2% en peso basado en el peso del compuesto.

En una realización preferente, la mezcla del gel y el polímero comprende un ácido gaseoso débil, tal como dióxido de carbono, antes del secado. En caso de que se añada el polímero al gel en forma de una solución o dispersión en agua, esta solución puede ser saturada con el ácido gaseoso. También es posible hacer burbujear brevemente un ácido gaseoso a través de la mezcla del gel y el polímero antes del secado. Como resultado, el pH de la mezcla disminuye antes del secado, y una ligera disolución del producto cerámico presente en el gel puede tener lugar. Durante el proceso de secado, el ácido gaseoso será liberado y el producto cerámico disuelto puede reprecipitar. En este momento, la mezcla puede haberse retraído en cierta medida, el producto cerámico reprecipitado puede unir partículas cerámicas presentes en la mezcla entre sí, acelerando el proceso de secado. Se ha descubierto que, particularmente cuando el producto cerámico comprende fosfato cálcico, el proceso se beneficia de esta realización.

Dependiendo de la composición del compuesto, por lo tanto de los tipos de polímero y producto cerámico escogidos para preparar el compuesto, se puede utilizar en diferentes tipos de utilizaciones. En una realización preferente, el compuesto comprende fosfato cálcico y es muy apropiado para su utilización en cirugía de substitución, por ejemplo, carga para huesos, cemento, implante, o armazón para ingeniería de tejidos. En este último caso, el compuesto es preferentemente poroso.

A continuación la invención se explicará mediante el siguiente ejemplo, que no es limitativo.

Ejemplo

Se prepararon dos soluciones utilizando los siguientes ingredientes:

A:

43,6 g CaCl_{2}.6H_{2}O (0,2 moles), 1,25 g MgCl_{2}.6H_{2}O (0,006 moles), y 500 ml de agua desmineralizada;

B:

218 g Na_{2}HPO_{4}.12H_{2}O (0,6 moles), 80 g NaHCo_{3} (0,95 moles, 1500 ml de agua desmineralizada, y 80 ml de una solución 0,6 M de NH_{4}OH.

La solución A fue agitada durante 10 minutos, la solución B fue agitada durante una hora. A continuación, la solución A fue vertida con rapidez en la solución B con agitación rigurosa. Se observó la precipitación de un fosfato cálcico en forma de gel. La emulsión blanca obtenida de tipo lechoso, se dejó que madurara durante 2 horas con agitación.

La emulsión fue vertida a continuación en un embudo grande (20 cm), dotado de un disco de papel de filtro whatmann tipo #2. Se aplicó vacío para eliminar el agua. Antes de que el gel del embudo formara una torta con grietas, se lavó con 500 ml de agua desmineralizada. El vacío se interrumpió y el gel húmedo fue desplazado con una espátula a un recipiente de 100 ml.

A este recipiente, se añadieron 50 ml de agua desmineralizada, así como 50 ml de una solución coloidal de agarosa (8% en peso) en agua desmineralizada. La mezcla fue agitada con una espátula hasta obtener un gel con una consistencia parecida a yogur. Éste fue vertido en un molde de teflón que fue sometido a vibración durante 15 minutos para eliminar las burbujas de aire atrapadas. Se realizó desgasificación adicional utilizando la aplicación de ultrasonidos.

A continuación, el molde fue colocado en una cámara climática que se mantuvo a una temperatura constante de 37ºC. La humedad relativa en la cámara se redujo lentamente de 90% a 40%. Después de dos semanas, se eliminó un compuesto seco del molde.

Claims (12)

1. Método para la preparación de un compuesto de cerámica-polímero que comprende las etapas de precipitación de un gel de cerámica de una solución acuosa de la cerámica, mezclar el gel con polímero y secar a baja temperatura.

2. Método, según la reivindicación 1, en el que la cerámica es fosfato cálcico o carbonato cálcico.

3. Método, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el polímero es fibroso.

4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero se escoge entre el grupo de polímeros biocompatibles y biodegradables.

5. Método, según la reivindicación 4, en el que el polímero es escogido entre el grupo formado por: alcohol polivinílico, polisacáridos, proteínas, alginatos, poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de un polialquilén glicol y un éster aromático, o combinaciones de los mismos.

6. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que el gel es preparado por mezcla de una primera solución que comprende iones calcio, y una segunda solución que comprende iones fosfatos.

7. Método, según la reivindicación 6, en el que una de las primeras y segundas soluciones comprende iones magnesio.

8. Método, según la reivindicación 6 ó 7, en el que una de las primeras y segundas soluciones comprende iones bicarbonatos.

9. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el secado es llevado a cabo en la cámara de temperatura comprendida entre 10 y 50ºC, preferentemente entre 15 y 40ºC.

10. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el secado es llevado a cabo con una humedad relativa menor de 100%.

11. Compuesto cerámico-polímero que se puede obtener por un método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Utilización del compuesto cerámico-polímero, según la reivindicación 11, para la fabricación de un preparado para su utilización en cirugía de substitución.