CN113244459A - 一种用微波辐射技术来进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用微波辐射技术来进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，不需溶剂，原位生成多孔组织工程支架，微波辐射使缩聚时间从十几个小时缩短到几分钟，提高效率，同时保证复合体系的稳定。本发明用此方法制备了一系列不同聚己内酯含量、不同羟基磷灰石、磷酸三钙含量和不同孔隙率的有机无机复合多孔组织工程支架，结果表明，制备的多孔支架的孔隙率最高可达79.45%，染色实验结果表明支架的贯通性良好，强度测试结果表明含有4%羟基磷灰石的支架拉伸强度最高，可达4.63MPa。降解实验结果表明所制备的复合支架在降解3周后形貌基本完好，仍呈多孔状态。

Description

一种用微波辐射技术来进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复 合组织工程支架的方法
技术领域
本发明涉及组织工程技术领域，具体涉及一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备羟基磷灰石或磷酸三钙和聚己内酯复合的聚乙交酯多孔组织工程支架的方法，乙交酯聚合过程中会和聚己内酯形成互穿网络结构，提高两种聚合物的相容性。
背景技术
组织工程的基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于生物相容性良好并可被机体吸收的具有一定三维结构的生物材料上形成复合物，细胞在生物材料逐渐被机体降解吸收的过程中形成新的具有形态和功能的相应组织、器官，达到修复组织和重建器官的目的，突破了传统的器官移植和生物材料移植的一些限制，不仅可提高治愈率，且大大降低治疗成本。
作为一种再生疗法，组织工程技术具有以下主要优点：避免了器官移植存在的供体严重不足和长期伴有的抗免疫药物治疗的缺点；可以模拟机体内环境来控制体外细胞培养和组织生长的环境；可以将组织工程化组织的生长与需要组织或器官移植的病人联系起来；组织工程概念可用于不同种类细胞的培养和组织的构建。它是继细胞生物学和分子生物学之后，生命科学发展史上又一新的里程碑，标志着医学将走出器官移植的范畴，步入制造组织和器官的新时代，它的提出、建立和发展是对外科领域中组织、器官缺损和功能障碍传统治疗方法和模式的一次革命性的挑战，被广泛认为是二十一世纪的一种新的临床治疗方法。
组织工程学的三要素为：特定组织的细胞、支架材料和细胞生长因子。其中，细胞支架材料是国内外组织工程研究中的一个热点。
组织工程的核心是建立由细胞和生物材料构成的三维复合体。其中，由生物材料构成的细胞支架为细胞提供生长的空间，使细胞按照生物材料支架的构型进行分化、增殖，最终成为所要求的组织或器官，达到修复病损组织或器官的目的。因此，理想的组织工程支架应当具备以下条件：
(l)良好的生物相容性，有利于种子细胞粘附、增殖和分化；
(2)可降解吸收性；
(3)具有一定的力学强度和强度衰减速率；
(4)良好的可塑性，易于精确加工；具有高的表面积和孔隙率；
(5)材料应能提供良好的材料-细胞作用界面，有利于细胞的粘附和生长。
目前，在组织工程研究中应用的生物材料主要是天然高分子材料和人工合成可降解高分子材料。其中人工合成可降解高分子的分子量、降解速率和其它性能可以精确控制，易于构建特定的微观结构，是目前组织工程研究中应用最多的生物材料。这类材料主要有聚乳酸、聚乙交酯、聚乙二醇、聚己内酯以及它们的共聚物聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-乙二醇等。
常用的制备组织工程支架的方法有冷压法、溶液浇铸-粒子沥滤法、热致相分离法、静电纺丝法、烧结微球法、3D打印技术等等，上述大部分制备方法都是以现有的高分子和无机材料为基础的，在制备过程中要用到大量有机溶剂来溶解高分子，制备后期还要除去有机溶剂以获得固体支架产品，造成了溶剂的浪费和环境污染；而且大多数有机溶剂均具有一定的毒性，在支架进行细胞实验和动物实验以及临床应用前要彻底除去有机溶剂，处理过程繁琐；除去溶剂时组织工程支架表面易产生结皮问题。
而聚乙交酯用普通溶剂不易溶解，需要用昂贵的六氟异丙醇进行溶解，成本很高，其熔点高达230℃，用热致相分离法和烧结微球法制备组织工程支架时所需温度很高；最后，用这些传统方法制备的复合组织工程支架均是高分子与高分子之间或者高分子与无机材料之间的混合，由于高分子分子量较大，在熔体和溶液中移动缓慢，因而不能完全混合均匀，复合材料内部将存在相界面，影响组织工程支架的应用。
发明内容
针对传统组织工程支架制备方法的弊端，本发明提出一种新的多孔组织工程支架的制备方法，即微波辐射原位熔融缩聚法。
本发明的技术方案：
为解决上述问题，本发明提出一种新的多孔组织工程支架的制备方法，即微波辐射原位熔融缩聚法。即将引发剂、单体乙交酯和聚合物聚己内酯经加热熔融后搅拌混合均匀制成粘稠状混合物，加入无机粒子羟基磷灰石或磷酸三钙，搅拌混合均匀后再加入致孔剂氯化钠，置于模具模腔内，再放入可密封的烧瓶内，抽真空使体系压强下降，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，加热使单体反应。反应完成后，冷却并将产物取出，在去离子水中浸泡除去致孔剂氯化钠。干燥后即得到羟基磷灰石或磷酸三钙和聚己内酯复合的多孔聚乙交酯组织工程支架。
具体的技术方案为：
一种原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，包括以下步骤：（1）向单体乙交酯和聚己内酯内加入引发剂搅拌混合均匀，加热至熔融，得到粘稠混合物；
（2）粘稠混合物与羟基磷灰石或磷酸三钙加热混合均匀，再添加氯化钠颗粒搅拌混合，得到颗粒混合物；
（3）将颗粒混合物放入模具模腔内，将模具放置于容器中，容器负压氮气保护，微波加热；
（4）反应完成后，冷却，取出产物，用去离子水浸泡，除去氯化钠，然后在室温下吹干水分，最后真空干燥，得到聚乙交酯复合组织工程支架。
优选的，步骤（1）中引发剂为辛酸亚锡和十八醇，辛酸亚锡与十八醇的摩尔比为5:2，辛酸亚锡与单体乙交酯摩尔比为0.05：100，十八醇与单体乙交酯摩尔比为0.02：100，所述单体乙交酯和聚己内酯的质量比为1-3：1。
优选的，步骤（1）中加热时间为10-15分钟，加热温度为90℃，搅拌速率为200r/min。
优选的，步骤（2）中加热时间为30-35分钟，加热温度为90℃，搅拌速率为200r/min。
优选的，步骤（2）中氯化钠颗粒的粒径为50-100微米，所述粘稠混合物与氯化钠颗粒的质量比为1:1-19。
优选的，羟基磷灰石的粒径为10-50微米，羟基磷灰石与粘稠混合物的质量比为0.02-0.10：1；磷酸三钙的粒径为10-50微米，磷酸三钙与粘稠混合物的质量比为0.02-0.10：1。
优选的，步骤（3）负压真空压强下降至10-100Pa，通入氮气保护；在微波炉中，在200W加热1分钟，此时体系内温度为100-110℃，再在300W反应3-9分钟，此时体系内温度为115-125℃。
优选的，冷却至室温，去离子水浸泡48小时，去离子水每六小时换一次；室温下吹干水分的时间为24小时，真空干燥的温度为30℃，真空干燥的真空度小于200Pa，所述室温为0-39℃。
本发明的有益效果：
熔融缩聚是制备缩聚物的一种合成方法，不使用溶剂，得到的产物纯净，不需要分离介质。当反应完成，停止加热，温度降低，缩聚物将变为固体，同时保持了反应器模具内部的形状。
原位熔融缩聚法可以得到高分子之间以及高分子和其他添加物质之间存在化学结合力的复合材料，具有很高的压缩强度和抗张强度。用原位熔融缩聚法制备的多孔组织工程支架，聚合物和添加物以及致孔剂都将均匀的分布在复合支架内，除去致孔剂后原来致孔剂所在的位置将形成孔洞，从而形成多孔组织工程支架。聚合后聚乙交酯会和聚合物聚己内酯形成互穿网络结构，体系将具有更好的相容性。具体制备流程见图1。
传统的加热法时间较长，需十几个小时，添加的微粒会发生沉降，导致支架内部结构不均匀。所以本发明选择微波辐射法进行聚合。微波技术作为一种绿色的化学合成方法，具有反应快速、均匀、选择性好、无滞后效应、清洁高效等优点。在微波辐射下，聚合反应的反应速率也明显加快。
总之，这种新的制备方式不需溶剂，可原位生成组织工程支架，简化了组织工程支架的制备流程，在合成过程中产生了互穿网络结构，不仅改善了两种材料界面间结合力差的问题，而且所获得的复合支架的降解速度可以通过改变聚合条件、复合比例进行控制。
本发明所选择的两种无机生物材料如羟基磷灰石、磷酸三钙具有良好的生物相容性和骨传导性，是可生物医用的可降解材料，不会对生物可降解高分子的生物医用性能造成负面影响，还能在体内有限的溶解，与体液发生化学反应产生富集钙、磷的表面层，并生成类似骨矿物成分和结构的类骨磷灰石结晶，对骨生成具有引导和诱导作用。由于这些材料呈弱碱性，有可能减轻合成可降解高分子降解产生的酸性产物引起的非感染性炎症。
本发明避免了有机溶剂对支架的不利影响和后期除去溶剂的繁琐操作，将聚合和制备过程同时完成，同时乙交酯聚合过程中还会和聚己内酯形成互穿网络结构，提高了聚乙交酯和聚己内酯的相容性，为制备组织工程支架提供了一种新的思路。
附图说明
图1为原位熔融缩聚制备复合组织工程支架的流程图；
图2为所制备的组织工程支架图；
图3为所制备组织工程支架的扫描电镜照片图；
图4为支架染色后内部的照片图；
图5为组织工程支架的孔隙率随氯化钠含量变化曲线图。
具体实施方式
实施例1
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:1，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）分别按质量比为1:1-19混合,于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌30分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，模腔尺寸为100mm×10mm×3mm。将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，在去离子水中浸泡两天，每六小时换一次水，即可除去致孔剂氯化钠。放在室温下一天吹干水分，再放在30℃的真空干燥箱中烘干。得到聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
用染色实验考察支架的贯通性，具体方法为：将支架浸泡在含有染料的水中，48小时后取出，在室温下干燥24小时，将支架切开，观察支架内部是否被染色。
用体积法测量支架的孔隙率，具体方法为：将支架浸入一定体积的乙醇溶液（V1）中，在溶液中反复挤压-放松支架，使支架的孔隙中充满乙醇，此时乙醇溶液及充满液体的支架的总体积计为V2，取出充满液体的支架，剩余乙醇液体的体积计为V3。利用公式1计算支架的孔隙率л。每种支架测试3个平行样。
л= (V1-V3)/(V2-V3) （1）
实施例2
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:2，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）按质量比为1:11混合,于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌30分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，除去致孔剂氯化钠并烘干。得到聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
实施例3
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:3，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）按质量比为1:11混合,于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌30分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，除去致孔剂氯化钠并烘干。得到聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
实施例4
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:1，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
羟基磷灰石（粒径为10-50微米）分别按与粘稠状混合物的质量比为2%、4%、6%、8%、10%进行混合，温度为90℃，搅拌速度200r/min，搅拌时间为5分钟，混合均匀后，上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）进行混合，粘稠状混合物与氯化钠的质量比为1:11，所有混合物于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌25分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，除去致孔剂氯化钠并烘干。得到羟基磷灰石改性的聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
用电子万能力学实验机测试支架的拉伸强度，拉伸速率为2.0mm/min。
实施例5
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:1，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
磷酸三钙（粒径为10-50微米）分别按与粘稠状混合物的质量比为2%、4%、6%、8%、10%进行混合，温度为90℃，搅拌速度200r/min，搅拌时间为5分钟，混合均匀后，上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）进行混合，粘稠状混合物与氯化钠的质量比为1:11，所有混合物于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌25分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，除去致孔剂氯化钠并烘干。得到磷酸三钙改性的聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
用电子万能力学实验机测试支架的拉伸强度，拉伸速率为2.0mm/min。
实施例6
在烧杯中加入乙交酯和聚己内酯，辛酸亚锡与乙交酯摩尔比为0.05:100、十八醇与乙交酯摩尔比为0.02:100，聚己内酯与单体乙交酯的质量比为1:1，以200r/min机械搅拌下于90℃加热10min，乙交酯和聚己内酯均熔融，得到粘稠状混合物。
羟基磷灰石（粒径为10-50微米）按与粘稠状混合物的质量比为4%进行混合，温度为90℃，搅拌速度200r/min，搅拌时间为5分钟，混合均匀后，上述混合物与氯化钠颗粒（粒径为50-100微米）进行混合，粘稠状混合物与氯化钠的质量比为1:11，所有混合物于90℃下在烧杯中以200r/min搅拌25分钟，使颗粒混合均匀。
称取4克混合物放入模具模腔内，将模具放入烧瓶内，抽真空使体系压强下降至10-100Pa，通入氮气保护。将烧瓶放入微波炉中，在200W加热1分钟（此时体系内温度为100-110℃），再在300W反应5分钟（此时体系内温度为115-125℃）。
反应完成后，冷却，将产物取出，除去致孔剂氯化钠并烘干。得到羟基磷灰石改性的聚乙交酯和聚己内酯复合多孔组织工程支架。
称取19.53g十二水合磷酸氢二钠和1.65g磷酸二氢钾，用1000mL蒸馏水溶解，配制磷酸盐缓冲溶液。将支架放入磷酸盐缓冲溶液中，缓冲溶液和样品的比例为30mL/g，置于37℃的烘箱中进行降解实验。每2周取样一组，烘干后称重，用公式2计算质量损失率。式中，Wx为质量损失率，W0为降解后样品的干重，W为初始质量。
Wx=(W-W0)/W×100% （2）
用数字酸度计测定降解后磷酸盐缓冲溶液的pH值，用公式3计算pH值的变化。式中，pHafter为降解后降解介质的pH值，pHbefore为降解前降解介质的pH值。
ΔpH=pHafter-pHbefore （3）
对样品淬断面进行喷金处理后，用扫描电镜观察降解前后材料的表面形貌。
实施例1的实验结果
1、组织工程支架的照片
本发明所制备的组织工程支架见图2。从图中可以看出，支架为白色，表面粗糙，呈海绵状，可见孔洞结构。
2、组织工程支架的微观结构
本发明所制备的组织工程支架的微观形貌采用扫描电子显微镜进行观察。复合支架用液氮冷却并淬断，喷金后观察淬断面的微观形貌，放大倍数为1000倍，结果见图3。从图中可以看出，支架内部充满大小不一的孔洞。孔洞内部还可观察到其他孔与其相连，表明多孔支架的贯通性较好。大的孔壁上分布很多小的孔洞。表明所制备的组织工程支架成孔现象明显，可以形成内部贯通的三维多孔结构。
3、组织工程支架染色后的照片
从图4可以看出，支架浸泡两天后，切开支架，支架内部成功染色，说明所制备支架的贯通性良好。
4、孔隙率与氯化钠添加量之间的关系
从图5可以看出，支架的孔隙率先随氯化钠含量增加而逐渐升高，当氯化钠与粘稠混合物质量比为11:1时，孔隙率最高，可达79.45%，随后，随氯化钠含量增加，孔隙率反而下降。这说明氯化钠含量增加可使支架产生的孔隙增多，但是氯化钠含量太高，聚合物比例太低，聚合物形成的固体孔壁太薄而强度下降，在测试孔隙率时支架甚至破裂，无法保持住吸入的乙醇，导致乙醇漏出，测出的孔隙率偏低。

Claims (8)

1.一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）向单体乙交酯和聚己内酯内加入引发剂搅拌混合均匀，加热至熔融，得到粘稠混合物；
（2）粘稠混合物与羟基磷灰石或磷酸三钙加热混合均匀，再添加氯化钠颗粒搅拌混合，得到颗粒混合物；
（3）将颗粒混合物放入模具模腔内，将模具放置于容器中，容器负压氮气保护，微波加热；
（4）反应完成后，冷却，取出产物，用去离子水浸泡，除去氯化钠，然后在室温下吹干水分，最后真空干燥，得到聚乙交酯复合组织工程支架。
2.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，步骤（1）中引发剂为辛酸亚锡和十八醇，辛酸亚锡与十八醇的摩尔比为5:2，辛酸亚锡与单体乙交酯摩尔比为0.05：100，十八醇与单体乙交酯摩尔比为0.02：100，所述单体乙交酯和聚己内酯的质量比为1-3：1。
3.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，步骤（1）中加热时间为10-15分钟，加热温度为90℃，搅拌速率为200r/min。
4.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，步骤（2）中加热时间为30-35分钟，加热温度为90℃，搅拌速率为200r/min。
5.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，步骤（2）中氯化钠颗粒的粒径为50-100微米，所述粘稠混合物与氯化钠颗粒的质量比为1:1-19。
6.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，羟基磷灰石的粒径为10-50微米，羟基磷灰石与粘稠混合物的质量比为0.02-0.10：1；磷酸三钙的粒径为10-50微米，磷酸三钙与粘稠混合物的质量比为0.02-0.10：1。
7.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，步骤（3）负压真空压强下降至10-100Pa，通入氮气保护；在微波炉中，在200W加热1分钟，此时体系内温度为100-110℃，再在300W反应3-9分钟，此时体系内温度为115-125℃。
8.根据权利要求1所述的一种用微波辐射技术进行原位熔融缩聚以制备聚乙交酯复合组织工程支架的方法，其特征在于，冷却至室温，去离子水浸泡48小时，去离子水每六小时换一次；室温下吹干水分的时间为24小时，真空干燥的温度为30℃，真空干燥的真空度小于200Pa。
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