KR100794174B1 - 하이드록시아파타이트를 함유한 조직공학용 다공성 생분해고분자 지지체 및 이의 제조방법 - Google Patents

하이드록시아파타이트를 함유한 조직공학용 다공성 생분해고분자 지지체 및 이의 제조방법 Download PDF

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손준식
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Abstract

본 발명은 표면에 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA)가 형성된 조직공학용 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조방법에 관한 것으로, 1) 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 그라프트 중합하는 단계; 및 2) 상기에서 기능성기가 도입된 고분자 지지체를 유사체액인 SBF(simulated body fluid) 용액에 침지하여 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 제조방법은 간단한 표면개질만으로 벌크물성의 저하없이 신속하고 효과적으로 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성할 수 있으며, 이로부터 제조된 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체는 세포친화성 및 골전도성이 우수하여 조직공학적으로 인공뼈나 연골을 재생하는데 유용할 뿐만 아니라 다른 근골격계 조직재생에도 효과적으로 적용될 수 있다.
조직공학, 고분자 지지체, 생분해성, 다공성, 하이드록시아파타이트

Description

하이드록시아파타이트를 함유한 조직공학용 다공성 생분해 고분자 지지체 및 이의 제조방법{PREPARATION METHOD OF BIODEGRADABLE POROUS POLYMER SCAFFOLDS CONTAINING HYDROXYAPATITE FOR TISSUE ENGINEERING}
본 발명은 간단한 표면개질만으로 벌크물성의 저하없이 신속하고 용이하게 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA)를 형성함으로써 세포친화성 및 골전도성이 우수한 특성을 갖는 조직공학용 다공성 생분해 고분자 지지체를 효과적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
조직공학(tissue engineering)이란 과학의 발달과 함께 등장한 새로운 분야로서 생명과학, 공학, 의학 등의 기본개념과 과학기술을 통합 응용하는 다학제간 학문으로 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고 더 나아가 손상된 조직이나 장기를 정상적인 조직으로 대체하거나 재생시키기 위해 체내에 이식가능한 인공조직을 만들어 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 한다.
대표적인 조직공학 기법을 요약하면 다음과 같다. 우선, 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고 그 조직편으로부터 세포를 분리한 후 분리된 세포를 배양을 통해 필요한 양만큼 증식시킨다. 증식된 세포를 다공성 생분해 고분자 지지체에 심어 일정기간 동안 체외 배양하여 얻어지는 하이브리드형 세포/고분자 구조물을 다시 체내에 이식한다. 이식된 세포들은 대부분의 조직이나 장기에서 신생 혈관이 형성될 때까지는 체액의 확산에 의해 산소와 영양분을 공급받다가 체내에 혈관이 자라서 들어와 혈액의 공급이 이루어지면 증식, 분화하여 새로운 조직 및 장기를 형성하게 되고 고분자 지지체는 그동안 분해되어 없어지게 된다.
이때, 고분자 지지체는 이식된 세포가 조직으로서 목적하는 기능과 역할을 충분히 수행할 때까지 유지된 후 생체 내에서 완전히 분해되어 없어질 수 있는 생분해성을 지녀야 한다. 이러한 생분해성 고분자로 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체 등이 알려져 있다. 그러나, 현재까지는 PGA, PLA, PLGA 등만이 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 고분자로 승인되어 인체 조직의 체내 재생을 위한 다공성 고분자 지지체의 재료로 사용되고 있다.
이러한 생분해성 고분자를 이용하여 다공성 지지체를 제조하기 위한 방법으로는, 생분해성 고분자와 비등성 혼합물을 함유하는 고분자 용액을 제조하여 원하는 형태의 실리콘 틀에 고분자 용액을 붓고 용매를 증발시킨 후, 비등성 매질 하에서 물리적인 방법을 병행하여 비등(발포)하고 초순도의 물로 세척한 후 건조하여 제조하는 단일기공을 갖는 고분자 지지체를 제조하는 방법이 있다. 또한, 염 침출법과 상 분리법을 병행한 방법은 먼저 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 적당한 용 매와 고분자는 녹이지 않고 상기 용매와만 섞일 수 있는 비용매를 사용하여 용매/비용매 혼합용매를 만든 다음 생분해성 고분자를 이 혼합용매에 용해시키고, 여기에 다공성 생성을 위한 비등성 혼합물을 첨가하여 고분자 혼합용액을 제조하거나, 또는 생분해성 고분자를 적당한 용매에 용해시킨 다음 여기에 이중기공 생성을 위한 비등성 혼합물을 크기를 달리하여 첨가하여 고분자 혼합용액을 제조한다. 이와 같이 제조된 고분자 혼합용액으로부터 상기와 동일한 방법으로 용매를 증발시킨 다음 비등(발포)하고 건조하여 이중기공을 갖는 고분자 지지체를 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 다공성 고분자 지지체는 표면적과 다공도가 높고 기공 크기의 조절이 용이할 뿐만 아니라 기공간 열린(open) 구조를 가지며, 특히 표면의 기공 막힘 현상을 해결할 수 있어 보다 쉽게 세포를 지지체 내부로 유도할 수 있는 장점이 있다.
한편, 플라즈마 처리는 소수성 고분자 지지체의 표면을 활성화하여 친수성기를 갖는 친수성 단량체를 지지체 표면에 그라프트 중합함으로써 지지체의 표면에 기능성기를 효과적으로 도입할 수 있고, 벌크물성의 저하를 유발하지 않으면서 단시간 내에 간단하게 고분자 지지체의 표면을 개질할 수 있다. 따라서, 이러한 플라즈마 처리는 기능성기 함유 다공성 고분자 지지체를 만든 다음 그 표면에 인체뼈의 69%, 치아의 95% 이상을 차지하는 세포친화성 및 골전도성이 우수한 하이드록시아파타이트를 효과적이면서도 용이하게 생성시킬 수 있는 방법 중의 하나이다.
Ca10(PO4)6(OH)2 구조를 갖는 하이드록시아파타이트의 칼슘/인(Ca/P) 몰비는 10/6, 즉 1.67로서 인체뼈와 유사하다. 인체뼈는 순수한 하이드록시아파타이트라기보다는 상기 구조에서 PO4기 자리와 OH기 자리가 CO3기로 일부 치환된 구조이다. 인산칼슘계(Ca-P) 세라믹스는 Ca/P 몰비가 매우 중요하며 Ca/P 몰비에 따라 서로 다른 특성을 나타낸다. 이 중에서 가장 안정한 Ca/P 몰비는 하이드록시아파타이트의 1.67이며, 몰비가 1.67보다 낮을 때는 체내에서 하이드록시아파타이트보다 빨리 생분해되는 특성이 있다. 이러한 특성을 갖는 Ca/P 몰비는 1.67로 항상 고정되어 있는 것이 아니라 합성조건이나 반응조건에 따라 다르게 나타날 수 있다.
한편, 유사체액인 SBF 용액은 인간 혈장의 조성과 유사하기 때문에 이를 이용하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조할 경우 좀더 인체에 가까운 환경조건을 제공하여 다공성 생분해 고분자 지지체에 하이드록시아파타이트의 형성을 촉진시킬 수 있다.
최근에 고분자의 표면개질을 통해서 뼈세포 점착성을 증가시키는 다양한 방법들이 시도되고 있는데, 대표적으로 파이브로넥틴(fibronectin)으로 고분자 표면을 코팅하는 방법(S. Filho 등, Meterials Science and Engineering C 24: 637, 2004), 케라틴에 의해 칼슘과 인을 형성시킨 후 하이드록시아파타이트를 형성시키는 방법(K. Yamauchi 등, Biomaterials 26: 297, 2005), 하이드록시아파타이트 결정과 콜라겐을 혼합하여 복합체를 제조하는 방법(S. Itoh 등, Journal of Biomedical Material Research 54: 445, 2001) 등을 예로 들 수 있다.
그러나, 상기 방법들은 지지체 표면에 다공성 막힘 현상이 야기될 수 있으며 하이드록시아파타이트를 형성하기 위해 비교적 복잡한 제조과정과 오랜 시간이 소요되는 단점이 있다. 또한, 플라즈마 처리 및 친수성 중합 단량체로 다공성 고분자 지지체의 표면을 개질하고 유사체액인 SBF를 이용하여 하이드록시아파타이트를 다공성 고분자 지지체에 형성시키는 방법에 대해서는 아직까지 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 고분자 지지체에 하이드록시아파타이트를 효과적으로 형성하는 방법에 대해 예의 연구를 계속한 결과, 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면을 플라즈마에 의해 활성화한 다음 기능성기를 가진 친수성 단량체를 그라프트 중합한 후 유사체액인 SBF 용액에 침지하여 다공성 고분자 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시키면 기존 방법에 비해 지지체의 형태학적 변화와 벌크물성의 저하를 유발하지 않으면서 간단한 표면개질만으로 신속하고 효과적으로 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 고분자 지지체를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 표면에 하이드록시아파타이트가 형성되어 세포친화성 및 골전도성이 향상된 다공성 생분해 고분자 지지체를 보다 간단하고 효과적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 그라프트 중합하는 단계; 및
2) 상기에서 기능성기가 도입된 고분자 지지체를 유사체액인 SBF(simulated body fluid) 용액에 침지하여 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시키는 단계를 포함하는, 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법의 특징은, 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 도입한 후 이를 SBF 용액에 침지하여 하이드록시아파타이트를 형성함으로써 세포친화성 및 골전도성이 우수한 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조하는데 있다.
본 발명에 따라 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조방법을 단계별로 설명하면 다음과 같다.
단계 1)은 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면을 플라즈마 처리에 의해 활성화시킨 후 친수성 단량체의 그라프트 중합을 통해 표면에 기능성기를 도입하여 표면을 개질하는 단계이다.
먼저, 본 발명에 사용될 수 있는 다공성 생분해 고분자 지지체는 조직공학적으로 인공뼈나 연골의 재생 또는 다른 근골격계 조직재생에 적용될 수 있는 모든 생분해성 고분자를 포함하며, 하기 방법에 의해 직접 제조하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 생분해성 고분자, 비등성 혼합물, 용 매 및 비용매를 포함하는 고분자 용액을 -196℃ 내지 상온에 방치하여 용매를 증발시키고 비등성 매질 하에서 비등한 후 건조시켜 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조한다.
이때, 단일기공을 갖는 고분자 지지체는 고분자 용액과 일정한 크기의 비등성 혼합물을 혼합하여 제조할 수 있고(방법 A), 이중기공을 갖는 고분자 지지체는 큰 기공의 형성을 위한 비등성 혼합물과 작은 기공 형성을 위한 비용매를 함유하는 용액을 혼합하여 제조하거나(방법 B), 비등성 혼합물의 크기를 조절하면서 두 가지 크기의 기공을 동시에 형성(방법 C)하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기에서 고분자 용액은 기공 형태에 따라 다르게 제조되는데, 단일기공 고분자 지지체의 제조를 위한 고분자 용액은 방법 A에 따라 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 적당한 용매에 생분해성 고분자를 넣고 용해시킨 후 다공성 생성을 위한 비등성 혼합물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 제조된다. 또한, 이중기공 고분자 지지체의 제조를 위한 고분자 용액은 방법 B에 따라 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 적당한 용매와 고분자는 녹이지 않으면서 상기 용매와만 섞일 수 있는 비용매를 혼합하여 용매/비용매 혼합용액을 만든 다음 여기에 생분해성 고분자를 넣고 용해시킨 후 다공성 생성을 위한 비등성 혼합물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 제조된다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는, 단일기공 형성시에는 5 내지 500 ㎛의 입자크기를 갖는 비등성 혼합물을 생분해성 고분자의 중량을 기준으로 5:1 내지 20:1로 사용하고, 이중기공 형성시에는 100 내지 500 ㎛의 입자크기와 5 내지 50 ㎛의 입자크기를 갖는 비등성 물질이 10:1 내지 1:1 범위의 중량비로 혼합된 비등성 혼 합물을 생분해성 고분자의 중량을 기준으로 5:1 내지 20:1로 사용한다.
다르게는, 방법 C에 따라 생분해성 고분자를 적당한 용매에 용해시킨 후 여기에 이중기공 생성을 위한 비등성 혼합물의 입자크기를 달리하면서 첨가하고 균일하게 혼합하여 이중기공 고분자 지지체의 제조를 위한 고분자 용액을 준비할 수 있다. 이때, 고분자 용액은 용매:비용매의 비율이 80:20 내지 95:5 부피비인 혼합용매에 비등성 혼합물:생분해성 고분자의 중량비가 5:1 내지 20:1이 되도록 첨가하여 제조된다.
상기와 같은 방법들에 의해 제조된 고분자 용액을 원하는 형태의 실리콘 재질의 틀에 부은 다음 -196℃ 내지 상온에서 2시간 내지 24시간 동안 방치하여 함유된 용매를 증발시킴으로써 디스크 형태의 고분자 시편을 얻는다.
이어서, 디스크 형태의 고분자 시편을 비등성 매질 하에서 물리적인 방법을 병행하여 발포 과정을 거친 후 시편을 꺼내어 건조시킴으로써 다공성 생분해 고분자 지지체를 얻는다.
상기 발포 과정은 효과적인 발포 및 생성된 기포에 의한 지지체로의 부착에 의한 떠오름 방지를 위해 초음파(ultrasonic) 처리, 마이크로파(microwave) 조사, 교반 등과 같은 물리적인 방법을 병행하여 수행될 수 있다.
상기 발포 과정을 수행한 후에는 다공성 지지체에 함유된 과량의 수분을 제거하고 미량의 잔존 유기용매의 급격한 증발로 인한 수축 현상을 최소화하기 위하여 동결(freeze) 건조나, 상온 내지 얻어지는 고분자 지지체의 유리전이온도(glass transition temperature, Tg) 범위의 온도에서 진공 건조를 하는 것이 바람직하다.
이와 같이 제조된 다공성 생분해 고분자 지지체는, 산소 또는 아르곤 플라즈마 처리 후 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 지지체의 표면에 직접 그라프트 중합하거나(방법 D), 플라즈마 처리된 지지체를 기능성기를 함유한 친수성 단량체 수용액에 침지하여 열중합에 의해 그라프트 중합하여(방법 E) 표면 개질된다.
구체적으로, 방법 D에 따르면 단계 1)에서 얻어진 다공성 생분해 지지체의 표면개질을 위해 산소 또는 아르곤 플라즈마로 상기 지지체의 표면을 처리하여 활성화시킨 후 기능성기인 아크릴산을 플라즈마로 주입하여 지지체의 표면에 그라프트 중합함으로써 표면이 개질된다. 반면, 방법 E에서는 산소 또는 아르곤 플라즈마로 처리하여 표면 활성화된 고분자 지지체를 기능성기를 가진 친수성 단량체 수용액에 침지하여 열중합에 의해 기능성기를 그라프트 중합함으로써 지지체의 표면에 기능성기를 도입한다.
단계 2)는 표면에 기능성기가 도입된 다공성 고분자 지지체에 하이드록시아파타이트를 형성하는 단계로, 표면개질된 다공성 생분해 지지체를 유사체액인 SBF 용액에 37± 0.5℃의 온도 및 7.2 내지 7.4의 pH 범위 내에서 1일 내지 30일간 침지하여 수행된다. 이때, 1× SBF 용액은 1 ℓ의 증류수에 NaCl 8.035 g, NaHCO 0.355 g, KCl 0.225 g, K2HPO4·3H2O 0.231g, MgCl2·6H2O 0.311 g, CaCl2 0.292 g, Na2SO4 0.072 g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118 g 및 1.0 M HCl 39 ㎖을 첨가하여 제조하고, 이를 1× 내지 5× 농도로 사용하는 것이 바람직하다.
반응이 종결된 후, 다공성 지지체에 형성되지 못한 미량의 잔존하는 하이드록시아파타이트를 세척하여 제거한 후 건조하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 얻는다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 기공크기가 5 내지 500 ㎛ 범위이고, 다공도 93% 이상으로 매우 높은 기공간 오픈(open) 구조를 갖는 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 산소 또는 아르곤 플라즈마를 처리하여 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 그라프트 중합한 다음 SBF 용액에 침지하면 고분자 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 간단하고 효과적으로 형성시킬 수 있으며, 이렇게 제조된 다공성 생분해 고분자 지지체는 높은 다공도를 가져 단위면적당 부착되어 증식할 수 있는 세포의 수가 현저히 증가할 뿐만 아니라 세포친화성 및 골전도성이 우수하여 조직공학적으로 인공뼈나 연골을 재생하는데 유용할 뿐만 아니라 다른 근골격계 조직재생에도 효과적으로 적용될 수 있다.
이하에서는 각 성분에 대하여 설명한다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 생분해성 고분자로는 생체 내에서 분해될 수 있는 무독성 고분자라면 제한없이 사용할 수 있는데, 예를 들면 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 및 이들의 유도체 및 공중합체 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 고분자로 승인된 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산-글리콜산(PLGA) 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것 이 보다 바람직하다. 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000 내지 2,000,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 700,000 범위인 것을 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생분해성 고분자를 이용하여 다공성 고분자 지지체를 제조할 경우 고분자 용액 내 생분해성 고분자의 농도는 5 내지 15 중량%로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 기공 형성을 위해 사용되는 비등성 혼합물은 탄산염과 유기산으로 구성되는데, 상기 비등성 혼합물은 일반 약물에 사용할 수 있는 인체 무해 물질임과 동시에 물에 쉽게 용해되고 일정한 크기를 갖는 고체 상태인 것이 바람직하다. 이러한 탄산염으로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소암모늄, 탄산암모늄, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등과 같이 이산화탄소를 발생하는 탄산염을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid), 석신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 퓨마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 말산(malic acid), 글루콘산(gluconic acid), 점액산(mucic acid), 아미노산 등을 사용할 수 있다.
상기 비등성 혼합물의 입자크기는 5 내지 500 ㎛ 범위인 것이 바람직하고, 그 함량은 비등성 혼합물:고분자의 중량비가 5:1 내지 20:1 범위가 되도록 하는 것이 바람직하다. 비등성 혼합물의 구성비율은 유기산과 탄산염이 1:1 내지 1:3 몰비로 혼합된 것이 바람직하고, 2가지 이상의 유기산을 사용할 경우 그 비율은 카복실산의 몰비에 의존한다.
본 발명에 사용되는 용매로는 고분자의 종류에 따라 메틸렌클로라이드, 클로 로폼, 사염화탄소, 아세톤, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있고, 작은 기공을 형성하는데 사용되는 비용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등을 사용할 수 있다. 이때, 비용매의 첨가량은 상기 용매에는 녹으면서 고분자는 녹이지 않는 범위로서, 용매와 비용매의 비율이 80:20 내지 95:5 부피비인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 비등성 매질 혹은 매개물(medium)로는 잔존하는 유기용매를 제거하고 지지체의 침강을 유도하기 위하여 물과 알콜의 혼합 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 혼합 수용액에 있어서 알콜은 에탄올, 메탄올, 아이소프로필알콜 등을 사용할 수 있으며, 알콜 함량이 1 내지 95 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 기능성기를 함유한 친수성 단량체로는 아크릴산(acrylic acid), 말레산(maleic acid), 이타콘산(itaconic acid), 시스-아콘산(cis-aconic acid), 크로톤산(crotonic acid), 퓨마르산(fumaric acid), 트랜스-플루탄산(trans-flutanic acid) 등과 같이 말단기에 카르복실산을 함유한 유기산 및 이들의 혼합물을 예로 들 수 있다. 또한, 비닐포스폰산(vinylphosphonic acid), 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 포스페이트(ethylene glycol methacrylate phosphate)(EGMP) 등과 같이 말단기에 인산을 가진 단량체도 사용할 수 있다.
이하, 다음의 실시예를 토대로 하여 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나. 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)을 50:50의 중량비로 함유하고 분자량이 약 110,000인 폴리락트-글리콜산 공중합체(PLGA)를 클로로폼에 13 중량%가 되도록 첨가한 후, 자석교반기를 이용하여 골고루 교반하여 완전히 용해시켜 균질한 PLGA 용액을 제조하였다. 200 내지 300 ㎛ 크기의 탄산수소나트륨과 구연산이 3:1의 몰비로 혼합된 비등성 혼합물을 상기에서 제조된 PLGA 용액에 비등성 혼합물:PLGA 용액의 중량비가 20:1이 되도록 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 이 혼합용액을 원하는 형태의 실리콘 재질의 틀에 붓고 그대로 약 30분 정도 방치하여 용매를 증발시킨 후 디스크 형태의 시편를 제조하였다. 이 디스크 형태의 시편을 물과 에탄올의 부피비가 50:50인 혼합 수용액에 넣고 초기에 초음파 처리를 하면서 20시간 정도 비등(발포) 과정을 거친 후 시편을 꺼내어 다시 20시간 동안 동결건조하여 단일기공 고분자 지지체를 얻었다. 이렇게 얻어진 고분자 지지체의 표면을 개질하기 위해 아르곤 플라즈마를 처리하여 상기 지지체의 표면을 활성화시킨 후 아크릴산을 플라즈마로 주입하여 표면에 그라프트 중합시킨 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(1×)에 10일간 침지하여 하이드록시아파타이트를 형성시켰다. 이때, 1× SBF 용액은 1 ℓ의 증류수에 NaCl 8.035 g, NaHCO 0.355 g, KCl 0.225 g, K2HPO4·3H2O 0.231g, MgCl2·6H2O 0.311 g, CaCl2 0.292 g, Na2SO4 0.072 g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118 g 및 1.0 M HCl 39 ㎖을 첨가하여 제조하였다.
주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM)으로 분석한 결과, 상기와 같이 제조된 입체 다공성의 고분자 지지체는 외부표면과 내부단면의 다공성의 형태 및 분포가 거의 동일하였으며, 다공질의 크기는 사용한 비등성 혼합물의 크기(200 내지 300 ㎛)와 비슷하였다. 또한, 지지체 외부표면의 막힘 현상이 관찰되지 않고 기공간 상호 연결되는 연속 오픈 구조가 나타남을 확인하였다. 수은 다공도 분석기(mercury porosimetry analyzer)를 통하여 다공도(porosity)를 분석한 결과, 고분자 지지체의 전체적인 다공도는 93% 이상을 나타내었다. 하이드록시아파타이트의 Ca/P 몰비를 ICP(inudctively coupled plasma)로 측정하여 1.65임을 확인하였다. 또한, XRD(X-ray diffractometer), ESCA(electron spectroscopy for chemical analysis) 및 EDAX(energy dispersive spectrometer)로 분석한 결과, 하이드록시아파타이트가 다공성 고분자 지지체의 표면에 잘 형성되었음을 확인하였다. 세포 점착거동을 상기 고분자 지지체에 뼈세포를 배양하여 SEM 및 WST-1(cell proliferation reagent)을 통해 조사한 결과, 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 PLGA 지지체가 미형성 지지체 보다 우수한 뼈세포 점착거동을 보였다.
실시예 2:
락트산과 글리콜산을 50:50의 중량비로 함유하고 분자량이 약 130,000인 폴리락트-글리콜산 공중합체(PLGA)를 물과 1,4-다이옥산에 13 중량%가 되도록 첨가하여 PLGA 용액을 제조하고, -196℃의 액체 질소 하에 방치하여 용매를 증발시킨 후 발포하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체는 다공도가 98%로 실시예 1과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 3:
분자량이 약 2,000,000인 폴리-L-락트산(PLLA)이 5 중량%의 농도로 메틸렌 클로라이드에 용해되어 있는 PLLA 용액에, 200 내지 300 ㎛ 크기의 탄산나트륨과 10 내지 50 ㎛ 크기의 구연산이 3:1 몰비로 혼합되어 있는 비등성 혼합물을 중량비가 5:1(비등성 혼합물:PLGA 용액)이 되도록 첨가한 후 균일하게 혼합하였다. 이 혼합용액을 원하는 형태의 실리콘 재질의 틀에 붓고 그대로 약 30분 정도 방치하여 용매를 증발시킨 후 디스크 형태의 시편를 제조하였다. 이 디스크 형태의 시편을 물과 에탄올의 부피비가 50:50인 혼합 수용액에 넣고 초기에 초음파 처리를 하면서 20시간 정도 비등(발포) 과정을 거친 후 시편을 꺼내어 40℃에서 20시간 동안 진공건조하여 소수성인 다공성 고분자 지지체를 얻었다. 이렇게 얻어진 고분자 지지체의 표면에 산소 플라즈마를 처리하여 활성화시킨 후, 폴리비닐포스폰산으로 열중합하여 기능성기를 도입한 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(2×)에 2일간 침지하여 하이드록시아파타이트가 형성된 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
이렇게 제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부표면과 내부단면의 다공성의 형태 및 분포가 거의 동일하였으며, 큰 다공질의 크기는 비등성 혼합물에 사용된 탄산나트륨의 크기인 200 내지 300 ㎛와 비슷하였고 작은 기공의 크기는 10 내지 50 ㎛로 비등성 혼합물에 사용된 구연산의 크기와 유사하였다. 또한, 지지체 외부표면의 막힘 현상이 관찰되지 않고 기공간 상호 연결되는 연속 기포구조를 보였으며, 지지체의 전체적인 다공도는 약 96%이고 하이드록시아파타이트의 Ca/P 몰비는 1.70이었다. 이 지지체에 연골세포를 배양한 결과, 하이드록시아파타이트가 형성된 이중기공 PLLA 지지체가 미형성 지지체에 비해서 훨씬 우수한 연골세포의 점착거동을 보였다.
실시예 4:
락트산과 글리콜산을 75:25의 중량비로 함유하고, 13 중량%의 농도로 아세톤에 용해되어 있는 분자량이 약 200,000인 폴리락트-글리콜산 공중합체(PLGA) 용액 및 다공질의 크기가 300 내지 350 ㎛인 탄산수소암모늄과 주석산의 비등성 혼합물을 사용하여 시편을 제조하였다. 발포 과정을 거친 후 상기 시편을 상온에서 진공건조하여 다공성 고분자 지지체를 제조한 다음, 지지체의 표면을 활성화시키기 위해 아르곤 플라즈마를 처리하였다. 활성화된 지지체의 표면에 말레산을 열중합으로 그라프트 중합한 다음 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 입체 다공성 생분해 고분자 지지체는 실시예 1과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 5:
락트산과 글리콜산을 95:5의 중량비로 함유하고, 11 중량%의 농도로 클로로폼에 용해되어 있는 분자량이 약 250,000인 폴리락트-글리콜산 공중합체(PLGA) 용액, 다공질의 크기가 400 내지 500 ㎛인 탄산염(탄산수소나트륨:탄산나트륨=1:1 중량비)과 10 내지 20 ㎛인 유기산(구연산:주석산=1:1 중량비)의 비등성 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 그 후에 다공성 고분자 지지체의 표면을 아르곤 플라즈마로 처리하여 활성화시키고 친수성 단량체인 이타콘산을 지지체 표면에 그라프트 중합시킨 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(1.5×)에 5일간 침지하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 다공성 고분자 지지체는 실시예 3과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 6:
분자량이 약 10,000인 폴리-D,L-락트산(PDLLA)이 11 중량%의 농도로 물과 다이옥산에 용해되어 있는 PDLLA 용액 및 다공질의 크기가 100 내지 200 ㎛인 탄산암모늄과 석신산의 비등성 혼합물을 사용하고, 발포용액으로 물과 에탄올의 부피비가 95:5인 수용액을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 그 후에 고분자 지지체의 표면을 산소 플라즈마로 처리하여 활성화시키고 시스-아콘산을 그라프트 중합시킨 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(5×)에 1일간 침지하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 다공성 고분자 지지체는 실시예 2와 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 7:
분자량이 약 100,000인 폴리-ε-카프로락톤(PCL)이 10 중량%의 농도로 테트라하이드로퓨란에 용해되어 있는 PCL 용액 및 다공질의 크기가 10 내지 100 ㎛인 탄산수소칼륨 비등성 혼합물을 사용하고, 발포용액으로 물과 에탄올의 부피비가 5:95인 수용액을 사용하여 마이크로파를 조사한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 단일기공을 갖는 고분자 지지체를 제조하였다. 단일기공 고분자 지지체의 표면에 아르곤 플라즈마를 처리하여 활성화시키고 친수성 단량체인 크 로톤산을 그라프트 중합한 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(1×)에 10일간 동안 침지하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 다공성 고분자 지지체는 실시예 1과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 8:
글리콜산과 ε-카프로락톤을 65:35 중량비로 함유하고, 15 중량%의 농도로 클로로폼에 용해되어 있는 분자량이 약 220,000인 공중합체 용액 및 탄산칼륨과 점액산의 비등성 혼합물을 사용하고, 발포용액으로 물과 메탄올과의 부피비가 50:50인 수용액을 사용하여 교반을 수행한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 이중기공을 갖는 고분자 지지체를 제조하였다. 그 후에 이중기공 고분자 지지체의 표면을 아르곤 플라즈마로 처리하여 활성화시키고 친수성 단량체인 퓨마르산을 그라프트 중합한 다음 37℃, pH 7.4인 SBF 용액(1.5×)에 30일간 침지하여 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 고분자 지지체를 제조하였다. 이렇게 제조된 다공성의 고분자 지지체는 실시예 3과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 9:
분자량이 약 200,000인 폴리오르쏘에스테르가 약 12 중량%의 농도로 용해되어 있는 클로로폼 용액 및 탄산칼슘과 아스파르트산의 비등성 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 이중기공을 갖는 고분자 지지체를 제조하였다. 이때, 기능성기를 부여하기 위한 친수성 단량체로 크로톤산을 사용하였다. 이렇게 제조된 입체 다공성 고분자 지지체는 실시예 3과 유사한 특성을 나타내었다.
실시예 10:
약 50,000의 분자량을 갖는 폴리안하이드라이드를 사용하고 비등성 혼합물로 탄산수소나트륨과 글루탐산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하였다. 이때, 기능성기를 부여하기 위한 친수성 단량체로 트랜스-플루탄산을 사용하였다. 이렇게 제조된 입체 다공성 고분자 지지체는 실시예 3과 유사한 특성을 나타내었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 다공성 생분해 지지체의 표면을 플라즈마 처리에 의해 활성화한 다음 기능성기를 가진 친수성 단량체를 그라프트 중합한 후 유사체액인 SBF 용액에 침지하여 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시킴으로써, 기존 방법에 비해 지지체의 형태학적 변화 및 벌크물성의 저하를 유발하지 않으면서 간단한 표면개질만으로 신속하고 효과적으로 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 다공성 생분해 고분자 지지체는 세포친화성 및 골전도성이 우수하여 인공뼈와 연골뿐만 아니라 근골격계의 조직 및 장기를 조직공학적으로 재생하는데 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (15)

1) 다공성 생분해 고분자 지지체의 표면에 기능성기를 함유한 친수성 단량체를 그라프트 중합하는 단계; 및
2) 상기에서 기능성기가 도입된 고분자 지지체를 유사체액인 SBF(simulated body fluid) 용액에 침지하여 지지체의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시키는 단계를 포함하고,
상기 기능성기를 함유한 친수성 단량체가 말단기에 카르복실산을 함유한 유기산, 말단기에 인산을 가진 단량체 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 1)에서 다공성 생분해 고분자 지지체가 생분해성 고분자, 비등성 혼합물, 용매 및 비용매를 포함하는 고분자 용액을 -196℃ 내지 상온에 방치하여 용매를 증발시키고 비등성 매질 하에서 비등한 후 건조시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 생분해성 고분자가 분자량이 5,000 내지 2,000,000 범위인 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 및 이들의 유도체 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이고, 고분자 용액의 5 내 지 15 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 비등성 혼합물이 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소암모늄, 탄산암모늄, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘의 탄산염과 구연산, 주석산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 말론산, 말산, 글루콘산, 점액산 및 아미노산의 유기산으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
단일기공 형성시에는 5 내지 500 ㎛의 입자크기를 갖는 비등성 혼합물이 생분해성 고분자의 중량을 기준으로 5:1 내지 20:1로 사용되고, 이중기공 형성시에는 100 내지 500 ㎛의 입자크기와 5 내지 50 ㎛의 입자크기를 갖는 비등성 물질이 10:1 내지 1:1 범위의 중량비로 혼합된 비등성 혼합물이 생분해성 고분자의 중량을 기준으로 5:1 내지 20:1로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 용매가 메틸렌클로라이드, 클로로폼, 사염화탄소, 아세톤, 다이옥산 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 비용매가 물, 에탄올, 메탄올 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 고분자 용액이 용매:비용매의 비율이 80:20 내지 95:5 부피비인 혼합용매에 비등성 혼합물:생분해성 고분자의 중량비가 5:1 내지 20:1이 되도록 첨가하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제2항에 있어서,
상기 비등성 매질이 물과 알콜의 혼합 수용액으로, 알콜을 1 내지 95 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제9항에 있어서,
상기 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로필알콜인 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 유기산 단량체가 아크릴산, 말레산, 이타콘산, 시스-아콘산, 크로톤산, 퓨마르산 및 트랜스-플루탄산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 인산 단량체가 비닐포스폰산 또는 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트 포스페이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서 SBF 용액이 1 ℓ의 증류수에 NaCl 8.035 g, NaHCO 0.355 g, KCl 0.225 g, K2HPO4·3H2O 0.231g, MgCl2·6H2O 0.311 g, CaCl2 0.292 g, Na2SO4 0.072 g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118 g 및 1.0 M HCl 39 ㎖을 함유하고, 1× 내지 5× 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서 고분자 지지체를 37± 0.5℃의 온도 및 7.2 내지 7.4의 pH 범위인 SBF 용액에 1일 내지 30일간 침지하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항의 제조방법에 의해 제조된, 표면에 하이드록시아파타이트가 형성된 다 공성 생분해 고분자 지지체.
KR1020060113227A 2006-11-16 2006-11-16 하이드록시아파타이트를 함유한 조직공학용 다공성 생분해고분자 지지체 및 이의 제조방법 KR100794174B1 (ko)

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