KR100760511B1 - 과산화수소를 이용한 조직공학용 다공성 생분해 고분자지지체의 제조 방법 - Google Patents
과산화수소를 이용한 조직공학용 다공성 생분해 고분자지지체의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 과산화수소를 이용한 조직공학용 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 방법에 관한 것으로서, 생분해성 고분자를 용매 중에 용해시킨 고분자 용액에 과산화수소-함유 화합물을 첨가하고 균일하게 혼합한 후 얻어진 용액으로부터 용매를 증발시켜 고분자 시편을 얻은 다음 이를 과산화수소 분해촉매-함유 수용액에 넣고 발포시키는 본 발명의 방법에 따르면, 고분자 지지체의 기공 크기를 용이하게 조절할 수 있고 과산화수소에 의한 고분자 지지체의 살균 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라, 기공 막힘 현상과 유해물질의 분비 및 잔존 현상이 없고 표면적과 다공도가 매우 높아 생체 조직 및 장기를 조직공학적으로 재생하는데 유리하게 이용될 수 있는 다공성 생분해 고분자 지지체를 기존 방법에 비해 간단하고 효율적이면서도 친환경적으로 제조할 수 있다.
조직공학, 고분자 지지체, 과산화수소, 다공성, 가스 발포법, 생분해성
Description
본 발명은 과산화수소를 이용한 조직공학용 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 비등(발포)성 물질로서 과산화수소-함유 화합물을 사용하여 단일 또는 이중기공을 갖는 조직공학용 생분해성 고분자 지지체를 기존 방법에 비해 간단하고 효율적이면서도 친환경적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
조직공학(tissue engineering)은 과학의 발달과 함께 등장한 새로운 분야의 학문으로서, 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관 관계를 이해하고 더 나아가 손상된 조직이나 장기를 정상적인 조직으로 대체하거나 재생시키기 위해 체내 이식이 가능한 인공조직을 제조하여 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는, 생명과학 및 공학, 의학 등의 기본개념과 과학기술을 통합하는 응용학문이다.
대표적인 조직공학 기법을 요약하면, 우선, 환자의 몸에서 필요한 조직을 채 취하고 그 조직으로부터 세포를 분리한 후 배양하여 필요한 양만큼 증식시키고 이를 다공성 생분해성 고분자 지지체에 심은 다음 일정기간 동안 체외 배양하여 얻어지는 하이브리드형 세포/고분자 구조물을 다시 인체 내에 이식한다. 대부분의 조직이나 장기의 이식 후 세포들은 신생 혈관이 형성될 때까지는 체액의 확산에 의해 산소와 영양분을 공급받다가 혈관이 성장하여 혈액이 공급되면 세포들이 증식, 분화하여 새로운 조직 및 장기를 형성하고 고분자 지지체는 분해되어 없어지게 된다.
따라서, 이러한 조직공학의 연구를 위해서는 생체 조직과 유사한 생분해성 고분자 지지체를 제조하는 일이 중요하다. 인체 조직의 재생을 위해 사용되는 지지체 재료의 주된 요건은 조직세포가 지지체 재료 표면에 유착하여 3차원 구조를 가진 조직을 형성할 수 있도록 기질 또는 틀의 역할을 충분히 해내야 하고 이식된 세포와 숙주 세포간의 중간 역할, 즉 이식 후 혈액 응고나 염증 반응이 일어나지 않는 생체적합성을 가져야 하며 이식된 세포가 조직으로서 충분한 제 기능과 역할을 하고 난 후 원하는 시간이 지나면 생체 내에서 완전히 분해되어 없어지는 생분해성을 지녀야 한다.
현재 널리 사용되고 있는 생분해성 고분자로는 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산(poly(amino acid)), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester) 및 이들의 공중합체 등이 있다. 그러나, 현재까지는 PGA, PLA, PLGA 등만이 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용 가능한 생분해성 고분자로 승인되어 인체 조직의 체내 재생을 위한 다공성 고분자 지지체 재료로서 사 용되고 있다.
한편, 최근에는 고분자 지지체를 다공성 구조로 제작하기 위한 다양한 방법들이 시도되고 있는데, 예를 들면, 단결정 소금을 혼합하여 건조시킨 후 소금을 물에 용해시키는 염 침출법(solvent-casting and particulate-leaching technique: Mikos et al ., Polymer, 35, 1068, 1994), CO2 가스를 이용하여 고분자를 팽창시키는 방법(gas foaming technique: Harris et al ., J. Biomed . Mater . Res ., 42, 396, 1998), 고분자 섬유를 부직포 체(mesh) 형태로 제조하는 방법(fiber extrusion and fabric forming process: Paige et al ., Tissue Engineering, 1, 97, 1995), 고분자 용액에 함유되어 있는 용매를 비용매 중에 침지시켜 다공성을 형성하는 상분리법(thermally induced phase separation technique: Schugens et al ., J. Biomed . Mater . Res ., 30, 449, 1996), 고분자 용액을 물과 혼합하여 유화 용액으로 제조한 후 액체 질소를 이용하여 동결 건조하는 유화 동결 건조법(emulsion freeze-drying method: Whang et al ., Polymer, 36, 837, 1995) 등이 있다.
그러나, 상기 방법들은 지지체의 기공 크기를 조절하는 것이 쉽지 않고 제조되는 고분자 지지체의 표면적과 다공도가 낮으며 기공간 오픈(open) 구조가 잘 형성되지 않는다. 또한, 지지체 표면의 기공 막힘 현상이 야기되고 복잡한 제조 공정을 거치는 동안 유해 물질이 분비되거나 지지체 내에 염이 잔존하게 되는 등의 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 과산화수소를 고체화하여 얻어지는 다양한 과산화수소-함유 화합물을 비등성 물질로서 이용하면 기공 크기를 용이하게 조절할 수 있고 과산화수소에 의한 지지체의 살균 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 기존 방법에 비해 간단하고 효율적이면서도 친환경적으로 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조할 수 있으며, 제조되는 지지체는 기공 막힘 현상과 유해물질의 분비 및 잔존 현상이 없고 표면적과 다공도가 매우 높음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 고분자 지지체의 기공 크기를 용이하게 조절할 수 있고 유해 물질의 분비 및 잔존 현상을 해결할 수 있으면서도, 표면적과 다공도가 매우 높은 기공간 오픈(open) 구조를 갖고 표면에 다공질 막힘 현상이 없는 다공성 생분해 고분자 지지체를 간단하고 효율적이면서도 친환경적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는, a) 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 얻은 고분자 용액에 과산화수소-함유 화합물을 첨가하고 균일하게 혼합하는 단계, b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 -196 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 방치하여 용매를 증발시키는 단계, 및 c) 단계 b)에서 얻어진 고분자 시편을 과산화수소 분해촉매-함유 수용액에 넣고 발포시킨 후 건조시키는 단계를 포함하는, 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 방법을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법은, 비등(발포)성 물질로서 지금까지 사용된 적이 없는 고체 상태의 과산화수소-함유 화합물을 사용하고 이를 생분해성 고분자 용액에 직접 첨가한 후 과산화수소 분해촉매로 과산화수소를 물과 산소가스로 분해시켜 단일기공 또는 이중기공이 형성된 생분해성 고분자 지지체를 제조한다.
본 발명에 따른 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 방법에 있어서, 고분자 지지체에 형성되는 기공의 크기는 사용한 과산화수소-함유 화합물의 입자크기와 비슷하며, 용매로서 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 유기 용매 외에 고분자는 녹이지 않으면서 상기 유기 용매와만 섞이는 비용매를 함께 용매로서 사용할 경우 과산화수소-함유 화합물의 입자크기와 비슷한 크기의 기공뿐만 아니라 비용매 증발에 의한 5 내지 20 ㎛ 범위의 작은 기공을 큰 기공을 연결하는 벽에 추가로 형성할 수 있다.
즉, 본 발명의 방법은 i) 발포 물질로서 특정 범위의 입자크기를 갖는 과산화수소-함유 화합물을 사용하여 단일기공을 형성하거나, ii) 과산화수소-함유 화합물을 이용하여 큰 기공을 형성하고 비용매를 이용하여 작은 기공을 형성하거나, 또는 iii) 서로 다른 범위의 크기를 갖는 입자들이 혼합된 과산화수소-함유 화합물을 이용하여 2가지 크기의 기공을 형성시키는 방법에 의해 이중기공을 형성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 공정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단일기공을 형성하고자 할 경우에는, 상기 방법 i)에 기재된 바와 같이, 단계 a)에서 생분해성 고분자를 적당한 유기 용매에 용해시킨 고분자 용액에 원하는 기공 크기의 입자크기를 갖는 과산화수소-함유 화합물을 첨가하고 균일하게 혼합한다.
또한, 이중기공을 형성하고자 할 경우에는, 상기 방법 ii)에 기재된 바와 같이, 단계 a)에서 생분해성 고분자를 유기 용매와 비용매의 혼합 용매에 용해시켜 고분자 용액을 얻은 후 여기에 다공성 생성을 위한 과산화수소-함유 화합물을 첨가하고 균일하게 혼합하거나, 또는 상기 방법 iii)에 기재된 바와 같이 생분해성 고분자를 적당한 유기 용매에 용해시킨 고분자 용액에 이중기공 생성을 위한 과산화수소-함유 화합물을 그 입자크기를 달리하면서 첨가하고 균일하게 혼합한다.
본 발명에서 유기용매란 생분해성 고분자를 녹일 수 있는 용매를 의미하고 비용매란 생분해성 고분자는 녹이지 않으면서 상기 용매와만 섞이는 용매를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 생분해성 고분자로는 생체내에서 분해될 수 있는 무독성 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 예를 들면 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 및 이들의 유도체 및 공중합체 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용 가능한 생분해성 고분자로 승인되어 사용되고 있는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 락트산-글리콜산(PLGA) 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 보다 바람직 하다. 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000 내지 2,000,000 g/mol, 보다 바람직하게는 10,000 내지 700,000 g/mol 범위인 것을 사용할 수 있으나 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생분해성 고분자는 고분자 용액의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 상기 범위 미만이면 고분자 용액의 농도가 너무 묽게 되어 지지체 제조가 용이하지 못하게 되고 상기 범위를 초과하면 고분자 용액의 농도가 너무 진하게 되어 기공 형성을 위한 비등성 화합물을 혼합하기 쉽지 않기 때문이다.
본 발명에서 상기 생분해성 고분자를 녹이는데 사용되는 유기 용매로는 고분자의 종류에 따라 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세톤, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등을 예로 들 수 있고, 5 내지 20 ㎛ 크기의 작은 기공 형성을 위해 사용되는 비용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤 등을 사용할 수 있으며, 상기 비용매의 첨가량은 상기 유기 용매에는 녹으면서 고분자는 녹이지 않는 범위로서 용매와 비용매의 부피비가 80:20 내지 95:5 범위인 것이 바람직하다.
과산화수소(hydrogen peroxide)는 수소와 산소로 이루어진 화합물로서 물, 에탄올, 에테르 등과 같은 용매에 잘 녹으며, 일반적으로 30 ~ 50%(중량기준) 농도의 수용액 상태로 시판되고 있다. 과산화수소는 강한 산화력을 갖고 있고 살균소독제, 섬유, 종이 및 식품 표백과 소독, 치아 미백제, 농업, 공해처리, 로켓 등의 추진연료 등으로 광범위하게 사용되고 있으며, 알칼리 금속, 중금속, 이산화망간 등과 같은 무기촉매 또는 카탈라아제 등과 같은 효소촉매에 의해 상온에서도 쉽게 산소와 물로 분해되므로 친환경적인 화합물이라 할 수 있다. 따라서, 이러한 과산화수소를 지지체의 다공성 유도를 위해 사용할 경우 지지체 발포과정시 과산화수소 분해에 의해 물과 산소만이 발생하므로 친환경적 다공성 지지체 제조가 가능할 뿐만 아니라 발생 산소에 의해 제조되는 고분자 지지체의 살균효과를 기대할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 과산화수소-함유 화합물로는 유기 또는 무기 화합물에 과산화수소가 결합된 고체 상태의 비등성 화합물, 예를 들면 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드(urea hydrogen peroxide), 소듐 퍼카보네이트(sodium percarbonate), 과산화수소를 저온에서 동결시켜 얻은 고체 과산화수소(solid hydrogen peroxide) 또는 이들의 혼합물 등을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 과산화수소-함유 화합물의 입자크기는 5 내지 500 ㎛ 범위인 것이 바람직한데, 이중기공 형성을 위해서는, 증발시 5 내지 20 ㎛ 크기의 작은 기공 형성을 유도하는 비용매를 유기 용매와 함께 용매로서 사용할 경우 큰 기공 형성을 위해 100 내지 500 ㎛ 범위의 입자를 사용하는 것이 바람직하고 비용매를 사용하지 않을 경우에는 큰 기공 형성용 입자, 즉 100 내지 500 ㎛ 크기의 입자와, 작은 기공 형성용 입자, 즉, 5 내지 50 ㎛ 크기의 입자를 10:1 내지 1:1 범위의 중량비로 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 과산화수소-함유 화합물의 사용량은 과산화수소-함유 화합물/고분자의 중량비가 5/1 내지 20/1 범위인 것이 바람직하다.
단계 b)에서는, 상기 단계 a)에서 얻어진 용액을 원하는 형태의 실리콘 재질 의 틀에 부은 다음 -196 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 방치하여 함유된 용매를 어느 정도 증발시켜 고분자 시편을 얻을 수 있다.
이어서, 발포 단계 c)에서는, 단계 b)에서 얻은 고분자 시편을 과산화수소 분해촉매-함유 수용액에 넣고 물리적인 방법을 병행하여 과산화수소를 물과 산소로 분해시키면서 발포과정을 거친 후 시편을 꺼내어 건조시킴으로써 다공성 생분해 고분자 지지체를 얻을 수 있다.
상기 발포 과정은, 효과적인 발포 및 생성 기포에 의한 지지체로의 부착에 의한 떠오름 방지를 위해 초음파(ultrasonic) 조사, 마이크로파(microwave) 조사, 교반 등과 같은 물리적인 방법을 이용하여 2 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
상기 발포 과정을 수행한 후에는 다공성 지지체에 함유된 과량의 수분 제거와 잔존 유기용매의 급격한 증발로 인한 수축 현상을 최소화하기 위하여 동결(freeze) 건조나, 상온 내지 얻어지는 지지체의 유리전이온도(glass transition temperature, Tg) 범위의 온도에서 진공 건조를 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 과산화수소-함유 화합물을 분해하기 위해 사용되는 과산화수소 분해촉매로는, 카탈라아제(catalase) 등과 같은 효소촉매, 또는 과망간산칼륨, 이산화망간, 요오드화칼륨, 중크롬산칼륨, 탄산나트륨, 산화구리, 탄소 파우더 등과 같은 무기촉매 등을 예로 들 수 있으며, 그 중 카탈라아제를 사용하는 것이 가장 바람직하고, 물 1 ℓ 당 0.01 내지 5 g의 과산화수소 분해촉매가 함유된 농도를 갖는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다
상기 발포 단계에서 과산화수소의 분해는 과산화수소 분해촉매를 이용하는 방법 이외에도 전기나 열에 의해 수행될 수도 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 기공 크기의 조절이 용이하고 과산화수소에 의한 고분자 지지체의 살균 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 종래 방법에 비해 간단하면서도 빠른 시간 내에 친환경적으로 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조할 수 있고, 표면적과 다공도가 높은 기공간 오픈 구조를 형성시킬 수 있으며 제조되는 지지체 표면의 기공 막힘 현상, 유해 물질의 분비 및 잔존 현상 등을 해결할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 지지체는, 기공의 크기가 5 내지 500 ㎛ 범위인 단일기공을 갖거나, 100 내지 500 ㎛ 범위의 큰 기공을 연결하는 벽에 5 내지 20 ㎛ 크기의 작은 기공이 형성되어 있는 형태의 이중기공을 가질 수 있으며, 단위부피당 표면적이 매우 높고 93% 이상의 높은 다공도를 가져 단위면적당 세포 파종을 많이 할 수 있음에 따라 조직공학적으로 조직이나 장기를 재생하는 데 매우 유리하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)이 50:50의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 110,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 클로 로포름에 13 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가한 후, 자석교반기를 이용하여 골고루 교반시켜 용해 및 균질화시켰다. 여기에, 200-500 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드(알드리치사, 미국)를 고분자(PLGA) 중량의 20배가 되도록 넣고 균일하게 혼합하였다. 얻어진 혼합 용액을 8 mm의 직경을 갖는 도넛모양 형태의 실리콘 재질의 틀에 붓고 약 30분 정도 방치하여 용매를 어느 정도 증발시켜 디스크 형태의 시편를 얻었다. 이어서, 얻어진 디스크 형태의 시편을, 500 ml의 물 중에 0.2 g의 카탈라아제가 함유된 수용액에 넣고 초음파 처리를 하면서 4시간 정도 발포과정을 거친 후 시편을 꺼내어 20시간 동안 동결건조시켜 생분해성 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체를 주사전자현미경(scanning electron microscope, SEM, 히타치사, 일본)으로 관찰한 결과, 외부 표면과 내부 단면의 다공성의 형태 및 분포가 거의 동일하였으며, 다공질의 크기는 사용한 과산화수소-함유 화합물인 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드의 입자크기와 비슷하였다. 또한, 지지체 외부 표면의 막힘이 관찰되지 않고 기공간 상호 연결되는(interconnected) 연속 기포 구조를 보였으며 지지체의 전체적인 다공도를 수은 다공도 분석기(mercury porosimetry analyzer, PMI사, 미국)로 분석한 결과 약 98%를 나타내었다.
실시예 2:
중량평균 분자량이 약 2,000,000 g/mol인 폴리-L-락트산(PLLA)을 다이클로로메탄에 5 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가한 후 200-500 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 소듐 퍼카보네이트(알드리치사, 미국)를 고분자(PLLA) 중량의 5배가 되도록 넣 고 균일하게 혼합하였다. 얻어진 혼합 용액을 8 mm의 지름을 갖는 도넛모양 형태의 실리콘 재질의 틀에 붓고 약 30분 정도 방치하여 용매를 어느 정도 증발시켜 디스크 형태의 시편를 얻었다. 이어서, 얻어진 디스크 형태의 시편을, 500 ml의 물 중에 0.2 g의 이산화망간이 함유된 수용액에 넣고 초음파 처리를 하면서 24시간 정도 발포과정을 거친 후 시편을 꺼내어 40 ℃에서 20시간 동안 진공건조시켜 단일기공 생분해 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 다공도가 93%인 것을 제외하고는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 3:
락트산과 글리콜산이 75:25의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 20,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 아세톤에 13 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 과산화수소-함유 화합물로서 100-300 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드를 사용하며, 발포 후 상온에서 진공건조시키는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 4:
락트산과 글리콜산이 85:15의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 220,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 클로로포름에 10 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 과산화수소-함유 화합물로서 200-400 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 고체 과산화수소를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다. 여기서, 고체 과산화수소는 34 %(중량기준) 농도의 과산화수소 수용액을 -70 ℃에서 1시간 동안 동결시켜 얻은 것을 사용하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 5:
중량평균 분자량이 약 5,000 g/mol인 폴리-D-L-락트산(PDLLA)을 다이옥산에 8 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 과산화수소-함유 화합물로서 100-200 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 소듐 퍼옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 다공도가 95%인 것을 제외하고는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 6:
중량평균 분자량이 약 100,000 g/mol인 폴리-ε-카프로락톤(PCL)을 테트라하이드로퓨란에 13 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 과산화수소-함유 화합물로서 10-100 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 다공도가 95%인 것을 제외하고는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 7:
글리콜산과 ε-카프로락톤이 50:50의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 220,000 g/mol인 글리콜산-카프로락톤 공중합체(PGCL)를 클로로포름에 15 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 8:
중량평균 분자량이 약 200,000 g/mol인 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester)를 클로로포름에 11 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 9:
중량평균 분자량이 약 100,000 g/mol인 폴리안하이드라이드(polyanhydride)를 클로로포름에 10 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 단일기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 단일기공 고분자 지지체는 실시예 1에서 제조한 지지체와 유사한 다 공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 10:
락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)이 50:50의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 100,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를, 다이옥산과 물의 혼합 용매(부피비 85:15)에 5 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하였다. 여기에, 100-500 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드를 고분자(PLGA) 중량의 20배가 되도록 넣고 균일하게 혼합하였다. 얻어진 혼합 용액을 8 mm의 직경을 갖는 도넛모양 형태의 실리콘 재질의 틀에 붓고 -196 ℃의 액체 질소 하에서 동결하고 약 24시간 동안 동결건조하여 물과 용매를 어느 정도 증발시켜 디스크 형태의 시편을 얻었다. 이어서, 얻어진 디스크 형태의 시편을, 500 ml의 물 중에 0.5 g의 카탈라아제가 함유된 수용액에 넣고 초음파 처리를 하면서 2시간 정도 발포과정을 거친 후 시편을 꺼내어 20시간 동안 동결건조시켜 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체를 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 결과, 외부 표면과 내부 단면의 다공성의 형태 및 분포가 거의 동일하였으며, 큰 기공의 크기는 사용한 과산화수소-함유 화합물인 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드의 입자크기(100-500 ㎛)와 비슷하고 비용매(물) 증발에 의한 작은 기공의 크기는 5-20 ㎛ 범위였다. 또한, 지지체 외부 표면의 막힘이 관찰되지 않고 기공간 상호 연결된(interconnected) 오픈 구조를 보였으며 지지체의 전체적인 다공도를 수은 다공도 분석기로 분석한 결과 약 98%를 나타내었다.
실시예 11:
중량평균 분자량이 약 2,000,000 g/mol인 폴리-L-락트산 공중합체(PLLA)를 다이클로로메탄에 13 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 여기에 200-300 ㎛ 크기의 입자와 5-30 ㎛ 크기의 입자가 3:1 중량비로 혼합된 소듐 퍼카보네이트를, 고분자(PLLA) 중량의 20배가 되도록 첨가한 후 균일하게 혼합하며, 발포 후 40 ℃에서 진공 건조하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체를 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 결과, 외부 표면과 내부 단면의 다공성의 형태 및 분포가 거의 동일하였으며, 큰 기공의 크기는 사용한 소듐 퍼카보네이트 입자 중 큰 기공 형성용 입자 크기(200-300 ㎛)와 비슷하고 작은 기공의 크기는 작은 기공 형성용 입자 크기(5-30 ㎛)와 유사하였다. 또한, 지지체 외부 표면의 막힘이 관찰되지 않고 기공간 상호 연결되는(interconnected) 오픈 구조를 보였으며 지지체의 전체적인 다공도를 수은 다공도 분석기로 분석한 결과 약 98%를 나타내었다.
실시예 12:
락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)이 75:25의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 20,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를, 아세톤과 에탄올의 혼합 용매(부피비 90:10)에 8 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 300-400 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 고체 과산화수소를 사용하며, 용매 증발을 위한 방치 온도를 -70 ℃로 하고, 발포 후 상온에서 진공 건조시키는 것을 제외 하고는, 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 10에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 13:
락트산과 글리콜산이 85:15의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 220,000 g/mol인 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 클로로포름에 10 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 400-500 ㎛ 크기의 입자와 10-30 ㎛ 크기의 입자가 10:1 중량비로 혼합된 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드를, 고분자(PLGA) 중량의 20배가 되도록 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 다공도가 94%인 것을 제외하고는 실시예 11에서 제조한 지지체와 유사한 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 14:
중량평균 분자량이 약 17,500 g/mol인 폴리-D,L-락트산(PDLLA)을, 클로로포름과 아세톤의 혼합 용매(부피비 95:5)에 8 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 100-200 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 소듐 퍼카보네이트를 사용하며, 용매 증발을 위한 방치 온도를 상온으로 하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 10에서 제조한 지지체와 유사한 다 공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 15:
중량평균 분자량이 약 100,000 g/mol인 폴리-ε-카프로락톤을 테트라하이드로퓨란에 7 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하고, 100-200 ㎛ 크기의 입자와 5-20 ㎛ 크기의 입자가 2:1 중량비로 혼합된 소듐 퍼카보네이트를 고분자(폴리-ε-카프로락톤) 중량의 20배가 되도록 사용하며, 발포시 마이크로파 처리를 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 11에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 16:
글리콜산과 ε-카프로락톤이 50:50의 중량비로 함유되고 중량평균 분자량이 약 220,000 g/mol인 글리콜산-ε-카프로락톤 공중합체(PGCL)를, 다이옥산과 메탄올의 혼합용매(부피비 95:5)에 15 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 10에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 17:
중량평균 분자량이 약 200,000 g/mol인 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester) 를 클로로포름에 11 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 11에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
실시예 18:
중량평균 분자량이 약 100,000 g/mol인 폴리안하이드라이드(polyanhydride)를 클로로포름에 10 중량% 농도의 용액이 되도록 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 11과 동일한 공정을 수행하여 생분해성 이중기공 고분자 지지체를 제조하였다.
제조된 이중기공 고분자 지지체는 실시예 11에서 제조한 지지체와 유사한 다공도 및 SEM 분석결과를 나타내었다.
생분해성 고분자가 용매에 용해된 고분자 용액에 과산화수소-함유 화합물을 첨가한 후 용매를 증발시켜 고분자 시편을 얻은 다음 이를 과산화수소 분해촉매-함유수용액에 넣고 발포시킨 후 건조시키는 본 발명의 방법은, 기공 크기의 조절이 용이하고 제조되는 고분자 지지체의 살균효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 기존 방법에 비해 간단하고 빠른 시간 내에 친환경적으로 다공성 생분해 고분자 지지체를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 고분자 지지체는 93% 이상의 높은 다공도를 갖고 기공간 오픈 구조를 가지며 단위부피당 표면적이 매우 높고 표면에 기공 막힘 현상과 유해 물질 분비 및 잔존 현상이 없어 신체의 거의 모든 조직 및 장기를 조직공학적으로 재생하는데 유리하게 이용될 수 있다.
Claims (17)
- a) 생분해성 고분자를 용매에 용해시켜 얻은 고분자 용액에 과산화수소-함유 화합물을 첨가하고 균일하게 혼합하는 단계,b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 -196 ℃ 내지 상온 범위의 온도에서 방치하여 용매를 증발시키는 단계, 및c) 단계 b)에서 얻어진 고분자 시편을 과산화수소 분해촉매-함유 수용액에 넣고 발포시킨 후 건조시키는 단계를 포함하는, 다공성 생분해 고분자 지지체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가, 5,000 내지 2,000,000 g/mol 범위의 중량평균 분자량을 갖는 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산(PLA), 락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 및 이들의 유도체 및 공중합체 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 고분자 용액 총 중량의 5 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 용매가 유기용매이거나, 또는 유기용매와 비용매의 혼합용 매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 유기용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세톤, 다이옥산 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 비용매가 물, 에탄올, 메탄올 및 아세톤으로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 유기용매와 비용매의 혼합용매가, 유기용매와 비용매를 80:20 내지 95:5의 부피비로 혼합한 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 과산화수소-함유 화합물이 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드(urea hydrogen peroxide), 소듐 퍼카보네이트(sodium percarbonate), 고체 과산화수소(solid hydrogen peroxide) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 과산화수소-함유 화합물이 5 내지 500 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 과산화수소-함유 화합물이 100 내지 500 ㎛ 크기의 입자와 5 내지 50 ㎛ 크기의 입자가 10:1 내지 1:1의 중량비로 혼합된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 과산화수소-함유 화합물과 생분해성 고분자가 5:1 내지 10:1 범위의 중량비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 과산화수소 분해촉매가 효소촉매 또는 무기촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 효소촉매가 카탈라아제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 무기촉매가 이산화망간, 과망간산칼륨, 요오드화칼륨, 중크롬산칼륨, 탄산나트륨, 산화구리 및 탄소파우더로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 과산화수소 분해촉매-함유 수용액이 물 1ℓ 당 0.01 내지 5 g의 과산화수소 분해촉매를 함유한 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)에서, 발포 공정이 초음파 조사, 마이크로파 조사 및 교반 중에서 선택된 방법을 이용하여 2 내지 24 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 c)에서, 건조 공정이 동결 건조, 또는 상온 내지 제조되는 지지체의 유리전이온도(glass transition temperature, Tg) 범위의 온도에서 진공 건조시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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