KR100288488B1 - 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체분해성 고분자인 지방족 폴리에스터를 이용하여 생체조직공학용 다공성 지지체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 발포성 염을 젤(gel) 상태의 고분자 용액과 혼합하여 원하는 형태와 크기의 몰드에 주입하여 성형시킨 후, 염을 가열된 수용액상에서 침출과 동시에 발포시키고 동결건조 과정을 거쳐 생체조직공학용 다공성 지지체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조된 다공성 지지체 공극의 크기는 100 내지 500 마이크론이고, 공극율은 90% 이상이며 공극이 서로 잘 연결된 구조를 갖게 되는 바, 조직세포의 다공성 지지체 주입시에 세포가 지지체 내부에 포획되는 비율은 90% 이상으로 높다. 본 발명은 생체분해성 고분자, 발포성 염, 그리고 적절한 유기용매의 혼합물의 조성으로 이루어지며 이들은 젤 상태로 유지된다.
Description
본 발명은 생체 분해성 및 생체 적합성 고분자를 이용하여 생체조직의 재생을 위한 세포배양에 적합한 다공성 지지체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 유기용매에 용해시켜 고점도의 고분자용액을 만들고, 이를 발포성 염과 혼합하여 어떤 모양으로도 변형시킬 수 있는 젤을 만든 뒤, 유기용매를 제거하고 염을 발포시켜 다양한 모양과 크기의 공극을 갖는 다공성 고분자 지지체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
생체조직 재생을 위해 활용되는 고분자의 기본적인 특성은 생체 분해성 및 생체 적합성인바, 이러한 조건을 만족하는 고분자로서 락트산 또는 글리콜산을 기본단위로 하는 지방족 폴리에스테르는 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받은 고분자로서 가장 널리 사용되어왔다.
지방족 폴리에스테르의 구체적인 예로는 폴리락트산(Poly Lactic Acid, 이하 PLA라 한다.), 폴리글리콜산(Poly Glycol Acid, 이하 PGA라 한다.), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), 이하 PLGA라 함), 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부틸레이트) 및 폴리(하이드록시 발러레이트) 등이 있으며 PLGA의 경우 락트산과 글리콜산 단량체의 비율을 조절하거나, 고분자 합성과정을 변형시킴으로써 다양한 분해수명을 갖는 생분해성 고분자를 얻을 수 있다.
이와같은 지방족 폴리에스테르는 약물전달용 담체 또는 수술용 봉합사로 오랫동안 사용되어 왔고, 그 생체적합성이 이미 증명되었다.
생체조직 재생을 위해서는 생체 분해성 및 적합성 이외에도 높은 밀도의 세포점착을 가능하게 하는 큰 표면적과 생체 내로의 이식 이후에 혈관의 형성 및 영양분, 성장인자, 호르몬 등의 물질 전달을 가능하게 하는 큰 공극의 크기와 공극들 사이의 높은 상호연결성(interconnectivity)을 가지고 있어야 한다.
이러한 조건을 만족하는 다공성 고분자 지지체의 제조방법으로서 알려진 것은 입자침출법, 유화동결건조법(emulsion freeze-drying)이나 고압기체팽창법(high pressure gas expansion) 등이 있다.
입자침출(Particulate leaching)방법은 미코스(A. G. Mikos, Y. Bao, L. G. Cima, D. E. Ingber, J. P. Vacanti, and R. Langer, J. Biomed. Mater. Res. (1993) 27, 183-189) 등에 의해 많이 사용되어 지고 있는데, 사용하는 소금염 (NaCl)의 크기에 따라 공극의 크기를 쉽게 조절할 수 있는 장점이 있지만, 잔존하는 소금염이나 거친 형상에 의한 세포의 손상 등이 문제가 된다.(참조: A. G. Mikos, G. Sarakinos, S. M. Leite, J. P. Vacanti, and R. Langer, biomaterials (1993) 14, 5, 323-330; A. G. Mikos, A. J. Thorsen, L. A. Czerwonka, Y. Bao, R, Langer, D. N. Winslow, and J. P. Vacanti, Polymer (1994) 35, 5, 1068-1077).
한편 유화동결건조법이나 고압기체팽창법도, 나름대로의 장점을 가지고 있지만, 열린구조를 갖는 공극(open cellular pores)을 만들기 어렵다는 한계를 가지고 있다(참조: K. Whang, C. H. Thomas, K. E. Healy, G. Nuber, Polymer (1995) 36, 4, 837-842; D. J. Mooney, D. F. Baldwin, N. P. Suh, J. P. Vacanti, R. Langer, biomaterials (1996) 17, 1417-1422).
최근에는 고분자 용액의 상분리 현상(phase separation)을 이용한 방법이 레옹(K. W. Leong, Ph. Teyssie) 등에 의해 시도된 바 있지만, 이 역시 현재로서는 공극의 크기가 너무 작아 세포의 배양이 어렵다는 문제를 갖고 있다 (참조: H. Lo, M. S. Ponticiello, K. W. Leong, Tissue Eng. (1995) 1, 15-28; H. Lo, S. Kadiyala, S. E. Guggino, K. W. Leong, J. Biomed. Mater. Res. (1996) 30, 475-484; Ch. Schugens, V. Maguet, Ch. Grandfils, R. Jerome, Ph. Teyssie, J. Biomed. Mater. Res. (1996) 30, 449-461).
이상의 방법들은 세포의 점착과 분화를 유도할 수 있는 삼차원적 고분자 지지체를 제조하기 위한 것들이나, 아직까지 생체분해성 고분자로 삼차원 조직재생용 지지체를 만드는 방법에는 많은 문제점들이 남아 있으며, 현재 Advanced Tissue Science 또는 Texas Biotechnology 등에서 소규모 제작단계에 있는 PGA 봉합사를 이용한 방법 즉, PGA 봉합사로 이루어진 지지체(unwoven PGA fiber mesh)로서 무작위적으로 풀어진 봉합사의 가닥들을 열처리하여 삼차원적 형태를 구성하는 방법은 높은 공극률과 커다란 공극의 크기 및 공극 사이의 상호연결성을 갖추고 있으나, 기계적 강도가 매우 약해 그 응용이 제한되고 있다.
본 발명의 목적은 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 발포성 염이 혼합된 젤을 이용하여 어떠한 형태로도 쉽게 변형시킬 수 있으며 원하는 공극의 크기와 공극률을 갖으며, 생체조직을 재생하기 위한 세포배양용 생분해성 고분자 삼차원 다공성 지지체를 제공하는 데에 있다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 폴리(L-락트산)의 표면(a) 및 단면(b) 주사현미경 사진.
도 2(a), (b)는 실시예 2에 따라 염과 고분자의 무게비가 10:1인 경우 제조된 폴리(L-락트산)의 표면의 주사현미경 사진.
(c), (d)는 실시예 2에 따라 염과 고분자의 무게비가 20:1인 경우 제조된 폴리(L-락트산)의 표면의 주사현미경 사진.
도 3은 실시예 2에 따라 제조된 폴리(L-락트산)의 단면의 주사현미경 사진.
본 발명의 삼차원 세포배양용 다공성 고분자 지지체는 생분해성 폴리에스테르계 고분자와 발포성 염의 혼합으로 얻어진 젤로부터 발포의 과정을 거쳐 공극을 형성하는 원리를 이용하는 것으로서, 다양한 형상으로 제조가 용이하다는 것과 첨가되는 발포성 염의 양과 크기에 따라 공극의 크기 및 공극률을 쉽게 조절할 수 있다는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 삼차원 세포배양이 가능한 다공성 고분자 지지체는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 유기용매에 용해시켜 높은 점성도(viscosity)를 갖는 고분자 용액을 만드는 단계, 다양한 크기의 발포성 염을 고분자용액에 균질하게 혼합하여 고분자/염/유기용매가 혼합된 젤을 만드는 단계, 고분자/염/유기용매의 젤로부터 유기용매를 제거하는 단계, 유기용매가 제거된 고분자/염의 혼합물에서 염을 발포시키는 단계를 포함하는 일련 과정을 통해 제조할 수 있다. 이하, 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
분자량이 1,000 이상인 폴리(L-락트산)(PLLA), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산)(PDLLA), 폴리(D,L-락트-co-글리콜산)(PLGA), 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(하이드록시부틸레이트)를 단독으로 사용하거나 또는 상기의 고분자를 공중합시킨 것을 유기용매에 용해시켜, 점성이 매우 큰 고분자용액을 만들고 이 고분자용액에 발포성 염을 균질하게 혼합하여 고분자/염/유기용매가 혼합된 고분자 젤을 형성한다. 그 후 고분자 젤에 포함되어 있는 유기용매를 제거하고 고분자/염 혼합물을 고온의 증류수에 침전시킴으로써 염으로부터 암모니아와 이산화탄소를 방출시켜 공극을 형성시킨 다공성 고분자 지지체를 제조한다. 염이 제거된 다공성 지지체는 진공건조시킨 뒤 밀폐된 건조상태의 용기에서 장기간 보관할 수 있다.
한편 상기에서 언급한 유기용매는 PLLA, PDLLA 또는 PLGA와 같은 고분자가 용해되어 높은 점성의 고분자용액을 만들 수 있는 것이면 어떤 것이든 사용할 수 있으며 본 발명에서는 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3), 아세톤, 아세트산(CH3COOH), 다이메칠설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(Acetonitrile, CH3CN) 다이메칠포름아마이드(DMF), N-메틸피롤리돈(1-methyl-2-pyrolidinone), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸에칠케톤(MEK), 아세토니트릴 (acetonitrile), 다이옥산(1,4-dioxane) 또는 다이옥산/물 등을 무게비로 고분자:유기용매=1:1 ∼ 1:100으로 사용할 수 있다.
발포성 염은 100∼500 마이크로미터(㎛) 크기분포를 갖는 암모늄 바이카보네이트(ammonium bicarbonate, NH4HCO3), 암모늄 카보네이트(ammonium carbonate, (NH4)2CO3), 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate, NaHCO3) 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate, Na2CO3)를 무게비로 고분자:염=1:1 ∼ 1:100을 사용할 수 있다.
상기에서 고분자 젤에 포함되어 있는 유기용매를 제거시 유기용매의 종류에 따라 여러가지 방법을 사용할 수 있는데, 비등점이 낮은 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 다이옥산은 상압 또는 진공건조를 이용하며, 비등점이 높은 DMSO, 메틸피롤리디논의 경우에는 용매추출방법으로 비등점이 낮은 에탄올 또는 메탄올 등으로 용매를 교환시킨 뒤 상압 또는 진공건조를 시켜 제거할 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예가 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.
＜실시예 1＞ 폴리 L-락트산(PLLA)을 이용한 다공성 지지체
무게평균분자량이 300,000인 PLLA와 메틸렌클로라이드를 무게비로 1:6의 비로 하여 PLLA를 메틸렌클로라이드에 용해시켜 고분자용액을 제조한 후 상압하에서 용매를 서서히 증발시켜 고분자 용액의 점도를 증가시켰다. 100에서 500 마이크로미터 크기분포를 갖는 암모늄 바이카보네이트 염을 질량비로 고분자:염=1:6의 비율로 고분자 용액에 첨가한 뒤, 균일하게 혼합시켜 고분자/염/용매로 구성된 고분자 젤을 형성하였다.
반경 25 밀리미터, 두께 3 밀리미터의 황동주물에 고분자 젤을 주입한 뒤, 상압 하에서 용매인 메틸렌클로라이드를 증발시켜 제거한 후, 고분자/염 혼합물을 주물에서 분리하고, 14일간 진공상태(9×10-6Torr)에서 염을 제거한 뒤, 40℃의 증류수에 침전시켜 남아있는 염을 침출방법으로 완전히 제거시켜 고분자 지지체를 제조하였다.
염을 완전히 제거시킨 고분자 지지체는 진공건조기를 이용해 건조시킨 후, 수은주입 공극측정기(Mercury Intrusion Porosimetry, Porous materials, Inc., Ithaca, NY)를 이용해 공극률과 공극의 총 부피를 측정하였으며 그 결과를 아래의 표 1에 정리하여 나타내었다.
표 1. 고분자 지지체의 공극률 및 공극의 부피
| 염:고분자(무게비) | 염의 크기(㎛) | 공극률(%) | 공극의 부피(cm3/g) |
| 6:1 | 100-500 | 86.60 | 7.82 |
한편 고분자 지지체는 스퍼터(Sputter) 코팅기(Hummers, techniques, USA)로 아르곤 가스의 압력을 5 피에스아이(psi)로 조정한 후, 10 밀리암페어의 전류를 유지하면서 5분간 금으로 코팅한 후 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM, 필립스 535M)으로 고분자 지지체의 전체형상, 표면 및 단면의 구조, 내부 공극의 형상을 관찰하였으며 이것을 도 1(a)(b)에 나타내었다.
＜실시예 2＞: 폴리 L-락트산(PLLA)을 이용한 다공성 지지체
분자량이 300,000인 PLLA와 클로로포름을 무게비로 1:10∼1:20를 사용하여 PLLA를 클로로포름에 용해시켜 고점도의 고분자 용액을 제조하였다. 100-180㎛, 180-300㎛, 300-500㎛ 입자크기의 암모늄 바이카보네이트 염을 PLLA:염=1:10, 1:15, 1:20의 질량비로 고분자 용액에 첨가한 뒤, 균일하게 혼합시켜 고분자/염/용매로 혼합된 고분자 젤을 제조하고 반경 5 밀리미터, 두께 1.1 밀리미터의 테프론(teflon) 주물에 고분자 젤을 주입한 뒤, 상압하에서 용매를 증발시켜 제거하였다.
용매를 제거한 후, 고분자/염 혼합물을 주물에서 분리하고, 90℃ 증류수 3리터(ℓ)에 침전시켜 염을 발포시킴으로써 고분자 지지체를 제조하였으며 이것을 진공건조기를 이용해 건조시켰다.
제조한 고분자 지지체는 스퍼터(Sputter) 코팅기(Hummers, techniques, USA)로 아르곤 가스의 압력을 5 피에스아이(psi)로 조정한 후, 10 밀리암페어의 전류를 유지하면서 5분간 금으로 코팅한 후 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM, 필립스 535M)으로 고분자 지지체의 전체형상, 표면 및 단면의 구조, 내부 공극의 형상을 관찰하였으며 고분자 지지체의 표면구조 및 단면구조를 도 2에 나타내었다.
한편, 고분자 지지체의 제작과정에서 일어날 수 있는 고분자의 열적 성질 변화를 듀퐁(Dupont)사의 모델 2000 시차 주사열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC)로 분석하였는데, 실험의 온도범위는 -10℃에서 200℃ 까지 분당 10℃의 속도로 가열하며 실시하였다.
첫 번째 가열에서는 고분자의 용융온도(melting temperature, Tm)와 그에 해당하는 엔탈피(enthalpy, ΔHm)를 측정하였고, 두 번째 가열에서는 유리전이온도 (glass temperature, Tg)를 측정하여 아래의 표 2에 정리하여 나타내었는데 폴리 L-락트산 고분자(PLLA) 파우더의 용융온도, 엔탈피, 유리전이온도 값과 크게 차이가 나지 않아, 고분자 지지체를 제조하는 과정에서 고분자의 열적 성질은 바뀌지 않았음을 확인할 수 있었다.
표 2. 고분자 지지체의 열적 특성
| 유리전이온도(℃) | 용융온도(℃) | 엔탈피(J/g) | |
| 고분자 파우더 | 62.65 | 177.17 | 34.50 |
| 고분자 지지체 | 62.47 | 177.55 | 34.36 |
한편, 고분자 지지체의 공극률과 공극의 총부피를 상기 실시예 1과 같은 수은주입 공극측정기를 이용해 측정하였으며 그 결과는 아래의 표 3에 나타내었다.
표 3. 고분자 지지체의 공극률 및 공극의 부피
| 염:고분자(무게비) | 염의 크기(㎛) | 공극률*(%) | 공극률**(%) | 공극의 부피**(cm3/g) |
| 10:1 | 100-180 | 90.57 | 89.21 | 11.42 |
| 10:1 | 180-300 | 92.04 | 89.89 | 12.62 |
| 15:1 | 180-300 | 93.61 | 91.96 | 15.18 |
| 20:1 | 180-300 | 95.12 | 93.49 | 19.21 |
| 10:1 | 300-500 | 93.52 | 91.15 | 11.94 |
* 고분자 지지체의 무게와 부피측정으로 구한 결과
** 수은주입 공극측정기를 이용해 측정한 결과
상기 표 3의 결과로부터 공극률과 공극의 총부피는 염의 비율이 증가함에
따라 증가하며, 염의 크기에는 크게 의존하지 않음을 알 수 있었다.
실시예 2에서 제작된 다공성 고분자 지지체의 압축강도(compressionmodulus)는 인스트론(Instron) 5538로 10 뉴우튼(N)의 load cell을 분당 2 밀리미터의 속도로 수직강하시키면서 측정하였으며, 그 결과는 아래의 표 4에 공극률과 비교하여 나타낸 바와 같다. 한편 다공성 고분자 지지체의 시편은 ASTM F451-95 규격에 따라 지름 6 밀리미터와 높이 12 밀리미터인 원기둥 모양으로 제작하여 사용하였다.
표 4. 고분자 지지체의 압축강도
| 염:고분자(무게비) | 공극률(%) | 압축강도(kPa) |
| 10:1 | 90.68 | 243±32.5 |
| 20:1 | 95.20 | 65.8±5.4 |
상기 표 4의 결과로부터 공극률이 커지면 고분자 지지체의 압축강도가 감소하는 경향을 보이며, 염과 고분자의 비가 10:1인 경우 매우 우수한 압축강도를 나타내는 것을 확인하였다. (참조: J. H. de Groot, F. M. Zijlstra, H. W. Kuipers, A. J. Pennings, J. Klompmaker, R. P. H. Veth, H. W .B. Jansen, biomaterials (1997) 18, 613-622; J. H. de Groot, H. W. Kuijper, A. J. Pennings, J. Materials Science: Materials in Medicine (1997) 8, 707-712).
실시예 2에서 제작된 다공성 고분자 지지체의 삼차원 세포배양에의 적합성을 확인하기 위해 쥐의 간세포를 무니(Mooney)가 제시한 방법(P. M. Kaufmann, S. Heimrath, B. S. Kim, D. J. Mooney, Cell Transplantation (1997) 6, 5, 463-468)에 따라 다공성 고분자 지지체 안에 주입하고 이의 주입효율을 측정하였는데 약 90-98%의 높은 세포침투율을 나타낸 바 이로서 다공성 지지체가 세포의 주입에 적합한 구조를 가지고 있음을 알 수 있었으며 자세한 결과는 아래의 표 5에 나타내었다. 그리고 다공성 지지체안에 점착된 간세포의 활성을 24시간 동안 37℃, 상압하에서 95% O2와 5% CO2의 존재하에 MTT(3-(4,5-dimethyltiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium bromide)를 이용한 간세포의 활성분석을 실시한 결과, 세포의 주입량이 7×104(cells/device)일때 약 40%를 나타내었고, 4.8×105(cells/device)일 때 약 30%로서 세포의 주입량이 증가함에 따라 간세포의 활성이 점차 감소하는 경향을 나타내었다. 한편 세글렌(Seglen)에 의해 보고된 방법(P. O. Seglen, Methods Cell. Biol. (1976) 13, 29-83; J. C. Y. Dunn, R. G. Tompkins, M. L. Yarmush, Biotechnol. Prog. (1991) 7, 237-245)에 따라 쥐의 간세포를 다공성 고분자 지지체로부터 분리하여 trypan blue exclusion 테스트로 확인한 결과 약 90% 이상의 생존률(viability)을 나타내었다.
표 5. 세포의 주입효율
| 주입세포량(지지체당 세포수) | 7×104 | 1.4×105 | 2.8×105 | 4.8×105 |
| 주입효율 (%) | 93.97±0.22 | 90.29±1.31 | 97.72±0.82 | 97.93±0.82 |
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 손상된 뼈, 연골, 간, 피부와 같은 생체조직의 재생을 위하여 필요한 생체 흡수성 다공성 고분자 지지체의 제조에 관한 것으로 손상된 조직에서 분리한 세포들을 생체외에서 접종 및 배양하는데에 충분한 다공성 및 공극들간의 상호 연결구조를 갖는 고분자 메트릭스로 여러 조직세포의 재생에 효과가 있다.
Claims (5)
- 생분해성 지방족 폴리에스테르계 고분자를 유기용매에 용해시켜 높은 점성을 가진 고분자용액을 제조하는 단계와, 발포성 염을 고분자용액에 혼합하여 고분자/염/유기용매가 혼합된 고분자 젤(gel)을 제조하는 단계와, 고분자/염/유기용매가 혼합된 고분자 젤에서 유기용매를 제거하는 단계와, 유기용매를 제거한 고분자 젤을 원하는 형태와 크기의 몰드에 성형하는 단계와, 고분자/염의 혼합물에서 염을 고온의 수용액에 침지시켜 침출 및 발포시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 생분해성 지방족 폴리에스터계 고분자는 분자량 1,000 이상의 폴리(L-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(하이드록시 부치레이트)를 단독으로 사용하거나 또는 2개 이상 고분자의 공중합체를 사용함을 특징으로 하는 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 발포성 염은 암모늄 바이카보네이트(ammonium bicarbonate), 암모늄 카보네이트(ammonium carbonate), 소디움 바이카보네이트 (sodium bicarbonate) 또는 소디움 카보네이트(sodium carbonate) 중에서 선택된 것을 무게비로 염:고분자=1:1∼100:1 사용하는 것을 특징으로 하는 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 발포성 염은 100에서 500 마이크로 미터의 크기를 사용함을 특징으로 하는 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 아세트산, 메칠에칠케톤, 다이메칠설폭사이드, 아세토나이트릴, 다이메칠포름아마이드, 아세토나이트릴, 에칠아세테이트, N-메칠피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 다이옥산/물(1/1) 중에서 선택된 것을 무게비로 유기용매:고분자=1:1 ∼ 100:1 사용하는 것을 특징으로 하는 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법.
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| KR1019990009263A KR100288488B1 (ko) | 1999-03-18 | 1999-03-18 | 발포성 염을 이용한 생체조직공학용 다공성 고분자 지지체의 제조방법 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR100288488B1 (ko) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100372751B1 (ko) * | 1999-11-16 | 2003-02-17 | 한국과학기술원 | 생체조직공학용 다공성 생분해성 고분자 지지체의 제조방법 |
| KR100401463B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2003-10-11 | (주)이노테크 메디칼 | 발포성 염을 함유한 다공성 고분자 지지체 성형용 압출기 |
| KR100629392B1 (ko) * | 2002-05-10 | 2006-09-29 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 스케폴드를 이용한 체외에서의 정자 배양방법 |
| KR101142001B1 (ko) * | 2010-03-03 | 2012-05-17 | 단국대학교 산학협력단 | 유기염을 이용한 고분자 구조체 모폴로지 제어방법 |
| KR102566375B1 (ko) * | 2022-11-16 | 2023-08-14 | 주식회사 씨앤에프에이 | 히팅 컨베어가 구비된 배양육 지지체 제조장치 |
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| KR100431244B1 (ko) * | 2001-09-06 | 2004-05-12 | 이진호 | 생분해성 고분자 다공성 지지체의 친수화 처리방법 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR940002183A (ko) * | 1992-07-24 | 1994-02-16 | 정명식 | 알루미나세라믹 섬유제조용 슬러리의 제조방법 |
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1999
- 1999-03-18 KR KR1019990009263A patent/KR100288488B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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| KR20000060718A (ko) | 2000-10-16 |
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