KR101152665B1

KR101152665B1 - 생리활성물질을 함유한 하이드록시아파타이트로 코팅된 조직친화성 금속 생체재료 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101152665B1
Application number: KR1020090114648A
Authority: KR
Inventors: 한동근; 박귀덕; 김재진; 배순언
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2012-06-15
Also published as: KR20110058000A

Abstract

본 발명은 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 조직친화성 이식용 금속 생체재료 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 금속재료의 표면을 산화처리하여 표면에 하이드록시기(-OH)를 도입한 후 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)를 이용하여 표면을 코팅한 다음 여기에 고농도 하이드록시아파타이트를 이용하여 생리활성물질 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 금속 표면에 고정화시킴으로써 조직친화성 이식용 금속재료 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 금속재료는 조직친화성이 현저히 향상되어 스텐트와 같은 심혈관계나 치과 임플란트 및 정형외과 이식용 생체재료로서 유용하게 사용될 수 있다.

생체재료, 금속, 조직친화성, 하이드록시아파타이트, 나노입자, 생리활성물질, 성장인자

Description

생리활성물질을 함유한 하이드록시아파타이트로 코팅된 조직친화성 금속 생체재료 및 이의 제조방법 {TISSUE COMPATIBLE METALLIC BIOMATERIALS COATED WITH HYDROXYAPATITE CONTAINING BIOACTIVE AGENTS AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}

본 발명은 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 금속 표면에 고정화시킴으로써 조직친화성이 향상된 조직재생 및 조직친화성 이식용 금속재료 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

오늘날 손상된 심혈관계 조직이나 치아, 또는 고관절이 손실되면 복원하기 위해서 자주 사용하는 방법은, 생체 조직에 임플란트를 설치하여 손상된 부위를 교체하거나 보강하는 것이다. 이와 같은 기술에 관련하여, 임플란트가 완전히 안정되고 생체 조직에 정확하게 결합되는 것이 성공적인 수술 결과를 위해 매우 중요하다. 이러한 금속재료 중 혈관 스텐트는 동맥경화, 협심증, 심근경색 등 심혈관계 질환 환자의 막힌 혈관을 뚫고 혈관을 버텨 주는 기능을 하는 이식체로, 일반적으로 비피복 상태로 사용되기 때문에 생체적합성 향상을 위해서 혈관의 내벽과 직접 적으로 닿게 되는 스텐트의 표면을 처리하는 것이 매우 중요하다. 또한 최근 치과재료로서 각광을 받고 있는 임플란트는 결손된 치아를 영구 대체하는 인공치아조직이므로 실제 치아와 동일한 역할을 수행해야 할 뿐만 아니라 주변의 치아들과 안정적으로 구조를 유지할 수 있어야 한다. 따라서 이러한 이식용 임플란트는 생체에 이식시 생체조직에 대하여 생체친화성이 매우 우수한 재료를 선택하여 기존 생체조직과의 생화학적인 부작용이 없는 재료를 선택해야만 한다. 현재 티타늄 및 티타늄 합금은 치과 분야 및 정형외과 분야에서 널리 사용되고 있으나 금속재료는 인체의 뼈 속에 삽입되어 기계적 결합만 유지하여 인체의 뼈와 골 융합이 이루어지지 않는 단점이 있다. 그래서 생체 내에 이식 후 짧은 시간내에 임플란트에 골 유착을 달성하기 위해서 기존 생체조직과 골유착성이 우수한 재료에 대한 연구가 다양하게 진행되었으며, 이중 임플란트 표면에 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)를 다양한 방법을 통하여 코팅함으로써 생체적합성을 높이고 골유착 기간을 단축시키고자 하는 노력들이 여러 문헌들을 통하여 제시되어 왔다. 생체적합성과 골유착을 향상시키기 위한 노력으로 생체유사체액(simulated body fluid, SBF) 용액내에서 임플란트 지지체에 성장시키는 방법(J. Mater. Sci.: Mater. Med., 14, 539, 2003), 금속임플란트 표면에 하이드록시아파타이트를 이용한 코팅방법(Bull. Mater. Sci., 28(6), 617, 2005) 등 다양한 연구들이 시도되었다. 또한 최근에는 골형성 생리활성인자 및 골 성장인자를 이용하여 티타늄 임플란트 조직의 조직 재생성을 개선하기 위한 노력으로 임플란트에서 BMP-2를 방출시키는 방법(J. Dental Res., 86(1), 84, 2007), 케라틴에 의해 칼슘과 인을 형성시킨 후 하이드록시아파타이트를 형성 시키는 방법(Biomaterials, 26, 297, 2005), 골유착 향상을 위한 임플란트 표면을 만드는 방법과 BMP-2의 역할(Biomaterials, 28, 2677, 2007) 등의 연구들이 시도되고 있다.

이러한 연구를 바탕으로 본 발명자들은 금속 임플란트 재료의 조직친화성을 향상시킬 수 있는 표면 개질방법을 이용한 후 하이드록시아파타이트를 표면에 처리하는 방법에 대하여 예의 연구 노력한 결과, 우수한 조직세포의 활성 및 성장을 나타내는 생리활성물질이나 성장인자를 나노입자화하여 하이드록시아파타이트로 표면이 코팅된 금속재료에 고정화함으로써 금속재료 표면에서 서서히 방출되는 성장인자로 인하여 조직세포의 거동과 생리활성이 개선될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 금속재료의 표면에 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 코팅하여 우수한 조직재생 및 조직친화성을 가진 이식용 금속재료 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은

1) 금속재료의 표면을 물리적 또는 화학적으로 산화 처리하여 표면에 하이드록시기(-OH)를 도입하는 단계; 및

2) 상기 금속재료 표면에 하이드록시아파타이트를 코팅하는 단계

3) 조직형성 및 조직친화성을 유도하기 위한 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 제조하는 단계

4) 금속재료 표면에 형성된 하이드록시아파타이트층에 고농도의 하이드록시아파타이트를 이용하여 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 고정화하는 단계를 제공한다.

본 발명에 따라 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 금속재료 표면에 담지한 이식용 금속재료는 현저히 개선된 세포친화성을 나타내었으므로 스텐트, 치과 임플란트, 정형외과용 재료, 연조직 조직재생물, 인공심장판막, 인공혈관 시스템, 혈액투석용 필터, 카테터, 인공산화기, 보형물 장치, 바이오센서 등의 심 혈관계, 치과 및 정형외과용 금속재료 등에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 적용될 수 있는 금속재료는 철, 구리, 크롬, 니켈, 마그네슘, 스테인레스 스틸, 탄탈륨, 티타늄, 니켈-티타늄(니티놀(Nitinol)) 합금, 코발트-크롬 등이 사용될 수 있다.

단계 1)은 금속재료의 표면을 산화 처리하여 표면에 하이드록시기를 도입하는 단계로, 화학적인 처리법(과산화수소/부탄올 처리)과 물리적인 처리법(산소 플라즈마 처리)이 이용될 수 있다. 화학적인 처리법은 금속을 특정 조건하에서 산성의 수용액에 담가 표면에 하이드록시기를 형성하는 방법으로서, 황산, 질산 및 암모니아수를 사용하는 방법 등이 있으나, 본 발명에서는 산화 효율이 가장 우수한 과산화수소, 암모니아수 및 부탄올 수용액으로 처리하는 방법을 이용하였다. 물리적인 처리법은 오존처리, 방사선처리, 자외선처리 등이 있으나, 본 발명에서는 진공상태의 플라즈마 분위기 내에 이온화된 산소 원자를 금속표면에 침투, 확산시키는 방법을 이용하였다.

본 발명에 따른 표면 산화 처리공정에서 화학적인 처리법을 이용하는 경우에는, 먼저 증류수와 아세톤 용액으로 세척한 금속 시편을 10 내지 50 중량% 암모니아수, 10 내지 50 중량% 과산화수소 및 증류수가 0.5:0.5:3 내지 1:1:7 (부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 50 내지 150 ℃에서 1 내지 60분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척하였다. 세척된 금속을 부탄올과 증류수가 1:1 내지 10:1(부피)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 1 내지 60분간 초음파 처리를 하고 다시 증류수와 에 탄올로 세척하여 표면에 하이드록시기가 도입된 금속 시편을 얻었다. 또한 금속 시편을 황산과 과산화수소가 20:1(부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 50-150 ℃에서 1-60분간 반응하여 산화시켰다.

한편, 물리적인 처리법을 이용하는 경우에는, 플라즈마 처리장치를 사용하여 10 내지 500 W의 전압으로 1 내지 60분간 산소가스를 금속 표면에 침투, 확산시킴으로써 표면이 산화되어 하이드록시기가 도입된 금속 시편을 얻었다. 또한 플라즈마 처리법은 소수성 재료의 표면을 활성화하여 친수성기를 갖는 친수성 단량체를 지지체 표면에 그라프트 중합함으로써 금속은 물론 고분자 재료의 표면에 기능성기를 효과적으로 도입할 수 있고, 벌크 물성의 저하를 유발하지 않으면서 단시간 내에 간단하게 고분자 지지체의 표면을 개질할 수 있다. 이러한 플라즈마 처리 방법은 생체재료에 친수성기를 표면에 형성시킨 다음 그 표면에 세포친화성이 우수한 하이드록시아파타이트를 효과적이면서도 용이하게 생성시킬 수 있는 방법 중의 하나이다.

단계 2)는 단계 1)에서 표면이 산화처리된 금속재료에 세포친화성이 우수한 하이드록시아파타이트를 형성시키는 방법이다. 하이드록시아파타이트를 형성시키는 방법으로써 플라즈마 분사법(plasma spraying), 공-침전 및 혼합 접근법, 생체유사체액인 SBF 용액을 이용하는 방법 등이 있으나, 본 발명에서는 하이드록시아파타이트를 효과적이면서도 용이하게 생성시킬 수 있는 방법인 SBF 용액을 이용하였다.

본 발명에 따른 금속재료 표면에 SBF 용액을 이용하여 하이드록시아파타이트를 형성시키는 방법의 경우에는, 먼저 표면에 하이드록시기가 도입된 금속재료에 하이드록시아파타이트를 형성하는 단계로, 표면개질된 금속재료를 생체유사체액인 SBF 용액에 37 ℃의 온도 및 7.2 내지 7.4의 pH 범위 내에서 1일 내지 30일간 침지하였다. 이때, SBF 용액은 1배 내지 10배 농도로 사용하는 것이 바람직하다.

반응이 종결된 후, 금속 재료에 형성되지 못한 미량의 잔존하는 하이드록시아파타이트를 증류수로 세척하여 제거한 후 건조하여 하이드록시아파타이트가 형성된 세포친화성 이식용 금속재료를 얻었다.

상술한 바와 같이 본 발명의 제조방법에 따르면, 금속재료 표면에 산소 또는 아르곤 플라즈마를 처리하여 얻은 금속재료를 SBF 용액에 침지하면 표면에 하이드록시아파타이트를 간단하고 효과적으로 형성시킬 수 있으며, 이렇게 제조된 하이드록시아파타이트로 코팅된 금속재료는 인체에 가까운 환경조건을 제공하여 세포친화성이 우수하여 조직공학적으로 인공뼈나 연골을 재생하는데 유용할 뿐만 아니라 다른 조직재생에도 효과적으로 적용될 수 있다.

단계 3)은 조직친화성을 유도하기 위한 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 제조하는 방법으로서, 단계 4)에서 생리활성인자 및 성장인자를 함유한 나노입자를 하이드록시아파타이트가 형성된 금속재료의 표면에 형성시키기 위한 것이다. 본 발명에서는 나노입자를 제조하는 방법으로써, 두 물질의 안정화를 위한 용매제로 7.2 내지 7.4의 pH 범위의 Tris 완충용액이 사용되었다. 우선 황산 콘드로이친이나 글리콜 키토산과 같은 천연고분자를 1 내지 100 ㎍/ml의 농도로 함유하는 Tris 완충용액을 만든 뒤, 생리활성물질이나 성장인자를 0.1 내지 100,000 ng/ml의 농도로 함유하는 Tris 완충용액에 만들어서 두 용액을 1,000:1 내지 1:1 (부피)의 비율로 혼합하여 나노입자를 제조하였다.

본 발명에서, 생리활성물질은 탈염 뼈기질(demineralized bone matrix, DBM), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드록시아파타이트, 비타민 C (ascorbic acid), 트리칼슘 포스페이트(TCP), 콜라겐, 부갑상선 호르몬(PTH) 및/또는 PTH 1-34 펩타이드, 레티노산-감수성 단백질(CD-RAP) 등이 사용될 수 있다.

또한 본 발명에서, 성장인자는 골형성 단백질(bone morphogenetic protein: BMP) 또는 성장 분화 인자(growth differentiation factor: GDF) 계열로서, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 및 BMP-16; GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-4, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10 및 GDF-11 등이 알려져 있으며, 또한 전이 성장인자-β(transforming growth factor-β: TGF-β), 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor: IGF), 상피 성장인자(epidermal growth factor: EGF), 신경 성장인자(neuron growth factor: NGF), 혈관상피 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF), 섬유모세포 성장인자(fibroblast growth factor: FGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor: HGF), 혈소판 유도 성장인자(platelet-derived growth factor: PDGF) 등이 이용될 수 있다.

한편, 최근 개발되고 있는 약물방출 스텐트의 재료로써 이용될 수 있으며, 금속 표면에 기능성기를 도입하여 재내피화를 위한 성장인자 및 재협착 방지를 위한 약물을 고정화하여 재협착과 혈전의 형성을 방지하는 약물방출 스텐트를 만드는데 이용될 수 있다. 재내피화를 위한 성장인자로는 VEGF, FGF 등을 들 수 있고, 또 한 이러한 재협착 및 혈전 형성을 방지하기 위한 약물로는 강력한 면역억제제인 라파마이신(rapamycin; sirolimus), 파클리탁셀(paclitaxel) 등이 이용될 수 있으며, 이러한 성장인자나 약물을 담지만 나노입자를 금속 표면에 형성시킴으로써 스텐트 시술 후 재협착과 혈전 생성의 예방에 효과적인 것으로 알려져 있다.

단계 4)는 금속재료 표면에 형성된 하이드록시아파타이트층에 고농도의 생체유사용액을 이용하여 단계 3)에서 제조된 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 표면에 고정화하는 방법이다.

본 발명에 따른 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 표면에 형성시키는 방법의 경우에는, 우선 고농도의 생체유사체액인 소량의 포화 칼슘포스페이트 (SCP) 용액에 미리 제조된 나노입자를 혼합하여 37 ℃의 온도 및 7.2 내지 7.4의 pH 범위 내에서 1일 내지 30일간 침지하였다. 이때, SCP 용액은 1배 내지 10배의 이온 농도로 사용하는 것이 바람직하고 나노입자와 고농도 생체유사용액인 SCP 용액을 1:20 내지 1:1(부피)의 비율로 혼합하였다. 이렇게 얻어진 금속 시편을 증류수로 세척한 뒤 진공 오븐에서 건조시킨 후 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 이식용 금속 생체재료를 얻었다.

최근에 이러한 성장인자를 금속이나 고분자 표면에 직접 코팅하는 연구가 시도되고 있는데, 대표적으로는 BMP-2 골형성인자를 티타늄 표면에 SBF 용액을 이용하여 형성하는 방법(J. Dental Res., 86(1), 84, 2007), 혈소판 응집 억제제 부착 스텐트의 그 제조 방법(정명호 등, 한국특허 제371008호, 2002.2.15. 공개) 등을 예로 들 수 있다.

그러나, 상기 방법들은 재료 표면에 나노입자를 형성시키기 위해 처음 사용한 양에 비해서 담지된 양이 상당히 적은 단점이 있다. 또한 플라즈마 및 화학적 산화처리를 이용하여 생체재료의 표면을 개질하고 유사체액인 SBF를 이용하여 하이드록시아파타이트를 생체재료 표면에 형성시켜서, 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 담지한 나노입자를 금속재료 표면에 형성시키는 방법에 대해서는 아직까지 보고된 바가 없다.

이에 본 발명자들은 금속재료 표면에 하이드록시아파타이트를 효과적으로 형성하는 방법에 대해 예의 연구를 계속한 결과, 금속재료의 표면을 물리적 또는 화학적인 방법에 의해 활성화한 다음 생체유사체액인 SBF 용액에 침지하여 이식용 금속 재료의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시킨 후 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 담지한 나노입자를 SCP 용액을 이용하여 금속재료 표면에 코팅하여 효과적이고 안정적인 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 표면에 담지한 금속재료를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:

지름이 10 mm 크기인 티타늄 금속재료의 표면을 다음과 같은 방법으로 화학적으로 산화 처리하였다. 먼저, 금속 시편을 20 중량% 암모니아수, 30 중량% 과산 화수소 및 증류수가 1:1:5(부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 80 ℃에서 5분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척하였다. 세척된 금속을 다시 부탄올과 증류수가 5:5(부피)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 30분간 초음파 처리를 한 후 증류수와 에탄올로 세척하였다. 이렇게 산화 처리된 금속재료 시편을 37 ℃, pH 7.4인 SBF 용액(1배 이온 농도)에 10일간 침지하여 하이드록시아파타이트를 형성시켰다.

이렇게 얻어진 금속재료에 성장인자인 BMP-2 1 ㎍이 혼합된 나노입자를 고농도의 SCP 용액에 5일간 침지하여 조직과 접촉하는 생체유도성 하이드록시아파타이트층를 형성하였다. ATR-FTIR로 -CO₃ ² ^- 및 -PO₄ ³ ^-기의 존재를 확인하였으며 또한 EDS로 칼슘 및 인산 원소를 확인함으로써, 금속재료의 화학적 표면조성으로부터 표면에 하이드록시아파타이트가 잘 형성되었음을 확인하였다. 또한 하이드록시아파타이트가 형성된 티타늄 표면에 성장인자를 함유한 나노입자의 고정화 여부를 주사전자현미경(SEM)을 통해서 확인하였다.

이렇게 확인된 BMP-2를 담지한 티타늄 시편에 뼈세포를 배양한 결과 하이드록시아파타이트가 표면에 형성되지 않는 군에 비해서 세포 성장률과 세포 접착률이 현저히 개선되었으며, 특히 BMP-2를 담지한 군의 경우 다른 군들에 비해서 뼈세포의 생리 활성과 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase: ALP)의 발현이 대폭 증가되었음을 확인하였다.

실시예 2:

지름이 10 mm 크기인 코발트-크롬 금속재료의 표면을 다음과 같은 방법으로 물리적으로 산화 처리하였다. 먼저, 금속 시편을 증류수와 에탄올로 세척한 뒤 진공 오븐에서 건조시키고 산소 플라즈마 기기를 통해서 5분간 반응시켜서 표면 활성화된 금속재료를 얻었다. 이렇게 얻어진 금속재료를 실시예 1과 같이 하이드록시아파타이트를 형성시킨 다음 10 ng의 VEGF를 함유한 나노입자를 SCP 용액에 침지하였다.

이렇게 확인된 VEGF를 담지한 티타늄 시편에 혈관내피세포를 배양한 결과 하이드록시아파타이트가 표면에 형성되지 않는 군에 비해서 세포 성장률과 세포 접착률이 현저히 개선되었음을 확인하였다.

실시예 3:

실시예 2에서 스테인레스 스틸 시편을 물리적 처리방법으로 산화시키는 것 대신에 화학적 표면개질 방법을 이용하여 산화 처리하였다. 우선, 금속 시편을 황산과 과산화수소가 10:1(부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 70 ℃에서 10분간 반응하여 산화시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 하이드록시아파타이트를 형성시킨 다음 100 ng의 TGF-β를 함유한 나노입자를 SCP 용액에 침지하였다.

이렇게 확인된 TGF-β를 담지한 스테인레스 스틸 시편에 지방줄기세포를 배양, 분화한 결과 하이드록시아파타이트가 표면에 형성되지 않는 군에 비해서 연골세포로의 분화율이 현저히 개선되었음을 확인하였다.

실시예 4:

실시예 2에서 같은 동일한 화학적 처리방법에 의해서 산화처리된 니티놀 금속재료에 37 ℃, pH 7.4인 SBF 용액(5배 이온 농도)에 5일간 침지하여 하이드록시아파타이트를 형성시켰다. 이렇게 얻어진 금속재료 표면에 생리활성물질인 덱사메타손 3 ㎍이 혼합된 나노입자를 고농도의 SCP 용액에 침지하였다. 이렇게 확인된 덱사메타손을 담지한 니티놀 시편에 연골세포를 배양한 결과 하이드록시아파타이트가 표면에 형성되지 않는 군에 비해서 연골세포의 성장률과 접착률이 현저히 개선되었음을 확인하였다.

Claims

1) 금속재료의 표면을 물리적 또는 화학적인 방법으로 산화 처리하여 하이드록시기(-OH)를 도입하는 단계; 및

2) 상기에서 하이드록시기가 도입된 금속재료를 생체유사체액인 SBF 용액에 침지하여 금속재료의 표면에 하이드록시아파타이트를 형성시키는 단계;

3) 천연고분자를 1 내지 100 ㎍/ml의 농도로 함유하는 Tris 완충용액과, 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 0.1 내지 100,000 ng/ml의 농도로 함유하는 Tris 완충용액을 만들고, 상기 두 완충용액을 1,000:1 내지 1:1 부피 비율로 혼합하여 나노입자를 형성시키는 단계; 및

4) 금속재료 표면에 형성된 하이드록시아파타이트층에 고농도의 하이드록시아파타이트를 이용하여 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 고정화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 우수한 조직재생 및 조직친화성을 갖는 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

금속재료는 철, 구리, 크롬, 니켈, 마그네슘, 스테인레스 스틸, 탄탈륨, 티타늄, 니켈-티타늄(Nitinol) 합금, 코발트-크롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 1)에서 화학적 산화 처리가 금속재료를 10 내지 50 중량% 암모니 아수, 10 내지 50 중량% 과산화수소 및 증류수가 0.5:0.5:3 내지 1:1:7(부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 50 내지 150 ℃에서 1 내지 60분간 반응시킨 후 증류수와 에탄올로 세척하고, 세척된 금속을 부탄올과 증류수가 1:1 내지 10:1(부피)의 비율로 혼합된 수용액에 담가 1 내지 60분간 초음파 처리를 하고 다시 증류수와 에탄올로 세척하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 1)에서 화학적 산화 처리가 금속재료를 황산과 과산화수소가 20:1(부피)의 비율로 혼합된 용액에 담가 50 내지 150 ℃에서 1 내지 60분간 반응시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 1)에서 물리적 산화 처리가 플라즈마 처리장치를 사용하여 10 내지 500 W의 전압으로 1 내지 60분간 산소가스를 금속재료의 표면에 침투, 확산시켜 이루어지는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자가 SCP 용액을 이용하여 금속재료 표면에 코팅됨으로써 금속재료의 표면에 형성되는 것인, 이식용 금속재료의 제조 방법.

제1항에 있어서,

생리활성물질이 탈염 뼈기질(demineralized bone matrix, DBM), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드록시아파타이트, 비타민 C (ascorbic acid), 트리칼슘 포스페이트(TCP), 콜라겐, 부갑상선 호르몬(PTH), PTH 1-34 펩타이드, 레티노산-감수성 단백질(CD-RAP)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

성장인자가 골형성 단백질(BMP) 또는 성장 분화 인자(GDF) 계열인, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 및 BMP-16; GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-4, GDF-5, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10 및 GDF-11; 전이 성장인자-β(TGF-β); 인슐린양 성장인자(IGF); 상피 성장인자(EGF); 신경 성장인자(NGF), 혈관상피 성장인자(VEGF), 섬유모세포 성장인자(FGF), 간세포 성장인자(HGF), 혈소판 유도 성장인자(PDGF)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 3)에서, 하이드록시아파타이트가 형성된 금속재료 표면에 고농도의 SCP용액을 이용하여 생리활성물질 또는 성장인자 또는 이들 둘 다를 함유한 나노입자를 형성시키는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제9항에 있어서,

단계 2)에서의 SBF 용액이나 단계 3)에서의 SCP 용액이 1배 내지 10배의 이온 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

제10항에 있어서,

상기 SBF 용액이나 SCP 용액이 온도 37 ℃ 및 7.2 내지 7.4의 pH 범위를 가지고, 금속재료가 상기 용액에 1일 내지 30일간 침지되는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.

삭제

제1항에 있어서,

상기 단계 3)에서, 금속재료 표면에의 나노입자의 형성이

나노입자와 고농도 생체유사용액인 SCP 용액을 1:20 내지 1:1(부피)의 비율로 혼합한 용액에 금속재료를 침지하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 이식용 금속재료의 제조방법.