JP7064880B2 - 医療用インプラント上の生物製剤の付着のための鉄白金粒子 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたT32認可授与番号5T32HL098069の下の政府支援でなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。
本発明の分野は、概して、インビボにおける局在的な細胞の引きつけ、捕捉および保持に関し、より詳細には、デバイスまたはグラフトの金属表面に標的細胞を引きつけるため、捕捉するためおよび保持するため、そのデバイスまたはグラフトへの細胞の蓄積を非侵襲的または侵襲的に追跡するため、ならびにデバイスの状態を非侵襲的または侵襲的に評価するための組成物および方法に関する。
循環器疾患は、世界中の最大の死因の1つである。直接コストおよび間接コストは、欧州連合だけで1年あたり3000億ユーロに達する。同様に、米国でも、循環器疾患の直接コストおよび間接コストは、2030年までに1年あたり1兆ドルを上回るだろうと予測されている。薬物およびデバイスを含む治療的介入によって循環器疾患の処置は大きく進歩した。しかしながら、循環器疾患は、4年死亡率がなおもおよそ50%の範囲の命にかかわる疾患のままである。ステント術は、長く用いられている唯一の血行再建術であり、十分に発達してデフォルトの手法となった。
鉄/白金(Fe/Pt)粒子が、ポリマー中に分散され、医療用デバイス内もしくは医療用デバイス上にコーティングされるか、または医療用デバイスに直接連結され、磁化され得ることが発見された。磁化されたデバイスを用いることにより、磁気により標識された細胞が、インビボにおいてそのデバイスの表面上に引きつけられ、捕捉され、そして/または保持される。それらの磁性デバイスは、再狭窄の発生を回避するような開存性の内皮表面を形成するために、生体液の流動の応力および力に曝露されている細胞を、例えば、血管形成術後に植え込まれたステント上に捕捉および保持するために特に有用である。それらの磁性デバイスは、表面が金属の股関節部または膝の人工装具などのプロステーシスの植え込み部位における組織の統合を増大させるため、または金属製の骨ねじ、骨ピンまたは骨プレートの周囲の骨びらんを減少させるためにも使用することができる。それらのデバイスは、金属、ポリマーまたはそれらの組み合わせから作製され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ポリマーでコーティングされたデバイスであって、ここで、磁化可能な粒子が、該ポリマーに結合されているか、または該ポリマー内に被包されており、該粒子は、強磁性であり、鉄と白金の合金を含む、デバイス。
(項目2)
前記粒子が、0.1~2.0テスラの磁力を少なくとも24時間保持するように磁化されている、項目1に記載のデバイス。
(項目3)
前記磁化が、臨床用MRIスキャナーを使用することによって行われる、項目1または項目2に記載のデバイス。
(項目4)
前記合金が、鉄粒子および白金粒子を含む出発物質を600℃超の温度で焼きなますことによって形成される、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目5)
鉄粒子および白金粒子が、焼きなます前にシリカシェルでコーティングされる、項目4に記載のデバイス。
(項目6)
FeとPtとの平均組成モル比が、40:60+/-10:10mol%の範囲内である、項目4または項目5に記載のデバイス。
(項目7)
マグネシウムまたはマグネシウム合金などの磁化可能でない金属を含む、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目8)
前記ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)およびポリ-L-ラクチド(PLLA)からなる群より選択されるポリエステルポリマーである、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目9)
前記粒子が、1重量%以上50重量%以下の前記ポリマーコートを含む、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目10)
前記磁性粒子が、5重量%以上25重量%以下の前記ポリマーコートを含む、項目9に記載のデバイス。
(項目11)
前記ポリマーコートの厚さが、約1μm以上1000μm以下である、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目12)
前記ポリマーコートの厚さが、約10μm以上100μm以下である、項目11に記載のデバイス。
(項目13)
ステントである、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目14)
生体吸収性である、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目15)
インビボの血流下で少なくとも10日間、磁性細胞を前記デバイス上にまたは前記デバイスに隣接して捕捉するか、そして/または保持するに十分に磁化されている、前述のいずれかの項目に記載のデバイス。
(項目16)
前記血流が、少なくとも10ml/分である、項目15に記載のデバイス。
(項目17)
前記血流が、少なくとも25ml/分である、項目16に記載のデバイス。
(項目18)
前記血流が、少なくとも50ml/分である、項目17に記載のデバイス。
(項目19)
前記捕捉されたか、そして/または保持された細胞の数が、血管損傷を処置するために有効である、項目15~18のいずれかに記載のデバイス。
(項目20)
項目1~19のいずれかに記載の磁性デバイスを作製する方法であって、該方法は、ポリマー溶液、懸濁液またはエマルション中に分散した磁性粒子をデバイスに適用する工程、および該ポリマーでコーティングされたデバイスを、該デバイスを磁化するために十分な時間にわたって磁場に曝露する工程を含む、方法。
(項目21)
血管損傷を処置するまたは予防する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体の損傷部位に、または損傷部位隣接して項目1~19のいずれかに記載のデバイスを植え込む工程、植え込みの前または後に該デバイスを磁化する工程、および有効量の磁性幹細胞、前駆細胞、内皮細胞または内皮前駆体細胞を該被験体に投与して、該損傷部位における修復を増加させるまたは増強する工程を含む、方法。
(項目22)
前記血管損傷が、再狭窄または早期もしくは晩期血栓症である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記デバイスが、0.1~2.0テスラの磁性強度に磁化される、項目21または項目22に記載の方法。
(項目24)
活性な作用物質を前記被験体に投与して、血管損傷の修復を増強もしくは増加させるか、再狭窄を減少もしくは予防するか、そして/または内膜新生を減少もしくは予防する工程をさらに含む、項目21~23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
項目1~19のいずれかに記載のデバイスおよび磁化可能な幹細胞、前駆細胞、内皮細胞もしくは前駆体細胞またはそのような細胞の調製にとって適切な試薬を含む、キット。
(項目26)
前記磁化可能な幹細胞、前駆細胞、内皮細胞もしくは前駆体細胞またはそのような細胞の調製にとって適切な試薬が、磁化可能な粒子を含む、項目17~22のいずれかに記載の方法またはキット。
(項目27)
前記磁化可能な粒子が、前述のいずれかの項目において定義されたとおりである、項目26に記載の方法またはキット。
I.磁性粒子、磁性デバイスおよび磁性細胞
身体内において細胞をデバイスインプラントの金属表面に選択的に付着させるためのシステムが開発された。
磁性粒子には、2つのタイプがある:強磁性でなければならないデバイスに結合したもの、およびそのデバイスに結合する細胞内または細胞上に取り込まれるもの。「磁化可能な粒子」は、外部磁場に置かれたとき磁化されることが可能な粒子である。外部磁場で粒子を磁化する方法は、当該分野で公知である。その磁化工程は、磁性粒子がデバイスまたは細胞に取り込まれる前、取り込まれている間、または取り込まれた後に、行うことができる。磁性粒子の磁性は、永続性または一過性であり得る。磁性粒子は、再磁化され得る。
これらの磁性粒子は、強磁性粒子(すなわち、外部磁場の非存在下において正味の磁気モーメントを保持することができる鉄含有粒子)であり得る。好適な強磁性粒子には、鉄含有磁性金属酸化物(常磁性または超常磁性)、例えば、鉄をFe(II)、Fe(III)またはFe(II)/Fe(III)の混合物のいずれかとして含むものが含まれる。そのような酸化物の非限定的な例としては、FeO、γ-Fe2O3(磁赤鉄鉱)およびFe3O4(磁鉄鉱)が挙げられる。磁性粒子は、M1xM23-xO4型(M1は、二価の金属イオンを表し、M2は、三価の金属イオンを表す)の混合金属酸化物でもあり得る。例えば、磁性粒子は、純粋な、または互いに混合された、または第一鉄イオンと混合された、式M1Fe2O4(M1は、Mn、Co、Ni、Cu、ZnまたはBaから選択される二価イオンを表す)の磁性フェライトであり得る。他の金属酸化物としては、酸化アルミニウム、酸化クロム、酸化銅、酸化マンガン、酸化鉛、酸化スズ、酸化チタン、酸化亜鉛および酸化ジルコニウムが挙げられ、好適な金属としては、Fe、Cr、Niまたは磁性合金が挙げられる。
本発明のデバイスに結合するため、または本発明のデバイス上にコーティングするための磁化可能な粒子は、鉄/白金(Fe/Pt)粒子である。磁化可能な粒子を作製する方法は、当該分野で公知である。例えば、Pt(acac)2の還元およびFe(CO)5の分解によって調製されるFe/Pt粒子を説明しているSunら、IEEE Trans.Magn.,37:1239-1243(2001)を参照のこと。他の方法としては、物理的特性および磁性特性を改善するためにAg、CoをFe/Pt粒子に付加すること(Shevchenkoら、J.Am.Chem.Soc.,124(38):11480-11485(2002)、Kangら、Nano Lett.,2(3):1033-1036(2002))、FeCl2およびPt(acac)2ならびにFeおよびPtアセチルアセトネートを同時に還元することによってFe/Pt粒子を形成すること(Sunら、IEEE Trans.Magn.,37:1239-1243(2001)、Jeyadevanら、J.Appl.Phys.,93(10):7574(2003))が挙げられた。上述の方法によって作製される粒径は、概して、およそ3~4nmである。直径2nmのFe/Pt粒子を作製する方法が、Elkinsら、Nano Letters,3(12):1647-49(2003)に記載されている。
焼きなまし中の崩壊を減少させるためまたは防止するために、Fe/Pt粒子は、シリカシェルでコーティングされる。シリカによる磁性粒子のコーティングは、凝集体の形成を減少させ;安定性を高め、磁性特性の望ましくない変化を減少させ;インビボにおいて使用されたときの生分解を減少させる(Santra,Langmuir,17:2900-06(2001))。磁性粒子をシリカでコーティングする方法は、当該分野で公知であり、代表的には、非イオン性界面活性剤およびオルトケイ酸テトラエチル(TOES)を用いてマイクロエマルションを調製した後の焼きなましを含む。焼きなましの後、フッ化水素酸を用いてシリカが除去され得る。例示的な方法は、実施例に提供される。
血管に適用する場合、デバイスに結合させるための粒子またはデバイスに組み込むための粒子は、鉄および白金を含まなければならず、そして血管腔内のデバイス上に細胞を引きつけ、そして保持するために十分な引力を提供する結晶構造を形成するように焼きなまされなければならない。それらの磁性粒子は、Fe/Ptコアを有する。以前のバージョンは、焼きなまされなかった(すなわち、磁気モーメントを保持するために必要なL10結晶相が形成されるように加熱されなかった)。したがって、それらは、超常磁性であり、ゆえに、磁化曲線においてヒステリシスを示さなかった(すなわち、強磁性でなかった)。Fe/Ptの焼きなましは、結晶構造であるL10内部結晶相を誘導するために非常に重要である。焼きなましは、600℃超の温度で行われる。好ましい実施形態において、それらの粒子は、700℃で30分間焼きなまされる。これにより、磁化がもたらされる。Fe/PTをシリカでコーティングし、次いで、粒子崩壊を防止するように加熱することによって、粒子の崩壊が最小になる。結晶相を形成するためのFe:Ptモル比は、重要であり、FeとPtとの平均組成モル比は、40:60+/-10:10mol%、好ましくは、+/-5:5の範囲内である。
磁性粒子は、デバイス上に直接コーティングされ得るか、またはデバイス内に含浸され得る。しかしながら、それらの粒子は、代表的には、ポリマー中に分散され、デバイス上にコーティングされるかもしくはデバイス内に含浸されるか、または粒子内に被包されて、Fe/Pt密度を高め、デバイス上にFe/Ptを付着させる。あるいは、それらの粒子は、「積層」として知られるプロセスにおいて、いかなる粒子も含まずに適用されるさらなる層を伴う、単層のコーティング中に分散され得る。磁性ポリマーをコーティングする方法および磁性ポリマーを機能化する方法は、当該分野で公知である。例えば、Akbarzadehら、Nanotech.,Sci.,Applic.,5:13-25(2012)およびBusinovaら、NanoCon11(Sept.21-3,2011,Brno,Czech Republic,EU),6 pagesを参照のこと。
粒子の表面は、いくつかの原子層の有機(ポリマー)または無機(金属または酸化物)表面を作製することによって改変することができ、その結果、粒子の表面は、治療薬、予防薬および/または診断薬によるさらなる機能化に好適である。これらは、小分子の活性な作用物質または生体高分子(例えば、タンパク質、ポリペプチドまたは核酸)であり得る。好適な小分子の活性な作用物質としては、有機化合物および有機金属化合物が挙げられる。小分子の活性な作用物質は、親水性、疎水性または両親媒性の化合物であり得る。
Fe/Pt粒子は、医療用デバイスなどのデバイス上にコーティングされるかまたはデバイス内に含浸される。そのデバイスは、被験体に一過性に挿入されるものまたは永久に植え込まれるものであり得る。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、外科的デバイスである。
磁性粒子は、任意の好適な手段を用いて、デバイス上にコーティングされ得るか、またはデバイス内に含浸され得る。通常のステントコーティング方法としては、例えば、イオンビーム蒸着、化学蒸着、プラズマ減圧技術、霧化、液浸、超音波、インクジェットプリンティング、気相成長、エレクトロスピニングおよびエレクトロスプレーが挙げられる。特に好ましい実施形態において、ポリマー/粒子の溶液、懸濁液またはエマルションは、エレクトロスプレーなどのスプレーベースの方法またはエレクトロナノスプレーによってデバイスに適用される。例えば、米国特許第6,746,869号、およびステントコーティングのための好ましいポリマーおよびエレクトロナノスプレーコーティング法の概説を提供しているPuskasら、“Drug-eluting Stent Coatings,”WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology,12 pages(2009)を参照のこと。
磁性Fe/Pt粒子は、細胞治療を必要とする被験体におけるそれを必要とする標的部位にインビボで標的細胞を引きつけ、捕捉し、そして/または保持するために使用される。代表的には、それらの細胞は、上に記載されたような磁性材料または磁気によって引きつけ可能な材料でタグ化されるか、または標識され、それによって、それらの細胞は、磁性デバイスが示す磁場に引きつけられる。
最も好ましい実施形態において、デバイスは、磁気によって引きつけ可能な細胞と組み合わせて使用される。好適な細胞としては、初代細胞および樹立細胞株、胚細胞(しかしながら、本発明ではこれらを使用しないことが好ましい)、免疫細胞、幹細胞および分化細胞(外胚葉、内胚葉および中胚葉に由来する細胞を含むがこれらに限定されない)が挙げられるがこれらに限定されず、これらには、線維芽細胞、実質細胞、造血細胞、上皮細胞、間葉系細胞、神経細胞、内皮細胞、筋芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨髄細胞、幹細胞、臍帯血細胞またはそれらの組み合わせが含まれる。本明細書中で使用されるとき、幹細胞には、単能性細胞、多能性(multipotent)細胞および多能性(pluripotent)細胞;および成体幹細胞、例えば、造血幹細胞、間葉系幹細胞、上皮幹細胞および筋衛星細胞が含まれる。それらの細胞は、人工多能性幹細胞(iPSC)であり得る。
任意の好適な磁性材料または磁気によって引きつけ可能な材料を用いることにより、細胞を標識することができる。好ましくは、その材料は、生体適合性であって、細胞または治療が意図されている被験体に対して毒性でない。磁性細胞および磁気によって引きつけ可能な細胞ならびにそれらを調製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Nkansahら、Magn Reson Med.,65(6):1776-1785(2011)ならびにその中で引用されている参考文献を参照のこと。方法は、細胞が内部移行するために好適な条件下において、その細胞を磁性材料とともにインキュベートする工程を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、磁性材料は、エンドサイトーシスまたはピノサイトーシスによって内部移行される。フルオロフォアまたは磁気ビーズ(例えば、酸化鉄)でタグ化された抗体は、特異的な抗体/抗原認識に基づいて標的細胞に付着され得、それによって、フローサイトメトリーまたは磁気活性化細胞選別を用いた、免疫標識に基づく細胞分離が可能になる。場合によっては、粒子を使用せずに細胞を磁気によって標識することも可能である。
細胞は、薬学的組成物として被験体に投与され得る。通常、薬学的組成物は、有効量の細胞を含み、薬学的に許容され得る希釈剤、代表的には、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水(PBS)、リンガー溶液、5%デキストロース水溶液(D5W)および通常の/生理的な食塩水(0.9%NaCl)を必要に応じて含む。電解質(例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであるがこれらに限定されない)も、治療的組成物に含められ得る。好ましくは、薬学的組成物は、約6.8~約7.4の範囲内のpHを有する。なおも別の実施形態では、薬学的組成物は、約7.4のpHを有する。薬学的組成物の多種多様の好適な製剤が公知である(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,22nd ed.2012)を参照のこと)。
1つの実施形態において、本明細書中に記載されるようなデバイスは、上に記載されたような磁気によって引きつけ可能な細胞、または細胞を調製できて細胞を磁気によって引きつけ可能にできる試薬とともに、キットの形態で提供される。キットは、本明細書中に記載されるような投与方法を説明している、使用するための指示書を含み得るか、またはその指示書とともに包装され得る。
A.投与方法
磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞、活性な作用物質で機能化された磁気によって引きつけ可能な粒子、およびそれらの組み合わせを引きつけるために、磁性デバイスが、被験体に植え込まれ得るかまたはその他の方法で被験体に投与され得る。最も代表的には、そのデバイスを、細胞治療を必要とする部位に植え込み、被験体に別個に投与された磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞がインビボにおいてその部位に磁気によって引きつけられる。さらにまたは代替として、磁性細胞または磁気によって引きつけ可能な細胞が、エキソビボでデバイス上またはデバイス内に播種され得、そのデバイスをインビボで被験体に植え込んだ後、そのデバイスが発生する磁場によって、それらの細胞はそのデバイス上にまたはそのデバイスの近傍に保持される。開示されるデバイスおよび細胞は、広範囲の治療用途において様々な組み合わせで使用され得ることが理解される。そのデバイスおよび細胞型は、処置される被験体および処置される疾患または障害に基づいて施術者によって選択され得る。
材料および方法は、組織の機能を高めるため、増強するためまたは改善するため、力学的支持を提供するため、ならびに組織の治癒および修復プロセスを促進するために特に有用である。材料および方法は、損傷した組織に関連する疾患または障害の1つまたはそれを超える症候を低減する、緩和するまたは軽減するためにも有効であり得る。さらに、処置という用語は、損傷した組織に関連する疾患または障害の発症の予防または延期を含む。
経皮的経管的冠動脈形成術(PTCA)は、先端に小さなバルーンが付いたカテーテルを狭くなった冠動脈に通した後、拡大してその動脈を再び開く手技である。これは、毎年およそ250,000~300,000人の患者において行われている。この治療の主な利点は、この手技が成功した患者は、冠動脈バイパスグラフト術というより侵襲的な外科手技を受ける必要がないという点である。PTCAの主な難点は、PTCAの直後(急性再閉塞)と長期的(再狭窄)の両方において、その血管が血管形成術後に閉じてしまうという問題である。
さらにまたは代替的に、開示される治療的な用途のために、本明細書中に開示される材料および方法は、インビボでのイメージングおよびモニタリングに適合され得る。最も代表的には、検出可能な標識または造影剤が、1つまたはそれを超える開示される材料に結合体化されるか、またはその他の方法でその材料の中に組み込まれる。例えば、任意の開示されるデバイスまたは細胞が、当該分野で公知の方法に従って標識され得る。一般的な検出可能な標識は、当該分野で公知であり、それらとしては、例えば、蛍光分子、金属(例えば、金)および放射性同位体が挙げられる。臨床診断用のイメージング剤および造影剤としては、ガドリニウム、64Cuジアセチル-ビス(N4-メチルチオセミカルバゾン)(64Cu-ATSM)、18F-フルオロデオキシグルコース(FDG)、18F-フッ化物、18F-フルオロミソニダゾール(FMISO)、ガリウム、テクネチウム-99m、タリウム、バリウム、ガストログラフイン、ヨウ素に基づく作用物質が挙げられる。
(材料および方法)
(鉄/白金粒子の合成)
この合成は、溶液相における高温(250℃)での1,2-ヘキサデカンジオールによるPt(acac)2およびFe(acac)3の同時の化学的還元を含む。この合成は、アルゴン雰囲気における標準的な無空気法で扱われた。試薬は、商業的供給源から入手し、さらに精製せずに使用した。0.5mmolのPt(acac)2、1.0mmolのFe(acac)3および1,2-ヘキサデカンジオール(5.0mmol)の混合物を、PTFEでコーティングされたマグネチックスターバーが入った125mLのヨーロピアンフラスコに加えた。次いで、ジオクチルエーテル(30mL)をそのフラスコに移し、室温で20分間Arをパージしながら内容物を撹拌した。次いで、そのフラスコを100℃に加熱し、20分間100℃で保持した。この保持の間に、0.05mmol(0.17mL)のオレイルアミンおよび0.05mmol(0.16mL)のオレイン酸を、Arパージを続けながら、そのフラスコに注入した。その20分間の保持の後、混合物をArブランケット下で維持し、およそ7℃/分の速度で250℃に加熱した(還流)。そのフラスコをこの温度で30分間維持した後、Arブランケット下で室温に冷却した。その後、すべての操作を、大気に開放して行った。
様々なサイズのステントを、PLLAまたはPLGAポリマー中に分散されたFe/Pt粒子でスプレーコーティングした。
生分解性/磁化可能なステントを、インビトロにおいて鉄粒子でタグ化された前駆細胞を引きつけ、そして/または捕捉するプラットフォームとして機能するように、デザインした。この技術の用途の1つは、再狭窄の処置/予防である。このステントのデザインには、鉄/白金ナノ複合材料をポリマー層に包埋することによってステントの磁化を可能にする分解性ポリマー、例えば、ポリ(乳酸)(PLA)もしくはポリグリコール酸(PGA)または共重合体によるコーティングが含まれる。
圧着(クリンプ)前のベアステントおよびコーティングステントの目視検査;
支柱厚さおよび支柱幅の計測;
圧着性の評価;
圧着プロファイルの計測;
標準的なバルーン(2.75mm×20mm)カテーテルによる公称拡張圧(nominal pressure)および最大拡張圧(rated burst pressure)(RBP)までの拡大;
拡大後のコーティングの任意のクラックまたはフレークならびにステント支柱における破損に関する目視検査;
ステント縮小の計測;
ステントのリコイルの計測;
ラジアル強度および変形力の計測(プレートによる標準的な計測方法);
4.0mmカテーテルにおける公称拡張圧までのさらなる拡張
公称拡張圧までのさらなる拡張後のコーティングの任意のクラックまたはフレークならびにステント支柱における破損に関する目視検査;
4.0mmカテーテルにおける最大拡張圧RBPまでのさらなる拡張;および
RBPまでのさらなる拡張後のコーティングの任意のクラックまたはフレークならびにステント支柱における破損に関する目視検査。
(材料および方法)
(色素の放出)
Fe/Pt粒子、ヨウ化デンドリマー(ID)粒子またはその両方の存在下におけるポリマー層のコーティング安定性を、色素の放出を計測することによって調べた。ローダミンB(1wt.%)をPLAクロロホルム溶液に溶解し、粒子をその溶液に加えた。粒子を含むまたは含まない溶液をカバーガラス上に垂らし、一晩乾燥させた。そのカバーガラスを37℃のPBS中でインキュベートし、所望の時点において、PBS(1mL)を採取して、放出された色素を計測した。
DiR色素((1,1’-ジオクタデシル-3,3,3’,3’-テトラメチルインドトリカルボシアニンヨウ化物),LiFe Technologies)および/またはFe/Ptを被包しているPLGA粒子を代表的なエマルション法で調製した。簡潔には、PLGA(75mg)、Fe/Pt(25mg)およびdir色素(1mg)をクロロホルムに溶解し、次いで、5%ポリビニルアルコール(PVA)に滴下した。その混合物を3回超音波処理し、次いで、0.2%PVA溶液に加えた。溶媒を撹拌しながら2時間蒸発させ、PLGA粒子を遠心した後、凍結乾燥した。PBS(250μL)中に12mgのFe/Ptを含むPLGA粒子(48mg/kg)をマウスの腹腔内に投与し、8時間後、1日後、2日後、4日後、7日後および10日後にBrukerによって走査した。マウスを屠殺して血液および器官をサンプリングし、蛍光(ex740nm、em790nm)を計測した。
急性毒性研究を10週齢のC57BL/6雌マウスにおいて行った。0日目に記載の処置群をマウスに投与した。ALKP、ALT、tBILおよびBUNの血清濃度を、1、7および14日目に、Teco Diagnostics製の試薬を使用して計測した。C57BL/6マウスに異なる3つの用量の粒子を投与し、PBS群と比較した。血清臨床化学は、アルカリホスファターゼ(62~209IU/L)、アラニントランスフェラーゼ(28~152IU/L)、総ビリルビン(0.1~0.9mg/dL)および血中尿素窒素(18~29mg/dL)について正常な生理学的範囲内であった。肝毒性または腎毒性は認められなかった。マウスの生理学的参照範囲は、IDEXX VetTest Operator’s Reference Manual(2007)からのものである。サンプルサイズは、1群あたりn=5匹のマウスである。体重は、正常であった。EDTA抗凝固処理血液を血液毒性について解析した。白血球(1.8~10.7K/μL)、血小板(592~2971K/μL)およびヘモグロビン(11.0~15.1g/dL)についてのCBC実測値のすべてが、正常な参照範囲内であった。マウスCBCの参照範囲は、Drew Scientific Hemavet 950 Reference Ranges(2010)からのものである。サンプルサイズは、1群あたりn=5匹のマウスである。
シミュレートされた血流条件下において、磁化されたステントが磁化された細胞を保持する能力を試験するためのインビトロシステムを開発した。
細胞(例えば、内皮細胞、マクロファージまたは前駆細胞)は、酸化鉄の細胞内取り込みまたは表面への接着によって磁気により感受性にされ得る。
細胞における酸化鉄の高ローディングを容易にするために、高濃度の酸化鉄および色素(Coumarin 6)を被包するPLGA粒子をダブルエマルション法によって製作する。疎水性の超常磁性酸化鉄(SPIO)を被包しているPLGA粒子を調製し、アビジン-パルミチン酸で表面を機能化した。簡潔には、PLGA(107mg)および疎水性SPIO(26mg)をクロロホルム(2mL)に溶解し、次いで、5%PVA(4mL)のボルテックス溶液に滴下し、得られた混合物の超音波処理を38%の振幅(400W)で10秒間、3回行った。次いで、その混合物を100mLの0.2%PVAに滴下し、3時間撹拌することにより、溶媒を蒸発させた。粒子を、4℃、12,000RPMでの10分間の遠心分離によって回収し、次いで、脱イオン水で3回洗浄した。粒子を凍結乾燥し、使用するまで-20℃で保管した。アビジンで表面を機能化された粒子を、5%PVA溶液に組み込まれたアビジン-パルミテートを用いて、同一の様式で調製した。Coumarin-6を被包している、アビジンで機能化された粒子を、水-油-水の手法の改変ダブルエマルション変法を用いて製造した。
個々のイメージング様式のユニークかつ補完的な強みを利用するために、ハイブリッドまたは多様式(multi-modality)イメージングがしばしば適用される。このハイブリッド非侵襲的イメージングアプローチは、ステントの所在と分解の両方に関する決定的な情報を生理学的機能とともに提供し得る。この手法の最大限の能力に到達するには、イメージングプロセスを強化するマルチモーダル造影剤の取り込みが必要である。その目標に向けて、粒子を、高感度の単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)および高空間分解能のX線コンピュータ断層撮影(CT)イメージングを促進する、SPECTとCTの両方のイメージングのためのイメージング剤として変換することができる。
三ヨウ化(tri-iodinated)部分およびキレートされた99mTcを用いて合成された粒子は、それぞれCTとSPECTの両方において、効果的な同時のコントラスト増強を提供する。まず、表面アミンを有する乾燥粒子を、アルゴン雰囲気下で磁気撹拌しながら無水DMSOに溶解する。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル(EDC)との結合体化のためにトリヨード安息香酸(TIBA)を活性化させる。その反応を、25℃、アルゴン雰囲気下、光の非存在下において24時間進めた。次いで、反応混合物を10体積の脱イオン水で希釈し、続いて、0.22μm PES減圧濾過システムで濾過した。濾液を、10K MWCOフィルターを用いる限外濾過によって脱イオン水中に精製し、凍結乾燥させた。次に、これを100mM炭酸水素ナトリウム緩衝液(pH9.0)に磁気撹拌しながら加えて、10mg/mLの最終濃度にした。次いで、4モル当量の2-(4-イソチオシアナトベンジル)ジエチレントリアミン五酢酸を無水DMSOに溶解し、加えた。その反応混合物のpHを直ちに1N NaOHで8.5に調整し、反応を光の非存在下の25℃で18時間進めた。次いで、生成物を、10K MWCOフィルターを用いる脱イオン水による限外濾過で精製し、再度、凍結乾燥させた。特徴づけられる最終生成物は、キレート剤とヨウ素の表面濃度が等モル濃度である粒子である。粒子上の残りのアミン基をN-ヒドロキシスクシンイミドアセテートでアセチル化した。したがって、この生成物は、磁化可能なマルチモーダルCT/SPECTまたはCT/MR造影剤である。
3つのパラメータを調べた。A)Fe/Pt粒子の表面密度の影響。5μg/mm2は、2.5μg/mm2またはブランクステントと比べて高い捕捉効率を示した。B)流速(50ml/分は、25ml/分と比べて捕捉の増大を示した)、C)注入された磁鉄鉱細胞の数。より多い投入細胞数(0.3×106に対して106)は、25ml/分およびステント上の5μg/mm2Fe/Ptにおいてより高い捕捉効率を示した。
Claims (21)
- ポリマーでコーティングされたデバイスであって、ここで、磁化可能な粒子が、該ポリマーに結合されているか、または該ポリマー内に被包されており、該磁化可能な粒子は、強磁性であり、L10結晶相を有する鉄と白金の合金を含み、
ここで、該磁化可能な粒子は、該デバイスをコーティングする該ポリマー中に、重量で該ポリマーの1%と50%の間の量で存在し、ここで、該磁化可能な粒子は、外部磁場に曝露されるまで磁性ではなく、そしてここで、該磁化可能な粒子が、磁化された時に、少なくとも60日間磁性のままであり、そのことにより、インビボの血流下で少なくとも10日間、該デバイスが磁性でありそして磁性細胞を該デバイス上にまたは該デバイスに隣接して捕捉すること、および/または保持することができる、
デバイス。 - 前記磁化可能な粒子が、0.1~2.0テスラの磁力を少なくとも24時間保持するように磁化されている、請求項1に記載のデバイス。
- FeとPtとの平均組成モル比が、40:60+/-10:10mol%の範囲内である、請求項1または2に記載のデバイス。
- マグネシウムまたはマグネシウム合金などの磁化可能でない金属を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記ポリマーが、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)およびポリ-L-ラクチド(PLLA)からなる群より選択されるポリエステルポリマーである、請求項1~4のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記磁化可能な粒子は、前記デバイスをコーティングする前記ポリマー中に、重量で該ポリマーの5%と25%の間の量で存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスをコーティングする前記ポリマーの厚さが、約1μm以上1000μm以下である、請求項1~6のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記デバイスをコーティングする前記ポリマーの厚さが、約10μm以上100μm以下である、請求項7に記載のデバイス。
- ステントである、請求項1~8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 生体吸収性である、請求項1~9のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記血流が、少なくとも10ml/分である、請求項1~10のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記血流が、少なくとも25ml/分である、請求項11に記載のデバイス。
- 前記血流が、少なくとも50ml/分である、請求項12に記載のデバイス。
- 前記捕捉されたか、そして/または保持された細胞の数が、血管損傷を処置するために有効である、請求項1~13のいずれかに記載のデバイス。
- 請求項1~14のいずれかに記載のデバイスを作製する方法であって、該方法は、ポリマーの溶液、懸濁液またはエマルション中に分散した磁化可能な粒子をデバイスに適用して、コーティングするポリマーを該デバイス上に形成する工程、および該ポリマーでコーティングされたデバイスを、該磁化可能な粒子を磁化するために十分な時間にわたって外部磁場に曝露する工程を含み、
ここで、該コーティングするポリマー内の該磁化可能な粒子が、重量で該ポリマーの1%と50%の間の量で存在し、
ここで、該磁化可能な粒子は、該外部磁場に曝露されるまで磁性ではなく、
ここで、該コーティングするポリマー内のそして前記L10結晶相を有する該磁化可能な粒子は、磁化された時に、少なくとも60日間磁性のままであり、そのことにより、インビボの血流下で少なくとも10日間、該デバイスが磁性でありそして磁性細胞を該デバイス上にまたは該デバイスに隣接して捕捉すること、および/または保持することができる、
方法。 - 血管損傷を処置するまたは予防するためのキットであって、該キットは、請求項1~14のいずれかに記載のデバイス、および磁化可能な幹細胞、磁化可能な前駆細胞、磁化可能な内皮細胞または磁化可能な内皮前駆体細胞を含み、該デバイスは、血管損傷を処置するまたは予防することを必要とする被験体の損傷部位に、または損傷部位に隣接して植え込まれることを特徴とし、該磁化可能な粒子は、植え込みの前または後に磁化され得ることを特徴とし、該磁化可能な幹細胞、磁化可能な前駆細胞、磁化可能な内皮細胞または磁化可能な内皮前駆体細胞は、磁化されて、それを必要とする被験体に、損傷部位にまたは損傷部位に隣接して投与されて、該損傷部位における修復を増加させるまたは増強させることを特徴とする、キット。
- 前記血管損傷が、再狭窄または早期もしくは晩期血栓症である、請求項16に記載のキット。
- 前記磁化可能な粒子が、0.1~2.0テスラの磁性強度に磁化されている、請求項16または請求項17に記載のキット。
- 活性な作用物質をさらに含む、請求項16~18のいずれかに記載のキットであって、該活性な作用物質は、投与されて、血管損傷の修復を増強もしくは増加させるか、再狭窄を減少もしくは予防するか、そして/または内膜新生を減少もしくは予防することを特徴とする、キット。
- 請求項1~14のいずれかに記載のデバイスおよび磁化可能な幹細胞、磁化可能な前駆細胞、磁化可能な内皮細胞もしくは磁化可能な内皮前駆体細胞またはそのような細胞の調製にとって適切な試薬を含む、キット。
- 前記磁化可能な幹細胞、磁化可能な前駆細胞、磁化可能な内皮細胞もしくは磁化可能な内皮前駆体細胞またはそのような細胞の調製にとって適切な試薬が、磁化可能な粒子を含む、請求項20に記載のキット。
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20210618 |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C13 | Notice of reasons for refusal |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
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C30A | Notification sent |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
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R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
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