ES2395076T3

ES2395076T3 - Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos

Info

Publication number: ES2395076T3
Application number: ES07763697T
Authority: ES
Inventors: Klaus-Peter Schmitz; Detlef Behrend; Katrin Sternberg; Niels Grabow; David P. Martin; Simon F. Williams
Original assignee: Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc
Priority date: 2006-02-07
Filing date: 2007-02-06
Publication date: 2013-02-08
Anticipated expiration: 2027-02-06
Also published as: EP1993621A1; AU2007212501A1; ATE520425T1; EP1991287B1; JP2009525812A; CA2640750A1; ES2395112T3; EP1991287A2; AU2007212501B2; WO2007092418A3; EP1993621B1; WO2007092418A2; US20160355677A1; US20070185561A1; CA2640750C; US20160355637A1; JP5508720B2; US7618448B2; US20070182041A1; WO2007092417A1

Abstract

Un stent absorbible biocompatible que comprende una composición de polímeroen el que la composición comprende:(a) uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4-hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y(b) entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas,copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,donde el stent es expandible plásticamente a la temperatura corporal normal, y es de un primer diámetro suficiente paraser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible hasta unsegundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen del cuerpo.

Description

Stents y revestimientos degradables poliméricos liberadores de fármacos

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere en general a composiciones de polímeros absorbibles que se pueden utilizar para preparar stents absorbibles y recubrimientos de stent absorbibles.

Antecedentes de la invención

[0002] Los stents se utilizan actualmente en una amplia gama de aplicaciones médicas normalmente para impedir la reoclusión de un vaso tras un procedimiento para dilatar el vaso. Los ejemplos incluyen stents cardiovasculares, de urología y de gastroenterología, siendo el primero el mercado más grande con gran diferencia. Generalmente, los stents están hechos de materiales duraderos, tales como aleaciones metálicas o termoplásticos no absorbibles, y adicionalmente pueden incorporar recubrimientos especiales y fármacos para mejorar su rendimiento in vivo. Estos recubrimientos, por ejemplo, incluyen una serie de materiales de recubrimiento poliméricos para stents metálicos, así como una variedad de agentes activos, tales como agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, agentes que afectan a la migración y la producción de matriz extracelular, agentes que afectan a deposición de plaquetas o formación de trombos, y agentes que promueven la curación y re-endotelización vascular. Principalmente los recubrimientos de stents comercializados están hechos actualmente de materiales permanentes.

[0003] Mientras que se ha demostrado que la incorporación de ciertos agentes activos en revestimientos sobre las superficies de stents coronarios metálicos retardan la reestenosis, se ha informado de que los recubrimientos poliméricos que se dejan después de la elución del fármaco puede presentar riesgo serio de trombosis tardía (Virmani, R et al, Coron Artery Dis 2004; 15 (6) :313-8). También se ha informado que los materiales poliméricos de recubrimiento de stents liberadores de fármacos pueden causar reacciones de hipersensibilidad en el paciente tratado con tales stents recubiertos (Nebeker, JR et al., J Am Coll Cardiol 2006:47:175-81). Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar nuevos materiales de recubrimiento de stents que puedan ser utilizados para administrar fármacos sin el riesgo de trombosis tardía y reacciones de hipersensibilidad.

[0004] Además, aunque los stents metálicos permanentes se utilizan ampliamente en aplicaciones de endoprótesis coronarias, y su uso en stent periférico está creciendo rápidamente, siguen existiendo varios inconvenientes al uso de materiales permanentes para fabricar estos stents (Colombo, A et al., Circulation. 2000 25 : 102 (4) :371-3, Erne, P. et al, Cardiovasc Intervent Radiol. 2005). En primer lugar, los stents metálicos no son compatibles con ciertos métodos de tratamiento de imágenes médicas, tales como la resonancia magnética y los sistemas TAC. En segundo lugar, los stents metálicos pueden causar complicaciones si el paciente posteriormente necesita una cirugía de bypass coronario, u otra intervención quirúrgica, que requiere la manipulación de un vaso con stent. En tercer lugar, el uso de stents permanentes puede causar desajustes a largo plazo entre el stent metálico y el vaso en el que se ha implantado, y cuarto, en ciertas aplicaciones periféricas, se ha informado de fallo catastrófico de los puntales metálicos del stent.

[0005] También hay que señalar que los stents permanentes utilizados en aplicaciones de urología para aliviar temporalmente la obstrucción en una variedad de afecciones benignas, malignas, y post-traumáticas de los vasos son propensos a incrustación rápida (Shaw GL et al, Res. Urol 2005 Feb;.. 33 ( 1) :17-22). Tal incrustación a menudo requiere la retirada del stent. La eliminación, sin embargo, requiere un procedimiento adicional, y puede ser difícil y dolorosa a causa del tejido en crecimiento. El uso de un implante degradable eliminaría éste problema clínico.

[0006] Para hacer frente a las desventajas asociadas con el uso de materiales permanentes en stents y recubrimientos de stent, ha habido varios informes que describen el uso de materiales absorbibles para hacer stents y recubrimientos de stent. Las patentes US Nº. 5.059.211 y 5.306.286 de Stack et al. describen el uso de materiales absorbibles para hacer stents. Stack, sin embargo, no describe qué materiales específicos absorbibles usaría una persona experta en la técnica para hacer un stent absorbible, o las propiedades necesarias para hacer tales stents.

[0007] La patente US nº 5.935.506 de Schmitz et al. describe un método para la fabricar de un stent absorbible de poli3-hidroxibutirato (P3HB).

[0008] La patente US nº 6.045.568 de Igaki et al. describe stents absorbibles fabricados de hilos tricotados de ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), poliglactina (P (GA-co-LA)), polidioxanona (PDS), poligliconato (un copolímero de bloque de ácido glicólico y carbonato de trimetileno, P (GA-co-TMC)), y un copolímero de ácido glicólico o ácido láctico con. e-caprolactona (P (GA-co-Cl) o P (LA-co-Cl)).

[0009] Laaksovirta et al. describen un stent auto-expandible, biodegradable, auto-reforzado de P (GA-co-LA) para su uso en aplicaciones uretrales (J Urol 2003 Agosto;. 170 (2 Pt 1): 468-71)

[0010] El uso potencial de polímeros de polianhídrido y poliortoéster para la fabricación de stents absorbibles ha sido descrito también por Tanguay, JF et al. Current Status of Biodegradable stents, Cardiology Clinics, 12:699-713 (1994). Current Status of Biodegradable Stents, Cardiology Clinics, 12: 699-713 (1994).

[0011] WO 98/51812 de Williams et al. describe métodos para eliminar pirógenos de polihidroxialcanoatos, y la fabricación de stents con estos materiales despirogenados. WO 99/32536 de Martin et al. y WO 00/56376 de Williams et al. divulgan métodos para preparar polihidroxialcanoatos con ritmos de degradación controlados, y la fabricación de stents con estos materiales.

[0012] Van der Giessen et al. (Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries, Circulation, 94:1690-1697 (1996)) evaluó recubrimientos de un copolímero de ácido glicólico y ácido láctico (P (GA-co-LA)), policaprolactona (PCL), poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (P (3HB-co-3HV), un poliortoéster, y un tereftalato de polibutileno-óxido de polietileno en los stents metálicos, e informó que los recubrimientos inducían marcadas reacciones inflamatorias dentro de la arteria coronaria.

[0013] US2005/137678 se refiere a un stent reabsorbible de bajo perfil que comprende un material orientado reabsorbible, donde dicho material es ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico.

[0014] WO02/059201 se refiere a una composición que comprende una mezcla de poli-4-hidroxibutirato y polilactida.

[0015] A pesar de algunos avances hacia el desarrollo de stents y recubrimientos de stent absorbibles, actualmente no existe ningún dispositivo de stent coronario o periférico que comprenda un material absorbible aprobado para venta general en los Estados Unidos o en Europa. Esto es en parte debido a los requisitos altamente exigentes de un material absorbible utilizado para stents médicos y las insuficiencias de los materiales actualmente disponibles. Otras mejoras a los materiales existentes que se consideran deseables, o necesarias, incluyen los siguientes elementos:

(i) un stent o un recubrimiento de stent absorbible que sea biocompatible, no cree un riesgo de trombosis en etapa tardía, y proporcione permeabilidad del vaso a largo plazo; (ii ) un stent absorbible que tenga suficiente resistencia radial (o resistencia de anillo) para evitar el colapso de la pared del vaso o del stent; (iii) una composición de polímero absorbible que cuando se procese en un stent o un recubrimiento de stent se pueda expandir in vivo, desde una forma adecuada de perfil bajo hasta el diámetro deseado sin agrietamiento de superficie o malla o tipos similares de fallo mecánico; (iv) un stent absorbible o un stent permanente recubierto con un polímero absorbible que puede ser dilatado suficientemente rápido in vivo para permitir el despliegue del stent sin riesgo para el paciente, y usando una presión de inflado razonable, si el stent se suministra mediante un catéter de balón, (v) un stent absorbible que no retroceda significativamente después del despliegue; (vi) un stent absorbible que es suficientemente resistente a la fluencia para ser eficaz; ( vii) un stent absorbible con espesores de malla que sean relativamente bajos en el perfil una vez que el stent está implantado, y que tenga bordes lisos, (viii) un recubrimiento de stent absorbible que se pueda aplicar de manera uniforme, sin defectos tales como formación de una banda entre los puntales, y un método para dicha aplicación, (ix) un stent absorbible, y/o un stent recubierto con un material absorbible, donde los puntales no son susceptibles de fractura después de la implantación, y el riesgo de perforación del vaso se elimina; (x) un stent absorbible que no interfiere con sistemas médicos de escaneo, tales como MRI y TC; (xi) un stent absorbible, y un stent recubierto con un material absorbible, que proteja contra una respuesta inflamatoria, limite la proliferación celular del músculo liso, y la hiperplasia neointimal después de la implantación, estimule la remodelación positiva de la pared del vaso, y elimine desajustes a largo plazo entre el stent y la pared del vaso; (xii) un stent absorbible, y/o un stent recubierto con un material absorbible, que sea suficientemente flexible para permitir el suministro a la ubicación deseada sin fractura o retorcimiento de malla, que pueda adaptarse a la forma del lumen afectado del cuerpo; (xiii) un stent absorbible que contenga un agente de contraste; marcadores radiopacos, o material similar que permita obtener imágenes del stent utilizando técnicas convencionales de escaneo; (xiv) un revestimiento absorbible que se adhiera de forma suficientemente fuerte a un stent metálico, mantenga su integridad después de la expansión del stent y no se delamine; (xv) un stent absorbible y un stent recubierto permanente que se pueda cargar con uno o más fármacos o cofármacos (por ejemplo, en el interior o la superficie del stent o recubrimiento) para mejorar el rendimiento del stent por suministro controlado del fármaco (s), incluyendo agentes que sean anti-inflamatorio o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, fármacos que afecten a la migración y la producción de matriz extracelular, fármacos que afecten a la deposición de plaquetas o formación de trombos, y fármacos que promuevan la curación y re-endotelización vascular, y que también permitan mayores cargas de fármaco, (xvi) un stent absorbible y/o un stent recubierto con un material absorbible que se pueda montar en un catéter, y posteriormente entregarse in vivo sin causar daños al stent; (xvii) un stent absorbible, y un recubrimiento absorbible en un stent, que se absorba in vivo durante un período de tiempo que permita la remodelación positiva de la pared del vaso, no falle prematuramente debido a la fatiga, y de lugar a permeabilidad del vaso a largo plazo; (xviii) un stent absorbible que no se acorte de manera indeseada después de la expansión y el despliegue (xix) un stent absorbible o stent permanente recubierto con un material absorbible que pueda ser esterilizado sin pérdida perjudicial de propiedades, por ejemplo, por radiación o exposición a óxido de etileno; (xx) un stent absorbible y un stent metálico revestido que se pueda cargar con uno o más fármacos para mejorar el rendimiento del stent por administración controlada de la droga (s), donde el método de degradación del polímero (por ejemplo, erosión superficial o degradación en masa) permita el suministro de fármacos grandes, tales como proteínas; (xxi) un stent absorbible y un stent permanente revestido que se puede cargar con uno o más fármacos para mejorar el rendimiento del stent mediante suministro controlado del fármaco (s), donde los productos de baja acidez de degradación del polímero (del recubrimiento del stent o stent).permitan el suministro de fármacos grandes, tales como proteínas sin desnaturalización de fármacos; (xxii) un material absorbible para uso en stents que tenga una temperatura de transición vítrea por debajo de la temperatura corporal, una temperatura de fusión por encima de 50 º. C, y una vida útil de al menos uno a tres años.

[0016] Por tanto, es un objeto de esta invención proporcionar composiciones absorbibles que se puedan utilizar para desarrollar mejores stents absorbibles, y recubrimientos absorbibles de stent.

[0017] Es otro objeto de esta invención proporcionar mejores stents absorbibles, y stents recubiertos con materiales absorbibles.

[0018] Es un objeto adicional de esta invención proporcionar métodos para preparar de stents absorbibles y stents recubiertos con materiales absorbibles mejorados.

[0019] Es aún otro objeto adicional de esta invención proporcionar métodos para el suministro de los stents absorbibles y los stents recubiertos con materiales absorbibles.

Resumen de la Invención [

[0020] Se han desarrollado composiciones y stents absorbibles, y recubrimientos absorbibles para stents, con propiedades y funcionamiento mejorados y métodos para fabricar estos materiales y dispositivos. Estas composiciones y stents comprenden una composición polimérica que contiene:

(a): uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b): entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas, copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el stent es expandible plásticamente a una temperatura corporal normal, y tiene un primer diámetro suficiente para ser retenido en un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen corporal, y es expandible a un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen corporal.

[0021] Diferentes métodos pueden ser utilizados para aplicar los recubrimientos de stent absorbibles. Más preferiblemente, los revestimientos se aplican de una solución por pulverización. Diferentes métodos pueden ser utilizados para preparar los stents absorbibles. Un método preferido comprende formar un tubo por inmersión en solución o extrusión, moldeo por inyección o moldeo por microinyección, y cortar el tubo con un láser para formar el stent. El stent puede usarse como fabricado o expandirse in vivo, por ejemplo, utilizando un catéter de globo expandible.

[0022] Los recubrimientos de stent absorbibles proporcionan dispositivos con revestimientos delgados sobre la malla del stent, sin la formación de estructuras de tipo hoja entre la malla, y stents que pueden expandirse rápidamente sin agrietamiento del revestimiento, deslaminación, o pérdida de su integridad estructural. Los recubrimientos de stent absorbibles son biocompatibles, se degradan a metabolitos menos ácidos por mecanismos que incluyen erosión superficial (minimizando el riesgo de rotura de partículas lejos de la superficie del stent), se alargan hasta 1.000% de su longitud original, se adhieren al stent, se pueden montar en un catéter y desplegar sin daño al recubrimiento, se degradan en un período de hasta aproximadamente un año, se pueden esterilizar por radiación o tratamiento con óxido de etileno, y pueden ser cargados o revestidos con fármacos para liberación controlada. Los stents son flexibles, y más adaptables a la pared del vaso; tienen suficiente resistencia radial y retención de resistencia para permitir remodelación positiva para permeabilidad a largo plazo, y tienen un retroceso radial de menos del 10%, y más preferiblemente menos de 6%; pueden ser expandidos rápidamente in vivo, sin agritamiento u otro tipo de fallo mecánico, preferiblemente en menos de cinco minutos, y más preferiblemente en menos de un minuto, usando una presión de balón de 4 a 16 bar, más preferiblemente 8 bar, y se pueden suministrar en la ubicación deseada sin fractura, rizado o daño a la pared del vaso; no presentan ninguna fluencia significativo a 100 mmHg durante 7 días, no se acortan significativamente después de la expansión; pueden ser construidos con bordes lisos de malla con espesores de malla de menos de 300 μm., más preferiblemente 160 μm o menos para aplicaciones coronarias, y 250-270 μm para aplicaciones periféricas; puede contener agentes de contraste, marcadores radiopacos o material similar para permitir obtener imágenes del stent in vivo, y también pueden cargarse y/o recubrir con agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico, incluyendo, pero no limitados a, agentes que son anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, fármacos que afectan a la migración y producción de matriz extracelular, fármacos que afectan a la deposición de plaquetas o de formación de trombos, y fármacos que promueven la curación y re-endotelización vascular, a cargas de fármaco bajas o altas; pueden ser esterilizados, por ejemplo, por radiación gamma, radiación con haz de electrones u óxido de etileno. En el caso específico de aplicaciones coronarias, las composiciones absorbibles se pueden utilizar para preparar stents absorbibles que se pueden expandir in vivo desde un diámetro interior de aproximadamente 1-1,4 mm a 3-4 mm en cerca de un minuto. Se pueden hacer también Stents absorbibles mayores para uso, por ejemplo, en aplicaciones periféricas y de urología. Un diámetro interno preferido para aplicaciones periféricas es de 2,0 a 2,8 mm con un espesor de pared de 250-270 μm

Breve descripción de los dibujos

[0023]

La figura. 1 es la estructura química de poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX. ®).

La figura. 2 muestra algunas de las rutas biosintéticas conocidas para la producción de P4HB. Las enzimas de ruta son los siguientes: 1. semialdehído succínico deshidrogenasa, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa; 3. diol oxidorreductasa; 4. aldehído deshidrogenasa, 5. Coenzima A transferasa, y 6. PHA sintetasa.

La figura 3 es un gráfico que muestra la disminución acelerada de peso molecular (Mw) de un material de mezcla de polímeros de alto peso molecular PLLA y P4HB con una relación de masa de 78:22% en comparación con PLLA puro como una función del tiempo de incubación in vitro en tampón Sorensen (pH = 7,4) a 37 º. C.

La figura 4 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación in vitro de fármaco de stents metálicos recubiertos con las composiciones diferentes siguientes de una matriz de P4HB incorporadas con el inmunomodulador rapamicina como capa de base, y recubiertos con una capa superior de P4HB puro como barrera de difusión para liberación retardada del fármaco:. stent 85:15-1- relación polímero/fármaco de 85:15 (p/p), espesor de capa de base = 20 μm, sin recubrimiento superior; stent 85:15-2- relación polímero/fármaco

85:15 (p /p), espesor de capa de base = 20 μm, espesor de la capa superior = 5 μm; stent 85 :15-3- relación polímero/fármaco de 85:15 (p/p), espesor de capa de base = 20 μm, espesor de la capa superior = 15 μm; stent 85:15-4- relación polímero/fármaco de 85:15 (p/p), espesor de capa de base = 10 μm espesor, capa superior = 10 μm.

La figura. 5 es un gráfico que muestra los perfiles de liberación in vitro de fármaco de stents metálicos recubiertos con las composiciones diferentes siguientes de una matriz de P4HB incorporadas con el inmunomodulador rapamicina como capa de base, y recubiertos con una capa superior de P4HB puro como una barrera de difusión para liberación retardada del fármaco: stent 40:60-1- relación polímero/fármaco de

40:60 (p/p), espesor de capa de base = 5 μm, espesor de la capa superior = 10 μm; stent 70:30-1-relación polímero/fármaco 70:30 (p/p), espesor de capa de base = 5 μm, espesor de la capa superior = 10 μm; stent 85:15-4- relación polímero/fármaco de 85:15 (p/p), espesor de capa de base = 10 μm; espesor de la capa superior = 10 μm.

Descripción detallada de la invención

[0024] Se han desarrollado stents absorbibles y stents revestidos con materiales absorbibles que tienen propiedades mejoradas.

I. Definiciones

[0025] "Poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se usa aquí, significa un homopolímero que comprende unidades de 4-hidroxibutirato. Puede ser denominado aquí como P4HB o biomaterial TephaFLEX.RTM. (fabricado por Tepha, Inc., Cambridge, MA)

[0026] "Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato" como generalmente se usa aquí, significan cualquier polímero que comprende 4-hidroxibutirato con una o más unidades diferentes de hidroxiácidos.

[0027] "Copolímeros de ácido láctico" como generalmente se usa aquí, significan cualquier polímero que comprende ácido láctico con una o más unidades diferentes de hidroxiácidos.

[0028] "Peso molecular" como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, se refiere al peso molecular medio ponderado (Mw) en oposición al número de peso molecular relativo promedio en número (Mn).

[0029] "Mezcla" como generalmente se utiliza aquí significa una mezcla macroscópicamente homogénea de dos o más especies diferentes de polímero.

[0030] "Absorbible" o "degradable" como generalmente se usa aquí significa que el material se descompone en el cuerpo y, eventualmente se elimina del cuerpo.

[0031] "Biocompatible", como generalmente se usa aquí significa que la respuesta biológica al material o dispositivo es adecuada para la aplicación prevista del dispositivo in vivo. Todos los metabolitos de estos materiales también deben ser biocompatibles.

II. Composiciones

A.Polímeros absorbibles.

[0032] Los stents y revestimientos de stent están formados de polímeros absorbibles, comprendiendo uno o más polímeros de poli-4-hidroxibutirato (P4HB), copolímeros de los mismos, tales como poli-4-hidroxibutirato-co-3hidroxibutirato (P(4HB-co-3HB)) o mezclas de los mismos, y entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros de ácido poliláctico (PLA), e incluso más preferiblemente de ácido poli-L-láctico (PLLA) (tal como Resomer ® L214 disponible de Boehringer Ingelheim), copolímeros de ácido láctico, incluyendo copolímeros con ácido glicólico, o mezclas de los mismos.

[0033] Tepha, Inc. de Cambridge, Massachusetts produce poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolímeros del mismo utilizando métodos de fermentación transgénica. Poli-4-hidroxibutirato es un poliéster fuerte, termoplástico flexible que se produce por un proceso de fermentación (véase Patente US 6.548.569 de Williams et al.). A pesar de su ruta biosintética, la estructura del poliéster es relativamente simple (figura 1). ). El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales denominados polihidroxi-alcanoatos (PHA) que son producidos por numerosos microorganismos (Steinbüchel, A. Polyhydroxyalkanoic acids. Biomaterials, 123-213 (1991); Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128: 219-228 (1995); and Doi, Y. Microbial Polyesters (1990)). En la naturaleza estos poliésteres se producen en forma de gránulos de almacenamiento dentro de las células, y sirven para regular el metabolismo energético. También son de interés comercial debido a sus propiedades termoplásticas, y la relativa facilidad de producción. Se conocen actualmente varias rutas biosintéticas para la producción de P4HB, como se muestra en la figura. 2. La síntesis química de P4HB se ha intentado, pero no ha sido posible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto necesario para la mayoría de las aplicaciones (Hori, Y., et al.Polymer 36 :4703-4705 (1995)).

[0034] Tepha, Inc. (Cambridge, MA) produce P4HB y copolímeros relacionados para uso médico, y ha presentado un Device Master File con la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para P4HB. Copolímeros relacionados incluyen 4-hydroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (solicitud de patente US número de publicación US 2003/0211131 por Martin y Skraly, Patente US 6.316.262 de Huisman et al., y Patente US

6.323.010 de Skraly et al.). Tepha también ha presentado un Device Master File a la FDA de los Estados Unidos para copolímeros que contienen 3-hidroxibutirato y 4-hidroxibutirato. Métodos para controlar el peso molecular de polímeros PHA están divulgados por la Patente US 5.811.272 de Snell et al., y métodos para purificar polímeros PHA para uso médico están descritos por la Patente US 6.245.537 de Williams et al. PHA con ritmos de degradación in vivo de menos de un año, se divulgan por la Patente US 6.548.569 de Williams y col. y WO 99/32536 de Martin et al. Otras aplicaciones de PHA se revisan en Williams, SF, et al., Polyesters, III, 4:91-127 (2002), y otras aplicaciones específicas para P4HB se revisan en Martin et al. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16: 97-105 (2003).

B. Otros Componentes del stent .

I Plastificantes

[0035] La composición del material absorbible usado para producir stents y revestimientos de stent puede comprender otros materiales además de los polímeros antes descritos. En un método preferido de la invención, un plastificante puede ser introducido en el material absorbible antes de formar el recubrimiento del stent o el stent. Los plastificantes preferidos son biocompatibles. Un plastificante particularmente preferido es el citrato de trietilo (CTE).

II. Agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico

[0036] Además de incorporar plastificantes en el material absorbible, puede ser ventajoso incorporar una o más agentes ("agente") terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico en el stent, bien cargando el agente (s) en el material absorbible antes de su procesamiento, y/o revistiendo la superficie del stent con el agente (s). La velocidad de liberación del agente puede ser controlada por una serie de métodos, incluyendo variar los siguientes: la proporción del material absorbible al agente, el peso molecular del material absorbible, la composición del agente, la composición del polímero absorbible, el espesor del revestimiento, el número de capas de recubrimiento y sus espesores relativos, y/o la concentración del agente. Recubrimientos superiores poliméricos y de otros materiales, incluyendo polímeros absorbibles, también se pueden aplicar a los recubrimientos de agente activo para controlar la velocidad de liberación. Por ejemplo, P4HB (TephaFLEX.RTM. biomaterial de Tepha, Inc.) se puede aplicar como una capa superior sobre un stent metálico recubierto con P4HB que comprende un agente activo, tal como rapamicina, para retardar la liberación de rapamicina.

[0037] Ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-inflamatorios o inmunomoduladores, agentes antiproliferativos, agentes que afectan a la migración y la producción de matriz extracelular, agentes que afectan a la deposición de plaquetas o formación de trombos, y agentes que favorecen la cicatrización y re-endotelización vascular, descritos en Tanguay et al. Current Status of Biodegradable Stents, Cardiology Clinics, 12: 699-713 (1994), J. E. Sousa, P. W. Serruys and M. A. Costa, Circulation 107 (2003) 2274 (Parte I), 2283 (Parte II), K. J. Salu, J. M. Bosmans, H. Bult and C. J. Vrints, Acta Cardiol 59 (2004). Ejemplos de agentes antitrombina incluyen, pero no se limitan a, heparina (incluida heparina de bajo peso molecular), R-hirudina, Hirulog, Argatroban, Efegatran, péptido anticoagulante Tick y PPack.

[0038] Ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, Paclitaxel (Taxol), QP-2, Vincristina, Metotrexato, Angiopeptina, Mitomicina, BCP 678, Antisentido c-myc, ABT 578, Actinomicina-D, RestenASE, 1clorodeoxiadenosina, PCNA Ribozima, y Celecoxib.

[0039] Ejemplos de agentes anti-reestenosis incluyen, pero no se limitan a, inmunomoduladores tales como Sirolimus (rapamicina), Tacrolimus, Biorest , Mizoribin, Ciclosporina, Interferón. y1b, Leflunomid, Tranilast, Corticosteroide, Ácido micofenólico y Bifosfonato.

[0040] Ejemplos de agentes anti-migratorios y moduladores de la matriz extracelular incluyen, pero no se limitan a Halofuginona, Inhibidores de Propil-hidroxilasa, Inhibidores de C-proteinasa, Inhibidores de MMP, Batimastat, Probucol.

[0041] Ejemplos de agentes antiplaquetarios incluyen, pero no se limitan a, heparina. Ejemplos de agentes de cicatrización de heridas y promotores de endotelización incluyen vascular incluyen el factor de crecimiento vascular epitelial ("VEGF"), 17--estradiol, Inhibidores Tkase, BCP 671, Estatinas, Donantes de óxido nítrico ("NO"), y anticuerpos de células progenitoras endoteliales ("EPC").

[0042] Además de las aplicaciones coronarias, pueden incorporarse fármacos y agentes activos en el stent o en el recubrimiento del stent para otras indicaciones. Por ejemplo, en aplicaciones urológicas, pueden incorporarse agentes antibióticos en el recubrimiento del stent o en el stent para la prevención de infección. En aplicaciones de gastroenterología y urología, los agentes activos pueden ser incorporados en el stent o recubrimiento del stent para el tratamiento local de carcinoma.

[0043] También puede ser ventajoso incorporar en o sobre el stent un agente de contraste, marcadores radiopacos, u otros aditivos para permitir obtener imágenes del stent in vivo para seguimiento, posicionamiento, y otros fines. Tales aditivos pueden ser añadidos a la composición absorbible utilizada para hacer el stent o recubrimiento del stent, o absorbidos en, fundidos sobre, o pulverizados sobre la superficie de una parte o todo el stent. Los aditivos preferidos para este propósito incluyen plata, yodo y compuestos etiquetados con yodo, sulfato de bario, óxido de gadolinio, derivados de bismuto, dióxido de circonio , cadmio, tungsteno, oro, tántalo, bismuto, platino, iridio y rodio. Estos aditivos pueden ser, pero no se limitan a, mircro-o nano-partículas o nano partículas. La radio-opacidad se puede determinar por fluoroscopia o por análisis por rayos X.

III. Métodos de Fabricación de stents absorbibles

[0044] Los stents aquí descritos pueden ser fabricados a partir de procesos de solución, tales como revestimiento por inmersión y colada, procesos de fusión tales como extrusión y moldeo por inyección, y combinaciones de los mismos.

[0045] En un método preferido, un stent absorbible se puede preparar como sigue. Un polímero, tal como P4HB o su copolímero, se mezcla opcionalmente en una proporción predeterminada con un segundo polímero absorbible, tal como PLLA, y si se desea, un plastificante, como citrato de trietilo (TCE), y/u otros aditivos, en un disolvente adecuado, para preparar una solución viscosa de una concentración predeterminada. Una varilla o mandril de diámetro predeterminado es entonces repetidamente sumergida en la solución viscosa y retirada de modo que se acumulen capas de la composición del material absorbible en la varilla, por precipitación del material mientras el disolvente se evapora, con la capa depositada previamente sólo parcialmente disuelta. La sucesiva inmersión de la varilla se repite hasta que se acumula un espesor deseado de material sobre la varilla, tras lo cual la barra se retira para proporcionar un tubo circular, conocido como stent bruto, que puede ser recortado o recubierto adicionalmente según se desee.

[0046] En un método alternativo para preparar el stent bruto, un tubo de dimensiones predefinidas se puede extruir en fusión a partir de una mezcla de P4HB o copolímeros del mismo, opcionalmente con un segundo polímero absorbible, tal como PLLA, y si se desea un plastificante, y/u otros aditivos.

[0047] En un método alternativo adicional para preparar el stent bruto, un tubo de dimensiones predefinidas puede ser moldeado por inyección o sistema de inyección de micro moldeado a partir de una mezcla o composición de P4HB o copolímero del mismo con el segundo polímero absorbible, tal como PLLA, y si se desea un plastificante, y/u otros aditivos.

[0048] En un método preferido, las dimensiones del stent bruto para aplicación coronaria son un diámetro externo de aproximadamente 1,3 mm, y un espesor de pared de aproximadamente 150 μm.

[0049] El stent bruto puede ser cortado entonces para formar el stent. En un método preferido, el stent se corta con un láser de acuerdo con un diseño de stent predefinido. Ejemplos de adecuados diseños de stent se describen por Grabow et al. (J .Biomech Ing. Claudia Feh 2005; 127 (1) :25-31) y Sternberge et al (Urologe A. 2004 Oct;43 (10):1200-7) En una realización preferida, se utiliza un láser CO2, láser Excimer o un láser de femtosegundo para cortar el stent bruto.

[0050] Otro método alternativo para preparar el stent bruto, es preparar una fibra mediante moldeo por inyección o extrusión de una composición de P4HB o copolímero del mismo, opcionalmente con un segundo polímero absorbible, tal como PLLA, y si se desea, un/plastificante u otros aditivos. La fibra puede ser reforzada por estiraje en estado sólido. El stent puede ser fabricado a partir de una sola fibra o fibras múltiples, que se pueden enrollar, tricotar, trenzar, tejer o soldar a una estructura tubular o para formar una estructura tubular.

[0051] Si se desea, pueden añadirse aditivos al stent o al stent bruto en diferentes etapas del proceso de fabricación. Tales aditivos pueden incluir materiales radiopacos y/o agentes activos.

[0052] Además, pueden añadirse recubrimientos de stent al stent después de la fabricación del stent. Tales recubrimientos pueden incluir materiales radiopacos y/o agentes activos.

[0053] Los stents absorbibles preparados de acuerdo con estos métodos se caracterizan por las siguientes propiedades: biocompatibilidad, riesgo potencialmente reducido de trombosis tardía y reestenosis, perfil bajo; rápida implantación in vivo; mantenimiento de la integridad estructural después de la expansión; resistencia radial y retención de resistencia; retroceso limitado después de la implantación; resistencia a fluencia; eliminación de puntales que potencialmente podrían fracturar a largo plazo; radio-opaco, si se desea; una buena adaptación entre stent y pared de vaso; flexibilidad y bajo perfil para permitir la colocación del stent en vasos pequeños y a lo largo de vías restringidas y tortuosas; capacidad para cargar el fármaco de elección; capacidad de remodelar de manera positiva la pared del vaso para permeabilidad a largo plazo; compatibilidad con los sistemas de imagen, como TC y RM; mantenimiento de la longitud con la expansión, compatibilidad con varias opciones de esterilización, incluyendo radiación gamma, radiación con haz de electrones, y tratamiento con óxido de etileno; degradación que puede incluir, pero no se limita a, erosión superficial, además de degradación en masa; productos de degradación de menor acidez y, capacidad para dilatar el stent in vivo con la suficiente rapidez para permitir la implantación del stent sin riesgo para el paciente, y usando solamente una razonable cantidad de presión.

[0054] Es notable, en particular, que los stents absorbibles y revestimientos stent pueden deformarse plásticamente a temperatura corporal normal, y en tiempos de operación razonables (por ejemplo, menos de 5 minutos y más preferiblemente menos de 1 minuto). No requieren el uso de expansión termo-mecánica o diseños de stent que se basen en el uso de deformación no-plástica del stent. Por ejemplo, la patente US 5.670.161 de Healy et al. describe stents biodegradables hechos de copolímeros de L-lactida y caprolactona que no son plásticamente expandibles a temperatura corporal normal, pero que se pueden expandir usando expansión termo-mecánica. El intento de expandir estos stents (y otros stents hechos de composiciones de materiales degradables que no son plásticamente expandibles) en un minuto o menos hace que los stents se rompan. Aunque no se desea ligarse a ninguna teoría, esto puede ser debido a las características frágiles o vítreas de la composición del stent. Tamai et al. Circulation, 2000; (102) 399-404 también describe la necesidad de calentar un stent de PLLA (el stent Igaki-Tamai) a 50 º. C con el fin de expandir el stent en 13 segundos. A temperatura corporal normal, se informa que la expansión puede tomar 20 minutos. Zeltinger et al. Biomaterials Forum, 2004 First Quarter, 8, 9 y 24 informó que la expansión de stents absorbibles, preparados por ejemplo de polilactidas (ácido poli-L-láctico), con el uso de un globo calentado, representaban riesgos adicionales para el paciente, e informó que estos stents por lo tanto no han sido comercializados. En un enfoque para superar la incapacidad para expandirse plásticamente polímeros rígidos absorbibles, este grupo empleó un nuevo diseño de stent, en base a un mecanismo deslizante y de bloqueo por trinquete. Por lo tanto, los enfoques anteriores para desarrollar stents absorbibles han buscado vías que utilizan calor para expandir polímeros o composiciones de polímero rígidos absorbibles, o para eliminar la necesidad de deformación plástica de la composición de polímero mediante el uso de diseños de stent, tales como diseños de deslizamiento y trinquete o auto-expandibles que no requieren composiciones que sean plásticamente expandible. En contraste, los stents hechos a partir de las composiciones aquí descritas pueden expandirse sin el uso de calor.

[0055] Las composiciones específicas descritas aquí son altamente ventajosas para permitir el despliegue del stent in vivo para aplicaciones coronarias en cerca de un minuto, usando una presión de inflado razonable a temperatura corporal normal, y aun así proporcionando un stent absorbible con alta resistencia radial y retención de resistencia, retroceso y fluencia aceptables, flexibilidad para amoldarse a la pared del vaso, capacidad de remodelar la pared del vaso y degradarse con el tiempo, y todo basado en un diseño de perfil bajo. Las composiciones específicas descritas aquí pueden diseñarse para degradarse más rápidamente que los stents de polímeros o copolímeros que tienen ácido láctico. Por ejemplo, Ormiston et al. (Catheter Cardiovasc. Interv. 2006; (69) 128-131) ha informado que los stents absorbibles hechos de ácido poli-L-láctico (PLLA) se degradan muy lentamente durante un período de 2-3 años. En contraste, una composición específica de PLLA aquí descrita que comprende 22% de P4HB (biomaterial TephaFLEX ® de Tepha, Inc.) se puede fabricar en un stent absorbible que degrada mucho más rápido. A las 48 semanas, menos del 20% del peso molecular original de esta mezcla se mantiene en comparación con casi el 50% para un stent derivado de PLLA. La velocidad de degradación puede ajustarse aún más mediante manipulación del porcentaje de P4HB en la mezcla P4HB/PLLA.

IV. Método de Revestimiento de un stent con una composición de polímero absorbible

[0056] En un método preferido, un stent puede recubrirse con un polímero absorbible como sigue. Un polímero, tal como P4HB o copolímero del mismo, que opcionalmente puede incorporar un segundo polímero absorbible y/o aditivos, se disuelve a una concentración conocida en un disolvente volátil. La solución se pulveriza luego sobre el stent a recubrir de manera uniforme para proporcionar un revestimiento superficial uniforme del stent. La evaporación del disolvente produce un recubrimiento de película sobre la superficie del stent. Se puede repetir el proceso para acumular espesor de revestimiento. La concentración de la solución, tiempo de aplicación, tiempo de secado, posición y rotación del stent, y número de aplicaciones, pueden ajustarse para crear el espesor de revestimiento deseado, y también para dar un stent recubierto donde el revestimiento solamente cubra uniformemente los puntales, y no forme estructuras de hoja entre los puntales. Además, pueden usarse métodos de recubrimiento por inmersión o por sinterización en lecho fluidizado para aplicar el revestimiento.

[0057] Los stents revestidos de acuerdo con estos métodos se caracterizan por las siguientes propiedades: buena biocompatibilidad; un revestimiento uniforme que se mantiene tras la expansión del stent, se adhiere bien a la superficie del stent y no se deslamina o se agrieta en la expansión; un recubrimiento que se degrada parcialmente por erosión superficial, además de erosión general, y por tanto es menos probable que cause trombosis, como resultado de la liberación de pequeños fragmentos de revestimiento de la superficie del stent; un recubrimiento que es menos probable que cause una respuesta inflamatoria;. un recubrimiento que puede ser cargado con un fármaco o es compatible con un recubrimiento superficial por un fármaco; y un recubrimiento de stent que puede ser esterilizado por radiación o tratamiento con óxido de etileno

[0058] Debido a la ductilidad y elevada elongación a rotura de P4HB, y copolímeros del mismo, los recubrimientos de stent derivados de estos materiales, y aplicados utilizando los métodos aquí descritos, forman revestimientos excepcionalmente buenos que mantienen su integridad estructural después de la expansión del stent, como se evidencia por SEM (microscopía de barrido electrónico). Esto es ventajoso en comparación con materiales más frágiles de ductilidad limitada y baja elongación a rotura.

V. Despliegue del stent ,

[0059] Los stents que se describen en este documento pueden ser desplegados in vivo por cualquier medio adecuado a su diseño, tales como autoexpansión, una combinación de auto-expansión y expansión de balón, o expansión de balón sin autoexpansión. Un método preferido de administración es montar el stent sobre un catéter de balón, insertar el sistema stent en el cuerpo en la posición deseada para suministro, y expandir el balón en un intervalo de presión de 4 a 16 bar, más preferiblemente 8 bar, para posicionar el stent contra la pared luminal en la posición deseada.

[0060] Debido a la mayor flexibilidad, perfil relativamente bajo, y pequeño diámetro de los stents absorbibles aquí descritos, puede ser posible desplegar estos stents en posiciones que requieren navegación por vías difíciles y estrechas. Los stents pueden ser utilizados para aplicaciones coronarias, periféricas, urológicas, neurológicas, gastroenterológicas, esofágicas y traqueales.

[0061] La presente invención se comprenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. Stent coronario absorbible a partir de un stent bruto recubierto por inmersión

[0062] Se fabricaron tubos de polímero con un diámetro interior de 1.0 o 1.4 mm por recubrimiento por inmersión de núcleos macho de acero inoxidable en una solución al 2% p/p de una composición preferida de 70% PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim), 20% P4HB (TephaFLEX®. biomaterial de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10% TEC en cloroformo. El procedimiento de revestimiento por inmersión se repitió hasta que se logró un espesor de pared promedio de 160 ±10 μm de los tubos de polímero. Después, los tubos de polímero se retiraron de los núcleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno para eliminar el disolvente.

[0063] Los tubos de polímero se mecanizaron a continuación, con un láser CO2 para fabricar stents coronarios expandibles con balón con medidas nominales en estado dilatado de 3,0 y 3,5 mm de diámetro y distintas longitudes desde 10-25 mm, según lo establecido por SEM.

[0064] Los stents se desplegaron con un catéter de balón que fue inflado a 8 bar en 1 minuto. Los stents mostraron un retroceso de entre el 2-10% al desinflar el balón y una presión de colapso de 0,3-0,7 bar. En contraste con composiciones de otros materiales, tales como una composición de P3HB, P4HB y TEC, no se observó agrietamiento de malla, como se estableció comparando0 micrografías electrónicas detalladas de puntales de un stent polimerico absorbible hecho de una mezcla de poli-3-hidroxibutirato (P3HB), poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y citrato de trietilo (TEC) (70/20/10% p/p/p) y de una mezcla de PLLA, P4HB y TEC (70/20/10% p/p/p ) después del despliegue. En contraste con el stent P3HB/P4HB/TEC, el stent PLLA/P4HB/TEC no exhibe agrietamiento de malla. SEM muestra agrietamiento de una composición de stent de P3HB, P4HB y TEC dilatada lentamente durante 7 minutos, en comparación con una composición P4HB, PLLA y TEC dilatada mucho más rápidamente (en 1 minuto), y no muestra agrietamiento.

Ejemplo 2. Stent coronario absorbible a partir de un stent bruto extruido

[0065] Tubos de polímero con un diámetro interior de 1,0 o 1,4 mm y un espesor de pared de 150 μm fueron fabricados por extrusión de una composición preferida de 78% PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim) y 22% P4HB (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K).

[0066] Los tubos de polímero se mecanizaron a continuación, con un láser de CO2 o excimer para la fabricación de stents coronarios expandibles por balón con medidas nominales en estado dilatado de 3,0 y 3,5 mm de diámetro y distintas longitudes de 10-25 mm.

Ejemplo comparativo 1: Matriz polimérica absorbible para un recubrimiento de stent liberador de fármacos

[0067] Se preparó una solución al 0,3% p/p de P4HB (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., Mw 300-600K), en cloroformo. Los stents coronarios metálicos se revistieron por pulverización con esta solución hasta que se logró un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 micras. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón estándar y posteriormente se desplegaron a un diámetro nominal de 3,5 mm. Detalladas micrografías electrónicas de puntales metálicos del stent recubierto con P4HB antes y tras dilatación del stent muestran la lisura e integridad del revestimiento antes y después de la expansión del balón.

Ejemplo comparativo 2: Stent liberador permanente de fármaco con matriz de recubrimiento polimérico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis baja)

[0068] Se preparó una solución al 0,3 % p/p de P4HB (biomaterial TephaFLEX®. de Tepha Mw, Inc. 300-600K) y rapamicina (70/30% p/p, polímero/fármaco) en cloroformo. Los stents coronarios matálicos se revistieron por pulverización con esta solución hasta que se logró un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 micras. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón estándar y posteriormente se desplegaron a un diámetro nominal de 3,5 mm. La rapamicina como agente activo fue liberada del recubrimiento.

Ejemplo comparativo 3: Stent liberador permanente de fármaco con matriz de recubrimiento polimérico absorbible e inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis alta)

[0069] Se preparó una solución al 0,3 % p/p de P4HB (biomaterial TephaFLEX®. de Tepha Mw, Inc. 300-600K) y rapamicina (40/60% p/p, polímero/fármaco) en cloroformo. . Los stents coronarios matálicos se revistieron por pulverización con esta solución hasta que se logró un espesor medio de la capa de recubrimiento de 15-20 micras. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón estándar y se desplegaron después a un diámetro nominal de 3,5 mm. La rapamicina como agente activo fue liberada del recubrimiento.

Ejemplo 3: Stent liberador de fármaco absorbible con inmunosupresor antiproliferativo incorporado (dosis baja)

[0070] Tubos de polímero con un diámetro interior de 2,8 mm se fabricaron mediante recubrimiento por inmersión de núcleos macho de acero inoxidable en una solución al 2% p/p de una composición preferida de 70% PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim), 20% P4HB (biomaterial TephaFLEX®. de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10% TEC en cloroformo. El procedimiento de revestimiento por inmersión se repitió hasta que se logró un espesor de pared promedio de 250 ±10 μm de los tubos de polímero. Después, los tubos de polímero se retiraron de los núcleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno para eliminar el disolvente y TEC.

[0071] Los tubos de polímero se mecanizaron a continuación, con un láser CO2 para fabricar stents vasculares periféricos expandibles por balón con medidas nominales en estado dilatado de 6,0 mm de diámetro y distintas longitudes desde 15-25 mm.

[0072] Los stents metálicos fueron entonces revestidos por pulverización con una solución al 0,3 % p/p de P4HB y rapamicina (70:30% p/p, polímero/fármaco) en cloroformo. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón. Los stents se desplegaron a un valor nominal de DI de 6,0 mm con un catéter de balón que fue inflado a 8 bar en 1 minuto. Los stents mostraron un retroceso de aproximadamente 5% al desinflar el balón y una presión de colapso mayor de 0,6 bar. La rapamicina como agente activo fue liberada del recubrimiento.

Ejemplo 4: Stent liberador de fármaco absorbible con Inmunosupresor antiproliferativo Incorporado (dosis alta)

[0073] Tubos de polímero con un diámetro interior de 2,8 mm fueron fabricados mediante recubrimiento por inmersión de núcleos macho de acero inoxidable en una solución al 2% p/p de una composición preferida de 70% PLLA (Resomer® L214 de Boehringer Ingelheim), 20% P4HB (biomaterial TephaFLEX®. de Tepha Inc., Mw 300-600K) y 10% TEC en cloroformo. El procedimiento de revestimiento por inmersión se repitió hasta que se logró un espesor de pared promedio de 250 ±20 μm de los tubos de polímero. Después, los tubos de polímero se retiraron de los núcleos y se lavaron dos veces en metanol y dos veces en agua durante 24 h cada uno para eliminar el disolvente y TEC.

[0074] Los tubos de polímero se mecanizaron a continuación, con un láser CO2 para fabricar stents vasculares periféricos expandibles por balón con medidas nominales en estado dilatado de 6,0 mm de diámetro y distintas longitudes desde 15-25 mm.

[0075] Los stents fueron entonces revestidos por pulverización con una solución al 0,3 % p/p de P4HB y rapamicina (40/60% p/p, polímero/fármaco) en cloroformo. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón. Los stents se desplegaron a un valor nominal de DI de 6,0 mm con un catéter de balón que fue inflado a 8 bar en 1 minuto. Los stents mostraron un retroceso de aproximadamente 5% al desinflar el balón y una presión de colapso mayor de 0,6 bar. La rapamicina como agente activo fue liberada del recubrimiento por difusión y también soportada por la degradación del polímero.

Ejemplo 5: Comportamiento de degradación in vitro acelerada de un stent periférico absorbible de un material de mezcla de polímeros de alto peso molecular PLLA y P4HB.

[0076] Se fabricaron stents periféricos absorbibles expandibles por balón con dimensiones nominales en estado dilatado de 6,0 mm x 25 mm a partir de una mezcla de polímeros de alto peso molecular PLLA (Resomer ® L214 de Boehringer Ingelheim), y P4HB (biomaterial TephaFLEX® de Tepha Inc., Mw 300-600K) con una relación de masa de 78/22% o de PLLA puro de alto peso molecular (Resomer ® L214). Los stents se desplegaron con catéteres de balón y a continuación se incubaron in vitro en una solución tampón de Sorensen a 37 ° C para evaluar la degradación hidrolítica in vitro.

[0077] Después de 0/2/4/8/12/24/48 semanas, los stents se retiraron del almacenamiento y se analizaron por cromatografía de permeación en gel (GPC) para determinar el peso molecular. La figura 3 muestra la disminución acelerada de peso molecular del material de mezcla de polímeros de alto peso molecular PLLA y P4HB en comparación con PLLA puro.

Ejemplo comparativo 4: Cinética de liberación de fármaco in vitro de stent liberador permanente de fármaco con matriz de recubrimiento polimérico absorbible y rapamicina como inmunosupresor antiproliferativo incorporado mostrando la influencia del espesor de capa base, y el espesor de la capa superior en el perfil de liberación

[0078] Se preparó una solución al 0,3 % p/p de P4HB (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., de 300 Mw-600K) y el inmunomodulador rapamicina de 85:15% p/p en cloroformo. Los stents coronarios metálicos se revistieron por pulverización con esta solución como capa base, hasta que se logró un espesor de capa de revestimiento de 10-20 micras, que es equivalente a un contenido en fármaco de 1-2 μg por mm2 de área superficial del stent. Los stents metálicos fueron entonces revestidos por pulverización con una solución al 0,3 % p/p de P4HB hasta lograr un espesor de la capa superior de 5-15 micras con el fin de establecer diferentes barreras de difusión para liberación retardada del fármaco. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón estándar y posteriormente se desplegaron a un diámetro nominal de 3,5 mm. Los stents se almacenaron entonces en 2 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% y se incubaron a 37º C. Después, en diferentes momentos, se tomaron alícuotas del medio de elución para análisis de fármaco liberado, el medio de elución fue cambiado, y los stents se almacenaron de nuevo. Las alícuotas se analizaron por HPLC.

[0079] La figura. 4 muestra los perfiles de liberación in vitro de fármacos de stents de muestra, que muestran el efecto del espesor de la capa superior y la capa base en el perfil de liberación del fármaco a concentración constante del fármaco. El uso de una capa superior retardó la liberación del fármaco (stent 85 :15-1 en comparación con stent 85:152). El uso de una capa superior más gruesa retardó aún más la liberación del fármaco (stents 85:15-1 y 85:15-2 comparación con stent 85:15-3). El uso de una capa de base más delgada reduce la cantidad de fármaco liberado (stent 85:15-1 en comparación con stent 85:15-4).

Ejemplo comparativo 5: Cinética de liberación de fármaco in vitro de stent liberador permanente de fármaco con matriz de recubrimiento polimérico absorbible y rapamicina como inmunosupresor antiproliferativo incorporado mostrando la influencia del contenido del fármaco, y el espesor de capa base en el perfil de liberación

[0080] Se preparó una solución al 0,3 % p/p de P4HB (biomaterial TephaFLEX® de Tepha, Inc., de 300 Mw-600K) y el inmunomodulador rapamicina 85:15% p/p (polímero/fármaco), o 70:30% p/p, o 40:60% p/p en cloroformo. Los stents coronarios metálicos se revistieron por pulverización con cualquiera de estas soluciones como capa de base, hasta que se logró un espesor de capa de revestimiento de 5-10 micras, que es equivalente a un contenido en fármaco de 1-2 μg por mm2 de área superficial del stent. Los stents fueron entonces revestidos por pulverización con una solución al 0,3 % p/p de P4HB hasta lograr un espesor de la capa superior de 10 micras con el fin de establecer una barrera de difusión para retardar la liberación del fármaco. Después de 24 horas de almacenamiento en vacío para eliminar el cloroformo, los stents se montaron en catéteres de balón estándar y posteriormente se desplegaron a un diámetro nominal de 3,5 mm. Los stents se almacenaron entonces en 2 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% y se incubaron a 37º C.

Después, en diferentes momentos, se tomaron alícuotas del medio de elución para el análisis de fármaco liberado, el medio de elución fue cambiado, y los stents se almacenaron de nuevo. Las alícuotas se analizaron por HPLC.

[0081] La Figura 5 muestra los perfiles de liberación in vitro de fármacos de stents de muestra, que muestran el aumento de liberación del fármaco a concentraciones más elevadas del fármaco a espesor constante de la capa superior. La 5 velocidad de elución y la cantidad total de fármaco liberado aumenta a medida que la concentración de fármaco en la capa de base aumenta (stent 85:15-4 en comparación con el stent 70:30-1 y el stent 40:60-1).

Ejemplo 6: Montaje seguro de un stent absorbible coronario en un catéter de balón

[0082] Se fabricaron stents absorbibles expandibles con balón con un diámetro interior de 1,4 mm en estado no dilatado y una longitud de 10 mm a partir de una mezcla de polímeros de alto peso molecular PLLA y P4HB (biomaterial 10 TephaFLEX® de Tepha , Inc., Mw 300-600K) por extrusión en estado fundido seguido de corte con láser. Los stents poliméricos se montaron sin rizado en sistemas de catéter de balón con una dimensión nominal de 3,5 mm x.10 mm en estado dilatado. El sistema de catéter de balón contenía un tubo interior de soporte en la región del balón debajo del stent para mejorar la retención del stent. El tubo interior de soporte se hizo de un material elastomérico y proporcionaba un ajuste a presión para mantener el stent montado en su lugar. El diámetro o durómetro del tubo de soporte elástico

15 podría ser modificado para ajustar la resistencia del ajuste a presión y modificar la retención del stent. La fuerza de desalojo de los sistemas de stent se probó usando una máquina de ensayo universal.

[0083] Se midieron una fuerza media de desalojo del stent de 2 N, y una máxima fuerza de desalojo superior a 5 N. Sin el tubo interior de soporte, la fuerza de desalojo fue inferior a 0,3 N y no sería adecuada para despliegue intravascular sin algún método para mantener el stent en su lugar.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un stent absorbible biocompatible que comprende una composición de polímero en el que la composición comprende:

(a)

uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b)

entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas, copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el stent es expandible plásticamente a la temperatura corporal normal, y es de un primer diámetro suficiente para ser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible hasta un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen del cuerpo.
2.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent puede ser expandido dentro de un lumen corporal en menos de 5 minutos; menos de 2 minutos; o menos de 1 minuto.
3.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent tiene un retroceso de menos del 10%; o menos del 6%.
4.

El stent de la Reivindicación 2 donde el stent puede ser expandido usando una presión de balón de 4-16 bar, preferiblemente usando una presión de balón de 8 bar.
5.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent tiene una presión de colapso de al menos 0,1 bar, preferiblemente entre 0,3 – 0.7 bar.
6.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent no presenta fluencia a 100 mmHg durante 7 días; en el que el stent comprende puntales y los puntales no se rizan o fracturan durante la expansión, y/o donde el stent no se acorta significativamente durante la expansión.
7.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent comprende puntales y el espesor de los puntales es menos de 300 μm; menos de 270μm; o menos de 160 μm.
8.

El stent de la Reivindicación 1 donde el primer diámetro del stent es al menos 1 mm, y el segundo diámetro es al menos 3 mm.
9.

El stent de la Reivindicación 8 donde el stent puede expandirse desde el primer diámetro hasta el segundo diámetro en menos de un minuto utilizando una presión de balón de 4-16 bar, preferiblemente usando una presión de balón de 8 bar.
10.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent se degrada en menos de dos años, o en menos de un año.
11.

El stent de la Reivindicación 10 donde el stent se degrada en menos de dos años, y donde el peso molecular del stent disminuye más del 50% en 40 semanas.
12.

El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende entre 2 y 40% en peso de un homopolímero y/o copolímeros de 4-hidroxibutirato, o entre 5 y 25% en peso de un homopolímero y/o copolímeros de 4hidroxibutirato.
13.

El stent de la Reivindicación 1 en donde la composición de polímeros comprende entre 60 y 98% en peso de polilactidas; o entre 75 y 95% en peso de polilactidas.
14.

El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende:

(a)

entre 2 y 40% en peso de homopolímero y/o copolímeros de 4-hidroxibutirato, y

(c)

entre 60 y 98% en peso de polilactidas; o donde el stent comprende:

(A)

entre 5 y 25% en peso de un homopolímero y/o copolímero de 4-hidroxibutirato, y

(B)

entre 75 y 95% en peso de polilactidas.

15 El stent de la Reivindicación 1 donde la composición de polímero comprende además un plastificante, y preferiblemente el plastificante está presente entre 0 a 10% en peso del polímero; incluso más preferiblemente entre 0 y 5% en peso del polímero
16.

El stent de la Reivindicación 15 donde el plastificante es citrato de trietilo.
17.

El stent de la Reivindicación 1 donde el stent comprende además una o más sustancias radiopacas y/o de contraste.
18.

Un stent que comprende un recubrimiento de polímero biocompatible absorbibleen el que el revestimiento polimérico comprende:

(a)

uno o más polímeros seleccionados del grupo que consta de poli-4-hidroxibutirato, copolímeros de 4hidroxibutirato, y mezclas de los mismos y

(b)

entre 60 y 98% en peso de uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en polilactidas, copolímeros de ácido láctico, y mezclas de los mismos,

donde el recubrimiento polimérico es plásticamente expandible a la temperatura corporal normal, sin agrietamiento o deslaminación, y es de un primer diámetro suficiente para ser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de un lumen del cuerpo, y es expandible a un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen corporal.
19. El stent de la Reivindicación 18 donde el revestimiento polimérico comprende poli-4-hidroxibutirato.20. El stent de las Reivindicaciones 18 o 19 donde el revestimiento polimérico se degrada en menos de dos años, menos de un año, o menos de seis meses.
21.

El stent de la Reivindicación 18 donde el revestimiento polimérico comprende un copolímero que contiene unidades monoméricas de 4-hidroxibutirato
22.

El stent de la Reivindicación 1 o el stent de la Reivindicación 18 donde el stent comprende además uno o más agentes activos.
23.

El stent de la Reivindicación 22 donde el stent comprende además un revestimiento superior; donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiproliferativos, citostáticos, agentes anti-migratorios, moduladores de matriz extracelular, promotores de curación vascular, promotores de endotelización, anticoagulantes, antibióticos, agentes anti-tumorales , agentes contra el cáncer, y combinaciones de los mismos; donde el agente(s) activo(s) se libera del stent in vivo; donde el stent es adecuado para uso en un procedimiento coronario periférico, urológico, gastroenterológico, neurológico, esofágico o traqueal, y opcionalmente donde si el stent se utiliza para aplicaciones de gastroenterología o urología, el agente activo se incorpora en el stent o el recubrimiento del stent para el tratamiento local del carcinoma.
24.

Un método de fabricación del stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o las Reivindicaciones 22 a 23, como dependientes de la Reivindicación 1, el método comprendiendo fabricar un tubo o stent bruto de una mezcla de polímeros, donde el tubo o stent brutose fabrica usando una técnica seleccionada del grupo que consiste en recubrimiento por inmersión basado en solución, colada, y combinaciones de los mismos; donde el tubo o stent bruto se fabrica por una técnica seleccionada del grupo que consiste en extrusión y moldeo por inyección; donde el stent bruto consta de una o más fibras, que se fabrican en un proceso basado en la fusión tal como extrusión o moldeo por inyección, y que están opcionalmente reforzadas por un proceso de estirado; y/o donde el stent se fabrica por mecanizado por láser del tubo o stent bruto.
25.

El método de la Reivindicación 24 en el que el stent bruto consta de una o más fibras, que se fabrican en un proceso basado en la fusión tal como extrusión o moldeo por inyección, y que están opcionalmente reforzadas por un proceso de estirado, donde el stent es fabricado por enrollado, tricotado, trenzado, tejido o soldadura de una o varias fibras en bruto en una estructura tubular de stent
26.

Un método de fabricación del stent de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-17 o Reivindicaciones 22 o 23, como dependientes de la Reivindicación 1 que comprende aplicar un recubrimiento de polímero absorbible a un tubo o stent bruto, en donde el recubrimiento se aplica mediante una técnica seleccionada del grupo que consiste en revestimiento por pulverización, revestimiento por inmersión, y sinterización en lecho fluidizado.
27.

Un stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17 o Reivindicaciones 22 a 23, como dependientes de la Reivindicación 1, para uso en un método de despliegue que comprende montar el stent sobre un sistema de suministro y expandir con balón el stent en el interior del lumen corporal con una presión de balón de 4 a 16 bar, más preferiblemente 8 bar.
28.

El stent de la Reivindicación 23 donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes antitumorales, agentes anti-cáncer, agentes antibióticos, y combinaciones de los mismos.
29.

El stent de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 o 28, donde el stent es capaz de ser esterilizado por radiación gamma, haz de electrones, o tratamiento con óxido de etileno.
30.

Un método para fabricar el stent de cualquiera de las Reivindicaciones 18 a 21, 22 o 23 como dependientes de la Reivindicación 18, o las Reivindicaciones 28 a 29, donde el recubrimiento se aplica en un proceso de revestimiento por pulverización, un proceso de revestimiento por inmersión, y/o un proceso de sinterización en lecho fluidizado.
31.

El método de la Reivindicación 30 donde el revestimiento no forma una estructura de tipo de hoja en el stent.

5 32. Un stent formado a partir del método de la Reivindicación 31.
33.

Un stent según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23, 28 o 29, donde el stent se monta sobre un sistema de suministro y se expande por balón con una presión de balón de 4 a 16 bar, preferiblemente 8 bar; y opcionalmente en el que el stent es auto-expandible.
34.

Un método para acelerar la degradación de stent polimérico absorbible que comprende mezclar un polímero

10 absorbible con poli-4-hidroxibutirato o copolímeros del mismo, y preparar o recubrir el stent polimérico absorbible con la mezcla.
35. El uso de poli-4-hidroxibutirato o copolímeros del mismo para acelerar la degradación de un stent polimérico absorbible mezclando el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo con un polímero absorbible