DE10154924A1 - Bioabbaubare Kopolymere - Google Patents
Bioabbaubare KopolymereInfo
- Publication number
- DE10154924A1 DE10154924A1 DE10154924A DE10154924A DE10154924A1 DE 10154924 A1 DE10154924 A1 DE 10154924A1 DE 10154924 A DE10154924 A DE 10154924A DE 10154924 A DE10154924 A DE 10154924A DE 10154924 A1 DE10154924 A1 DE 10154924A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- copolymer
- component
- molecular weight
- polymer
- kda
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182470 glycoside Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940066734 peptide hydrolases Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- -1 cationic methacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710157860 Oxydoreductase Proteins 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920003118 cationic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Copolymere, bestehend aus einer Komponente A und einer Komponente B, wobei Komponente A ein nicht oder nur gering biologisch abbaubares Polymer ist, dessen Molekulargewicht bevorzugt so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann, und Komponente B ein Polymer ist, dessen Molekulargewicht so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann und/oder biologisch abbaubar ist, und wobei A und B chemisch so miteinander verbunden sind, dass die Bindung enzymatisch oder hydrolytisch gespalten werden kann, eignen sich für die Herstellung von Copolymer-Wirkstoff-Komplexen, welche in Abhängigkeit vom gewählten Wirkstoff vorteilhaft für die Diagnose, Prophylaxe oder Therapie von Erkankungen verwendet werden können.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft bioabbaubare Polymere bzw. Kopolymere, Polymer- bzw. Kopolymer-Wirkstoff-Komplexe mit denen Wirkstoffe in einen Organismus bzw. in Gewebe, Organe und Zellen übertragen werden können, weitere Verwendungen der Polymere/Kopolymere und der entsprechenden Wirkstoffkomplexe, sowie Verfahren zur Herstellung der Polymere/Kopolymere bzw. der Polymer-/Kopolymer-Wirkstoff-Komplexe.
- Kationische Polymere wie beispielsweise Poly-L-Lysin (Biotherapy 3: 87-95, 1991), DEAE-Dextran (Mol. Cell. Biol. 5: 1183-1193, 1985), Dendrimere (Bioconjugate Chem. 4: 372-379, 1993), kationische Methacrylsäure-Derivate (Hum. Gene Ther. 7: 2123-2133, 1996) oder Polyethylenimine (PEI) sind z. B. in der Lage, Komplexe mit Nukleinsäuresequenzen zu bilden und diese zu kondensieren. Über derartige Komplexe können Nukleinsäuresequenzen dann in Zellen eingeschleust werden (Acc. Chem. Res. 26: 274-278, 1993; Bioconjugate Chem. 5: 382-389, 1994). Das Ausmaß dieser Einschleusung wird gemessen an der Transfektionsrate, d. h. dem Anteil von Zellen, in welchen die jeweiligen Nukleinsäuresequenzen eingeführt und wirksam werden konnten.
- Als besonders wirksam hat sich in dieser Hinsicht PEI erwiesen (Gene Therapy 3: 1074-1080 (1996)). Jedoch ist die Transfektionsrate bei PEI stark abhängig von dessen Molekulargewicht. Hochmolekulare PEI-Polymere mit Molekulargewichten gleich oder größer 25 kDa bewirken eine hohe Transfektionsrate (WO 96/02655). Ein gravierender Nachteil ist allerdings, dass derartige PEI Moleküle für die Zelle toxisch sind (Godbey et al. J. Biomed. Mater. Res. 45: 268-275, 1999; Hum. Gene Ther. 7: 1947-1954, 1996; Pharm. Res. 16: 1273-1279, 1999).
- Im Gegensatz hierzu bewirken niedrigmolekulare PEI mit Molekulargewichten gleich oder kleiner 2 kDa fast keine Transfektion, schädigen aber auch die Zellen nicht (Pharm. Res. 16: 268-275, 1999).
- Da eine Reihe von kationischen Polymeren, wie beispielsweise PEI, weder enzymatisch noch hydrolytisch gespalten werden können, ist nach Verabreichung von hochmolekularen Polymeren dieser Art in einen Organismus mit erheblichen Nebenwirkungen zu rechnen, da diese Polymere weder biologisch abgebaut, noch über die Nieren oder den Darm ausgeschieden werden können.
- Da sich jedoch hochmolekulare kationische Polymere, wie z. B. PEI, hervorragend für die Übertragung von Nukleinsäuresequenzen eignen, wird im Stand der Technik versucht, kationische Polymere zu finden, welche gleichzeitig hoch wirksam aber nicht toxisch sind.
- Dieses Ziel konnte zumindest teilweise erreicht werden durch die Herstellung von PEI-Molekülen mit einem Molekulargewicht zwischen 2 kDa und 10 kDa (Pharm. Res. 16: 1273-1279, 1999). Diese PEI-Moleküle bewirken eine gute Transfektionsrate, sind gering zytotoxisch und so klein, dass sie durch die Nieren ausgeschieden werden können. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser niedrigmolekularen PEI-Moleküle sind jedoch auf bestimmte Zellen beschränkt und damit nur äußerst begrenzt für z. B. pharmazeutische Zwecke einsetzbar (Pharm. Res. 16: 1273-1279, 1999; Gene Ther. 227: 55-62, 1999).
- Vor diesem Hintergrund besteht also weiterhin ein erheblicher Bedarf an Materialien oder Trägern, mit denen Wirkstoffe im breitest möglichen Sinn, wie z. B. auch Nukleinsäuren/Nukleinsäuresequenzen oder Plasmide, in einen Organismus (Zellen, Gewebe, Organe) für diagnostische, prophylaktische und/oder therapeutische Zwecke eingebracht bzw. übertragen werden können. Dabei sollte gleichzeitig eine möglichst effiziente Wirkstoffübertragung und eine möglichst geringe Toxizität der verwendeten Materialien gewährleistet sein.
- Dieses Problem wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
- Gegenstand der Erfindung sind Kopolymere aus folgenden Komponenten:
- A) einem nicht oder nur gering biologisch abbaubaren Polymer, dessen Molekulargewicht bevorzugt so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann, und
- B) einem weiteren Polymer, dessen Molekulargewicht so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann und/oder welches biologisch abbaubar ist, wobei die Komponente A mit der Komponente B chemisch so verbunden ist, dass diese Bindung enzymatisch oder hydrolytisch gespalten werden kann.
- Biologisch abbaubar bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung biologisch abbaubar im menschlichen oder tierischen Körper.
- Unter enzymatischer Spaltung wird bevorzugt die Spaltung durch Enzyme eines Menschen oder tierischen Säugers verstanden.
- Bei den Polymeren der Komponenten A und B, die selbst wiederum Kopolymerprodukte sein können, handelt es sich um anionische, neutrale oder kationische Polymere. Unter kationischen bzw. anionischen Polymeren versteht man Polymere, die durch sog. kationische bzw. anionische Polymerisation gebildet werden (vgl. Römpp Chemie Lexikon).
- Die Komponenten A und B können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann bei Wahl einer kationischen Komponente A, z. B. niedermolekulares PEI, als Komponente B ein anionisches Polymer bevorzugt werden.
- Ein bevorzugtes Beispiel für derartige Polymere der Komponente A sind Polyethylenimine (PEI). Dieses PEI kann eine lineare oder eine gering oder stark verzweigte Struktur haben und ein beliebiges Molekulargewicht aufweisen. Bevorzugt im Sinne der Erfindung wird jedoch ein PEI mit einer Molekülgröße, welches von den Nieren ausgeschieden wird und damit zugleich nicht zytotoxisch ist. Demzufolge werden im Sinne der Erfindung PEI-Moleküle mit einem Molekulargewicht zwischen 100 Da und 20 kDa (kDalton) bevorzugt. Besonders bevorzugt werden PEI-Moleküle mit einem Molekulargewicht zwischen 0,5 und 5 kDa, insbesondere bevorzugt sind PEI-Moleküle mit einem Molekulargewicht zwischen 0,8 und 1,2 kDa. Im Sinne der Erfindung kann die Komponente A jedoch auch jedes andere biologisch nicht oder nur gering abbaubare Polymer sein, welches bevorzugt ein Molekulargewicht zwischen 100 Da und 20 kDa aufweist. Bevorzugt wird jedoch ein Molekulargewicht dieses Polymers zwischen 0,5 und 5 kDa.
- Als Komponente B können beispielsweise Polymere von Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure und Glycolsäure gewählt werden. Allgemein sind für B anionische Polymere bevorzugt. Diese Polymere können, insbesondere wenn sie biologisch abbaubar sind, ein beliebiges Molekulargewicht aufweisen, bevorzugt werden jedoch Polymere mit einem Molekulargewicht zwischen 100 Da und 20 kDa, besonders bevorzugt Polymere mit einem Molekulargewicht zwischen 800 Da und 2 kDa.
- In einer besonderen Ausformung dieser Erfindung kann die Komponente B einen pharmazeutischen einschließlich veterinärmedizinischen Wirkstoff darstellen, bevorzugterweise ein Peptid oder ein Protein, wie beispielsweise einen Antikörper, oder ein Antigen-bindendes Spaltprodukt eines Antikörpers wie beispielsweise ein Fv-Fragment, ein Fab-Fragment oder ein F(ab)2 Fragment, ein Cytokin, wie Erythropoietin, ein Interleukin, ein Interferon oder einen Wachstumsfaktor wie vascular endothelial cell growth factor (VEGF) oder fibroblast growth factor (FGF).
- Bei der chemischen Verbindung bzw. Bindung zwischen den Komponenten A und B handelt es sich bevorzugt um solche Verbindungen bzw. Bindungen, welche durch Enzyme, die in Zellen oder in Körperflüssigkeiten eines Menschen oder tierischen Säugers anzutreffen sind, gespalten werden können. Zu solchen Enzymen gehören bevorzugt Esterasen wie beispielsweise Carboxylester-hydrolasen, Peptidasen, Aminoacyl-peptid-Hydrolasen, Glycosidasen, Phosphormonoesterasen wie Phosphatasen, des weiteren Lipasen. Zu solchen Enzymen gehören aber auch Enzyme der biologischen Oxidation und Reduktion wie beispielsweise Oxydoreduktasen und Oxygenasen. Eine derartige Verbindung bzw. Bindung zwischen A und B kann beispielsweise sein eine Esterbindung, eine Glykosidbindung, eine Säureamidbindung, eine Thioesterbindung oder eine Disulfidbindung.
- Die als Komponenten A und B zu verwendenden Polymere sowie deren Herstellung sind dem Fachmann bekannt und in der Literatur beschrieben bzw. im Handel erhältlich.
- Des weiteren sind die chemischen Methoden zur Bindung von Komponente A an Komponente B über deren Aminogruppen, Hydroxygruppen, SH-Gruppen oder Carboxylgruppen dem Fachmann geläufig und beispielsweise übersichtlich in Contributions to Oncology Nr 32, Seite 81-84, Karger Verlag 1988 beschrieben.
- Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes in Form einer Lösung, einer kolloidalen Lösung oder einer Suspension durch Vermischung eines erfindungsgemäßen Kopolymers mit einem oder mehreren pharmazeutischen oder biologischen Wirkstoffen, wobei die Ladung des Wirkstoffes und seine Hydrophilie, Lipophilie und Amphiphilie von Bedeutung sind für die Auswahl der Komponenten A und B des erfindungsgemäßen Kopolymers. Ist der pharmazeutische Wirkstoff beispielsweise eine Nukleinsäuresequenz, so ist das Kopolymer bevorzugt insgesamt hydrophil und weist eine kationische Ladung auf, das heißt, es stellt ein kationisches Kopolymer dar.
- Beispielsweise wird ein erfindungsgemäßer Komplex aus einem erfindungsgemäßen Kopolymer und einer Nukleinsäuresequenz hergestellt aus einem Kopolymer bestehend aus kleinmolekularen PEI Molekülen (Komponente A), welche über Polyesterbindungen mit dicarboxyliertem Poly (L-lactid) (Komponente B) verbunden sind. Poly (L-lactid) ist biologisch abbaubar und daher sein Molekulargewicht im vorliegenden Fall unkritisch.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kopolymer-Wirkstoff-Komplexe werden pharmazeutische oder biologische Wirkstoffe mit dem Kopolymer bevorzugt im molaren Verhältnis von 100 : 1 bis 1 : 100 (Wirkstoff : Kopolymer) vermischt. Vorzugsweise wird eine Mischung von 100 : 1 bis 1 : 10 eingestellt. Nach einem Zeitraum von ca. 10 Min bis 96 Stunden ist der Komplex aus dem Kopolymer und dem Wirkstoff fertiggestellt. Der so entstandene Kopolymer-Wirkstoff-Komplex sollte vorzugsweise eine leicht positive Gesamtladung aufweisen.
- Die Erfindung umfasst somit auch die beschrieben Kopolymer-Wirkstoff-Komplexe.
- Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kopolymer- Wirkstoff-Komplexes für die Übertragung von Wirkstoffen innerhalb einer Zellkultur auf Zellen oder in Zellen hinein (in-vitro) oder zur Verabreichung des Wirkstoffes in einen Organismus, zur Übertragung des Wirkstoffes in Zellen, Gewebe oder Organe dieses Organismusses bevorzugt zum Zwecke der Diagnose, Prophylaxe oder Therapie einer Erkrankung.
- Die Verabreichung des Kopolymer-Wirkstoffgemisches oder Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes kann lokal oder systemisch erfolgen. Die lokale Verabreichung kann äußerlich erfolgen, wie beispielsweise auf die Haut oder auf die Schleimhaut. Die Verabreichung kann jedoch auch oral, nasal, vaginal, durch Inhalation, durch Inspiration, rektal oder durch Injektion erfolgen. Die Injektion des Kopolymer-Wirkstoffgemisches kann erfolgen in den Blutkreislauf, d. h. beispielsweise intravenös oder intraarteriell, in ein Organ, in ein Gewebe oder in eine Körperhöhle.
- Bei der Verwendung des Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie einer Erkrankung wird je nach Art der zu diagnostizierenden oder zu behandelnden Erkrankung der Wirkstoff im Kopolymer-Wirkstoff-Gemisch ausgewählt. Ebenso ist die zu verwendende Dosierung bzw. zu verabreichende Wirkstoffmenge vom Wirkstoff und Verwendungszweck abhängig und grundsätzlich dem Fachmann bekannt oder durch Standardverfahren zu ermitteln.
- Das nachfolgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Alle "Anteile" sind Gewichtsanteile, soweit nichts anderes angegeben ist. - Dicarboxiliertes bifunktionelles Poly (L-lactid) (PLLA) wurde hergestellt durch Polykondensation von L(+) Milchsäure (Fa. Fluka, 90% in Wasser, 20 Anteile) in Anwesenheit von Succin(Bernstein)säure (Fluka, größer/gleich 99,5%, 1 Anteil). Die Reaktion wurde im Vakuum bei 160°C für 4 Std. durchgeführt und ergab ein klares, hochviskoses Material.
- Die Menge des kondensierten Wassers (19 Anteile) ließ auf eine Konversion von 90% der Milchsäure zu Dekameren zurückschließen. Demzufolge sollte das Molekulargewicht des dicarboxylierten PLLA etwa 1000 Da betragen.
- Das dicarboxylierte PLLA war löslich in Ethanol und Chloroform, jedoch unlöslich in Wasser.
- 1 Anteil des dicarboxylierten PLLA wurde mit 1,2 Anteilen von PEI (Molekulargewicht 1200 Da, 99%, Fa. Polyscience) vermischt und die Mischung bei 160°C für 2 Stunden im Vakuum inkubiert. Das entstandene Kopolymer wurde in Ethanol gelöst und in Diethylether präzipitiert. Lösungsmittelrückstände wurden im Vakuum evaporiert. Die Ausbeute an Kopolymer betrug etwa 81%.
- Das entstandene orangerote Kopolymer war löslich in organischen Lösungsmitteln wie auch in Wasser. Untersuchungen mit dem Kapillar-Viskosimeter (Ubbelohde, Fa. Schott, TYP No. 50101/Oa) bei 25°C im gefilterten Wasser ergaben für das Kopolymer eine deutliche Zunahme der Viskosität verglichen beispielsweise mit dem Homopolymer PEI (Molekulargewicht 1200). Nach Inkubation des in Wasser gelösten Kopolymers bei 37°C über 20 Tage konnte dessen hydrolytische Aufspaltung durch die zeitabhängige exponentielle Abnahme der Viskosität belegt werden. Nach etwa fünf Tagen war das Kopolymer weitgehend gespalten. Dieser relativ schnelle Zerfall des Kopolymers kann durch die Aminogruppen der PEI-Komponente erklärt werden, durch welche wahrscheinlich die hydrolytische Spaltung der Esterbindungen des Kopolymers beschleunigt werden. Ein autokatalytischer Abbau der Esterbindungen durch die entstehenden Säuregruppen und pH-Wert-Erniedrigung ist unwahrscheinlich, da durch die hohe Pufferkapazität des PEI der pH Wert während des Abbauprozesses weitgehend konstant bleibt (hydrolytische Spaltung als Beleg für biologische Abbaubarkeit).
- Die Toxizität des Kopolymers auf Zellen wurde wie von Fischer et al (Pharma Res. 16: 1273-1279, 1999) bereits für die Zytotoxizitätsprüfung von PEI beschrieben durchgeführt. Hierzu wurden L929 Mausfibroblasten unter den dem Fachmann geläufigen Standardbedingungen kultiviert. Diese Zellen wurden in einer Dichte von 8000 Zellen/Kulturvertiefung in einer Zellkulturschale mit 96 Kulturvertiefungen ausgesät und 24 Stunden lang kultiviert, bevor sie für Toxizitätsexperimente verwendet wurden. Die Toxizität der Polymere und Kopolymere wurde mit einem MTT-Assay nach der Methode von Mosmann et al. (J. Immunol. Methods 65: 55-63, 1963) bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen der Polymere in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) mit 10% fetalem Kälberserum (FKS) und 2 mM Glutamin hergestellt und sterilfiltriert (0,2 µm Fa. Schleicher & Schuell, Dassel).
- Falls erforderlich, wurden pH-Wert und Osmolarität der Lösungen korrigiert. Die Zellen wurden mit der Polymerlösung versetzt und für eine Dauer von 3, 12, oder 24 Stunden, 2, 3, oder 4 Tage inkubiert. Anschließend wurden die Lebensfähigkeit der Zellen durch UV photometrische Messung der Formazankonzentration quantifiziert.
- Es zeigte sich, dass das Kopolymer außerordentlich gut verträglich ist. Die Anzahl der lebenden Zellen, inkubiert mit Konzentrationen des Kopolymers bis zu 1 mg/ml betrug nach 3 Stunden Expositionszeit noch ca 80%. Längere Expositionszeiten (12 und 24 Stunden) führten oberhalb einer Konzentration des Kopolymers von 0,1 mg/ml Zeit- und konzentrationsabhängig zu einer deutlichen Verminderung des Anteils lebender Zellen.
- Expositionen mit Konzentrationen des Kopolymers bis zu 0,05 mg/ml und über einen Zeitraum von 24-48 Stunden überlebten ca 50-80% der Zellen.
- Als Wirkstoff zur Herstellung von Kopolymerwirkstoffkomplexen diente Plasmid-DNA (pGL3- control Vector enthaltend das Gen für Luciferase unter Kontrolle eines SV40- Promoters und Enhancers; Fa. Promega). Die Herstellung von Kopolymerwirkstoffkomplexen und von PEI-Wirkstoffkomplexen erfolgte in Anlehnung an Boussif et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 92: 7297-7301, 1995). Zu einer konstanten Menge (10 µg) Plasmid wurde in Wasser gelöstes Kopolymer oder PEI [9 mg PEI (ca 791 Da, Fa. Fluka, Neu Ulm) oder 9 mg Kopolymere, jeweils gelöst bzw. als kolloidale Lösung in bidestilliertem Wasser, mit 1 N HCl auf pH 7,4 eingestellt, mit Wasser auf ein Endvolumen von 10,0 ml aufgefüllt] tropfenweise hinzugegeben, gemischt und für mindestens 10 min bei Raumtemperatur inkubiert.
- In dieser Art wurden kolloidale Lösungen von Polyelektrolytkomplexen, bestehend aus Kopolymer-Plasmid-Komplexen und PEI-Plasmid-Komplexen hergestellt, welche ein Stickstoff/Phosphor Verhältnis von jeweils 3 und 6 aufwiesen. In Zellkulturschalen, deren Kulturnäpfchen mit L929 Fibroblasten bewachsen waren, wurden pro Kulturnäpfchen die jeweiligen Komplexe (3,33 µg Plasmid pro Kulturnapf) als kolloidale Lösung hinzugefügt. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde wurden die Zellen gewaschen und für weitere 60 Stunden nachinkubiert. Anschließend erfolgte die Bestimmung der Luciferase nach Angabe des Herstellers (Fa. Promega).
- Es zeigte sich, dass Kopolymer-Plasmid Komplexe deutlich mehr Zellen transfizieren können als die entsprechenden PEI-Plasmidkomplexe. So waren die Luciferaseaktivitäten nach Transfektion mit Kopolymer-Plasmid-Komplexen bei einem N/P Verhältnis von 3 etwa 200% stärker und bei einem N/P Verhältnis von 6 etwa 50% stärker als nach Transfektion mit PEI-Plasmid-Komplexen.
Claims (18)
1. Kopolymer bestehend aus einer Komponente A und einer Komponente B, wobei
Komponente A ein nicht oder nur gering biologisch abbaubares Polymer ist, dessen
Molekulargewicht bevorzugt so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder
tierischen Säugers ausgeschieden werden kann, und
Komponente B ein Polymer ist, dessen Molekulargewicht so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann und/oder biologisch abbaubar ist,
und wobei A und B chemisch so miteinander verbunden sind, dass die Bindung enzymatisch oder hydrolytisch gespalten werden kann.
Komponente B ein Polymer ist, dessen Molekulargewicht so klein ist, dass es über die Nieren eines Menschen oder tierischen Säugers ausgeschieden werden kann und/oder biologisch abbaubar ist,
und wobei A und B chemisch so miteinander verbunden sind, dass die Bindung enzymatisch oder hydrolytisch gespalten werden kann.
2. Kopolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und B gleich oder
verschieden sind und ein kationisches, anionisches oder neutrales Polymer sind.
3. Kopolymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente A ein
kationisches Polymer, bevorzugt ein Polyethylenimin ist.
4. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die Komponente A ein Molekulargewicht von 100 Da bis 20 kDa, bevorzugt 0,5 bis
5 kDa, insbesondere 0,8 bis 1,2 kDa, hat.
5. Kopolymer nach einem mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
Komponente B ein anionisches Polymer, bevorzugt ein Polymer einer
Hydroxycarbonsäure ist.
6. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
dass Komponente B ein pharmazeutischer Wirkstoff, geeignet zur Diagnose, Prophylaxe
oder Therapie einer Erkrankung ist.
7. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet,
dass die Komponente B ein Molekulargewicht von 100 Da bis 20 kDa, bevorzugt 800 Da
bis 2 kDa, aufweist.
8. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
dass die Bindung zwischen den Komponenten A und B durch Enzyme eines Menschen
oder tierischen Säugers gespalten werden kann.
9. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
dass die Bindung zwischen den Komponenten A und B durch Esterasen, Peptidasen,
Aminoacyl-peptid-Hydrolasen, Glycosidasen, Phosphatasen oder Lipasen gespalten
werden kann.
10. Kopolymer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
dass die Bindung zwischen den Komponenten A und B eine Ester-, Glycosid-,
Säureamid-, Thioester- oder eine Disulfidbindung ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Kopolymers nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 10 durch chemische Bindung der Komponenten A und B über eine oder mehrere
chemisch reaktive Gruppen.
12. Kopolymer-Wirkstoff-Komplex gebildet aus einem Kopolymer nach einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und einem Wirkstoff.
13. Kopolymer-Wirkstoff-Komplex nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es
sich bei dem Wirkstoff um eine oder mehre Substanzen handelt, die zur Diagnose,
Prophylaxe oder Therapie einer Erkrankung des Menschen oder tierischen Säugers
verwendet werden können.
14. Kopolymer-Wirkstoff-Komplex nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet,
dass der Wirkstoff eine Nukleinsäuresequenz ist.
15. Verfahren zur Herstellung eines Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes nach einem oder
mehreren der Ansprüche 12 bis 14 durch Vermischung von Kopolymer und Wirkstoff
unter Erhalt einer kolloidalen Lösung bzw. Suspension.
16. Kopolymer-Wirkstoff-Komplex nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14 als
pharmazeutisches Mittel.
17. Verwendung eines Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes nach einem oder mehreren der
Ansprüche 12 bis 14 zur Verabreichung eines Wirkstoffes in eine Zelle oder einen
Organismus.
18. Verwendung eines Kopolymer-Wirkstoff-Komplexes nach einem oder mehreren der
Ansprüche 12 bis 14 zur Diagnose, Prophylaxe oder Therapie einer Erkrankung eines
Menschen oder tierischen Säugers.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10154924A DE10154924A1 (de) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Bioabbaubare Kopolymere |
PCT/DE2002/004217 WO2003040215A1 (de) | 2001-11-08 | 2002-11-08 | Bioabbaubare kopolymere |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10154924A DE10154924A1 (de) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Bioabbaubare Kopolymere |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10154924A1 true DE10154924A1 (de) | 2003-05-28 |
Family
ID=7705082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10154924A Withdrawn DE10154924A1 (de) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Bioabbaubare Kopolymere |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10154924A1 (de) |
WO (1) | WO2003040215A1 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146834B (zh) * | 2016-06-24 | 2018-12-18 | 浙江大学 | 一种具有酯酶响应的阳离子聚合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3882088A (en) * | 1968-11-18 | 1975-05-06 | Du Pont | Polyesters bearing polyethylenimine terminal groups |
DE3582887D1 (de) * | 1985-01-22 | 1991-06-20 | Ici Plc | Dispergiermittel enthaltende zusammensetzung. |
US5916585A (en) * | 1996-06-03 | 1999-06-29 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers |
DE19726186A1 (de) * | 1997-06-20 | 1998-12-24 | Boehringer Ingelheim Int | Komplexe für den Transport von Nukleinsäure in höhere eukaryotische Zellen |
IL122933A (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-20 | Efrat Biopolymers Ltd | Polymeric carrier for delivery of a bioactive molecule |
DE60018564T2 (de) * | 1999-06-17 | 2006-05-24 | Universiteit Gent | Funktionsfähige poly-alpha-aminosäurederivate zur modifizierung von biologisch wirksamen stoffen und deren herstellung |
DE19930729A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Achim Goepferich | Blockcopolymere zur Herstellung biomimetischer Oberflächen |
KR100448170B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2004-09-10 | 주식회사 태평양 | 폴리에틸렌이민을 친수성 블록으로 갖고 폴리에스테르계고분자를 소수성 블록으로 갖는 양친성 생분해성 블록공중합체 및 이를 이용한 수용액 상에서의 고분자자기조합 회합체 |
-
2001
- 2001-11-08 DE DE10154924A patent/DE10154924A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-11-08 WO PCT/DE2002/004217 patent/WO2003040215A1/de not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003040215A1 (de) | 2003-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60214173T2 (de) | Negativ geladenes amphiphiles blockcopolymer als arzneistoffträger und komplex davon mit postitiv geladenem arzneistoff | |
DE69934884T2 (de) | Polyethylene glycol-polyorthoester, polyethylene glycol-polyorthoester-polyethylene glycol, und polyorthoester-polyethylene glycol-polyorthoester blockcopolymere | |
EP2931775B1 (de) | Kettenverlängerte poloxamere, daraus gebildete thermoreversible hydrogele mit biologischen materialien, und medizinische anwendungen derselben | |
DE60100740T2 (de) | Verwendung von thrombin-derivierten peptiden zur therapie von kardiovaskuläre krankheiten | |
EP2249804B1 (de) | Implantierbare nanopartikel-enthaltende produkte | |
DE69936212T2 (de) | Hydrogelzusammensetzungen mit kontrollierter Freigabe für die Verabreichung von Wachstumsfaktoren | |
DE60104703T2 (de) | Neue vernetzte derivate der hyaluronsäure. | |
DE60026065T2 (de) | Elektropolymerisierbare monomere und polymerbeschichtungen auf implantierbaren geräten | |
DE60124929T2 (de) | Elastomerische, funktionelle, bioabbaubare copolyesteramide und copolyesterurethane | |
DE69631431T2 (de) | Polycarbonate auf basis von tyrosin und polyalkylenoxid | |
DE69922352T2 (de) | Implantierbare partikel zur erhöhung des gewebevolumens und zur behandlung von gastroösophagalreflux, inkontinenz und hautfalten | |
DE69737909T3 (de) | Polymerisierbare biologisch abbaubare polymere mit carbonat-oder dioxanonbindungen | |
DE60220519T2 (de) | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe | |
EP1519713B1 (de) | Wirkstofffreisetzungssysteme auf basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen polymeren mit formgedaechtniseffekt | |
DE69925757T2 (de) | Dextran-maleinsäuremonoester und hydrogele daraus | |
CN112494463B (zh) | 一种小檗碱/矿化胶原复合膜及其制备方法和应用 | |
WO2010086406A1 (de) | Nicht-virales transfektionsmittel | |
DE19743135A1 (de) | Biologisch verträgliche niedermolekular Polyethylenimine | |
DE112014004133T5 (de) | Tumor-Medikament mit aktivem Targeting und dessen Herstellungsmethode | |
EP2493453B1 (de) | Therapeutische verwendung von biokompatiblen zusammensetzungen und hieraus polymerisierten materialien zur inhibierung der angiogenese | |
DE102005023993A1 (de) | Nicht virales Vektorsystem zum Transport von Nukleinsäure in die Lunge | |
EP0514790A2 (de) | Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben | |
DE10154924A1 (de) | Bioabbaubare Kopolymere | |
EP1523346B1 (de) | Beschichtungszusammensetzung für eine implantierbare medizinische vorrichtung und verfahren zur beschichtung einer solchen vorrichtung | |
EP1562559B1 (de) | Bioabbaubare kolloidale partikel, insbesondere für pulmonale applikationen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C08G 8100 |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |