KR100669161B1

KR100669161B1 - 양친성 공중합체로 제조되는 생분해성 고분자 베지클

Info

Publication number: KR100669161B1
Application number: KR1020020073278A
Authority: KR
Inventors: 남윤성; 강형석; 심종원; 한상훈; 장이섭
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2002-11-23
Filing date: 2002-11-23
Publication date: 2007-01-15
Also published as: KR20040045220A

Abstract

본 발명은 양친성 공중합체로 제조되는 고분자 베지클(vesicle)에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리(e-카프로락톤)을 소수성 블록으로 함유하고, 폴리에틸렌이민 및 폴리에틸렌옥사이드를 친수성 블록으로 함유하는 양친성 공중합체로부터 제조되는 고분자 베지클에 관한 것이다. 상기에서 고분자 베지클을 형성하는 양친성 공중합체에서 폴리에틸렌이민의 경우는 사슬 한 개당 2개 이상의 폴리(e-카르로락톤)이 접지된 형태를 지니고, 특히 폴리에틸렌옥사이드의 경우는 양말단에 폴리(e-카르로락톤)이 결합하여 있는 삼중 블록공중합체의 형태를 갖고 있으므로, 우수한 상안정성을 나타낸다. 또한, 상기의 공중합체를 유기용매 상에서 혼합한 후, 수용액상에 분산시켜 다양한 크기의 고분자 베지클을 제공한다.

고분자 베지클 * 폴리(e-카프로락톤) * 폴리에틸렌옥사이드 * 폴리에틸렌이민 * 양친성 공중합체 * 상안정성

Description

양친성 공중합체로 제조되는 생분해성 고분자 베지클{Biodegradable polymeric vesicles made from amphiphilic copolymers}

도 1은 실시예 2에서 제조된 고분자 베지클의 동적 레이저 광산란 분석결과를 나타낸 그림이다.

도 2는 실시예 2에서 제조된 고분자 베지클의 투과전자 현미경 사진이다.

도 3은 비교예 2에서 제조된 고분자 베지클의 투과전자 현미경 사진이다.

일반적으로 지질이나 계면활성제를 이용하여 다양한 형태의 나노구조체를 제조할 수 있다. 그러나, 지질이나 계면활성제와 같은 저분자량 물질들로 구성된 나노구조체들은 일반적으로 구조적인 안정성(stability)이 좋지 않아 오랜 시간이 지나면 그 구조가 변하게 되는 문제점이 있다. 따라서, 상기의 문제를 해소하기 위해, 소수성 블록과 친수성 블록을 함께 갖고 있는 다양한 양친성 고분자의 합성을 통해 보다 효과적인 나노구조체를 제조하려는 연구들이 주목받고 있다. 상기의 양친성 고분자는 수용액 내에서 소수성 블록이 시스템의 자유에너지를 낮추기 위해 물을 피해 자기들끼리 회합하려는 성질에 의해 회합체를 이루고, 수용액 내에서 균일하게 용해되는 친수성 블록에 의해 수용액 내에서 열역학적으로 안정한 구조체를 유지할 수 있다.

고분자 회합체는 일반적인 저분자량의 분자들로 구성된 회합체와 비교해 고분자 사슬의 얽힘(entanglement)과 결정성으로 인해 보다 안정한 구조체를 형성할 수 있어서, 약물 전달체로서 보다 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 나노 수준에서 균일한 구조의 형성이 가능하기 때문에 표적지향성 약물전달 시스템, 난용성 약물의 가용화, 유전자 전달시스템으로의 활용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

한편, 양친성 고분자는 그 구성블록의 성질에 따라 매우 다양한 성질을 발현할 수 있는 특징을 지니고 있다. 예를 들어, 고분자의 분자량, 친수성/소수성 블록비율, 블록의 강직도, 블록간의 친화력, 블록의 분자구조, 친수성 블록의 전하, 리간드의 도입여부 등에 따라 양친성 고분자가 형성하는 구조체의 성질이 달라진다. 약물전달시스템과 관련하여 가장 많은 연구가 진행된 친수성 고분자는 생체친화성이 뛰어난 것으로 알려져 있는 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide;PEO)로서, 다양한 소수성 블록에 폴리에틸렌 옥사이드를 도입한 연구들이 많이 보고되고 있다. 구체적인 예로, 메사추세츠 공과대학의 로버트 랭거(R. Langer)는 생분해성 및 생체적합성 고분자로서 미국 식품의약국(FDA)에서 허가를 받은 폴리락트산 또는 폴리락트산-co-글리콜릭산과 같은 폴리에스테르계 고분자를 소수성 블록으로 사용하고, 폴리에틸렌 옥사이드를 친수성 고분자로 사용한 고분자 나노입자를 제조하였다. 상기의 경우, 폴리에틸렌 옥사이드가 상분리 현상에 의해 나노입자의 표면으로 이동하는 것이 관찰되었고, 폴리에틸렌 옥사이드를 사용하지 않은 경우와 비교하여 나노입자에 봉입되었던 약물의 혈중 농도가 증가하는 것이 관찰되었다(참조: R. Gref, Y.Minamitake, M. T. Peracchia, V. Trubeskoy, A. Milshteyn, J. Sinkule, V. Torchilin, R. Langer, Int. Symp. Controlled Release Mater., 20, 131 (1993)). 이 외에 폴리에틸렌 옥사이드를 친수성 고분자로 사용하며, 소수성 블록으로 폴리(베타벤질-L-아스파테이트) (poly(β-benzyl-L-aspartate))(참조: G. S. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, K. Kataoka, Langmuir, 9, 945 (1993)), 폴리프로필렌 옥사이드(polyprophylene oxide) (참조: A. V. Kabanov, E. V. Batrakova, N. S. Neiknubanov, et al. Journal of Controlled Release, 22, 141 (1992)), 폴리(e-카플로락톤)(poly(e-caprolactone)) (참조: C. Allen, J. Han, Y. Yu, D. Maysinger, A. Eisenberg, Journal of Controlled Release, 63, 275 (2000)), 올리고메타크릴레이트(oligo(methacrylate)) (참조: T. Inoue, G. Chen, K. Nakamae, A. S. Hoffman, Journal of Controlled Release, 51, 221 (1998)) 등을 사용한 경우가 보고된 바 있다.

또한, 폴리에틸렌 옥사이드를 이용하여 코어-셀(Core-shell) 타입의 고분자 미셀에 관한 연구이외에 실린더 미셀(cylindrical micelle), 중공형 베지클(hollow vesicles), 중공형 후프(hollow hoops) 등의 구조체에 관한 연구도 많은 관심을 받고 있다. 캐나다 McGill 대학의 교수인 A. Eisenberg 등은 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리스티렌의 공중합체를 이용해 다양한 형태의 고분자 회합체를 보고한 바 있으며(참조: K. Yu and A. Eisenberg, Macromolecules, 29, 6359 (1996)), 미국 펜실베니아 대학의 D. E. Discher와 D. Hammer 등은 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리에틸에틸렌의 블록 공중합체를 이용하여 베지클 형태의 Polymersome이라는 새로운 구조체를 제시한 바 있다(참조: BM Discher, YY Won, D. S. Ege, J. C-M. Lee, F. S. Bates, D. E. Discher, D. A. Hammer, Science, 284, 113 (1999)).

상기의 고분자 회합체들은 모두 폴리에틸렌 옥사이드를 코로나(corona) 블록으로 사용한 것들인 바, 폴리에틸렌 옥사이드가 비이온성 고분자로서 생체 내의 분자들과 반응하지 않고, 분자량이 5,000 달톤 이하의 경우에는 신장에서 여과되어 체외로 방출되는 우수한 생체적합성을 갖고 있기 때문에, 약물전달용으로 많이 고려되고 있다. 특히, 폴리에틸렌 옥사이드는 단백질의 흡착방지 효과 등으로 인해 혈액 내에 주입시 고분자 회합체와 생체분자의 상호작용을 억제하여 단핵세포 식세포성 시스템 (Mononuclear phagocyte system, MPS) 등의 면역세포에 의해 고분자 회합체가 제거되는 것을 방지함으로써, 고분자 회합체가 혈액 내에서 장시간동안 체류할 수 있게 한다.

그러나, 폴리에틸렌 옥사이드의 경우 말단기를 제외하고는 관능기가 존재하지 않기 때문에 표적지향성 약물전달시스템으로 사용할 경우 세포점착분자의 도입이 제한적이고, 경구 또는 경피 흡수를 목적으로 할 경우 폴리에틸렌 옥사이드의 큰 수동력학적 부피로 인해 생체조직 내로의 흡수률을 높이기 어렵다는 단점을 지니고 있다. 또한, 다양한 고분자 회합체의 구조를 형성하는 데에도 제한적이며, 전하를 지닌 고분자와 비교해 고분자 회합체를 형성하기 위해서는 보다 긴 블록길이를 요구하므로 약물 등을 함유할 수 있는 코어 부분의 부피가 상대적으로 작다는 단점을 지닌다. 따라서, 약물의 투여경로에 따라 폴리에틸렌 옥사이드 이외의 고분자를 활용한 고분자 회합체의 연구가 절실히 요구된다.

한편, 전하를 지닌 고분자를 이용한 회합체 연구는 음이온을 지닌 유전자의 전달체를 개발하는 연구에서 많이 활용되고 있으나, 이 경우 고분자와 유전자의 결합을 이용하므로 고분자의 전하가 회합체의 표면성질을 결정하지는 못한다. 전하를 지닌 고분자가 회합체의 표면으로 나오는 코로나로 활용되는 구조체는 A. Eisenberg 등에 의해 일부 보고된 바 있는데, 그는 소수성 블록으로 폴리스티렌을 사용하고 친수성 블록으로 폴리아크릴산(polyacrylic acid)을 이용하였다. 이 경우 폴리에틸렌 옥사이드를 친수성 블록으로 사용하는 경우에 비해 훨씬 작은 분자량의 폴리아크릴산을 이용해서도 고분자 회합체를 형성할 수 있으며, 이러한 구조체를 가리켜 Crew-cut 고분자 회합체라고 명명하였다(참조: L. Zhang and A. Eisenberg, Science, 268, 1728 (1995), L. Zhang, K. Yu, A. Eisenberg, Science, 272, 1777 (1996), L. Zhang and A. Eisenberg, Macromolecules, 29, 8805 (1996)). 이 경우 약물을 함유할 수 있는 소수성 블록의 길이를 상대적으로 높힐 수 있고, 고분자 블록길이나 분자량, 수용액 조건 등에 따라 다양한 형태의 구조체를 만들 수 있었다(참조: C. Allen, D. Maysinger, A. Eisenberg, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 16, 3 (1999)). 그러나, 폴리스티렌과 같은 고분자는 생체 내에서 사용하기에 적합하지 않고, 생체 주입한 뒤 제거하기 어렵다는 단점을 지니고 있다. 따라서, 약물전달 시스템으로 활용하기 위해서는 생체에 사용하기에 적합한 고분자를 사용해야 할 필요가 있다. 이러한 요구에 맞는 고분자는 생체 내에서 염증반응이나 면역반응 등을 유발하지 않으면서 생체 내에서 분해되는 특성을 지니고 있어 그 제거가 용이해야 하며, 그 분해산물 역시 생체 내에서 무해한 물질로 구성되어 있어야 한다. 이러한 조건을 만족하는 고분자로서 폴리(e-카프로락톤)은 그 우수한 생체적합성과 생분해성으로 인하여 약물전달시스템 및 봉합사 등에서 많이 사용되어지고 있다.

이에, 본 발명자들은 생체에 사용할 수 있으면서 상안정성이 우수한 고분자 베지클을 연구한 결과, 폴리에틸렌이민 및 폴리에틸렌옥사이드를 친수성블록으로 사용하면서 생분해성 및 생체적합성 고분자인 폴리(e-카프로락톤)을 소수성블록으로 사용하여 고분자 베지클을 제조할 경우, 생체 사용이 가능하고 장기간 보관이나 다량의 계면활성제가 존재할 경우에도 상당기간 그 구조를 유지할 수 있을 만큼 상 안정성이 우수함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 생체에 사용할 수 있으면서 보관이나 체내 투여시 우수한 상안정성을 나타내는 고분자 베지클을 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 폴리(e-카프로락톤)을 소수성 블록으로 하고 폴리에틸렌이민 및 폴리에틸렌옥사이드를 친수성 블록으로 갖는 양친성 공중합체로 고분자 베지클을 제조함을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서 사용하는 '중합체' 또는 '고분자'는 500~수천 달톤의 중량 평균분자량을 갖는 올리고머(oligomer)를 의미한다.

또한, 본 발명에서 사용되는 베지클(vesicle)은 통상적으로 사용되는 의미와 마찬가지로 속이 비어있는 도넛모양의 구조체를 의미하는 것이다.

본 발명의 생분해성 양친성 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 고분자 베지클을 형성하는 방법은 고분자를 바로 수용액에 분산시킨 후 초음파를 가하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 후 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 후 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 교반하고 용매를 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 후 과량의 물로 투석하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 후 서서히 물을 첨가하는 방법 등을 통해 제조한다.

상기의 생분해성 양친성 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 고분자 베지클을 제조시 사용할 수 있는 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디에틸에테르, 헥산, 페트롤리움 에테르에서 선택된 1종 또는 이들을 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기의 유기용매는 용해된 고분자를 수용액상에서 회합할 수 있도록 도와주는 역할을 하는 것이므로, 종류나 사용량에는 특별히 제한적이지 않으며 고분자를 균일하게 용해시킬 수 있을 정도로 사용하면 된다.

본 발명에서 사용되는 폴리(e-카프로락톤)은 (CH₂CH₂CH₂CH₂CH ₂COO)_n-의 화학식(여기서 n은 양의 정수)을 지닌 선형구조의 고분자로서, 생분해성 및 생체적합성 고분자로 널리 사용되었고, 물에 녹지 않는 소수성 고분자이다. 고분자 베지클을 형성하기에 적합한 분자량은 폴리(e-카프로락톤)에 결합하는 친수성 고분자의 구조와 분자량에 의존하며, 일반적으로 1,000~100,000달톤의 중량평균분자량을 갖는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에서 사용되는 폴리에틸렌이민은 (CH₂CH₂NH)_n-의 화학식(여기서 n은 양의 정수)을 지닌 고분자로서, 그 구조에 따라 선형(linear) 고분자와 가지형(branched) 고분자가 있으며 고분자 회합체의 형성은 그 구조에 상관없이 형성시킬 수 있다. 폴리에틸렌이민의 분자량은 생분해성 폴리(e-카프로락톤)의 분자량에 의존해 사용할 수 있는 범위가 정해지며, 일반적으로 100~2,000달톤의 중량평 균분자량인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 친수기인 폴리에틸렌이민의 분자량이 너무 클 경우 고분자 베지클보다는 코어-쉘 형태의 고분자 미셀을 형성할 가능성이 크기 때문이다.

또한, 본 발명에서 사용하는 폴리에틸렌옥사이드는 (CH₂CH₂O)_n-의 화학식(여기서 n은 양의 정수)을 지닌 고분자로서 수용성이며 비이온성이다. 상기의 폴리에틸렌옥사이드는 우수한 생체적합성으로 인해 의료용 고분자로서 많이 사용되어지고 있으며, 본 발명에서는 고분자 베지클의 상안정성을 향상시키기 위해 도입하였다. 폴리에틸렌옥사이드의 분자량도 생분해성 폴리(e-카프로락톤)의 분자량에 의존해 사용할 수 있는 범위가 정해지며, 일반적으로 500~5,000달톤의 중량평균분자량인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 친수기인 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 너무 클 경우 고분자 베지클보다는 코어-쉘 형태의 고분자 미셀을 형성할 가능성이 크기 때문이다.

본 발명의 폴리(e-카프로락톤)을 소수성 블록으로, 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌옥사이드를 친수성 블록으로 이루어진 양친성 공중합체에서 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌옥사이드와 폴리(e-카프로락톤)은 에스테르 결합, 언하이드라이드 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 이민 또는 아미드 결합, 2차 아민결합, 우레탄 결합, 포스포디에스테르 결합, 및 하이드라존 결합으로 공유결합한다.

또한, 상기의 양친성 공중합체에서 폴리(e-카프로락톤)와 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌옥사이드의 중량비는 100:1~1:2이며, 상기 양친성 공중합체로 제조되 는 고분자 베지클은 50~1,000㎚의 평균 입자직경을 갖도록 다양한 크기로 제조할 수 있다.

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1~8]

하기 표 1의 조성비율로 실시예 1~8를 제조하였다. 폴리에틸렌이민(알드리치사제), 아미노프로필 폴리프로필렌 글리콜-블록-폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜(aminopropyl polyproylene glycol-block-polyethylene glycol- polypropylene glycol; 플루카사제, 분자량; 1,900달톤)을 교반기가 장착되어 있는 반응기에 넣고 100℃온도로 10분동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 50~100rpm의 속도로 9시간동안 교반하면서 폴리(e-카르로락톤)(알드리치사제, 분자량; 80,000달톤)을 서서히 부가하여 균질한 교반이 가능하게 하였다. 반응이 완료된 고분자를 용융상태에서 보관용기에 주입한 후, 상온으로 냉각시켜 왁스타입의 고체생성물(수율;99%)을 얻었다.

상기에서 얻은 최종생성물을 적외선 분광기를 이용하여 아민과 에스테르 특이피크 분석을 수행하였으며, 중수소화 디메틸설폭사이드에서의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼으로 생성물이 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(e-카프로락톤)의 공중합체임을 확인하였다.

다음, 상기에서 얻은 공중합체 25㎎을 0.5㎖의 아세톤에 균일하게 분산시킨 후, 10㎖의 삼차증류에서 서서히 넣고 교반하였다. 그 후, 아세톤을 화학후드에서 12시간동안 증발시켜 제거하여 고분자 베지클을 제조하였다.

[비교예 1~2]

하기 표 1의 조성으로 상기 실시예와 동일한 방법으로 비교예 1~2를 제조하였다.

	PCL:PEI:PEO의 중량비	PEI의 구조 및 분자량
실시예 1	60/5/35	가지형, 600달톤
실시예 2	60/10/30	가지형, 600달톤
실시예 3	60/15/25	가지형, 600달톤
실시예 4	60/20/20	가지형, 600달톤
실시예 5	60/5/35	선형, 423달톤
실시예 6	60/10/30	선형, 423달톤
실시예 7	60/15/25	선형, 423달톤
실시예 8	49/30/21	선형, 423달톤
비교예 1	70/30/0	가지형, 600달톤
비교예 2	50/0/50	-

[시험예 1]

상기 실시예 1~8 및 비교예 1~2의 물리ㆍ화학적성질을 살펴보기 위해 열적성질, 상안정성, 평균입자직경, 분산도 등을 측정하였다.

① 열적 성질

상기 실시예 1~8 및 비교예 1~2의 열적성질을 살펴보기 위해 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC2010, TA Instruments)을 이용하여 생성물을 10~100℃까지 분당 10℃의 속도로 2회 가열하였다. 2회 가열시 나온 열량곡선으로 용융온도를 측정하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

② 평균입자직경

상기 실시예 1~8 및 비교예 1~2에서 얻은 공중합체 25㎎을 0.5㎖의 아세톤에 균일하게 분산시킨 후, 10㎖의 삼차증류에서 서서히 넣고 교반하였다. 다음, 아세톤을 화학후드에서 12시간동안 증발시켜 제거한 후, 평균입자직경은 동적광산란 측정법(Dynamic Light Scattering, DLS, Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)을 이용하여 측정하였다. 이때, 고분자 베지클의 농도는 0.6㎎/㎖, 25℃의 온도, 90°의 산란각으로 고정하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

③ 분산도

분산도는 μ₂/Γ로 정의되는 것으로, 동적광산란 측정법(Dynamic Light Scattering, DLS, Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)을 이용하여 측정하였으며 CONTIN 방법을 이용하여 계산하였다. 이때, 고분자 베지클의 농도는 0.6㎎/㎖, 온도 25℃, 산란각 90°로 고정하여 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

④ 성상

상기 실시예에서 제조한 고분자 베지클의 성상을 살펴보기 위해, 투과전자현미경(Transmission Electron Microscopy;TEM, JEOL 2010)을 이용하여 분석하였다. 탄소가 코팅된 100mesh 구리 그리드에 시료를 놓은 후, 1% 우라닐 아세테이트(uranyl acetate)용액으로 염색하고 관찰하였다. 그 결과를 하기 도 2~3에 나타내었다.

하기 도 2~3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 고분자 베지클은 내부가 비어있는 형태(도 2참조)를 지니고 있는 반면, 비교예 2의 경우는 내부가 고분자로 채워져 있는 코어-쉘 형태의 고분자 미셀 형태(도 3참조)를 갖고 있음 을 확인하였다.

⑤ 상안정성

일반적인 저분자량 지질이나 계면활성제로 형성되는 베지클 구조는 물리적으로 매우 유연한 구조를 지니며, 다른 계면활성제의 첨가와 같은 외부의 자극에 의해 그 구조가 쉽게 변할 수 있다. 따라서, 상안정성은 양이온성 계면활성제인 세틸트리메틸 암모니움브로마이드(cetyltrimethyl ammoniumbromide, 이하 CTAB라 함)의 첨가에 의해 고분자 베지클의 구조가 변하는지의 여부를 동적광산란 측정법(Dynamic Light Scattering, DLS, Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)으로 측정하여 베지클의 크기변화를 조사하였다. 우선, 상기 실시예 2의 고분자 베지클 분산용액에 0~0.5중량% CTAB를 첨가한 후, 1시간동안 37℃에서 방치하여 계면활성제와 고분자 베지클의 상호작용을 유도하였다. 다음, 동적광산란 측정법으로 고분자 베지클의 변화를 조사하였다.

그 결과, 본 발명의 실시예의 경우는 계면활성제의 첨가로 인한 고분자 베지클의 크기변화는 관측되지 않았음을 확인하였다.

시료	용융온도(℃) (PEI블록/PEG블록/PCL블록)
실시예 1	35.73/54.0/58.5
실시예 2	34.71/53.1/57.09
실시예 3	34.3/51.35/56.61
실시예 4	34.14/49.77/56.22
실시예 5	34.85/53.71/57.14
실시예 6	33.82/51.82/56.22
실시예 7	33.78/50.02/55.52
실시예 8	33.34/52.4/56.13
비교예 1	34.98/0.00/57.86
비교예 2	0.00/39.00/57.45

시료	평균입자직경(㎚)
실시예 1	129.3
실시예 2	113.2
실시예 3	97.4
실시예 4	100.2
실시예 5	134.4
실시예 6	121.2
실시예 7	96.3
실시예 8	101.3
비교예 1	124.3
비교예 2	54.3

시료	분산도
실시예 1	0.425
실시예 2	0.364
실시예 3	0.558
실시예 4	0.521
실시예 5	0.357
실시예 6	0.268
실시예 7	0.354
실시예 8	0.234
비교예 1	0.358
비교예 2	0.587

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 양이온성 고분자인 폴리에틸렌이민 및 폴리에틸렌옥사이드를 친수기로 갖고, 폴리(e-카프로락톤)을 소수기로 갖는 양친성 중합체를 이용한 자기조합형 고분자 베지클의 제조에 관한 것으로써, 상기의 고분자 베지클은 난용성 약물의 가용화, 단백질, 유전자, 또는 전하를 지니는 약물의 약물 전달체, 경구 또는 경피 흡수를 촉진시키는 효과를 볼 수 있을 것으로 기대된다.

Claims

폴리(e-카프로락톤)을 소수성 블록으로 하고, 폴리에틸렌이민 및 폴리에틸렌옥사이드를 친수성 블록으로 하는 양친성 공중합체로 제조됨을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 공중합체는 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌옥사이드와 폴리(e-카프로락톤)가 에스테르 결합, 언하이드라이드 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 이민 또는 아미드 결합, 2차 아민결합, 우레탄 결합, 포스포디에스테르 결합 또는 하이드라존 결합을 통해 공유결합되는 것을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 공중합체에서 폴리(e-카프로락톤)과 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌옥사이드의 중량비가 100:1~1:2인 것을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 폴리(e-카프로락톤)의 중량평균분자량이 1,000~100,000달톤임을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌이민의 중량평균분자량이 100~2,000달톤임 을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드의 중량평균분자량이 500~ 5,000달톤임을 특징으로 하는 고분자 베지클.
제 1항에 있어서, 상기 고분자 베지클은 50~1,000㎚의 평균입자 직경을 갖고 있음을 특징으로 하는 고분자 베지클.