JPH11228685A - カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 - Google Patents
カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物Info
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- JPH11228685A JPH11228685A JP2965198A JP2965198A JPH11228685A JP H11228685 A JPH11228685 A JP H11228685A JP 2965198 A JP2965198 A JP 2965198A JP 2965198 A JP2965198 A JP 2965198A JP H11228685 A JPH11228685 A JP H11228685A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素などの
アミノ基や水酸基と容易に反応することができ、かつ当
該物質の抗原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間
の延長などの性能が発揮でき、毒性も少なく、さらに副
生物の生成が少ないカルボキシ基含有ポリオキシアルキ
レン化合物を提供すること。 【解決手段】 式（１）で表されるカルボキシル基含有
ポリオキシアルキレン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素基
または炭素数１〜２４のアシル基を、Ｒ2 は炭素数３ま
たは４の炭化水素基を、Ｒ3 は炭素数１〜１０の炭化水
素基を、ＡＯは炭素数３または４のオキシアルキレン基
を、Ｙは水素原子、活性基を示し、ｎはオキシエチレン
基の平均付加モル数で１〜１０００であり、ｍは炭素数
３または４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であ
って、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上であり、オキシエチ
レン基と炭素数３または４のオキシアルキレン基の付加
状態はブロック状でもランダム状でもよい）
アミノ基や水酸基と容易に反応することができ、かつ当
該物質の抗原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間
の延長などの性能が発揮でき、毒性も少なく、さらに副
生物の生成が少ないカルボキシ基含有ポリオキシアルキ
レン化合物を提供すること。 【解決手段】 式（１）で表されるカルボキシル基含有
ポリオキシアルキレン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素基
または炭素数１〜２４のアシル基を、Ｒ2 は炭素数３ま
たは４の炭化水素基を、Ｒ3 は炭素数１〜１０の炭化水
素基を、ＡＯは炭素数３または４のオキシアルキレン基
を、Ｙは水素原子、活性基を示し、ｎはオキシエチレン
基の平均付加モル数で１〜１０００であり、ｍは炭素数
３または４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であ
って、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上であり、オキシエチ
レン基と炭素数３または４のオキシアルキレン基の付加
状態はブロック状でもランダム状でもよい）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はグリセリンのα、β
位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にカルボキシ
ル基または活性化されたカルボキシル基を有するポリオ
キシアルキレン化合物に関する。さらに詳しくは、ポリ
ペプチド、生理活性蛋白質、酵素などへのポリオキシア
ルキレン修飾や、リポソーム、ポリマーミセルなど薬物
送達システム（以下「ドラッグデリバリーシステム」と
いう）におけるポリオキシアルキレン修飾など、主とし
て医薬用途でのポリオキシアルキレン修飾に用いられる
末端カルボキシル基を有するポリオキシアルキレン化合
物に関する。
位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にカルボキシ
ル基または活性化されたカルボキシル基を有するポリオ
キシアルキレン化合物に関する。さらに詳しくは、ポリ
ペプチド、生理活性蛋白質、酵素などへのポリオキシア
ルキレン修飾や、リポソーム、ポリマーミセルなど薬物
送達システム（以下「ドラッグデリバリーシステム」と
いう）におけるポリオキシアルキレン修飾など、主とし
て医薬用途でのポリオキシアルキレン修飾に用いられる
末端カルボキシル基を有するポリオキシアルキレン化合
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでポリオキシアルキレングリコー
ルの末端水酸基をカルボキシル基に置換した化合物は、
たとえば、特公昭６３−４８７７号公報には潤滑油とし
て、あるいは特開昭６３−１８２３４３号公報には合成
樹脂添加剤として記載されており、幅広く利用されてい
る。近年になり、ポリオキシアルキレン化合物は、ドラ
ッグデリバリーシステムの重要な担体として注目を集め
るようになり、ポリオキシアルキレン化合物にアミノ基
やカルボキシル基を導入した化合物についても研究が盛
んに行われるようになっている。なかでも、２本のポリ
オキシアルキレン鎖を持つ化合物として、特開平３−７
２４６９号公報に示されているトリアジン環を介した
２，４−ビス（Ｏ−メトキシポリエチレングリコール）
−６−クロロ−Ｓ−トリアジン（以下「活性化ＰＥＧ
２」ともいう）が知られている。また、ポリオキシアル
キレン基の側鎖に多数のカルボキシル基を持つポリオキ
シアルキレン化合物も知られている（特開平８‐４８７
６３号公報）。
ルの末端水酸基をカルボキシル基に置換した化合物は、
たとえば、特公昭６３−４８７７号公報には潤滑油とし
て、あるいは特開昭６３−１８２３４３号公報には合成
樹脂添加剤として記載されており、幅広く利用されてい
る。近年になり、ポリオキシアルキレン化合物は、ドラ
ッグデリバリーシステムの重要な担体として注目を集め
るようになり、ポリオキシアルキレン化合物にアミノ基
やカルボキシル基を導入した化合物についても研究が盛
んに行われるようになっている。なかでも、２本のポリ
オキシアルキレン鎖を持つ化合物として、特開平３−７
２４６９号公報に示されているトリアジン環を介した
２，４−ビス（Ｏ−メトキシポリエチレングリコール）
−６−クロロ−Ｓ−トリアジン（以下「活性化ＰＥＧ
２」ともいう）が知られている。また、ポリオキシアル
キレン基の側鎖に多数のカルボキシル基を持つポリオキ
シアルキレン化合物も知られている（特開平８‐４８７
６３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】特に、ポリオキシアル
キレン化合物にて修飾した化合物ないしは薬剤（例え
ば、蛋白質、生理活性物質、ＤＮＡ等）、該修飾を利用
するドラッグデリバリーシステムにおいては、抗原性
（免疫反応性）の低減、化合物ないしは薬剤としての
安定性の増加、体内滞留時間の延長などの効果が得ら
れるとされている。ところが、これら従来のカルボキシ
ル基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば一本鎖
の末端カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物
の場合、これを用いて対象物質を修飾すると、一本鎖で
あるが故に、ポリオキシアルキレンの持つ抗原性の低
減、対象物質の安定化などの性能が十分に発揮できない
ケースが多々ある。また、前述した活性化ＰＥＧ２は、
トリアジン環を持つため、医薬品として体内に投与した
場合、毒性が生じる可能性がある。さらに、ポリオキシ
アルキレン骨格の側鎖に多数のカルボキシル基を持つも
のは、反応点が多数あるため修飾反応を制御するのが難
しく、単一の化合物を得ることが困難である。
キレン化合物にて修飾した化合物ないしは薬剤（例え
ば、蛋白質、生理活性物質、ＤＮＡ等）、該修飾を利用
するドラッグデリバリーシステムにおいては、抗原性
（免疫反応性）の低減、化合物ないしは薬剤としての
安定性の増加、体内滞留時間の延長などの効果が得ら
れるとされている。ところが、これら従来のカルボキシ
ル基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば一本鎖
の末端カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物
の場合、これを用いて対象物質を修飾すると、一本鎖で
あるが故に、ポリオキシアルキレンの持つ抗原性の低
減、対象物質の安定化などの性能が十分に発揮できない
ケースが多々ある。また、前述した活性化ＰＥＧ２は、
トリアジン環を持つため、医薬品として体内に投与した
場合、毒性が生じる可能性がある。さらに、ポリオキシ
アルキレン骨格の側鎖に多数のカルボキシル基を持つも
のは、反応点が多数あるため修飾反応を制御するのが難
しく、単一の化合物を得ることが困難である。
【０００４】本発明の目的は、化合物ないしは薬剤の抗
原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間の延長など
の目的をもって、化合物ないしは薬剤を修飾するために
使用され、しかも修飾された化合物ないしは薬剤は毒性
が少なく、さらに副生物の生成が少ないカルボキシル基
含有ポリオキシアルキレン化合物を提供することであ
る。
原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間の延長など
の目的をもって、化合物ないしは薬剤を修飾するために
使用され、しかも修飾された化合物ないしは薬剤は毒性
が少なく、さらに副生物の生成が少ないカルボキシル基
含有ポリオキシアルキレン化合物を提供することであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリセリンのα、
β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にカルボキ
シル基あるいはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドによって
活性化されたカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物が、上記した目的を達成できることを見出
し、本発明に到達した。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリセリンのα、
β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にカルボキ
シル基あるいはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドによって
活性化されたカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物が、上記した目的を達成できることを見出
し、本発明に到達した。
【０００６】すなわち本発明は、式（１）で表されるカ
ルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物。
ルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物。
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜２４
の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基を、Ｒ2
は炭素数３または４の炭化水素基を、Ｒ3 は炭素数１〜
１０の炭化水素基を、ＡＯは炭素数３または４のオキシ
アルキレン基を、Ｙは水素原子あるいは式（２）あるい
は式（３）で示される活性基を示し、ｎはオキシエチレ
ン基の平均付加モル数で１〜１０００であり、ｍは炭素
数３または４のオキシアルキレン基の平均付加モル数で
あって、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上であり、オキシエ
チレン基と炭素数３または４のオキシアルキレン基の付
加状態はブロック状でもランダム状でもよい）
の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基を、Ｒ2
は炭素数３または４の炭化水素基を、Ｒ3 は炭素数１〜
１０の炭化水素基を、ＡＯは炭素数３または４のオキシ
アルキレン基を、Ｙは水素原子あるいは式（２）あるい
は式（３）で示される活性基を示し、ｎはオキシエチレ
ン基の平均付加モル数で１〜１０００であり、ｍは炭素
数３または４のオキシアルキレン基の平均付加モル数で
あって、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上であり、オキシエ
チレン基と炭素数３または４のオキシアルキレン基の付
加状態はブロック状でもランダム状でもよい）
【０００９】
【化５】
【００１０】
【化６】
【００１１】
【発明の実施の形態】式（１）において、Ｒ1 で示され
る炭素数１〜２４の炭化水素基としては、脂肪族炭化水
素基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘプチル
基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、イソノニル
基、デシル基、ドデシル基、イソトリデシル基、テトラ
デシル基、ヘキサデシル基、イソセチル基、オクタデシ
ル基、イソステアリル基、オクチルドデシル基、ドコシ
ル基およびデシルテトラデシル基などの直鎖または分枝
状のアルキル基など；芳香族炭化水素基として、ブチル
フェニル基、ジブチルフェニル基、オクチルフェニル
基、ジノニルフェニル基およびα−メチルベンジルフェ
ニル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル
基、およびクレジル基などが挙げられる。
る炭素数１〜２４の炭化水素基としては、脂肪族炭化水
素基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘプチル
基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、イソノニル
基、デシル基、ドデシル基、イソトリデシル基、テトラ
デシル基、ヘキサデシル基、イソセチル基、オクタデシ
ル基、イソステアリル基、オクチルドデシル基、ドコシ
ル基およびデシルテトラデシル基などの直鎖または分枝
状のアルキル基など；芳香族炭化水素基として、ブチル
フェニル基、ジブチルフェニル基、オクチルフェニル
基、ジノニルフェニル基およびα−メチルベンジルフェ
ニル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル
基、およびクレジル基などが挙げられる。
【００１２】また、炭素数１〜２４のアシル基として
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリル
酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパ
ルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリンン酸、アラ
キン酸、べへン酸、パルミトレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、桂皮酸、没食子酸などに由来するアシ
ル基が挙げられる。これらのなかでも、Ｒ1 としては、
水素原子および炭素数１〜４の直鎖のアルキル基が好ま
しい。なお、式（１）中にはＲ1 が２つ存在するが、こ
れらは同一または異なっていてもよい。
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリル
酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパ
ルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリンン酸、アラ
キン酸、べへン酸、パルミトレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、桂皮酸、没食子酸などに由来するアシ
ル基が挙げられる。これらのなかでも、Ｒ1 としては、
水素原子および炭素数１〜４の直鎖のアルキル基が好ま
しい。なお、式（１）中にはＲ1 が２つ存在するが、こ
れらは同一または異なっていてもよい。
【００１３】Ｒ2 で示される炭素数３または４の炭化水
素基としては、重合性不飽和基をもつ炭化水素基に由来
する基、好ましくはアリル基、メタリル基など二重結合
をもつアルキル基に由来する基、トリメチレン基、ブチ
レン基等の直鎖または分枝状のアルキレン基などが挙げ
られる。
素基としては、重合性不飽和基をもつ炭化水素基に由来
する基、好ましくはアリル基、メタリル基など二重結合
をもつアルキル基に由来する基、トリメチレン基、ブチ
レン基等の直鎖または分枝状のアルキレン基などが挙げ
られる。
【００１４】Ｒ3 で示される炭素数１〜１０の炭化水素
基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基お
よびトリメチレン基などの直鎖または分枝状のアルキレ
ン基、フェニレン基、ベンジル基などの２価の芳香族炭
化水素基が挙げられる。なかでも、メチレン基およびエ
チレン基が好ましい。
基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基お
よびトリメチレン基などの直鎖または分枝状のアルキレ
ン基、フェニレン基、ベンジル基などの２価の芳香族炭
化水素基が挙げられる。なかでも、メチレン基およびエ
チレン基が好ましい。
【００１５】ＡＯで示される炭素数３または４のオキシ
アルキレン基のアルキレン部位は、直鎖または分枝状の
いずれでもよく、このようなオキシアルキレン基とし
て、たとえば、オキシプロピレン基、オキシトリメチレ
ン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基など
が挙げられる。
アルキレン基のアルキレン部位は、直鎖または分枝状の
いずれでもよく、このようなオキシアルキレン基とし
て、たとえば、オキシプロピレン基、オキシトリメチレ
ン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基など
が挙げられる。
【００１６】Ｙは、水素原子、式（２）または式（３）
で表される活性基であるが、対象物質との反応性の点か
ら式（２）および式（３）で表される活性基が好まし
い。
で表される活性基であるが、対象物質との反応性の点か
ら式（２）および式（３）で表される活性基が好まし
い。
【００１７】ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数で
１〜１０００であり、ｍは炭素数３または４のオキシア
ルキレン基の平均付加モル数であって、ｎ／（ｎ＋ｍ）
は０．８以上であり、オキシエチレン基と炭素数３また
は４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状でも
ランダム状でもよい。
１〜１０００であり、ｍは炭素数３または４のオキシア
ルキレン基の平均付加モル数であって、ｎ／（ｎ＋ｍ）
は０．８以上であり、オキシエチレン基と炭素数３また
は４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状でも
ランダム状でもよい。
【００１８】一般式（１）で表される本発明のカルボキ
シル基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば、以
下のようにして製造することができる。まず式（４）
シル基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば、以
下のようにして製造することができる。まず式（４）
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中、Ｒ2'は重合性不飽和基をもつ炭化
水素基、好ましくはアリル基あるいはメタリル基などの
炭素数３または４の二重結合含有アルキル基を示す）で
表される化合物に、エチレンオキシド単独、あるいはエ
チレンオキシドおよび炭素数３または４のアルキレンオ
キシドとを付加させる。この際、化合物（４）にエチレ
ンオキシドを付加させた後、炭素数３または４のアルキ
レンオキシドを付加させてもよいし、エチレンオキシド
とアルキレンオキシドとを混合して一度に付加反応を行
ってもよい。エチレンオキシドと炭素数３または４のア
レキレンオキシドの付加モル数の比率は、全体のオキシ
アルキレン鎖の親水性を保つため、オキシエチレン基が
８０％以上になるようにする。
水素基、好ましくはアリル基あるいはメタリル基などの
炭素数３または４の二重結合含有アルキル基を示す）で
表される化合物に、エチレンオキシド単独、あるいはエ
チレンオキシドおよび炭素数３または４のアルキレンオ
キシドとを付加させる。この際、化合物（４）にエチレ
ンオキシドを付加させた後、炭素数３または４のアルキ
レンオキシドを付加させてもよいし、エチレンオキシド
とアルキレンオキシドとを混合して一度に付加反応を行
ってもよい。エチレンオキシドと炭素数３または４のア
レキレンオキシドの付加モル数の比率は、全体のオキシ
アルキレン鎖の親水性を保つため、オキシエチレン基が
８０％以上になるようにする。
【００２１】具体的には、まず化合物（４）を反応釜に
仕込み、窒素置換を行い、１００〜１４０℃でアルキレ
ンオキシド（エチレンオキシド単独、あるいはエチレン
オキシドと炭素数３または４のアルキレンオキシドとの
混合物）を圧入し、反応させる。反応終了後、減圧下で
未反応アルキレンオキシドを除去し、８０℃に冷却し、
リン酸、塩酸などの酸を加えて中和し、脱水、濾過を行
い、式（５’）
仕込み、窒素置換を行い、１００〜１４０℃でアルキレ
ンオキシド（エチレンオキシド単独、あるいはエチレン
オキシドと炭素数３または４のアルキレンオキシドとの
混合物）を圧入し、反応させる。反応終了後、減圧下で
未反応アルキレンオキシドを除去し、８０℃に冷却し、
リン酸、塩酸などの酸を加えて中和し、脱水、濾過を行
い、式（５’）
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中の記号は前記と同義）で表される化
合物を得る。必要に応じて末端水酸基をアルキル化ある
いはアシル化するなど、炭化水素基の導入を行って、式
（５”）
合物を得る。必要に応じて末端水酸基をアルキル化ある
いはアシル化するなど、炭化水素基の導入を行って、式
（５”）
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｒ1'は炭素数１〜２４の炭化水素
基または炭素数１〜２４のアシル基を示し、その他の記
号は前記と同義）で表される化合物となる。
基または炭素数１〜２４のアシル基を示し、その他の記
号は前記と同義）で表される化合物となる。
【００２６】例えば、アルキル化反応は、Ｒ1 で示され
る炭化水素基を有するアルキルクロライド（ハロゲン化
アルキル）、アルケニルクロライドなどのアルキル化剤
を、化合物（５’）の水酸基に対して１．１〜３．０倍
モル加え、９０〜１２０℃で２〜５時間反応を行い、水
洗し、未反応物を除去し、中和、脱水、濾過を行う。ア
シル化反応は、Ｒ1 で示されるアシル基を有するハロゲ
ン化アシルやカルボン酸無水物などのアシル化剤を、化
合物（５’）の水酸基に対して１．１〜２．０倍モル加
え、ｐ−トルエンスルホン酸存在下、１１０〜１４０℃
で９時間、脱水縮合反応を行い、吸着剤処理し、脱水、
濾過する。上記したハロゲン化物やカルボン酸無水物中
のＲ1 が芳香族炭化水素基である化合物を用いた場合、
芳香族炭化水素基が導入される。この場合の反応条件も
上記したアルキル化、アシル化に準じる。
る炭化水素基を有するアルキルクロライド（ハロゲン化
アルキル）、アルケニルクロライドなどのアルキル化剤
を、化合物（５’）の水酸基に対して１．１〜３．０倍
モル加え、９０〜１２０℃で２〜５時間反応を行い、水
洗し、未反応物を除去し、中和、脱水、濾過を行う。ア
シル化反応は、Ｒ1 で示されるアシル基を有するハロゲ
ン化アシルやカルボン酸無水物などのアシル化剤を、化
合物（５’）の水酸基に対して１．１〜２．０倍モル加
え、ｐ−トルエンスルホン酸存在下、１１０〜１４０℃
で９時間、脱水縮合反応を行い、吸着剤処理し、脱水、
濾過する。上記したハロゲン化物やカルボン酸無水物中
のＲ1 が芳香族炭化水素基である化合物を用いた場合、
芳香族炭化水素基が導入される。この場合の反応条件も
上記したアルキル化、アシル化に準じる。
【００２７】このようにして得た式（５）
【００２８】
【化１０】
【００２９】（式中の各記号は前記と同義）で表される
化合物に、式（６） ＨＳ−Ｒ3 −ＣＯＯＨ （６） （式中、Ｒ3 は前記と同義）で表される化合物を、化合
物（５）中のアリル基またはメタリル基に対して１．５
〜１０倍モル加え、例えばメタノール、エタノールなど
のアルコール中で３０〜４０℃で３〜７時間反応させ、
カルボキシル基の導入を行う。反応終了後、アルコール
を留去し、反応混合物をクロロホルムやジクロロメタン
などの溶媒に溶解し、その後水洗して未反応の化合物
（６）を除去する。ついで溶媒を留去し、濾過し、式
（１）（ただし、式中のＹは水素原子）の化合物を得
る。
化合物に、式（６） ＨＳ−Ｒ3 −ＣＯＯＨ （６） （式中、Ｒ3 は前記と同義）で表される化合物を、化合
物（５）中のアリル基またはメタリル基に対して１．５
〜１０倍モル加え、例えばメタノール、エタノールなど
のアルコール中で３０〜４０℃で３〜７時間反応させ、
カルボキシル基の導入を行う。反応終了後、アルコール
を留去し、反応混合物をクロロホルムやジクロロメタン
などの溶媒に溶解し、その後水洗して未反応の化合物
（６）を除去する。ついで溶媒を留去し、濾過し、式
（１）（ただし、式中のＹは水素原子）の化合物を得
る。
【００３０】その後、例えばジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、トルエンなどの溶媒中、ジシクロヘキシル
カルボジイミド存在下で、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドまたはｐ−ニトロフェノールを３０〜４０℃で反応さ
せ、濾過後、イソプロピルアルコールやヘキサンで晶析
を行うことによって、カルボキシル基が活性化された、
式（１）（ただし、式中のＹは式（２）または（３）の
活性基）の化合物となる。
ロロホルム、トルエンなどの溶媒中、ジシクロヘキシル
カルボジイミド存在下で、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドまたはｐ−ニトロフェノールを３０〜４０℃で反応さ
せ、濾過後、イソプロピルアルコールやヘキサンで晶析
を行うことによって、カルボキシル基が活性化された、
式（１）（ただし、式中のＹは式（２）または（３）の
活性基）の化合物となる。
【００３１】本発明のカルボキシル基含有ポリオキシア
ルキレン化合物は、例えば（１）抗腫賜蛋白質であるア
スパラギナーゼ、アルギナーゼなどに対する修飾、
（２）代謝異常酵素であるアデノシンデアミナーゼ、イ
ンスリン、ウリカーゼなどに対する修飾、（３）抗原蛋
白質である免疫グロブリン、血清アルブミンなどに対す
る修飾、（４）抗炎症酵素であるカタラーゼ、スーパー
オキシドジスムターゼなどに対する修飾、（５）血液成
分蛋白質であるアルブミン、顆粒球コロニー刺激因子な
どに対する修飾に使用することが考えられる。また、ド
ラッグデリバリーシステムへの利用としては、制癌剤で
あるアドレアマイシン、シスプラチンなどを内包するリ
ポソームの基剤であるリン脂質への化学修飾などが考え
られる。いずれも、ポリオキシアルキレン基で修飾され
ることにより、免疫原生の向上、薬物の安定化、血中滞
留時間の延長などの効果が期待される。
ルキレン化合物は、例えば（１）抗腫賜蛋白質であるア
スパラギナーゼ、アルギナーゼなどに対する修飾、
（２）代謝異常酵素であるアデノシンデアミナーゼ、イ
ンスリン、ウリカーゼなどに対する修飾、（３）抗原蛋
白質である免疫グロブリン、血清アルブミンなどに対す
る修飾、（４）抗炎症酵素であるカタラーゼ、スーパー
オキシドジスムターゼなどに対する修飾、（５）血液成
分蛋白質であるアルブミン、顆粒球コロニー刺激因子な
どに対する修飾に使用することが考えられる。また、ド
ラッグデリバリーシステムへの利用としては、制癌剤で
あるアドレアマイシン、シスプラチンなどを内包するリ
ポソームの基剤であるリン脂質への化学修飾などが考え
られる。いずれも、ポリオキシアルキレン基で修飾され
ることにより、免疫原生の向上、薬物の安定化、血中滞
留時間の延長などの効果が期待される。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。 製造例１ グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と
水酸化カリウム１ｇを５リットル容オートクレーブに仕
込み、系内を窒素ガスに置換した後、１２０℃に昇温し
た。次いでエチレンオキシド２４４０ｇ（５５モル）を
圧入後、１３０±５℃で１時間反応を行った。次いで、
窒素ガスを通じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ、０．５
時間）で未反応のエチレンオキシドを除去し、８０℃ま
で冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを
７．０に調整し、１００±５℃で１００ｍｍＨｇ、１時
間脱水を行った。次いで反応混合物を８０℃に冷却し、
析出した塩を濾別して化合物２３８０ｇを得た。
明する。 製造例１ グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と
水酸化カリウム１ｇを５リットル容オートクレーブに仕
込み、系内を窒素ガスに置換した後、１２０℃に昇温し
た。次いでエチレンオキシド２４４０ｇ（５５モル）を
圧入後、１３０±５℃で１時間反応を行った。次いで、
窒素ガスを通じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ、０．５
時間）で未反応のエチレンオキシドを除去し、８０℃ま
で冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを
７．０に調整し、１００±５℃で１００ｍｍＨｇ、１時
間脱水を行った。次いで反応混合物を８０℃に冷却し、
析出した塩を濾別して化合物２３８０ｇを得た。
【００３３】得られた化合物の水酸基価は、２２．４
（計算値は２３．０）、不飽和度は０．１９（計算値は
０．２）であった。なお、水酸基価はＪＩＳ Ｋ−１５
５７６．４（１９７０）の方法に準じて、不飽和度はＪ
ＩＳＫ−１５５７６．７（１９７０）の方法に準じて測
定した。
（計算値は２３．０）、不飽和度は０．１９（計算値は
０．２）であった。なお、水酸基価はＪＩＳ Ｋ−１５
５７６．４（１９７０）の方法に準じて、不飽和度はＪ
ＩＳＫ−１５５７６．７（１９７０）の方法に準じて測
定した。
【００３４】化合物の赤外線吸収スペクトルを図１に示
す。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（以下
「ＧＰＣ」という）の分析結果を図２および表１に示
す。ＧＰＣの分析条件は以下の通りである。 ・ＧＰＣシステム：ＳＹＳＴＥＭ−１１（昭和電工） ・ＧＰＣカラム：ＳＨＯＤＥＸ ＫＦ−８０４Ｌ ×３ ・展開液：ＴＨＦ ・流速：ｌｍｌ／ｍｉｎ ・サンプル濃度：０．１５ｗｔ％ ・カラムオーブン温度：４０℃
す。ゲルパーミエーシヨンクロマトグラフィー（以下
「ＧＰＣ」という）の分析結果を図２および表１に示
す。ＧＰＣの分析条件は以下の通りである。 ・ＧＰＣシステム：ＳＹＳＴＥＭ−１１（昭和電工） ・ＧＰＣカラム：ＳＨＯＤＥＸ ＫＦ−８０４Ｌ ×３ ・展開液：ＴＨＦ ・流速：ｌｍｌ／ｍｉｎ ・サンプル濃度：０．１５ｗｔ％ ・カラムオーブン温度：４０℃
【００３５】
【表１】
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通
りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝５．２ｐｐｍ（Ｃ＝ＣＨ 2 ） δ＝５．９ｐｐｍ（−ＣＨ＝）
りである。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝５．２ｐｐｍ（Ｃ＝ＣＨ 2 ） δ＝５．９ｐｐｍ（−ＣＨ＝）
【００３７】出発原料、反応条件及び上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（７）
り、得られた化合物は式（７）
【００３８】
【化１１】
【００３９】で表される化合物（分子量：５００９）と
推定した。
推定した。
【００４０】製造例２ グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と
水酸化カリウム０．６ｇを５リットル容オートクレーブ
に仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１００℃に昇
温した。次いで、エチレンオキシド１３４０ｇ（３０モ
ル）、プロピレンオキシド１１０ｇ（２モル）を計量槽
に計り取り、均一になるまで混合した。１１０±５℃、
１０ｋｇ／ｃｍ2 以下の条件で計量槽よりエチレンオキ
シドとプロピレンオキシド混合物を８時間かけて圧入し
た。圧入後１時間反応を行い、次いで、窒素ガスを通じ
ながら２００ｍｍＨｇの減圧下、３０分間で未反応のエ
チレンオキシドとブロピレンオキシドを除去した後、８
０℃まで冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐ
Ｈを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍｍＨｇの
条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却して、析
出した塩を濾別して化合物１４４０ｇを得た。
水酸化カリウム０．６ｇを５リットル容オートクレーブ
に仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１００℃に昇
温した。次いで、エチレンオキシド１３４０ｇ（３０モ
ル）、プロピレンオキシド１１０ｇ（２モル）を計量槽
に計り取り、均一になるまで混合した。１１０±５℃、
１０ｋｇ／ｃｍ2 以下の条件で計量槽よりエチレンオキ
シドとプロピレンオキシド混合物を８時間かけて圧入し
た。圧入後１時間反応を行い、次いで、窒素ガスを通じ
ながら２００ｍｍＨｇの減圧下、３０分間で未反応のエ
チレンオキシドとブロピレンオキシドを除去した後、８
０℃まで冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐ
Ｈを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍｍＨｇの
条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却して、析
出した塩を濾別して化合物１４４０ｇを得た。
【００４１】得られた化合物の水酸基価は、３６．４
（計算値は３６．２）、不飽和度は０．３０（計算値は
０．３２）であった。なお、水酸基価および不飽和度
は、製造例１と同様にして測定した。ＧＰＣの分析結果
を図３および表２に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１
とした。
（計算値は３６．２）、不飽和度は０．３０（計算値は
０．３２）であった。なお、水酸基価および不飽和度
は、製造例１と同様にして測定した。ＧＰＣの分析結果
を図３および表２に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１
とした。
【００４２】
【表２】
【００４３】出発原料、反応条件及び上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（８）
り、得られた化合物は式（８）
【００４４】
【化１２】
【００４５】で表される化合物（分子量：３０８２）と
推定した。
推定した。
【００４６】製造例３ 製造例２で得られた式（８）の化合物１０００ｇ（０．
３２モル）と水酸化カリウム１５０ｇを、５リットル容
オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した
後、１００℃に昇温した。次いでメチルクロライド４
３．５ｇ（０．８４モル）を１００±５℃の条件下で仕
込んだ。４時間反応後、８０℃に冷却し、窒素ガスを通
じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ以下）で０．５時間、
未反応のメチルクロライドを除去した。次いで５００ｇ
の水を系中に加え攪拌を行った後、静置して分層を行い
下層の過剰のアルカリ分を取り除いた。その後、１０重
量％塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５
℃、１００ｍｍＨｇの条件で１時間脱水を行った。次に
８０℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物９５５ｇ
を得た。
３２モル）と水酸化カリウム１５０ｇを、５リットル容
オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した
後、１００℃に昇温した。次いでメチルクロライド４
３．５ｇ（０．８４モル）を１００±５℃の条件下で仕
込んだ。４時間反応後、８０℃に冷却し、窒素ガスを通
じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ以下）で０．５時間、
未反応のメチルクロライドを除去した。次いで５００ｇ
の水を系中に加え攪拌を行った後、静置して分層を行い
下層の過剰のアルカリ分を取り除いた。その後、１０重
量％塩酸水溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５
℃、１００ｍｍＨｇの条件で１時間脱水を行った。次に
８０℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物９５５ｇ
を得た。
【００４７】得られた化合物の水酸基価は０．０４（計
算値は０）、不飽和度は０．２９（計算値は０．３２）
であった。なお、水酸基価および不飽和度は製造例１と
同様にして測定した。ＧＰＣの分析結果を図４および表
３に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１と同じとした。
算値は０）、不飽和度は０．２９（計算値は０．３２）
であった。なお、水酸基価および不飽和度は製造例１と
同様にして測定した。ＧＰＣの分析結果を図４および表
３に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１と同じとした。
【００４８】
【表３】
【００４９】出発原料、反応条件及び上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（９）
り、得られた化合物は式（９）
【００５０】
【化１３】
【００５１】で表される化合物（分子量：３１１０）と
推定した。
推定した。
【００５２】実施例１ 四つ口フラスコに式（６）の化合物としてメルカプト酢
酸（ＨＳＣＨ2 ＣＯＯＨ）３７ｇ（０．４モル）を入
れ、攪拌しながら温度を３５±５℃に保持した。次いで
製造例１で合成した式（７）の化合物５００ｇ（０．１
モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロートに
より四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量滴下
終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を続け
た。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下で
メタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム
１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに
移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のメ
ルカプト酢酸を除去した。次いで１１０±１０℃、窒素
雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムお
よび水を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化
合物（分子量：５０５４）４７２ｇを得た。
酸（ＨＳＣＨ2 ＣＯＯＨ）３７ｇ（０．４モル）を入
れ、攪拌しながら温度を３５±５℃に保持した。次いで
製造例１で合成した式（７）の化合物５００ｇ（０．１
モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロートに
より四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量滴下
終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を続け
た。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧下で
メタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム
１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに
移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のメ
ルカプト酢酸を除去した。次いで１１０±１０℃、窒素
雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムお
よび水を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化
合物（分子量：５０５４）４７２ｇを得た。
【００５３】得られた化合物の酸価は１１．６（計算値
は１１．２）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価はＪＩＳ Ｋ−１５５７，６．６（１９
７０）の方法に準じて測定し、不飽和度は製造例１と同
様にして測定した。赤外線吸収スペクトルを図５に示
す。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りであ
る。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝３．２ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯＯＨ）
は１１．２）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価はＪＩＳ Ｋ−１５５７，６．６（１９
７０）の方法に準じて測定し、不飽和度は製造例１と同
様にして測定した。赤外線吸収スペクトルを図５に示
す。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通りであ
る。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝３．２ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯＯＨ）
【００５４】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（１０）
り、得られた化合物は式（１０）
【００５５】
【化１４】
【００５６】で表される化合物と推定した。
【００５７】実施例２ 四つ口フラスコに式（６）の化合物としてメルカプト酢
酸（ＨＳＣＨ2 ＣＯＯＨ）５９ｇ（０．６４モル）を入
れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保持した。次い
で製造例３で合成した式（９）の化合物５００ｇ（０．
１６モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロー
トにより四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量
滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を
続けた。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧
下でメタノールを留去したのち、クロロホルム１０００
ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽
和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のメルカプト
酢酸を除去した。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気
下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水
を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化合物
（分子量：３１６９）４７０ｇを得た。
酸（ＨＳＣＨ2 ＣＯＯＨ）５９ｇ（０．６４モル）を入
れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保持した。次い
で製造例３で合成した式（９）の化合物５００ｇ（０．
１６モル）をメタノール５００ｇに溶解させ、滴下ロー
トにより四つ口フラスコに５時間かけて滴下した。全量
滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保持して反応を
続けた。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ以下の減圧
下でメタノールを留去したのち、クロロホルム１０００
ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽
和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応のメルカプト
酢酸を除去した。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気
下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水
を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化合物
（分子量：３１６９）４７０ｇを得た。
【００５８】得られた化合物の酸価は１７．７（計算値
は１７．５）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価の測定は実施例１と、不飽和度の測定は
製造例１と同様に行った。
は１７．５）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価の測定は実施例１と、不飽和度の測定は
製造例１と同様に行った。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果を以下に示
す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝３．２ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯＯＨ）
す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝３．２ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＯＯＨ）
【００６０】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（１１）
り、得られた化合物は式（１１）
【００６１】
【化１５】
【００６２】で表される化合物と推定した。
【００６３】実施例３ 四つ口フラスコに式（６）の化合物として３−メルカプ
トプロピオン酸（ＨＳＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ）４２ｇ
（０．４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５
℃に保持した。次いで製造例１で合成した式（７）の化
合物５００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶
解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけ
て滴下した。全量滴下後、さらに４０±５℃で５時間保
持して反応を続けた。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨ
ｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、クロロホ
ルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロー
トに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応
のメルカプトプロピオン酸を除去した。次いで１１０±
１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でク
ロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を濾過によ
り除去し、化合物（分子量：４８７８）４７２ｇを得
た。
トプロピオン酸（ＨＳＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ）４２ｇ
（０．４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５
℃に保持した。次いで製造例１で合成した式（７）の化
合物５００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶
解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけ
て滴下した。全量滴下後、さらに４０±５℃で５時間保
持して反応を続けた。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨ
ｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、クロロホ
ルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量を分液ロー
トに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗し、未反応
のメルカプトプロピオン酸を除去した。次いで１１０±
１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減圧下でク
ロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を濾過によ
り除去し、化合物（分子量：４８７８）４７２ｇを得
た。
【００６４】得られた化合物の酸価は１１．５（計算値
は１１．２）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価の測定は実施例１と、不飽和度の測定は
製造例１と同様に行った。
は１１．２）、不飽和度０．０１（計算値は０）であっ
た。なお、酸価の測定は実施例１と、不飽和度の測定は
製造例１と同様に行った。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果を以下に示
す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．８１ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ）
す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．７５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．８５ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ） δ＝２．８１ｐｐｍ（−Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −Ｓ−
ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯＯＨ）
【００６６】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（１２）
り、得られた化合物は式（１２）
【００６７】
【化１６】
【００６８】で表される化合物と推定した。
【００６９】実施例４ 四つ口フラスコに実施例１で得られた式（１０）の化合
物３００ｇ（０．０６モル）とジメチルホルムアミド４
５０ｇを入れ、かき混ぜながら温度を５０℃まで昇温し
溶解した。次いで温度を３５±５℃まで冷却し、窒素雰
囲気下でＮ‐ヒドロキシコハク酸イミド８．３ｇ（０．
０７モル）、ジシクロヘキシルキシルカルボジイミド１
４．７ｇ（０．０７モル）を加え２時間反応を行った。
反応終了後、加圧濾過を行い得られた溶液に、−１０℃
に冷却したイソプロピルアルコール５リットルを加え、
０．５時間、室温で攪拌を行い、ポリオキシアルキレン
化合物の結晶を析出させた。得られた結晶を減圧濾過に
より分取した後、再び−１０℃に冷却した後に、イソプ
ロピルアルコール５リットルを加え、０．５時間洗浄を
行った。減圧濾過により再び結晶を取り出した後、ヘキ
サン１０リットルを加え洗浄を行った。最後に得られた
結晶を真空乾燥機を使用して３５℃、５０ｍｍＨｇ以下
で４時間真空乾燥を行い、化合物（分子量：５１４７）
２４５ｇを得た。
物３００ｇ（０．０６モル）とジメチルホルムアミド４
５０ｇを入れ、かき混ぜながら温度を５０℃まで昇温し
溶解した。次いで温度を３５±５℃まで冷却し、窒素雰
囲気下でＮ‐ヒドロキシコハク酸イミド８．３ｇ（０．
０７モル）、ジシクロヘキシルキシルカルボジイミド１
４．７ｇ（０．０７モル）を加え２時間反応を行った。
反応終了後、加圧濾過を行い得られた溶液に、−１０℃
に冷却したイソプロピルアルコール５リットルを加え、
０．５時間、室温で攪拌を行い、ポリオキシアルキレン
化合物の結晶を析出させた。得られた結晶を減圧濾過に
より分取した後、再び−１０℃に冷却した後に、イソプ
ロピルアルコール５リットルを加え、０．５時間洗浄を
行った。減圧濾過により再び結晶を取り出した後、ヘキ
サン１０リットルを加え洗浄を行った。最後に得られた
結晶を真空乾燥機を使用して３５℃、５０ｍｍＨｇ以下
で４時間真空乾燥を行い、化合物（分子量：５１４７）
２４５ｇを得た。
【００７０】化合物の赤外線吸収スペクトルを図６に示
す。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果を以下に示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
す。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果を以下に示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ）
【００７１】
【化１７】
【００７２】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（１３）
り、得られた化合物は式（１３）
【００７３】
【化１８】
【００７４】で表される化合物と推定した。
【００７５】試験例１ Ｌ−アスパラギナーゼ１０ｍｇを含む０．１Ｍホウ酸緩
衝液（ｐＨ１０）２ｍｌに、実施例３で得られた式（１
３）の化合物をアスパラギナーゼ分子中のアミノ基に対
して１５倍モル比加え、３７０Ｃで１時間反応させた。
常法により精製し、白色粉末の修飾アスパラギナーゼを
得た。分子量は４０万であり、アミノ基の分析の結果、
５２個が結合していたので、付加部分の分子量５２×５
１５０＝約２６．７万とアスパラギナーゼの分子量１
３．４万との合計値とほぼ一致した。 このものは抗体
との結合能は完全に消失しているが、酵素活性はＡ法で
３７％、Ｂ法で４１％保持していた。これらの結果を表
４に示す。
衝液（ｐＨ１０）２ｍｌに、実施例３で得られた式（１
３）の化合物をアスパラギナーゼ分子中のアミノ基に対
して１５倍モル比加え、３７０Ｃで１時間反応させた。
常法により精製し、白色粉末の修飾アスパラギナーゼを
得た。分子量は４０万であり、アミノ基の分析の結果、
５２個が結合していたので、付加部分の分子量５２×５
１５０＝約２６．７万とアスパラギナーゼの分子量１
３．４万との合計値とほぼ一致した。 このものは抗体
との結合能は完全に消失しているが、酵素活性はＡ法で
３７％、Ｂ法で４１％保持していた。これらの結果を表
４に示す。
【００７６】なお、アスパラギナーゼ分子中の結合した
アミノ基の数の測定は、トリニトロベンゼンスルホン酸
を用いて測定を行った。また、酵素活性の測定は、Ｌ−
グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼを用
い、リンゴ酸の生成に伴うＮＡＤ＋の変化量を分光学的
に測定する方法（Ａ法）、及びアスパラギン酸とヒドロ
キシアミン共存下における同酵素によるアスパラギン酸
ヒドロキサメートの生成を塩化第二鉄による発色させる
方法（Ｂ法）により測定した。さらに抗原性の測定は、
ウサギをＬ−アスパラギナーゼで免役した杭血清を用
い、抗原−抗体反応により生じる沈澱量を測定する方法
により行い、抗体との結合能（抗原性）を測定した。
アミノ基の数の測定は、トリニトロベンゼンスルホン酸
を用いて測定を行った。また、酵素活性の測定は、Ｌ−
グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼを用
い、リンゴ酸の生成に伴うＮＡＤ＋の変化量を分光学的
に測定する方法（Ａ法）、及びアスパラギン酸とヒドロ
キシアミン共存下における同酵素によるアスパラギン酸
ヒドロキサメートの生成を塩化第二鉄による発色させる
方法（Ｂ法）により測定した。さらに抗原性の測定は、
ウサギをＬ−アスパラギナーゼで免役した杭血清を用
い、抗原−抗体反応により生じる沈澱量を測定する方法
により行い、抗体との結合能（抗原性）を測定した。
【００７７】比較試験例ｌ Ｌ−アスパラギナーゼ１０ｍｇを含む０．１Ｍホウ酸緩
衝液（ｐＨ１０）２ｍｌに式（１４）
衝液（ｐＨ１０）２ｍｌに式（１４）
【００７８】
【化１９】
【００７９】の化合物をアスパラギナーゼ分子中のアミ
ノ基に対して１１倍モル比加え、３７℃でｌ時間反応さ
せた。常法により精製し、白色粉末の修飾アスパラギナ
ーゼを得た。分子量は４２万であり、アミノ基の分析結
果、５４個が結合していたので、付加部分の分子量５４
×５２００＝約２８万とアスバラギナーゼの分子量１
３．４万との合計値とほぼ一致した。そして、このもの
は抗体との結合能は３５％になった。酵素活性はＡ法で
１５％、Ｂ法で２２％保持していた。これらの結果を表
４に示す。
ノ基に対して１１倍モル比加え、３７℃でｌ時間反応さ
せた。常法により精製し、白色粉末の修飾アスパラギナ
ーゼを得た。分子量は４２万であり、アミノ基の分析結
果、５４個が結合していたので、付加部分の分子量５４
×５２００＝約２８万とアスバラギナーゼの分子量１
３．４万との合計値とほぼ一致した。そして、このもの
は抗体との結合能は３５％になった。酵素活性はＡ法で
１５％、Ｂ法で２２％保持していた。これらの結果を表
４に示す。
【００８０】なお、アスパラギナーゼ分子中の結合した
アミノ基の数の測定は、トリニトロベンゼンスルホン酸
を用いて測定を行った。また、酵素活性の測定は、Ｌ−
グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼを用
い、リンゴ酸の生成に伴うＮＡＤ＋の変化量を分光学的
に測定する方法（Ａ法）及びアスパラギン酸とヒドロキ
シアミン共存下における同酵素によるアスパラギン酸ヒ
ドロキサメートの生成を塩化第二鉄による発色させる方
法（Ｂ法）により測定した。さらに抗原性の測定は、ウ
サギをＬ−アスパラギナーゼで免役した杭血清を用い、
抗原−抗体反応により生ずる沈澱量を測定する方法によ
り行い、抗体との結合能（抗原性）を測定した。
アミノ基の数の測定は、トリニトロベンゼンスルホン酸
を用いて測定を行った。また、酵素活性の測定は、Ｌ−
グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼを用
い、リンゴ酸の生成に伴うＮＡＤ＋の変化量を分光学的
に測定する方法（Ａ法）及びアスパラギン酸とヒドロキ
シアミン共存下における同酵素によるアスパラギン酸ヒ
ドロキサメートの生成を塩化第二鉄による発色させる方
法（Ｂ法）により測定した。さらに抗原性の測定は、ウ
サギをＬ−アスパラギナーゼで免役した杭血清を用い、
抗原−抗体反応により生ずる沈澱量を測定する方法によ
り行い、抗体との結合能（抗原性）を測定した。
【００８１】
【表４】
【００８２】
【発明の効果】本発明の化合物は、γ位の末端にカルボ
キシル基または活性化されたカルボキシル基を有するた
め、ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素等のアミノ基
や水酸基と容易に反応することができ、かつグリセリン
のα、β位のポリオキシアルキレン鎖によって、当該物
質の抗原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間の延
長等の性能が発揮でき、毒性も少ないく、さらに副生物
の生成が少ないカルボキシル基含有ポリオキシアルキレ
ン化合物を提供することである。
キシル基または活性化されたカルボキシル基を有するた
め、ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素等のアミノ基
や水酸基と容易に反応することができ、かつグリセリン
のα、β位のポリオキシアルキレン鎖によって、当該物
質の抗原性の低減、安定化、体内（血中）滞留時間の延
長等の性能が発揮でき、毒性も少ないく、さらに副生物
の生成が少ないカルボキシル基含有ポリオキシアルキレ
ン化合物を提供することである。
【図１】製造例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを
示す。
示す。
【図２】製造例１で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。
量分布曲線を示す。
【図３】製造例２で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。
量分布曲線を示す。
【図４】製造例３で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。
量分布曲線を示す。
【図５】実施例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを
示す。
示す。
【図６】実施例４で得た化合物の赤外吸収スペクトルを
示す。
示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（１）で表されるカルボキシル基含有
ポリオキシアルキレン化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素基
または炭素数１〜２４のアシル基を、Ｒ2 は炭素数３ま
たは４の炭化水素基を、Ｒ3 は炭素数１〜１０の炭化水
素基を、ＡＯは炭素数３または４のオキシアルキレン基
を、Ｙは水素原子、式（２）あるいは式（３）で示され
る活性基を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル
数で１〜１０００であり、ｍは炭素数３または４のオキ
シアルキレン基の平均付加モル数であって、ｎ／（ｎ＋
ｍ）は０．８以上であり、オキシエチレン基と炭素数３
または４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状
でもランダム状でもよい） 【化２】 【化３】
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|---|---|---|---|
| JP02965198A JP3921781B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02965198A JP3921781B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228685A true JPH11228685A (ja) | 1999-08-24 |
| JP3921781B2 JP3921781B2 (ja) | 2007-05-30 |
Family
ID=12282023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02965198A Expired - Lifetime JP3921781B2 (ja) | 1998-02-12 | 1998-02-12 | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3921781B2 (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046222A1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Nof Corporation | 修飾された生体関連物質、その製造方法および中間体 |
| EP1446438A2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-08-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Branched polymers and their conjugates |
| WO2006024953A3 (en) * | 2004-08-31 | 2007-01-18 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Glycerol branched polyethylene glycol human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof |
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| WO2011162252A1 (ja) * | 2010-06-25 | 2011-12-29 | 日油株式会社 | 分岐型ヘテロポリエチレングリコールおよび中間体 |
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| US8828373B2 (en) | 2002-11-20 | 2014-09-09 | Nof Corporation | Polyalkylene glycol derivative and modified bio-related substance |
-
1998
- 1998-02-12 JP JP02965198A patent/JP3921781B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US8003117B2 (en) | 2002-11-20 | 2011-08-23 | Nof Corporation | Polyalkylene glycol derivative and modified bio-related substance |
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| US8034981B2 (en) | 2002-11-20 | 2011-10-11 | Nof Corporation | Modified bio-related substance, process for producing the same, and intermediate |
| US8828373B2 (en) | 2002-11-20 | 2014-09-09 | Nof Corporation | Polyalkylene glycol derivative and modified bio-related substance |
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| WO2006024953A3 (en) * | 2004-08-31 | 2007-01-18 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Glycerol branched polyethylene glycol human growth hormone conjugates, process for their preparation, and methods of use thereof |
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| US8568706B2 (en) | 2006-05-02 | 2013-10-29 | Allozyne, Inc. | Modified human interferon-beta polypeptides |
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