ES2198830T3 - Uso de agentes quelatantes de metal para estabilizar preparaciones que contienen interferon. - Google Patents
Uso de agentes quelatantes de metal para estabilizar preparaciones que contienen interferon.Info
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Abstract
Se describen formulaciones estables de disolución acuosa que contienen un interferón de tipo {al}, por ejemplo interferón {al}-2a e interferón {al}-2b, un tampón para mantener el pH en el intervalo de 4,5-7,1, polisorbato 80 como estabilizante, edetato disódico como agente quelante, cloruro sódico como agente de tonicidad y m-cresol como conservante antimicrobiano y que mantiene una alta estabilidad química, física y biológica del interferón de tipo {al} durante un periodo de almacenamiento prolongado de al menos 24 meses.
Description
Uso de agentes quelatantes de metal para
estabilizar preparaciones que contienen interferón.
Esta invención se refiere a formulaciones en
solución acuosa estables, que están exentas de productos derivados
de suero de sangre humana y que mantienen una alta actividad
biológica y una estabilidad química elevada y física elevada de
interferón de tipo alfa, durante un período de tiempo
prolongado.
La Patente de EE.UU. Número 4.496.537 da a
conocer formulaciones en solución acuosa de
alfa-interferón, biológicamente estables, que
contienen alfa-interferón, albúmina de suero humano
y alanina o glicina, agua y un sistema tampón para mantener el pH a
un valor de 6,5 a 8,0. La albúmina de suero (``HSA'') actúa como
estabilizante para el alfa-interferón e impide las
pérdidas del alfa-interferón de la solución por
revestimiento y/o adsorción del alfa-interferón
sobre las superficies de acero inoxidable y vidrio de los
recipientes mezcladores, el equipo de elaboración y los envases de
almacenamiento. Las formulaciones en solución que contienen
alfa-interferón y HSA han mantenido la estabilidad
química y biológica del alfa-interferón cuando estas
soluciones se han almacenado a temperaturas de 2ºC a 8ºC, durante
períodos prolongados, es decir, durante más de dos años.
Recientemente, la epidemia mundial del SIDA ha
dado como resultado agencias de registro de salud que solicitan a
los fabricantes que pongan advertencias en los productos, tales como
el alfa-interferón, de que contienen productos
derivados de sangre humana, tal como HSA.
Hay una necesidad de volver a formular los
productos en solución de interferón de tipo alfa para obtener una
formulación en solución exenta de productos derivados de sangre
humana, tales como HSA, mientras que se mantiene una estabilidad
química elevada y física elevada y una actividad biológica elevada
del interferón de tipo alfa, en las formulaciones en solución acuosa
durante períodos de almacenamiento prolongados.
La presente invención proporciona una formulación
en solución acuosa, estable, que mantiene alta actividad biológica
de interferón de tipo alfa y que está exenta de productos derivados
de sangre humana, que comprende:
- a.
- 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI ml de interferón de tipo alfa;
- b.
- un sistema tampón para mantener un pH dentro de la escala de 4,5 a 7,1;
- c.
- una cantidad efectiva de un agente quelatante;
- d.
- una cantidad de un derivado poli(oxi-1,2-etanodiílico) de mono-9 -octadecenoato de sorbitán, suficiente para estabilizar el interferón de tipo alfa frente a la pérdida del interferón de tipo alfa;
- e.
- una cantidad efectiva de un agente de tonicidad;
- f.
- una cantidad efectiva de un agente de conservación antimicrobiana; y
- g.
- una cantidad de agua para inyección suficiente para preparar una solución de los ingredientes anteriormente enumerados.
La presente invención proporciona una formulación
en solución acuosa, estable, que tiene una actividad biológica
elevada del interferón de tipo alfa y que está exenta de productos
derivados de sangre humana, que comprende:
- a.
- 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI ml del interferón de tipo alfa.
- b.
- un sistema tampón suficiente para mantener el pH de la solución dentro de la escala de 4,5 a 7,1;
- c.
- aproximadamente 0,01 a 1 mg/ml de dihidrógeno-etilendiamino-tetraacetato de disodio.
- d.
- aproximadamente 0,01 a 1 mg/ml de un derivado poli(oxi-1,2-etanodiílico) de mono-9-octadecenoato de sorbitán;
- e.
- aproximadamente 1 a 9 mg/ml de cloruro de sodio;
- f.
- una cantidad efectiva de un agente de conservación antimicrobiano que se selecciona de m-cresol, fenol, metilparabén, propilparabén o mezclas de los mismos; y
- g.
- agua para inyección en cantidad suficiente para alcanzar un mililitro.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona una formulación en solución acuosa, estable, que tiene
una alta actividad biológica del interferón de tipo alfa, y que
está exenta de productos derivados de sangre humana, que
comprende:
| mg/ml | |
| a. Interferón Alfa-2 | 5 x 10^{6} a 50 x 10^{6} UI |
| b. Fosfato de Sodio Dibásico Anhidro | 1,8 |
| c. Monohidrato de Fosfato Monobásico de Sodio | 1,3 |
| d. Dihidrógeno-etilendiamintetraacetato de Disodio | 0,1 |
| e. Polisorbato 80 | 0,1 |
| f. Metilparabén | 1,2 |
| g. Propilparabén | 0,12 |
| h. Cloruro de Sodio | 7,5 |
| \hskip0.5cm y | |
| i. Agua para Inyección | cantidad suficiente para completar 1 ml |
En otro aspecto preferido, la presente invención
proporciona además una formulación en solución acuosa, estable, que
tiene una alta actividad biológica de interferón de tipo alfa y que
está exenta de productos derivados de sangre humana, que
comprende:
| mg/ml | |
| a. Interferón Alfa-2 | 5 x 10^{6} a 50 x 10^{6} UI |
| b. Fosfato Dibásico de Sodio Anhidro | 1,8 |
| c. Monohidrato de Fosfato Monobásico de Sodio | 1,3 |
| d. Dihidrógeno-etilendiamintetraacetato de Disodio | 0,1 |
| e. Polisorbato 80 | 0,1 |
| f. m-Cresol | 1,5 |
| g. Cloruro de Sodio | 7,5 |
| \hskip0.5cm y | |
| h. Agua para Inyección | cantidad suficiente para completar 1 ml |
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento para preparar una formulación en solución acuosa,
estable, que tiene alta actividad biológica de interferón tipo alfa
y que está exenta de productos derivados de sangre humana, que
comprende mezclar una cantidad efectiva de interferón de tipo alfa
con un sistema tampón capaz de mantener un pH dentro de la escala de
4,5 a 7,1, un agente quelatante, un derivado
poli(oxi-1,2-etanodiílico) de
mono-9-octadecenoato de sorbitán un
agente de tonicidad, un agente de conservación antimicrobiana y
agua en cantidad suficiente para formar una solución. En un aspecto
preferido del procedimiento de la presente invención, la solución se
prepara y se mantiene esencialmente exenta de oxígeno disuelto, y se
mantiene un espacio superior de atmósfera inerte por encima de la
solución, con un valor de menos de aproximadamente 4% en volumen de
oxígeno.
Los autores han seleccionado cantidades
específicas de un conjunto específico de ingredientes que les ha
permitido desarrollar una formulación en solución acuosa de
interferón de tipo alfa, que no contiene albúmina de suero humano
pero que, sin embargo, mantiene estabilidad química biológica y
física elevada para el interferón de tipo alfa durante el
almacenamiento a temperatura de 2ºC a 8ºC durante períodos de tiempo
prolongados de por lo menos 24 meses.
La expresión ``exentas de productos derivados de
sangre humana'', como se usa en la presente con referencia a las
formulaciones de la presente invención, significa que no se usan
productos derivados de sangre humana, tales como HSA, en la
preparación de las formulaciones en solución de la presente
invención.
La expresión ``estabilidad química elevada'',
como se usa en la presente con referencia al interferón de tipo alfa
usado en las formulaciones de la presente invención, significa que
el interferón de tipo alfa mantiene por lo menos 85%, con
preferencia de 85% a 100% de su integridad química durante el
almacenamiento a temperatura de 2ºC a 8ºC durante, por lo menos, 24
meses. Véanse las Tablas 1 y 2. La integridad química se determina
midiendo el contenido de proteína en un ensayo de HPLC tal como el
dado a conocer por T.L. Nagabhushan, y otros, en un artículo
denominado ``Characterization of Genetically Engineered
ALFA-2 Interferon'', páginas 79 a 88 que aparece en
Interferon Research Clinical Application and Regulatory
Consideration, Zoon y otros, editores, Elsevier Science
Publishing Co. Inc. 1984 (Véase los resultados en las Tablas 1 a
4).
La expresión ``estabilidad biológica elevada'',
como se usa en la presente con referencia al interferón de tipo alfa
usado en las formulaciones de la presente invención, significa que
el interferon de tipo alfa en la formulación mantiene por lo menos
75%, con referencia por lo menos 85% y con mayor preferencia de 90%
a 100% de su actividad biológica durante el almacenamiento a
temperaturas de 2ºC a 8ºC durante, por lo menos, 24 meses (véanse
los resultados en las Tablas 1 a 4) como se mide en el método
clásico de inhibición del efecto citopático (CPE) de un virus tal
como el método dado a conocer por W.P. Protzman y otros, en J.
Clinical Microbiology, (1985), 22, 596-599.
La expresión ``estabilidad física elevada'', como
se usa en la presente con referencia al interferón de tipo alfa
usado en las formulaciones de la presente invención, significa que
la formulación de la presente invención permanece clara, es decir,
no exhibe turbidez o materia en partículas visible (es decir,
partículas mayores que aproximadamente 60 a 70 micrones de diámetro)
durante el almacenamiento a temperaturas de 2ºC a 8ºC durante por lo
menos 24 meses. Véanse las Tablas 1, 2 y 3. Los resultados
enumerados en las Tablas 1, 2 y 3 son sorprendentes ya que la
mayoría de las formulaciones en solución que contienen productos
proteicos, tales como el interferón de tipo alfa, tienden a
desarrollar materia en partículas visualmente observable (es decir,
partículas que tienen diámetros mayores que 60 a 70 micrones)
durante un almacenamiento prolongado incluso a una temperatura de
2ºC a 8ºC. El método de prueba usado para determinar la materia en
partículas en la formulación de la solución de esta invención
(véanse las Tablas 1 a 4) se describe en The United States
Pharmacopeia/The National Formulary USP 23/NF 18, publicada por
United States Pharmacopeial Convention, Inc. (1995), de Rockville,
Maryland; véase la Prueba Física <788> en las páginas 1813 a
1816. El método usado para determinar la descripción visual de las
formulaciones de la solución de esta invención se describe también
en la USP 23 como ``General Requirement Test and Assays <1>
Injections'' en las páginas 1650 a 1652.
Los autores han encontrado que añadiendo un
agente quelatante a las formulaciones de la presente invención, han
sido capaces de evitar la materia en partículas visible. Los agentes
quelatantes apropiados típicos incluyen
dihidrógeno-etilendiaminotetraacetato de disodio
(EDTA o edetato de disodio) o ácido cítrico. El uso de edetato de
disodio se prefiere. Aún sin pretender estar vinculados mediante
ninguna teoría, se cree que el edetato de disodio forma complejos de
manera efectiva con cantidades traza de cationes de metal, tales
como Zn^{2+}, Fe^{2+}, Cu^{2+} o Al^{3+}, cuyos iones pueden
estar presentes en excipientes y componentes de envasado, v.g.,
tapones o arandelas de caucho. Puesto que el edetato de disodio
tiene mayor afinidad por estos cationes de metal que los
interferones de tipo alfa, se evita la interacción entre los
cationes de metal y el interferón de tipo alfa que da como
resultado la formación de complejos insolubles (en la forma, por
ejemplo, de una materia en partículas visible) y pérdida de
actividad. La cantidad efectiva del agente quelatante está dentro de
la escala de 0,01 a 1 miligramo por mililitro basándose en 0,1 x
10^{6} a 100 x 10^{6} Unidades Internacionales (``UI'') del
interferón de tipo alfa por mililitro. Con preferencia se usa 0,1
mg de edetato de disodio para 5 x 10^{6} a 50 x 10^{6} UI del
interferón alfa-2.
Los sistemas tampón apropiados para las
formulaciones de la presente invención son aquellos que mantienen el
pH de la formulación en solución acuosa dentro de la escala de 4,5 a
7,1, con preferencia de 6,5 a 7,1 y de manera especialmente
preferida a 6,8. Se prefiere el uso de un sistema tampón de fosfato
de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico. Normalmente, se
utiliza una concentración 0,005 a 0,1 molar del sistema tampón de
fosfato de sodio monobásico/dibásico preferido para una formulación
que contiene de 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI de interferón de
tipo alfa por ml. Otros sistemas tampón apropiados para mantener la
escala de pH deseada de 4,5 a 7,1, incluyen citrato de sodio/ácido
cítrico y acetato de sodio/ácido acético.
El agente de tonicidad útil en la presente
invención es cualquier agente capaz de hacer que las formulaciones
de la presente invención sean iso-osmóticas con el
suero humano. Los agentes de tonicidad apropiados típicos incluyen
cloruro de sodio, manitol, glicina, glucosa y sorbitol. Se prefiere
el uso de cloruro de sodio como un agente de tonicidad.
La cantidad del agente de tonicidad usada está
dentro de la escala de 1 a 10 mg/ml cuando la formulación de la
presente invención contiene de 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI
del interferón de tipo alfa/ml. Se prefiere el uso de 7,5 mg/ml de
cloruro de sodio para 5 x 10^{6} a 50 x 10^{6} UI del interferón
de tipo alfa por mililitro, en las formulaciones de la presente
invención.
Los derivados
poli(oxi-1,2-etanodiílico) de
mono-9-octadecenoato de sorbitán,
tales como polisorbato 80 o polisorbato 20 son útiles como un agente
estabilizador para impedir la adsorción de las proteínas del
interferón de tipo alfa, tales como el interferón
alfa-2b sobre las superficies de acero inoxidable y
de vidrio del equipo usado para hacer las formulaciones indicadas
que contienen el interferón de tipo alfa. La cantidad de polisorbato
20 u 80 efectivo en la formulación de esta invención está dentro de
la escala de 0,01 a 1,0 mg por ml para una formulación que contiene
0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI del interferón de tipo alfa por
ml. Se prefiere el uso de polisorbato 80. El uso de 0,1 mg/ml de
polisorbato 80 se prefiere especialmente en todas las formulaciones
en solución de la presente invención. Cuando las concentraciones del
interferón de tipo alfa, tales como el interferón
alfa-2 son menores que aproximadamente 15 x 10^{6}
UI mililitro, v.g. de 6 x 10^{6} UI/mililitro, la pérdida de
actividad debida a la adsorción de alfa-interferón
en ausencia del polisorbato 80 disminuye significativamente la
actividad biológica de la formulación. Sorprendentemente los autores
han encontrado que el polisorbato 80 impide la pérdida del
interferón alfa-2b y permite el suministro
sistémico del interferón alfa-2b sin pérdida de
actividad biológica. En el curso del desarrollo de la formulación
de la presente invención, los autores han encontrado
sorprendentemente que el polisorbato 80 proporcionó estabilidad
química y biológica superior al interferón alfa-2b
en comparación con los otros agentes tensioactivos no iónicos, v.g.,
Pluronic F127 y Pluronic F-68.
\newpage
La cantidad del interferón de tipo alfa útil en
la formulación de la presente invención está dentro de la escala de
0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI/ml, con preferencia de 5 x
10^{6} a 50 x 10^{6} UI/ml.
La expresión ``interferón de tipo alfa'', como se
usa en la presente, significa la familia de proteínas específicas de
la especie y altamente homólogas que inhiben la replicación viral y
la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los
interferones de tipo alfa apropiados típicos incluyen interferón
alfa-2a tal como ROFERON A, un interferón
alfa-2a que puede obtenerse de
Hoffman-La Roche, de Nutley, N.J., interferón
alfa-2b, tal como INTRON A el interferón
alfa-2b obtenible de Schering Corporation, de
Kenilworth, N.J., el interferón alfa-2c, tal como
BEROFOR el interferón alfa-2c obtenible de
Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., de Ridgefield, CT, el
interferón alfa-n1, una mezcla purificada de
alfa-interferones naturales, tales como SUMIFERON
obtenible de Sumitomo, Japón, o como WELLFERON el interferón
alfa-n1 obtenible de The Wellcome Foundation Ltd. de
Londres, Gran Bretaña, o un consenso de
alfa-interferón que puede obtenerse de Amgen, Inc.
de Newbury Park, California o el interferón
alfa-n3, una mezcla de
alfa-interferones naturales fabricada por Interferon
Sciences y que puede obtenerse de Purdue Frederick Co. de Norwalk,
CT, bajo el nombre de fábrica ALFERON. Se prefiere el uso del
interferón alfa-2a o alfa-2b. Se
prefiere especialmente el uso del interferon
alfa-2b.
Los agentes de conservación antimicrobiano que se
ha encontrado que son útiles en la presente invención incluyen
m-cresol, fenol y metil-parabén y
propilparabén y mezclas de los agentes de conservación anteriormente
enumerados, v.g., mezclas de fenol-metilparabén. La
cantidad efectiva de m-cresol que se encuentra que
es útil en la presente invención está dentro de la escala de 0,5 a 2
mg/ml para una formulación que contiene de 0,1 x 10^{6} a 100 x
10^{6} UI/ ml del interferón de tipo alfa. Se prefiere usar 1,5
mg/ml de m-cresol para una formulación que contiene
de 5 x 10^{6} a 50 x 10^{6} UI/ml del interferón
alfa-2b.
La cantidad efectiva de fenol que se encuentra
que es útil está dentro de la escala de 0,5 a 5 miligramos por
mililitro para una formulación de la solución que contiene de 0,1 x
10^{6} a 100 x 10^{6} UI por mililitro del interferón de tipo
alfa.
La cantidad efectiva de metilparabén queda dentro
de la escala de 0,6 a 1,8 mg/ml, y la cantidad de propilparabén
queda dentro de la escala de 0,06 a 0,18 mg/ml cuando la formulación
de la presente invención contiene de 0,1 x 10^{6} a 100 x
10^{6} UI/ml del interferón de tipo alfa.
Se prefiere usar 1,2 mg/ml del metilparabén en
combinación con 0,12 mg/ml de propilparabén cuando la formulación de
la presente invención contiene de 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI
por mililitro del interferón alfa-2b.
El uso de m-cresol como un agente
de conservación antimicrobiano se prefiere especialmente.
El agua usada para la preparación de las
formulaciones de la presente invención con preferencia es agua para
inyección.
Durante el curso del desarrollo de las
formulaciones en solución acuosa de la presente invención, que
mantendrían una actividad biológica elevada así como estabilidad
química elevada y física elevada del interferón de tipo alfa a
través de un período de almacenamiento prolongado, sin emplear HSA
como estabilizante hemos identificado que la cantidad de un derivado
poli(oxi-1,2-etanodiílico) de
mono-9-octadecenoato de sorbitán,
tal como polisorbato 80, requerida para actuar como un agente de
estabilización para el interferón de tipo alfa, tenía un efecto
directo sobre la cantidad efectiva del agente de conservación
antimicrobiana que podría añadirse a la formulación en solución
acuosa, a fin de proporcionar la protección antimicrobiana apropiada
para dicha formulación, de acuerdo con los distintos requisitos de
registros sanitarios a nivel mundial sin ocasionar formación de
turbidez indeseable en la solución.
De esta manera, cuando el agente de
estabilización preferido, el polisorbato 80, estaba presente en las
formulaciones de la presente invención en la cantidad efectiva
preferida de 0,1 mg/ml, la cantidad efectiva del agente de
conservación antimicrobiana preferido, v.g.,
m-cresol, que podría añadirse sin ocasionar turbidez
de la formulación se encontró que era crítica. Por ejemplo, si
la cantidad de m-cresol añadida a una formulación
que contenía 0,1 mg/ml de polisorbato 80, tal como se muestra en el
Ejemplo 3 se aumenta hasta más de 1,75 mg/ml, se observa turbidez.
Un problema de turbidez semejante se observó cuando la cantidad de
polisorbato 80 en la formulación resultante se varió de 0,01 a 1
mg/ml. No se observó turbidez cuando se añadió una cantidad de 1,75
mg/ml o menos, con preferencia aproximadamente 1,5 mg/ml de
m-cresol a una formulación, preparada de conformidad
con los procedimientos del Ejemplo 3, que contiene 0,1 mg/ml del
polisorbato 80. Esta criticalidad se observó también con los
parabenos y el fenol cuando se usaron como agentes de conservación
antimicrobianos. Para las formulaciones de la presente invención que
contienen de 0,01 a 1 mg/ml de polisorbato 80, la cantidad efectiva
de metilparabén debe ser no mayor que aproximadamente 1,2 mg/ml
cuando se usa con 0,12 mg/ml de propilparabén para evitar la
turbidez, y la cantidad efectiva de fenol (cuando se usa en vez de
parabenos) debe estar dentro de la escala de 0,5 a menos de
aproximadamente 4 mg/ml, para evitar el enturbiamiento.
Las formulaciones de interferón de tipo alfa son
útiles para el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad,
tales como carcinomas de células renales, sarcoma de Kaposi
relacionado con SIDA, hepatitis B crónica y agua, hepatitis no A, no
B/C crónica y aguda. Las formulaciones de la presente invención son
útiles para tratar estos estados de enfermedad, con preferencia como
soluciones acuosas inyectables.
Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran
la preparación de las soluciones acuosas de los interferones de tipo
alfa.
Los procedimientos enumerados después del Ejemplo
5 se usan para preparar las formulaciones de la presente invención
de los Ejemplos 1 a 5.
Ejemplo
1
| Substancia Activa: | Interferón alfa-2b | 0,1x10^{6}-100x10^{6}UI/ml* |
| Tampón: | Fosfato de Sodio | |
| (monobásico/dibásico) | 0,005-0,1 M | |
| Agente quelatante: | Edetato de Disodio | 0,01-1 mg/ml |
| Estabilizante: | Polisorbato 80 | 0,01-1 mg/ml |
| Agente de Ajuste de | ||
| Tonicidad: | Cloruro de Sodio | 1 - 9 mg/ml |
| Agente de Conservación | ||
| Antimicrobiana: | m-Cresol | 0,5 - 1,75 mg/ml |
| o Fenol | 0,5 - <4 mg/ml | |
| o Metilparabén | 0,6 - 1,2 mg/ml | |
| Propilparabén | 0,06 - 0,12 mg/ml | |
| Disolvente: | Agua para Inyección en cantidad | |
| suficiente para completar | 1 ml | |
| *UI - Unidades Internacionales |
Ejemplo
2
| Interferón alfa-2b | 10 x 10^{6} UI/ml |
| Fosfato Dibásico de Sodio Anhidro | 1,8 mg/ml |
| Monohidrato de Fosfato Monobásico de Sodio | 1,3 mg/ml |
| Edetato de Disodio | 0,1 mg/ml |
| Polisorbato 80 | 0,1 mg/ml |
| Metilparabén | 1,2 mg/ml |
| Propilparabén | 0,12 mg/ml |
| Cloruro de sodio | 7,5 mg/ml |
| Agua para Inyección en cantidad suficiente para completar | 1 ml |
Ejemplo
3
| Interferón alfa-2b | 10 x 10^{6} UI/ml |
| Fosfato Dibásico de Sodio Anhidro | 1,8 mg/ml |
| Monohidrato de Fosfato Monobásico de Sodio | 1,3 mg/ml |
| Edetato Disódico | 0,1 mg/ml |
| Polisorbarto 80 | 0,1 mg/ml |
| m-Cresol | 1,5 mg/ml |
| Cloruro de Sodio | 7,5 mg/ml |
| Agua para Inyección en cantidad suficiente para completar | 1 ml |
Los datos de estabilidad en los Ejemplos 2 y 3 se
resumen en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Se preparó la formulación del Ejemplo 3 con 6 x
10^{6} UI/ml de interferón alfa-2b de conformidad
con el método de fabricación detallado a continuación usando
rociadura de nitrógeno de la solución y no manteniendo más de
aproximadamente 4 por ciento en volumen del oxígeno en el espacio
superior.
Los viales que contienen un volumen de 3 ml de
solución se almacenaron a temperaturas de 30ºC, 25ºC y 4ºC. Los
resultados se resumen en la Tabla 3.
Se preparó la formulación del Ejemplo 4 de
conformidad con el método de fabricación detallado a continuación en
todos los detalles, excepto que no se roció nitrógeno a través de
la solución ni se colocó por encima de la misma y el volumen de
oxígeno en el espacio superior fue de -20 por ciento en volumen como
se encuentra en el aire ambiente.
Los viales que contenían un volumen de 3 ml de
solución se almacenaron a temperaturas de 30ºC, 25ºC y 4ºC. Los
resultados se resumen en la Tabla 4.
Se esperan resultados semejantes si el interferón
alfa-2b en los Ejemplos 1 a 5 se sustituye por una
cantidad equivalente de interferón alfa Roferon A, Wellferon o
Sumiferon.
| Tiempo | Temperatura | Ensayo Antiviral | Contenido de Proteína | Materia en Partículas | Descripción | ||||
| (CPE) | (Ensayo de HPLC) | (partículas/envases) | |||||||
| (mes) | (ºC) | (x 10^{6}UI/ml) | (% de L.S.) | (mcg/ml) | (% Inicial) | 10\mu | 25\mu | 50\mu | |
| Inicial | 10,0 | 100 | 42,5 | 100 | 40 | 3 | 1 | CCS* | |
| 3 | 4 | 9,0 | 90 | 42,4 | 100 | 16 | 13 | 11 | CCS |
| 6 | 4 | 10,0 | 100 | 41,8 | 98 | 8 | 3 | 1 | CCS |
| 9 | 4 | 10,0 | 100 | 43,3 | 102 | 52 | 3 | 0 | CCS |
| 12 | 4 | 10,0 | 100 | 44,3 | 104 | 17 | 4 | 2 | CCS |
| 18 | 4 | 9,8 | 98 | 41,5 | 98 | 6 | 1 | 0 | CCS |
| 24 | 4 | 10,0 | 100 | 39,5 | 93 | 5 | 1 | 0 | CCS |
| *CCS - Solución clara incolora, esencialmente exenta de partículas visibles. |
| Tiempo | Temperatura | Ensayo Antiviral | Contenido de Proteína | Materia en Partículas | Descripción | ||||
| (CPE) | (Ensayo de HPLC) | (partículas/envases) | |||||||
| (mes) | (ºC) | (x 10^{6}UI/ml) | (% de L.S.) | (mcg/ml) | (% Inicial) | 10\mu | 25\mu | 50\mu | |
| Inicial | 10,3 | 103 | 37,9 | 100 | 68 | 4 | 3 | CCS* | |
| 1 | 4 | 10 | 100 | 38,2 | 101 | 142 | 24 | 23 | CCS |
| 3 | 4 | 10 | 100 | 38,9 | 103 | 311 | 63 | 35 | CCS |
| 6 | 4 | 10 | 100 | 40,0 | 105 | 206 | 17 | 16 | CCS |
| 9 | 4 | 10 | 100 | 37,1 | 97,9 | 211 | 109 | 50 | CCS |
| 12 | 4 | 10 | 100 | 36,6 | 96,6 | 300 | 65 | 12 | CCS |
| 15 | 4 | 10 | 100 | 36,1 | 95,3 | 123 | 8 | 6 | CCS |
| *CCS - Solución clara incolora, esencialmente exenta de partículas visibles. |
| Tiempo | Temperatura | Posición | Ensayo Antiviral | Contenido de Proteína | Ensayo de m-Cresol | ||||
| del vial* | (CPE) | (Ensayo de HPLC) | |||||||
| (mes) | (ºC) | (x 10^{6}UI/ml) | (% de L.S) | (mcg/ml) | (% inicial) | (mg/ml) | % de LS | pH | |
| Inicial | 6,48 | 108 | 25,7 | 100 | 1,47 | 98,0 | 6,91 | ||
| 1 | 30 | UP | 6.00 | 100 | 24.8 | 96.5 | 1.47 | 98,0 | 6,90 |
| INV | 6,00 | 100 | 24,8 | 96,5 | 1,47 | 98,0 | 6,90 | ||
| 3 | 4 | UP | 6,00 | 100 | 23,5 | 91,4 | 1,46 | 97,3 | 6,88 |
| INV | 6,00 | 100 | 24,2 | 94,2 | 1,48 | 98,7 | 6,87 | ||
| 3 | 25 | UP | 6,00 | 100 | 21,7 | 84,4 | 1,43 | 95,3 | 6,88 |
| INV | 6,00 | 100 | 21,7 | 84,4 | 1,47 | 98,0 | 6,88 | ||
| 6 | 4 | UP | 6,00 | 100 | 24,6 | 95,7 | 1,46 | 97,3 | 6,84 |
| INV | 6,00 | 100 | 24,3 | 94,6 | 1,45 | 96,7 | 6,84 | ||
| 25 | UP | 5,56 | 92,3 | 20,5 | 79,8 | 1,45 | 96,7 | 6,85 | |
| INV | 6,00 | 100 | 20,4 | 79,4 | 1,44 | 96,0 | 6,85 | ||
| 12 | 4 | UP | 6,00 | 100 | 23,4 | 91,0 | 1,47 | 98,0 | 6,84 |
| INV | 6,00 | 100 | 23,4 | 91,0 | 1,46 | 97,3 | 6,84 | ||
| *UP – Derecho | |||||||||
| INV – Invertido |
| Tiempo | Temperatura | Posición | Materia en Partículas | Descripción | ||
| del vial | (Nº de partículas/vial) | |||||
| (mes) | (ºC) | 10\mum | 25\mum | 50\mum | ||
| Inicial | 23 | 2 | 0 | CCS* | ||
| 1 | 30 | UP | 109 | 61 | 16 | CCS |
| INV | 55 | 11 | 2 | CCS | ||
| 3 | 4 | UP | 29 | 2 | 0 | CCS |
| INV | 59 | 23 | 2 | CCS | ||
| 3 | 25 | UP | 141 | 76 | 17 | CCS |
| INV | 49 | 16 | 3 | CCS | ||
| 6 | 4 | UP | 59 | 21 | 3 | CCS |
| INV | 68 | 20 | 4 | CCS | ||
| 25 | UP | 38 | 4 | 0 | CCS | |
| INV | 57 | 8 | 0 | CCS | ||
| 12 | 4 | UP | 21 | 2 | 0 | CCS |
| INV | 18 | 2 | 0 | CCS | ||
| *CCS - Solución clara incolora, esencialmente exenta de partículas visibles. |
| Tiempo | Temperatura | Posición | Ensayo Antiviral | Contenido de Proteína | Ensayo de m-Cresol | ||||
| del vial* | (CPE) | (Ensayo de HPLC) | |||||||
| (mes) | (ºC) | (x 10^{6}UI/ml) | (% de L.S) | (mcg/ml) | (% inicial) | (mg/ml) | % de LS | pH | |
| Inicial | 6,00 | 100 | 25,5 | 100 | 1,47 | 98,0 | 6,85 | ||
| 1 | 30 | UP | 6,00 | 100 | 19,5 | 76,5 | 1,49 | 99,3 | 6,82 |
| INV | 6,00 | 100 | 19,5 | 76,5 | 1,50 | 100 | 6,83 | ||
| 3 | 4 | UP | 6,00 | 100 | 24,0 | 94,1 | 1,43 | 95,3 | 6,81 |
| INV | 6,00 | 100 | 24,0 | 94,1 | 1,43 | 95,3 | 6,82 | ||
| 3 | 25 | UP | 6,00 | 100 | 20,2 | 79,2 | 1,39 | 92,7 | 6,82 |
| INV | 6,00 | 100 | 19,6 | 76,9 | 1,41 | 94,0 | 6,82 | ||
| 6 | 4 | UP | 6,00 | 100 | 24,6 | 96,5 | 1,47 | 98,0 | 6,82 |
| INV | 6,00 | 100 | 24,6 | 96,5 | 1,47 | 98,0 | 6,83 | ||
| 25 | UP | 6,00 | 100 | 17,2 | 67,5 | 1,47 | 98,0 | 6,83 | |
| INV | 6,00 | 100 | 16,1 | 63,1 | 1,48 | 98,7 | 6,84 | ||
| 12 | 4 | UP | 7,56 | 126 | 23,3 | 91,4 | 1,58 | 105 | 6,88 |
| INV | 7,00 | 117 | 23,2 | 91,0 | 1,41 | 94,0 | 6,88 |
| Tiempo | Temperatura | Posición | Materia en Partículas | Descripción | ||
| del vial | (Nº de partículas/vial) | |||||
| (mes) | (ºC) | 10\mum | 25\mum | 50\mum | ||
| Inicial | 144 | 4 | 4 | CCS* | ||
| 1 | 30 | UP | 89 | 3 | 1 | CCS |
| INV | 64 | 1 | 0 | CCS | ||
| 3 | 4 | UP | 39 | 1 | 0 | CCS |
| INV | 77 | 19 | 6 | CCS | ||
| 3 | 25 | UP | 57 | 1 | 0 | CCS |
| INV | 140 | 24 | 1 | CCS | ||
| 6 | 4 | UP | 66 | 1 | 0 | CCS |
| INV | 220 | 87 | 27 | CCS | ||
| 25 | UP | 92 | 3 | 0 | CCS | |
| INV | 241 | 5 | 0 | CCS | ||
| 12 | 4 | UP | 63 | 1 | 0 | CCS |
| INV | 119 | 6 | 1 | CCS | ||
| *CCS - Solución clara incolora, esencialmente exenta de partículas visibles. |
1. Se carga aproximadamente 80% de agua para
inyección a una temperatura mayor de 70ºC en un recipiente de
mezclar adecuado, con camisa, equipado con un agitador.
2. Se carga aparte aproximadamente 30% del agua
para inyección en otro recipiente apropiado. Se enfría y se mantiene
la temperatura del agua entre 20ºC y 25ºC. Se comienza a rociar y
colocar por encima el agua que se usará para llevar el lote al
volumen final con el nitrógeno filtrado para mantener un nivel de
oxígeno disuelto de o menor de 0,25 ppm.
3. Se carga y disuelve con mezcla el metilparabén
y el propilparabén en el recipiente de mezclar en la Etapa 1,
mientras que la temperatura de la solución se mantiene entre 70ºC y
80ºC.
\newpage
4. Se enfría la solución en la Etapa 3 a una
temperatura de entre 20ºC y 25ºC. Se rocía y se coloca por encima la
solución con nitrógeno filtrado. Se mantiene un nivel de oxígeno
disuelto igual o menor que 0,25 ppm.
5. Se cargan y disuelven con mezclamiento los
siguientes ingredientes en la solución en la Etapa 4, mientras que
se mantienen el rociado y colocación del nitrógeno:
- Fosfato dibásico de sodio anhídro
- Monohidrato de fosfato monobásico de sodio
- Edetato de disodio
- Cloruro de sodio
6. Se corta el rociado de nitrógeno de la
solución de la Etapa 5. Se mantiene el nitrógeno por encima del
recipiente de mezclar.
7. Se carga y disuelve el polisorbato 80 en
aproximadamente 50 ml de agua para inyección (para un lote de tamaño
de un litro) en un recipiente separado. Se transfiere la solución de
polisorbato 80 a la solución de la Etapa 6.
8. Se comprueba el pH de la solución. Debe ser
entre 6,6 y 7,0. No se requiere ningún ajuste de pH.
9. Se carga la solución de fármaco a granel del
interferón alfa-2b en la solución en el paso 8,
mientras que se mezcla.
10. Se añade agua para inyección que se ha
rociado con nitrógeno (de la etapa 2) para llevar el lote al volumen
final. Se agita la solución suavemente hasta que es homogénea
11. Se filtra asépticamente la solución a través
de un filtro esterilizado que se ha lavado y ha pasado el ensayo de
integridad. Se recoge la solución esterilizada en un recipiente de
llenado esterilizado que se ha cubierto con nitrógeno filtrado
estéril. Se prueba para su integridad el filtro después de la
filtración.
12. Se llena el recipiente de llenado en la etapa
11 con nitrógeno filtrado estéril y se sella.
El procedimiento de fabricación usado para
preparar las soluciones acuosas que contienen
m-cresol como agente de conservación (tal como se
muestra en el Ejemplo 3) es exactamente el mismo que se describe en
lo que antecede con la excepción de que la temperatura de la
solución en la Etapa 3 se mantiene entre 20ºC y 25ºC y el
m-cresol se carga después de la Etapa 6.
El procedimiento de fabricación usado para
preparar las formulaciones acuosas de
alfa-interferón exentas de HSA de los Ejemplos 1 a 4
se usó para preparar las formulaciones, tales como la del Ejemplo 5,
con la excepción de que todas las etapas se llevaron a cabo bajo
aire ambiente. No se roció nitrógeno a través de la solución ni se
colocó por encima y el aire ambiente (que contiene normalmente
aproximadamente 20% en volumen de oxígeno) ocupó el volumen del
espacio superior.
Para mantener la estabilidad química, física y
biológica elevada, se prefiere que el agua usada para preparar la
solución acuosa de alfa-interferón así como la
solución acuosa de alfa-interferón formada de esta
manera estén esencialmente exentas de oxígeno disuelto, y que la
solución acuosa se prepare y almacene con un espacio superior de una
atmósfera inerte, tal como nitrógeno, que no contiene más de 4 por
ciento en volumen de oxígeno. Mediante la expresión ``esencialmente
exenta de oxígeno disuelto'' como se usa en la presente invención,
se quiere dar a entender un nivel de oxígeno de no más de
aproximadamente 0,25 ppm a una temperatura del agua de
aproximadamente 20ºC a 25ºC. Normalmente, este nivel de oxígeno
disuelto preferido de 0,25 ppm se logra convenientemente rociando
una atmósfera inerte, v.g., gas nitrógeno en el agua usada para
preparar las soluciones acuosas (mantenidas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a 25ºC) durante un período de tiempo suficiente
(v.g., aproximadamente 30 minutos) para disminuir el oxígeno
disuelto hasta un valor de no más que aproximadamente 0,25 ppm. La
rociadura se continua a través del procedimiento de fabricación para
mantener el nivel de oxígeno disuelto a 0,25 ppm. Hemos encontrado
que las formulaciones acuosas de la presente invención que tienen un
nivel de oxígeno disuelto de una parte por millón y un contenido de
oxígeno en el espacio superior de 7% en volumen, demostraron
pérdidas significativamente mayores de estabilidad química del
alfa-interferón después de tres meses de
almacenamiento a 25ºC, en comparación con una formulación acuosa
semejante que tiene el nivel de oxígeno disuelto preferido de 0,25
parte por millón y un contenido de oxígeno en el espacio superior de
4 por ciento en volumen almacenado bajo las mismas condiciones.
\newpage
Una comparación lado a lado del dato de
estabilidad de la solución del interferón alfa-2b
que se muestra en las Tablas 3 y 4 muestra que no hay diferencia de
estabilidad significativa entre las formulaciones en solución
acuosa de la presente invención que se prepararon bajo condiciones
de nitrógeno/bajo contenido de oxígeno usadas en el Ejemplo 4 y las
preparadas de conformidad con el Ejemplo 5 bajo aire ambiente
durante un almacenamiento de 12 meses a 4ºC. En contraste, una
comparación de la estabilidad del interferón alfa-2b
en soluciones de los Ejemplos 4 y 5 almacenadas a temperaturas más
elevadas v.g., de 25ºC a 30ºC muestra el efecto protector logrado
por el uso preferido (más seguro) de rociadura de nitrógeno para
producir bajos niveles de oxígeno disuelto en la solución acuosa
mientras que se mantiene simultáneamente un contenido de oxígeno en
el espacio superior a un valor no mayor de aproximadamente 4 por
ciento en volumen.
La formulación de la solución acuosa de la
presente invención puede almacenarse en cualquiera de los
recipientes de llenado lavados y esterilizados apropiados o en un
envase, tal como viales de vidrio de capacidad de 2 mililitros o 5
mililitros de Tipo I con cierres de caucho de butilo color gris. Las
formulaciones de la solución acuosa de la presente invención
también pueden almacenarse en jeringas cargadas de dosis múltiples,
tales como aquellas útiles para suministrar las soluciones de
fármacos tales como insulina. Las jeringas apropiadas típicas
incluyen sistemas que comprenden un vial precargado unido a una
jeringa de tipo pluma tal como Novolet Novo Pen que puede obtenerse
de Novo Nordisk. Los sistemas apropiados típicos incluyen una
jeringa de tipo de pluma cargada que permite la autoinyección fácil
por el usuario así como graduaciones de dosis exactas
reproducibles.
Las formulaciones de las soluciones acuosas de la
presente invención, tal como se presentan en los Ejemplos pueden
liofilizarse también para formar un polvo para reconstitución. El
polvo de interferón del tipo alfa liofilizado es de esperarse que
mantenga su estabilidad química y biológica cuando se almacena a
temperatura de 2ºC a 8ºC durante por lo menos 2 años.
Claims (13)
1. Uso de una cantidad eficaz de un agente
quelatante en una formulación acuosa estable que comprende
interferón de tipo alfa, para suspender la formación de complejos
insolubles del interferón.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
agente quelatante se selecciona entre edetato de disodio o ácido
cítrico.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
formulación acuosa tiene alta actividad biológica de interferón de
tipo alfa y está exenta de productos derivados de sangre humana, y
comprende:
- a.
- 0,1 x 10^{6} a 100 x 10^{6} UI ml del interferón de tipo alfa;
- b.
- un sistema tampón para mantener un pH dentro de la escala de 4,5 a 7,1.
- c.
- una cantidad de un derivado poli(oxi-1,2-etanodiílico) de mono-9-octadecenoato de sorbitán, o de polisorbato 20, suficiente para estabilizar el interferón de tipo alfa contra pérdida del interferón de tipo alfa;
- d.
- una cantidad de agua para inyección suficiente para preparar una solución de los ingredientes enumerados en lo que antecede.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que el
sistema tampón es fosfato dibásico de sodio y fosfato monobásico de
sodio.
5. El uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4, en el que la formulación comprende una cantidad
eficaz de un agente de tonicidad.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el
agente de tonicidad es cloruro de sodio.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la formulación comprende una
cantidad eficaz de un agente de conservación antimicrobiano.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
dicho agente de conservación se selecciona entre
m-cresol, fenol, metilparabén, propilparabén o
mezclas de ellos.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 8, en el que el agente quelatante es edetato disódico.
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, en el que agente quelatante es ácido cítrico.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el interferón de tipo-alfa es
interferón
\hbox{alfa-2}.12. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en el que el derivado
poli(oxi-1,1-etanodiílico) de
mono-9-octadecenoato de sorbitán es
polisorbato 80.
13. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en el que la formulación comprende
polisorbato 20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/329,813 US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1994-10-11 | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
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Publications (1)
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Family Applications (2)
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| ES99119434T Expired - Lifetime ES2198830T3 (es) | 1994-10-11 | 1995-10-10 | Uso de agentes quelatantes de metal para estabilizar preparaciones que contienen interferon. |
Family Applications Before (1)
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|---|---|---|---|
| ES95935151T Expired - Lifetime ES2148568T3 (es) | 1994-10-11 | 1995-10-10 | Formulaciones de disoluciones acuosas estables de interferon alfa. |
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