NO320604B1 - Stabile, vandige alfa-interferonopplosningsformuleringer - Google Patents
Stabile, vandige alfa-interferonopplosningsformuleringer Download PDFInfo
- Publication number
- NO320604B1 NO320604B1 NO19971633A NO971633A NO320604B1 NO 320604 B1 NO320604 B1 NO 320604B1 NO 19971633 A NO19971633 A NO 19971633A NO 971633 A NO971633 A NO 971633A NO 320604 B1 NO320604 B1 NO 320604B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interferon
- alpha
- formulation
- range
- effective amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 title description 17
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 title description 17
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 65
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 e.g. Proteins 0.000 claims abstract description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 10
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 6
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 abstract description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 abstract description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 abstract description 14
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 abstract description 6
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 4
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 2
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår stabile, vandige oppløsningsformuleringer
som er frie for produkter avledet fra humant blodserum og som opprettholder høy biologisk aktivitet og høy kjemisk og høy fysikalsk stabilitet av alfa-type interferon i et forlenget tidsrom.
US patentskrift 4 496 537 beskriver biologisk stabile alfa-interferon vandige oppløsningsformuleringer inneholdende alfa-interferon, humant serumalbumin og alanin eller glysin, vann og et buffersystem for å opprettholde pH ved 6,5-8,0. Det humane serumalbumin ("HSA") virker som en stabilisator for alfa-interferon og forhindrer tap av alfa-interferon fira løsningen ved belegning og/eller adsorpsjon av alfa-interferonet på de rustfrie stål- og glassoverflater av blandingskarene, prosessutstyret og lagringsbeholderne. Oppløsningsformuleringer inneholdende alfa-interferon og HSA, har opprettholdt den kjemiske og biologiske stabilitet av alfa-interferonet når slike løsninger er blitt lagret ved 2-8 °C i forlengede perioder, dvs. mer enn 2 år.
Nylig har den verdensomspennende AIDS-epidemi resultert i at helseregi-streringsbyråer krever at produsentene anbringer varsler på produkter, slik som alfa-interferon, som inneholder produkter avledet fra humant blod, slik som HSA.
Det foreligger et behov for å reformulere alfa-interferonoppløsnings-
produkter for å oppnå en oppløsningsformulering som er fri for humane, blodavledede produkter, slik som HSA, samtidig som det opprettholdes høy kjemisk, høy fysikalsk stabilitet og høy biologisk alfa-type interferonaktivitet i de vandige oppløsningsformuler-inger i forlengede lagringsperioder.
Sammendra<g> av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en stabil, vandig, injiserbar formulering med høy biologisk alfa-type interferonaktivitet og fri for humane, blodavledede produkter, som er kjennetegnet ved at den omfatter: a. 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-type interferon; b. et buffersystem for å opprettholde en pH i området fra 4,5 til 7,1; c. en effektiv mengde av et chelateringsmiddel i området fra 0,01 til 1 mg/ml basert på mengden av interferon i (a), hvori chelateringsmidlet er dinatriumdihydrogenetylendiamintetraacetat eller sitronsyre; d. en mengde av en stabilisator valgt fra polyoksyetylen (20)-sorbitan-monolaurat og polyoksyetylen (80)-sorbitanmonooleat i området på
0,01 til 1,0 mg/ml basert på mengden av interferon i (a) tilstrekkelig til å stabilisere alfa-type-interferonet mot tap av alfa-type interferon;
e. en effektiv mengde av natriumklorid som et tonisitetsmiddel i om-
rådet på 1 til 10 mg/ml basert på mengden av interferon i (a);
f. en effektiv mengde av et antimikrobielt konserveringsmiddel valgt fra m-kresol, fenol, metylparaben, propylparaben eller blandinger derav, hvori den effektive mengde av m-kresol er i området på 0,5 til 2 mg/ml, den effektive mengde av fenol er i området på 0,5 til 5 mg/ml, den effektive mengde av metylparaben er i området på 0,6 til 1,8 mg/ml, og den effektive mengde av propylparaben er i området på 0,06 til 0,18 mg/ml, alle basert på mengden av interferon i (a); og
g. en mengde av vann for injeksjon tilstrekkelig til å fremstille en oppløsning av de ovenfor angitte bestanddeler;
hvilken formulering er fri for et massedannende middel.
I et foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en stabil, vandig, injiserbar formulering med høy biologisk interferon alfa-2-aktivitet og fri for humant serumalbumin, som er kjennetegnet ved at den omfatter:
hvilken formulering er fri for massedannende middel.
I et annet foretrukket aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en stabil, vandig, injiserbar oppløsningsformulering med høy biologisk interferon alfa-2-aktivitet og fri for humant serumalbumin, som er kjennetegnet ved at den omfatter:
hvilken formulering er fri for et massedannende middel.
En fremgangsmåte for fremstilling av en stabil, vandig oppløsnings-formulering med høy biologisk alfa-type interferonaktivitet og fri for humane, blodavledede produkter, omfatter blanding av en effektiv mengde av alfa-type interferon med et buffersystem som er i stand til å opprettholde pH innen området på 4,5 til 7,1, et chelateringsmiddel, et sorbitanmono-9-oktadecenoat-poly(oksy-l,2-etandiyl)-derivat, et tonisitetsmiddel, et antimikrobielt konserveringsmiddel og tilstrekkelig vann for å danne en løsning. I et foretrukket aspekt av fremgangsmåten fremstilles løsningen og opprettholdes hovedsakelig fri for oppløst oksygen, og et topprom av inert atmosfære over løsningen opprettholdes ved en verdi på ca. 4 volum% oksygen.
Detaljert beskrivelse
Det er blitt valgt spesifikke mengder av et spesifikt sett av bestanddeler som har gjort det mulig å utvikle en vandig alfa-type interferonoppløsningsformulering som ikke inneholder humant serumalbumin, men likevel opprettholder høy kjemisk, biologisk og fysikalsk stabilitet av alfa-type interferonet ved lagring ved 2 ° til 8 °C i forlengede tidsrom på minst 24 måneder.
Uttrykket "fri for humane, blodavledede produkter" som anvendt her i forbindelse med formuleringene ifølge oppfinnelsen, betyr at ingen humane, blodavledede produkter, slik som HSA, anvendes ved fremstilling av oppløsningsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "høy kjemisk stabilitet" som anvendt her i forbindelse med alfa-type interferonet anvendt i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr at alfa-type interferonet opprettholder minst 85%, fortrinnsvis 85% til 100% av sin kjemiske integritet ved lagring ved 2 ° til 8 °C i minst 24 måneder. Se tabell 1 og 2. Den kjemiske integritet bestemmes ved måling av proteininnholdet ved en HPLC-utprøvning slik som den som er beskrevet av T.L. Nagabhushan et al., i artikkelen med tittel "Characterization of Genetically engineered ALFA-2 Interferon", s. 79-88 i Interferon Research Clinical Application, and Regulatory Consideration, Zoon et al. red., Elsevier Science Publishing Co., Inc. 1984. (Se resultater i tabell 1 til 4).
Uttrykket "høy biologisk stabilitet" som anvendt her i forbindelse med alfa-type interferonet anvendt i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr at alfa-type interferonet i formuleringen opprettholder minst 75%, fortrinnsvis minst 85%, og helst 90% til 100% av sin biologiske aktivitet etter lagring ved 2 <0> til 8 °C i minst 24 måneder (se resultater i tabell 1 til 4) som målt ved standardmetoden for inhibering av den cytopatiske effekt (CPE) av et virus, slik som metoden beskrevet av W.P. Protzman et al., i J. Clinical Microbiology, (1985), 22, 596-599.
Uttrykket "høy fysikalsk stabilitet" som anvendt her i forbindelse med alfa-type interferonet anvendt i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, betyr at formuleringen ifølge oppfinnelsen forblir klar, dvs. utviser ikke uklare eller synlige, partikkelformede bestanddeler (dvs. partikler større enn ca. 60 til 70 mikrometer i diameter) etter lagring ved 2 ° til 8 °C i minst 24 måneder. Se tabell 1,2 og 3. Resultatene oppført i tabell 1,2 og 3, er overraskende ved at mesteparten av oppløsningsformuleringer inneholdende proteinprodukter slik som alfa-type interferon, er tilbøyelig til å utvikle visuelt observerbare, partikkelformede bestanddeler (dvs. partikler med diametere større enn 60 til 70 mikrometer) etter forlenget lagring selv ved 2 ° til 8 °C. Den anvendte testmetode for å bestemme partikkelformede bestanddeler i oppløsningsformuleringen ifølge oppfinnelsen (se tabell 1 til 4) er beskrevet i The United States Pharmacopeia/The National Formulary USP 23/NF 18, publisert av United States Pharmacopeial Convention, Inc., (1995), Rockville, Maryland; se fysikalsk test <788> på side 1813 til 1816. Metoden anvendt til å bestemme den visuelle beskrivelse av oppløsningsformul-eringene ifølge oppfinnelsen, er også beskrevet i USP 23 som "General Requirement Test and Assays <1> Injections" på side 1650 til 1652.
Det er funnet at ved tilsetning av et chelaterende middel til formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er det blitt mulig å unngå synlige, partikkelformede bestanddeler. Typiske, egnede chelateringsmidler innbefatter dinatriumdihydrogenetylendiamintetraacetat (EDTA eller edetatdinatrium) eller sitronsyre. Anvendelse av edetatdinatrium foretrekkes. Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen bestemt teori, er det antatt at edetatdinatrium effektivt danner komplekser med spormengder av metallkationer, slik som Zn<2+>, Fe<2+>, Cu<2+> eller Al<3+>, hvilke ioner kan være til stede i eksipienser og forpakningskomponenter, f.eks. gummikorker eller pakninger. Da edetatdinatrium har en høyere affinitet for disse metallkationer enn alfa-type interferoner,
unngås interaksjonen mellom metallkationer og alfa-type interferon som resulterer i dannelse av uløselige komplekser (i form av f.eks. synlig, partikkelformet materiale) og tap av aktivitet. Den effektive mengde av det chelaterende middel er i området 0,01 til 1 mg/ml basert på 0,1 x 10<6> til 100 x 10<6> internasjonale enheter ("IU") av alfa-type interferon/ml. Fortrinnsvis anvendes 0,1 mg edetatdinatrium for 5 x IO<6> til 50 x IO<6> IU alfa-2-interferon.
De egnede buffersystemer for formuleringene ifølge foreliggende opp-
finnelse er de som opprettholder pH på den vandige oppløsningsformulering i området på
4,5 til 7,1, fortrinnsvis 6,5-7,1 og helst 6,8. Anvendelse av et buffersystem av dibasisk natriumfosfat og monobasisk natriumfosfat er foretrukket. Normalt anvendes en 0,005 til 0,1 molar buffer av det foretrukne monobasiske/dibasiske natriumfosfat-buffersystem for en formulering inneholdende 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU av alfa-type interferon pr. ml.
Andre egnede buffersystemer for å opprettholde den ønskede pH-ramme på 4,5 til 7,1, innbefatter natriumsitrat/sitronsyre og natriumacetat/eddiksyre.
Tonisitetsmidlet som er anvendbart i foreliggende oppfinnelse, er ethvert
middel som er i stand til å gjøre formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse iso-osmotiske med humant serum. Typiske egnede tonisitetsmidler innbefatter natriumklorid, mannitol, glysin, glukose og sorbitol. Anvendelse av natriumklorid som et tonisitets-
middel er foretrukket.
Mengden av tonisitetsmidlet som anvendes, er i området på 1 til 10 mg/ml
når formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU av alfa-type interferon/ml. Anvendelse av 7,5 mg/ml natriumklorid er foretrukket for 5 x IO<6 >til 50 x IO<6> IU av alfa-type interferon pr. ml i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Sorbitanmono-9-oktadecenoat-poly(oksy-l ,2-etandiyl)derivatene slik som polysorbat 80 eller polysorbat 20, er anvendbare som et stabiliseringsmiddel for å for-
hindre adsorpsjon av alfa-type interferonproteiner slik som alfa-2b-interferon på de rustfrie stål- og glassoverflater på utstyret anvendt for å fremstille de angitte formuleringer inneholdende alfa-type interferon. Mengden av polysorbat 20 eller 80 som er effektiv i formuleringen ifølge oppfinnelsen, er innen området 0,01 til 1,0 mg pr. ml for en formulering inneholdende 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU av alfa-type interferon pr. ml. Anvendelse av polysorbat 80 er foretrukket. Anvendelse av 0,1 mg/ml av polysorbat 80 er mer foretrukket i alle oppløsningsformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse. Når
konsentrasjonen av alfa-type interferon slik som alfa-2-interferon, er mindre enn ca. 15 x IO<6> IU/ml, f.eks. 6 x IO<6> IU/ml, reduserer tap av aktivitet på grunn av adsorpsjon av alfa-interferon i fråvær av polysorbat 80 signifikant den biologiske aktivitet av formuleringen. Overraskende er det funnet at polysorbat 80 forhindrer tap av alfa-2b-interferon og muliggjør systemisk utlevering av alfa-2b-interferon uten tap av biologisk aktivitet. Under utviklingsforløpet for formuleringen ifølge oppfinnelsen er det overraskende funnet at polysorbat 80 tilveiebrakte glimrende kjemisk og biologisk stabilitet til alfa-2b-interferon sammenlignet med andre ikke-ioniske, overflateaktive midler, f.eks. "Pluronic" F127 og "Pluronic" F-68.
Mengden av alfa-type interferon som er anvendbar i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse, er innen området på 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml, fortrinnsvis 5 x IO<6> til 50 x IO<6> IU/ml.
Uttrykket "alfa-type interferon" som anvendt her, betyr familien av sterkt homologe, artsspesifikke proteiner som inhiberer viral replikasjon og cellulær prolifer-ering, og modulerer immunrespons. Typiske egnede alfa-type interferoner innbefatter interferon alfa-2a slik som "Roferon" A-interferon alfa-2a tilgjengelig fra Hoffinann-La Roche, Nutley, N.J., interferon alfa-2b slik som "Intron" A-interferon alfa-2b tilgjengelig fra Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferon alfa-2c slik som "Berofor"-interferon alfa-2c tilgjengelig fra Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT., interferon alfa-nl, en renset blanding av naturlige alfa-interferoner slik som "Sumiferon" tilgjengelig fra Sumitomo, Japan eller som "Wellferon"-interferon alfa-nl tilgjengelig fra The Wellcome Foundation Ltd., London, Storbritannia, eller konsensus alfa-interferon tilgjengelig fra Amgen, Inc., Newbury Park, California, eller interferon alfa-n3, en blanding av naturlige alfa-interferoner, fremstilt av Interferon Sciences og tilgjengelig fra Purdue Frederick Co., Norwalk, CT., under varemerket "Alferon". Anvendelse av interferon alfa-2a eller alfa-2b er foretrukket. Anvendelse av interferon alfa-2b er mer foretrukket.
De antimikrobielle konserveirngsmidler som er funnet anvendbare i foreliggende oppfinnelse, innbefatter m-kresol, fenol og metylparaben og propylparaben og blandinger av de ovenfor angitte konserveringsmidler, f.eks. fenol-metylpara-benblandinger. Den effektive mengde av m-kresol som er funnet anvendbar i foreliggende oppfinnelse, er innen området på 0,5 til 2 mg/ml for en formulering inneholdende 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-type interferon. Det foretrekkes å anvende 1,5 mg/ml m-kresol for en formulering inneholdende 5 x IO<6> og 50 x IO<6> IU/ml av interferon alfa-2b.
Den effektive mengde av fenol som er funnet å være anvendbar, er innen området 0,5 til 5 mg/ml for en oppløsningsformulering inneholdende 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-type interferon.
Den effektive mengde av metylparaben er i området 0,6 til 1,8 mg/ml, og mengden av propylparaben er i området 0,06 til 0,18 mg/ml når formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-type interferon.
Det foretrekkes å anvende 1,2 mg/ml metylparaben i kombinasjon med 0,12 mg/ml propylparaben når formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-2b-interferon.
Anvendelse av m-kresol som et antimikrobielt konserveirngsmiddel er mer foretrukket.
Vannet anvendt for fremstilling av formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis vann for injeksjon.
Under utviklingsforløpet av de vandige oppløsningsformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som ville opprettholde høy biologisk aktivitet så vel som høy kjemisk og høy fysikalsk stabilitet av alfa-type interferonet over en forlenget lagringsperiode uten anvendelse av HSA som en stabilisator, ble det identifisert at mengden av et sorbitanmono-9-oktadecenoat-poly(oksy-l,2-etandiyl)-derivat, slik som polysorbat 80 som var nødvendig for å virke som et stabiliseirngsmiddel for alfa-type interferonet, hadde en direkte effekt på den effektive mengde av det antimikrobielle konserveringsmiddel som kunne tilsettes til den vandige oppløsningsformulering for å tilveiebringe den egnede, antimikrobielle beskyttelse for angitte formulering i overensstemmelse med forskjellige verdensomspennende helseregistreringskrav uten å forårsake uønsket dannelse av blakkethet i løsningen.
Når således det foretrukne stabiliseirngsmiddel, polysorbat 80, var til stede i formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse i den foretrukne, effektive mengde på
0,1 mg/ml, ble den effektive mengde av det foretrukne, antimikrobielle konserveringsmiddel, f.eks. m-kresol som kunne tilsettes uten å forårsake blakking av angitte formulering, funnet å være kritisk. Hvis f.eks. mengden av m-kresol tilsatt til en formulering som inneholdt 0,1 mg/ml polysorbat 80, slik som vist i eksempel 3, ble forøkt til mer enn 1,75 mg/ml, ble blakking observert. Et lignende blakkingsproblem ble observert når mengden av polysorbat 80 i den resulterende formulering ble variert fra 0,01 til 1 mg/ml. Ingen blakking ble observert når 1,75 mg/ml eller mindre, fortrinnsvis ca. 1,5 mg/ml m-kresol ble tilsatt til en formulering fremstilt i henhold til prosedyrene ifølge eksempel 3 som inneholdt 0,1 mg/ml polysorbat 80. Dette kritiske punkt ble også observert med parabenene og fenol når de ble anvendt som antimikrobielle konserveringsmidler. For formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse
inneholdende 0,01 til 1 mg/ml polysorbat 80, skal den effektive mengde av metylparaben ikke være mer enn ca. 1,2 mg/ml når den anvendes med 0,12 mg/ml propylparaben for å unngå blakking, og den effektive mengde av fenol når den anvendes istedenfor parabenene, skal være i området på 0,5 til mindre enn ca. 4 mg/ml for å unngå blakking.
Alfa-type interferonformuleringer er anvendbare for behandling av et utall sykdomstilstander slik som renale cellekarsinomer, AIDS-relatert Kaposis sarkom, kronisk og akutt hepatitt B, kronisk og akutt ikke-A, ikke-B/C hepatitt. Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandling av disse sykdomstilstander fortrinnsvis som injiserbare, vandige løsninger.
Eksempler
De etterfølgende, ikke-begrensende eksempler illustrerer fremstilling av de vandige oppløsninger av alfa-type interferoner.
Prosedyrene oppført etter eksempel 5, ble anvendt for å fremstille formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse i eksempel 1 til 5.
Eksempel 1
Eksempel 2 Eksempel 3
Stabilitetsdata for eksempel 2 og 3 er oppført i hhv. tabell 1 og 2.
Eksempel 4
Formuleringen ifølge eksempel 3 ble fremstilt med 6 x IO6 IU/ml av alfa-2b-interferon i henhold til fremstillingsmetoden angitt i detalj nedenfor under anvendelse av nitrogenspyling av løsningen og opprettholdelse av ikke mer enn ca. 4 volum% oksygen i topprommet.
Ampuller inneholdende et merket volum på 3 ml løsning, ble lagret ved 30 °, 25 ° og 4 °C. Resultatene er oppført i tabell 3.
Eksempel 5
Formuleringen ifølge eksempel 4 ble fremstilt i henhold til fremstillingsmetoden som angitt i detalj senere og i alle detaljer, bortsett fra at ikke noe nitrogen ble spylt gjennom løsningen eller lagt over denne, og at oksygenvolumet i topprommet var ca.
20 volum% slik som finnes i omgivende luft.
Ampuller inneholdende et merket volum på 3 ml løsning, ble lagret ved 30 °,
25 ° og 4 °C. Resultatene er oppført i tabell 4.
Lignende resultater er forventet hvis interferon
alfa-2b i eksempel 1 til 5 ble erstattet med en ekvivalent mengde av "Roferon" A, "Wellferon" eller "Sumiferon"-interferon alfa.
Fremstillingsmetode for eksempel 1 til 5
A. Blanding av parabenholdige. vandi<g>e oppløsningsformuleringer slik som vist i eksempel 2
B. Blanding av m- kresolholdige, vandige oppløsningsformulerin<g>er slik som vist i eksempel 3
Fremstillingsprosedyren anvendt for å fremstille de vandige løsninger inneholdende m-kresol som et konserveringsmiddel (slik som vist i eksempel 3), er eksakt den samme som beskrevet ovenfor, bortsett fra at temperaturen på løsningen i trinn 3 opprettholdes mellom 20 <0> og 25 °C og m-kresol tilsettes etter trinn 6.
C. Blanding av HSA- frie. vandige alfa- interferonoppløsningsformuleringer under omgivende luft
Fremstillingsprosedyren anvendt for å fremstille HSA-frie, vandige alfa-interferonformuleringer ifølge eksempel 1 til 4, ble anvendt for å fremstille formuleringene slik som den i eksempel 5, bortsett fra at alle trinnene ble utført under omgivende luft; intet nitrogen ble spylt gjennom løsningen eller lagt over denne, og omgivende luft (normalt inneholdende ca. 20 volum% oksygen) opptok toppromvolumet.
For å opprettholde høy kjemisk, fysikalsk, og biologisk stabilitet er det foretrukket at vannet anvendt for å fremstille den vandige alfa-interferonløsning, så vel som den således dannede, vandige alfa-interferonløsning, skal være hovedsakelig fri for oppløst oksygen, og at den vandige løsning fremstilles og lagres med et topprom av en inert atmosfære, slik som nitrogen, inneholdende ikke mer enn ca.
4 volum% oksygen. Med uttrykket "hovedsakelig fri for oppløst oksygen" som anvendt her, menes et oksygennivå på ikke mer enn ca. 0,25 ppm ved en vann-temperatur på ca. 20 °-25 °C. Normalt oppnås dette foretrukne, oppløste oksygennivå på 0,25 ppm ved spyling av en inert atmosfære, f.eks. nitrogengass inn i vannet som anvendes for å fremstille de vandige løsninger (opp-rettholdt ved en temperatur på ca. 20 °-25 °C) i tilstrekkelig tid (f.eks. ca. 30 minutter) for å redusere det oppløste oksygen til en verdi på ikke mer enn ca. 0,25 ppm. Spylingen fortsettes under fremstillingsprosedyren for å opprettholde det oppløste oksygennivå ved 0,25 ppm. Det er funnet at vandige formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som har et oppløst oksygennivå på 1 ppm og et oksygeninnhold i topprommet på 7 volum%, utviste et signifikant større tap av kjemisk stabilitet av alfa-interferonet etter 3 måneders lagring ved 25 °C sammenlignet med en lignende vandig formulering med det foretrukne, oppløste oksygennivå på 0,25 ppm og et oksygeninnhold i topprommet på 4 volum% lagret under de samme betingelser.
En side-ved-side-sammenligning av alfa-2b-interferonoppløsnings-stabilitetsdataene vist i tabell 3 og 4, viser at det er ingen signifikant stabilitetsforskjell mellom de vandige oppløsningsformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse som ble fremstilt under de nitrogen/lave oksygenbetingelser anvendt i eksempel 4, og de som ble fremstilt i henhold til eksempel 5 under omgivende luft ved lagring i 12 måneder ved 4 °C. En sammenligning av alfa-2b-interferonstabiliteten i løsningene i eksempel 4 og 5 lagret ved høyere temperaturer, f.eks. 25 <0> og 30 °C, viser derimot den beskyttende effekt som ble oppnådd ved den foretrukne (sikrere) anvendelse av nitrogenspyling for å bevirke lave, oppløste oksygennivåer i den vandige løsning mens det samtidig ble opprettholdt et oksygeninnhold i topprommet på en verdi på ikke mer enn ca. 4 volum%.
Den vandige oppløsningsformulering ifølge foreliggende oppfinnelse kan lagres i ethvert egnet, vasket og sterilisert filterkar eller beholder slik som flintglass-ampuller på 2 ml eller 5 ml av type I korket med grå butylgummikorker. De vandige oppløsningsformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan også lagres i prefylte multidosesprøyter slik som de som er anvendbare for utlevering av løsninger av legemidler, slik som insulin. Typiske egnede sprøyter innbefatter systemer omfattende en på forhånd fylt ampulle forbundet til en sprøyte av en penn-type, slik som "Novolet Novo Pen" tilgjengelig fra Novo Nordisk. Typiske, egnede systemer innbefatter en på forhånd fylt penn-type sprøyte som muliggjør enkel selvinjeksjon av brukeren, så vel som nøyaktige, reproduserbare doseinnstillinger.
De vandige oppløsningsformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som angitt i eksemplene, kan også lyofiliseres for å danne et pulver for rekonsti-tuering. Det lyofiliserte alfa-type interferonpulver er forventet å opprettholde sin kjemiske og biologiske stabilitet når det lagres ved 2 ° til 8 °C i minst 2 år.
Claims (7)
1. Stabil, vandig, injiserbar formulering med høy biologisk alfa-type interferonaktivitet og fri for humane, blodavledede produkter,
karakterisert ved at den omfatter: a. 0,1 x IO<6> til 100 x IO<6> IU/ml av alfa-type interferon; b. et buffersystem for å opprettholde en pH i området fra 4,5 til 7,1; c. en effektiv mengde av et chelateringsmiddel i området fra 0,01 til 1 mg/ml basert på mengden av interferon i (a), hvori chelateringsmidlet er dinatriumdihydrogenetylendiamintetraacetat eller sitronsyre; d. en mengde av en stabilisator valgt fra polyoksyetylen (20)-sorbi-tanmonolaurat og polyoksyetylen (80)-sorbitanmonooleat i området på 0,01 til 1,0 mg/ml basert på mengden av interferon i (a) tilstrekkelig til å stabilisere alfa-type-interferonet mot tap av alfa-type interferon; e. en effektiv mengde av natriumklorid som et tonisitetsmiddel i området på l til 10 mg/ml basert på mengden av interferon i (a); f. en effektiv mengde av et antimikrobielt konserveringsmiddel valgt fra m-kresol, fenol, metylparaben, propylparaben eller blandinger derav, hvori den effektive mengde av m-kresol er i området på 0,5 til 2 mg/ml, den effektive mengde av fenol er i området på 0,5 til 5 mg/ml, den effektive mengde av metylparaben er i området på 0,6 til 1,8 mg/ml, og den effektive mengde av propylparaben er i området på 0,06 til 0,18 mg/ml, alle basert på mengden av interferon i (a); og g. en mengde av vann for injeksjon tilstrekkelig til å fremstille en
oppløsning av de ovenfor angitte bestanddeler;
hvilken formulering er fri for et massedannende middel.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at buffersystemet er natriumdibasisk fosfat og natrium-monobasisk fosfat.
3. Formulering ifølge krav 1, hvori chelateringsmidlet er edetatdinatrium eller sitronsyre.
4. Formulering ifølge krav 1, hvori angitte konserveringsmiddel er valgt fra m-kresol, fenol, metylparaben, propylparaben eller blandinger derav.
5. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at alfa-type interferon er interferon alfa-2.
6. Stabil, vandig, injiserbar formulering med høy biologisk interferon alfa-2-aktivitet og fri for humant serumalbumin,
karakterisert ved at den omfatter:
hvilken formulering er fri for massedannende middel.
7. Stabil, vandig, injiserbar oppløsningsformulering med høy biologisk interferon alfa-2-aktivitet og fri for humant serumalbumin, karakterisert ved at den omfatter:
hvilken formulering er fri for et massedannende middel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/329,813 US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1994-10-11 | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| PCT/US1995/012362 WO1996011018A1 (en) | 1994-10-11 | 1995-10-10 | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971633D0 NO971633D0 (no) | 1997-04-10 |
| NO971633L NO971633L (no) | 1997-04-10 |
| NO320604B1 true NO320604B1 (no) | 2005-12-27 |
Family
ID=23287133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971633A NO320604B1 (no) | 1994-10-11 | 1997-04-10 | Stabile, vandige alfa-interferonopplosningsformuleringer |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5766582A (no) |
| EP (2) | EP0777495B1 (no) |
| JP (2) | JP3978228B2 (no) |
| KR (1) | KR100401401B1 (no) |
| CN (1) | CN1102408C (no) |
| AT (2) | ATE194774T1 (no) |
| AU (1) | AU708337B2 (no) |
| BR (1) | BR9509313A (no) |
| CA (1) | CA2201749C (no) |
| CZ (1) | CZ296961B6 (no) |
| DE (2) | DE69518084T2 (no) |
| DK (1) | DK0777495T3 (no) |
| ES (2) | ES2148568T3 (no) |
| FI (2) | FI116558B (no) |
| GR (1) | GR3034619T3 (no) |
| HK (1) | HK1008813A1 (no) |
| HU (1) | HU225494B1 (no) |
| NO (1) | NO320604B1 (no) |
| NZ (1) | NZ294464A (no) |
| PL (1) | PL183797B1 (no) |
| PT (1) | PT777495E (no) |
| RU (1) | RU2157236C2 (no) |
| SK (1) | SK282949B6 (no) |
| UA (1) | UA42028C2 (no) |
| WO (1) | WO1996011018A1 (no) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| TWI243057B (en) * | 1998-03-26 | 2005-11-11 | Schering Corp | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
| US6180096B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-01-30 | Schering Corporation | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
| CZ300540B6 (cs) | 1998-05-15 | 2009-06-10 | Schering Corporation | Farmaceutický prostredek obsahující ribavirin v kombinaci s interferonem alfa pro lécbu pacientu s chronickou infekcí hepatitidy C genotypu 1 |
| EP1129111B1 (en) | 1998-11-12 | 2008-10-01 | Schering Corporation | Methods for conversion of interferon isoforms and products thereof |
| US6281337B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-08-28 | Schering Corporation | Methods for conversion of protein isoforms |
| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
| US6362162B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-03-26 | Schering Corporation | CML Therapy |
| US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
| CN1390132A (zh) | 1999-04-08 | 2003-01-08 | 先灵公司 | 聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用 |
| US6605273B2 (en) | 1999-04-08 | 2003-08-12 | Schering Corporation | Renal cell carcinoma treatment |
| AR029160A1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-06-18 | Schering Corp | El uso del interferon-alfa pegilado para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de celula renal, un kit y el uso del mismo |
| CA2369444C (en) * | 1999-04-09 | 2009-08-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions of erythropoietin |
| KR100399156B1 (ko) * | 1999-11-19 | 2003-09-26 | 주식회사 엘지생명과학 | α-인터페론의 용액제형 |
| CN1175901C (zh) * | 1999-12-06 | 2004-11-17 | 天津华立达生物工程有限公司 | 一种稳定的干扰素水溶液 |
| CA2396503A1 (en) | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Jeffrey W. Steaffens | Stabilizing diluent for polypeptides and antigens |
| JP4536194B2 (ja) * | 2000-02-17 | 2010-09-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定な注射用製剤 |
| CN1245215C (zh) | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
| JP4320177B2 (ja) * | 2001-04-04 | 2009-08-26 | アルザ・コーポレーシヨン | 抗微生物適合性レザバー組成物を含む経皮性電気輸送デリバリー装置 |
| WO2002083165A1 (fr) * | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparations stables destinees a etre injectees |
| LT4947B (lt) | 2001-09-26 | 2002-08-26 | Biotechnologijos Institutas | Interferono alfa farmacinė kompozicija |
| US20050232899A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| US6830744B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-12-14 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040175359A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-09-09 | Desjarlais John Rudolph | Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity |
| US7585647B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
| GB2429207A (en) * | 2004-02-02 | 2007-02-21 | Ambrx Inc | Modified human interferon polypeptides and their uses |
| CN1724567B (zh) * | 2004-07-22 | 2010-08-18 | 北京三元基因工程有限公司 | 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液 |
| DE602005022895D1 (de) | 2004-08-12 | 2010-09-23 | Schering Corp | Stabile pegylierte interferon-formulierung |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| ES2302402B1 (es) | 2005-06-16 | 2009-05-08 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa. |
| CU23432B6 (es) * | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| US8679472B1 (en) | 2006-10-05 | 2014-03-25 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc |
| CN103965347B (zh) | 2007-05-02 | 2017-07-18 | Ambrx公司 | 经修饰干扰素β多肽和其用途 |
| US8216571B2 (en) * | 2007-10-22 | 2012-07-10 | Schering Corporation | Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using |
| EP2286359A2 (en) * | 2008-03-27 | 2011-02-23 | Medtronic, Inc. | Method and system to define patient specific therapeutic regimens by means of pharmacokinetic and pharmacodynamic tools |
| US20110293557A1 (en) | 2008-06-13 | 2011-12-01 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Conjugates for the administration of biologically active compounds |
| KR101820024B1 (ko) | 2008-10-17 | 2018-01-18 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물 |
| KR101303388B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| RU2014102102A (ru) | 2011-06-23 | 2015-07-27 | Дигна Байотек, С.Л. | КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С |
| EA201590790A1 (ru) | 2012-10-26 | 2015-08-31 | Люпин Лимитед | СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b |
| DK2983697T3 (en) | 2013-04-03 | 2019-02-25 | Sanofi Sa | TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| ES2524516B1 (es) * | 2014-05-29 | 2015-03-31 | Grifols Worldwide Operations Limited | Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido |
| WO2016046101A1 (en) * | 2014-09-23 | 2016-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Stable, benzyl alcohol-free aqueous solution formulations containing alpha-type interferon |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| MA45276A (fr) * | 2015-06-18 | 2018-04-25 | Sage Therapeutics Inc | Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation |
| RU2623050C2 (ru) * | 2015-12-03 | 2017-06-21 | Виталий Эдуардович Боровиков | Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения |
| KR200492470Y1 (ko) | 2020-03-26 | 2020-10-21 | 사공탁 | 빌라 주택용 쓰레기 수거함 |
| RU2768656C1 (ru) * | 2021-09-10 | 2022-03-24 | Илья Александрович Марков | Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления |
| CN113797318B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-06-30 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种干扰素组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3262575D1 (en) * | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
| JPS59176216A (ja) * | 1983-03-28 | 1984-10-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 有用なインタ−フエロン製剤 |
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| JPS60243028A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インタ−フエロンの可溶化方法 |
| US4857316A (en) * | 1984-10-03 | 1989-08-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Synergistic antiviral composition |
| US4606917A (en) * | 1984-10-03 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A) Inc. | Synergistic antiviral composition |
| JPS61277633A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Toray Ind Inc | インタ−フエロン組成物 |
| US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| EP0284249A1 (en) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Lyophilized lymphokine composition |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| JP3292894B2 (ja) * | 1993-05-12 | 2002-06-17 | 日本電信電話株式会社 | 集積化受光回路 |
-
1994
- 1994-10-11 US US08/329,813 patent/US5766582A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-10 DE DE69518084T patent/DE69518084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 JP JP51260696A patent/JP3978228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 PL PL95319603A patent/PL183797B1/pl unknown
- 1995-10-10 AT AT95935151T patent/ATE194774T1/de active
- 1995-10-10 HU HU9702262A patent/HU225494B1/hu unknown
- 1995-10-10 AU AU37279/95A patent/AU708337B2/en not_active Expired
- 1995-10-10 CN CN95195600A patent/CN1102408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 CZ CZ0110497A patent/CZ296961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 PT PT95935151T patent/PT777495E/pt unknown
- 1995-10-10 CA CA002201749A patent/CA2201749C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 SK SK439-97A patent/SK282949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 UA UA97052124A patent/UA42028C2/uk unknown
- 1995-10-10 EP EP95935151A patent/EP0777495B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 BR BR9509313A patent/BR9509313A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 NZ NZ294464A patent/NZ294464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 DK DK95935151T patent/DK0777495T3/da active
- 1995-10-10 ES ES95935151T patent/ES2148568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 RU RU97107611/14A patent/RU2157236C2/ru active
- 1995-10-10 WO PCT/US1995/012362 patent/WO1996011018A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-10 DE DE69531314T patent/DE69531314T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 ES ES99119434T patent/ES2198830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 KR KR1019970702346A patent/KR100401401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 EP EP99119434A patent/EP0970703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 AT AT99119434T patent/ATE245033T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-10 FI FI971486A patent/FI116558B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 NO NO19971633A patent/NO320604B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 US US09/096,708 patent/US5935566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 HK HK98109513A patent/HK1008813A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-13 GR GR20000402304T patent/GR3034619T3/el unknown
-
2005
- 2005-10-19 FI FI20055562A patent/FI117377B/fi not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-20 JP JP2006117296A patent/JP2006193536A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320604B1 (no) | Stabile, vandige alfa-interferonopplosningsformuleringer | |
| JP5346065B2 (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| EP0652766B2 (en) | Human growth hormone aqueous formulation | |
| KR101084412B1 (ko) | 코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제 | |
| EP1750751B1 (en) | Stabilized interferon liquid formulations | |
| AU683469B2 (en) | Stable liquid compositions of gamma interferon | |
| AU754002B2 (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| MXPA97002578A (en) | Alfa-interferonestable acu solution formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
| MK1K | Patent expired |