HU225494B1 - Stable, aqueous alfa interferon solution formulations - Google Patents

Stable, aqueous alfa interferon solution formulations Download PDF

Info

Publication number
HU225494B1
HU225494B1 HU9702262A HU9702262A HU225494B1 HU 225494 B1 HU225494 B1 HU 225494B1 HU 9702262 A HU9702262 A HU 9702262A HU 9702262 A HU9702262 A HU 9702262A HU 225494 B1 HU225494 B1 HU 225494B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
interferon
polysorbate
alpha
composition
alfa
Prior art date
Application number
HU9702262A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77287A (hu
Inventor
Pui-Ho C Yuen
Douglas F Kline
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT77287A publication Critical patent/HUT77287A/hu
Publication of HU225494B1 publication Critical patent/HU225494B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Description

A találmány stabil vizes oldatkészítményekre vonatkozik, amelyek humán vérszérumból származó termékektől mentesek, és amelyek hosszú időn keresztül megtartják az alfa-típusú interferon nagy biológiai aktivitását, valamint nagy kémiai és nagy fizikai stabilitását.
A 4 496 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan, biológiailag stabil alfa-interferon vizes oldatkészítményeket ismertet, amelyek alfa-interferont, humán szérumalbumint és alanint vagy glicint, vizet, továbbá a pH 6,5-8,0 között tartásához egy pufferrendszert tartalmaznak. A humán szérumalbumin (HSA) egyrészt az alfa-interferon stabilizátoraként funkcionál, másrészt megakadályozza az oldat azon alfa-interferonveszteségeit, amelyeket az alfa-interferonnak a keverőedények, berendezések és tárolótartályok rozsdamentesacél- vagy üvegfelületein történő lerakódása és/vagy adszorpciója okoz. Az alfa-interferont és humán szérumalbumint tartalmazó oldatkészítmények hosszú időn keresztül, például két évnél hosszabb ideig megtartják az alfa-interferon kémiai és biológiai stabilitását, ha az ilyen oldatokat 2-8 °C hőmérsékleten tárolják.
A világszerte terjedő AIDS-fertőzések miatt az egészségügyi szervezetek megkövetelik a gyártóktól, hogy az olyan termékeken, például az alfa-interferontermékeken, amelyek humán vérből származó termékeket, például humán szérumalbumint is tartalmaznak, helyezzenek el erre utaló figyelmeztető felhívást.
Jelentős igény van az alfa-típusú interferon oldattermékek új típusú formálási eljárásai iránt, amelyek segítségével olyan oldatkészítmények nyerhetők, amelyek nem tartalmaznak humán vérből származó termékeket, például humán szérumalbumint, ugyanakkor a vizes oldatkészítményekben hosszú tárolási időn keresztül megtartják a nagy kémiai és nagy fizikai stabilitást, valamint a nagy biológiai alfa-interferonaktivitást.
Az EP-A-0284249 számú szabadalmi irat környezeti hőmérsékleten hosszú időtartamú tárolásra való alkalmasságra tervezett liofilizált rekombináns alfa-2 interferon készítményeket ismertet. Ezek a készítmények stabilizátort és duzzasztószert is igényelnek. A glicin, alanin és a humán szérumalbumin hatékony stabilizátorok, és a humán szérumalbumin és a mannit hatékony duzzasztószerek. A 4. példa egy olyan humán szérumalbumintól mentes oldatot ír le, amely egy alfa-interferont, kelátképzőt és 40 mg/ml mannitot tartalmaz, amelyben a mannit duzzasztószerként van jelen.
A WO-A-89/04177 számú szabadalmi irat, különösen stabilizátorként polihidroxi cukoralkoholokat tartalmazó gamma-interferonkészítményeket ismertet. Tipikusan 40 mg/ml mannitot alkalmaznak a gamma-interferon stabilizálására.
A JP 59/176,216 számú szabadalmi irat antiszeptikus szereket ismertet humán szérumalbumin-mentes interferonkészítményekre.
A JP 61/277633 számú szabadalmi irat többek között humán szérumalbumin-mentes stabilizált vizes interferonkészítményeket ismertet, és erre a célra kiterjedt számú felületaktív szer és szorbitánszármazékok alkalmazását javasolja. A béta-interferon (1. és 2. példák) és a gamma-interferon (3. példa) stabilizálását ismertetik. A gamma-interferon stabilizálása viszont gyenge minőségű, ugyanis hét nap elteltével az interferon aktivitása 59%-ra csökkent.
A JP 63/26160 számú szabadalmi irat tárgya az interferontartalmú oldatok stabilizálására vonatkozó eljárás, viszont ez csak részlegesen tisztított olyan természetes interferonra vonatkozik, amely humán vérszérumból származó termékeket tartalmaz.
A jelen találmány olyan, nagy biológiai alfa-interferonaktivitású és humán vérből származó termékektől mentes stabil vizes oldatkészítményre vonatkozik, amely a következő összetevőket tartalmazza:
a) 0,T10®-100-10® NE/ml alfa-típusú interferon;
b) 4,5-7,1 közötti pH-tartomány fenntartására szolgáló pufferrendszer;
c) hatásos mennyiségű kelátképző;
d) az alfa-típusú interferon vesztesége ellen egy, a Polysorbate 20 és Polysorbate 80 közül választott stabilizátor olyan mennyisége, amely elegendő az alfa-típusú interferon stabilizálásához;
e) hatásos mennyiségű tonizálószer;
f) hatásos mennyiségű antimikrobiális prezervatívum; és
g) a fentiekben felsorolt komponensek oldatának előállításához elegendő injekciós víz, és a készítmény duzzasztószerként hatásos mennyiségű mannittól mentes, amennyiben a stabilizátor a Polysorbate 20.
A jelen találmány olyan, nagy biológiai alfa-interferonaktivitású és humán vérből származó termékektől mentes stabil vizes oldatkészítményre vonatkozik, amely a következő összetevőket tartalmazza:
a) 0,T10®-100-10® NE/ml alfa-típusú interferon;
b) 4,5-7,1 közötti pH-tartomány fenntartására szolgáló pufferrendszer;
c) körülbelül 0,01-1 mg/ml dinátrium-dihidrogénetilén-diamin-tetraacetát;
d) körülbelül 0,01-1 mg/ml Polysorbate 20 vagy Polysorbate 80;
e) körülbelül 1-9 mg/ml nátrium-klorid;
f) hatásos mennyiségű, a következő csoportból kiválasztott antimikrobiális prezervatívum: m-krezol, fenol, metil-parabén, propil-parabén vagy ezek keverékei; és
g) injekciós víz q. s. 1 ml-re.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás olyan, nagy biológiai alfa-interferonaktivitású és humán vérből származó termékektől mentes stabil vizes oldatkészítményre vonatkozik, amely a következő összetevőket tartalmazza:
mg/ml
a) alfa-2 interferon 5-10®-50-10®NE
b) vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfát 1,8
c) dinátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát 1,3
d) dinátrium-dihidrogén-etilén-diamintetraacetát 0,1
e) Polysorbate 80 0,1
f) metil-parabén 1,2
HU 225 494 Β1
g) propil-parabén 0,12
h) nátrium-klorid 7,5
i) injekciós víz q. s. 1 ml-re
Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás olyan, nagy biológiai alfa-interferonaktivitású és humán vérből származó termékektől mentes stabil vizes oldatkészítményre vonatkozik, amely a következő összetevőket tartalmazza:
mg/ml
a) alfa-2 interferon 5Ί06-50·106 NE
b) vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfát 1,8
c) dinátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát 1,3
d) dinátrium-dihidrogén-etilén-diamintetraacetát 0,1
e) Polysorbate 80 0,1
f) m-krezol 1,5
g) nátrium-klorid 7,5
h) injekciós víz q. s. 1 ml-re
A találmány magában foglal egy eljárást nagy biológiai alfa-interferonaktivitású és humán vérből származó termékektől mentes stabil vizes oldatkészítmény előállítására, amelynek során egy alfa-típusú interferon hatásos mennyiségét összekeverjük egy 4,5-7,1 közötti pH-tartomány fenntartására alkalmas pufferrendszerrel, egy kelátképző szerrel, Polysorbate 20-szal vagy Polysorbate 80-nal, egy tonizálószerrel, egy antimikrobiális prezervatívummal és egy oldat kialakításához elegendő mennyiségű vízzel. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megoldása értelmében az oldatot oldott oxigéntől lényegében mentesen állítjuk elő és tároljuk, továbbá az oldat feletti inért atmoszférájú gáztérben az oxigén koncentrációját körülbelül 4 térfogat%-nál kisebb értéken tartjuk.
Továbbá a találmány szerinti készítmények és eljárások duzzasztószerként hatásos mennyiségű mannittól mentesek.
Egyedi összetevők és ezek specifikus mennyiségeinek megfelelő megválasztásával lehetővé vált, hogy olyan, alfa-típusú interferon vizes oldatkészítményt fejlesszünk ki, amely nem tartalmaz humán szérumalbumint, ugyanakkor 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás során legalább 24 hónapon keresztül megtartja az alfa-típusú interferon nagy kémiai, biológiai és fizikai stabilitását.
A jelen leírásban alkalmazott „humán vérből származó termékektől mentes” kifejezés arra utal, hogy a találmány szerinti oldatkészítmények előállítása során nem alkalmazunk humán vérből származó termékeket, például humán szérumalbumint.
A leírásban a „nagy kémiai stabilitás kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti készítményekben alkalmazott alfa-típusú interferon 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás esetén legalább 24 hónapon keresztül megtartja kémiai integritásának legalább 85%-át, előnyösen 85-100%-át. Lásd az 1. és 2. táblázatot. A kémiai integritást a proteintartalom HPLC útján történő mérésével, például Nagabhushan módszere szerint határozzuk meg [Nagabhushan et al., „Characterization of Genetically Engineered ALFA-2 Interferon”, in Interferon Research Clinical Application, and Regulatory Consideration, Zoon et al., eds., Elsevier Science
Publishing Co., Inc. (1984), 79-88. oldal], (Az eredményeket lásd az 1-4. táblázatokban.)
A jelen leírásban a találmány szerinti készítményekben alkalmazott alfa-típusú interferonnal kapcsolatban használt „nagy biológiai stabilitás” kifejezés arra utal, hogy a készítményben lévő alfa-típusú interferon 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás esetén legalább 24 hónapon keresztül megtartja biológiai aktivitásának legalább 75%-át, előnyösen legalább 85%-át, még előnyösebben 90-100%-át. (Az eredményeket lásd az
1- 4. táblázatokban.) A biológiai aktivitást standardeljárással, például Protzman módszerének [W. P. Protzman et al., J. Clinical Microbiology, 22, 596-599 (1985)] megfelelően egy vírus cytopathicus hatásának (CPE) gátlását mérve határozzuk meg.
A jelen leírásban a találmány szerinti készítményekben alkalmazott alfa-típusú interferonnal kapcsolatban használt „nagy fizikai stabilitás” kifejezés arra utal, hogy a találmány szerinti készítmény 2-8 °C hőmérsékleten végzett tárolás esetén legalább 24 hónapon keresztül tiszta marad, azaz nem opalizál, és nem mutat látható (vagyis körülbelül 60-70 mikrométeres átmérőnél nagyobb) szemcsés anyagot. Az 1., 2. és 3. táblázatban látható eredmények meglepő módon azt mutatják, hogy a proteintermékeket, például alfa-típusú interferont tartalmazó oldatkészítmények legtöbbjében
2- 8 °C közötti hőmérsékleten végzett hosszabb tárolás során látható (azaz körülbelül 60-70 mikrométeres átmérőnél nagyobb) szemcsés anyag képződik. A találmány szerinti oldatkészítményben (1-4. táblázatok) lévő szemcsés anyag meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszerek leírása a következő helyen található: The United States Pharmacopeia/The National Formulary USP 23/NF 18, United States Pharmacopeial Convention, Inc., (1995), Rockville, Maryland, Amerikai Egyesült Államok; Physical Test <788>, 1813-1826. oldal. A találmány szerinti oldatkészítmények vizuális leírásának meghatározásához alkalmazott eljárás ismertetése a következő helyen található meg: USP 23, „General Requirement Test and Assays <1> Injections”, 1650-1652. oldal.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti készítményekhez kelátképző szert adva elkerülhető a látható szemcsés anyag kialakulása. Az alkalmas kelátképző szerek jellegzetes példái közé tartozik a dinátrium-dihidrogén-etilén-diamin-tetraecetsav (dinátrium-EDTA) és a citromsav. Előnyös a dinátrium-EDTA alkalmazása. Anélkül, hogy bármilyen elméleti megfontoláshoz ragaszkodnánk, véleményünk szerint a dinátrium-EDTA hatékonyan komplexálja az olyan fémionok, például Zn2+-, Fe2+-, Cu2+- vagy Al3+-ionok nyomnyi mennyiségeit, amely ionok a vivőanyagokban és a csomagolóanyagokban, például a gumidugókban vagy tömítésekben lehetnek jelen. Mivel a dinátrium-EDTA az említett fémionokkal szemben nagyobb affinitást mutat, mint az alfa-típusú interferonok iránt, a fémionok és az alfa-típusú interferonok közötti, az oldhatatlan komplexek (például látható szemcsés anyag formájában történő) képződését eredményező kölcsönhatás és az ezzel
HU 225 494 Β1 együtt járó aktivitáscsökkenés elkerülhetővé válik. 0,1 Ί06-100Ί06 nemzetközi egység (NE) alfa-típusú interferon/ml koncentráció esetén a kelátképző szer hatásos mennyisége 0,01-1 mg/ml értéknek felel meg. Előnyösen 0,1 mg dinátrium-EDTA-t használunk 5·106-50Ί06 NE alfa-2 interferonra vonatkoztatva.
A találmány szerinti készítmények számára alkalmasak azok a pufferrendszerek, amelyek a vizes oldatkészítmény pH-ját képesek 4,5 és 7,1, előnyösen 6,5 és 7,1 közötti tartományban, legelőnyösebben 6,8-en tartani. Előnyösen egy nátrium-dihidrogén-foszfát- és dinátrium-hidrogén-foszfát-pufferrendszert alkalmazunk. Egy milliliterenként 0,1Ί06-100Ί06 NE alfa-típusú interferont tartalmazó készítmény esetén az előnyös nátrium-dihidrogén-foszfát/dinátrium-hidrogén-foszfát pufferrendszert szokásosan 0,005-0,1 mólos koncentrációban használjuk. A kívánt 4,5-7,1 pH-tartomány fenntartására alkalmas további pufferrendszerek közé tartozik a nátrium-citrát/citromsav és a nátrium-acetát/ecetsav rendszer.
A találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra alkalmas tonizálószer bármely olyan szer lehet, amely képes a találmány szerinti készítményeket a humán szérummal azonos ozmózisnyomásúvá tenni. Az alkalmas tonizálószerek jellegzetes példái közé tartozik a nátrium-klorid, a mannit, a glicin, a glükóz és a szorbit. Tonizálószerként előnyösen nátrium-kloridot alkalmazunk.
A milliliterenként 0,1Ί06-100·106 NE alfa-típusú interferont tartalmazó találmány szerinti készítmények esetén a tonizálószer mennyisége 1-10 mg/ml közötti értékű. A milliliterenként 5Ί 06-50Ί06 NE alfa-típusú interferont tartalmazó találmány szerinti készítmények esetén előnyösen 7,5 mg/ml nátrium-kloridot alkalmazunk.
Az alfa-típusú interferonproteineknek, például az alfa-2b interferonnak az alfa-típusú interferont tartalmazó találmány szerinti készítmények előállítására szolgáló eszközök rozsdamentesacél- vagy üvegfelületein történő adszorpciójának megakadályozásához stabilizálószerként szorbitán-mono-9-oktadecenoát-poli(oxi-etilén)-származékokat, például Polysorbate 80-at vagy Polysorbate 20-at alkalmazhatunk. A találmány szerinti készítményben a Polysorbate 80 vagy 20 0,01-1,0 mg/ml mennyiségben hatásos egy milliliterenként 0,1 -106—100-106 NE alfa-típusú interferont tartalmazó készítmény esetén. Előnyösen Polysorbate 80-at használunk. Még előnyösebben valamennyi találmány szerinti oldatkészítményben 0,1 mg/ml Polysorbate 80-at alkalmazunk. Amennyiben az alfa-típusú interferon, például az alfa-2 interferon koncentrációja kisebb, mint körülbelül 15Ί06 NE/ml, például 6Ί06 NE/ml, és ugyanakkor nem használunk Polysorbate 80-at, az alfa-típusú interferon adszorpciója következtében fellépő aktivitáscsökkenés szignifikánsan csökkenti a készítmény biológiai aktivitását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a Polysorbate 80 meggátolja az alfa-2b-interferon-veszteséget, és a biológiai aktivitás csökkenése nélkül lehetővé teszi az alfa-2b interferon szisztémás eloszlását. A találmány szerinti készítmények kifejlesztése során meglepve tapasztaltuk, hogy más nemionos felületaktív anyagokhoz, például a Pluronic F127-hez és a Pluronic F68-hoz képest a Polysorbate 80 egészen kiváló kémiai és biológiai stabilitást biztosít az alfa-2b interferon számára.
Az alfa-típusú interferonnak a találmány szerinti készítményben felhasználható mennyisége 0,1 Ί06 NE/ml, előnyösen 5Ί06-5Ί06 NE/ml közötti értékű.
A jelen leírásban alkalmazott „alfa-típusú interferon” kifejezés olyan, nagymértékben homológ, fajspecifikus proteinek családjára utal, amelyek gátolják a vírusreplikációt és a sejtproliferációt, továbbá modulálják az immunválaszt. Az alfa-típusú interferonok jellegzetes példái közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: alfa-2a interferon, például a ROFERON A alfa-2a interferon (Hoffmann-La Roche, Nutley, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok); alfa-2b interferon, például az INTRON A alfa-2b interferon (Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok); alfa-2c interferon, például a BEROFOR alfa-2c interferon (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok); alfa-n1 interferon (természetes alfa-interferonok tisztított keveréke), amilyen például a SUMIFERON (Sumitomo, Japán) vagy a WELLFERON (The Wellcome Foundation Ltd, London, Nagy-Britannia) alfa-n1 interferon; konszenzuális alfa-interferon (Amgen, Inc., Newbury Park, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok); alfa-n3 interferon (az Interferon Sciences által előállított természetes alfa-interferonkeverék), amilyen például az ALFERON védjegy alatt árusított (Purdue Frederick Co., Norwalk, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok) termék. Az alfa-2a vagy az alfa-2b interferon alkalmazása előnyös. Még előnyösebben alfa-2b interferont használunk.
A találmány szerinti készítményekben történő felhasználásra alkalmasnak bizonyult antimikrobiális prezervatívumok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: m-krezol, fenol, metil-parabén és propil-parabén, valamint a fentiekben felsorolt prezervatívumok keverékei, amilyenek például a fenol/metil-parabén keverékek.
Egy milliliterenként 0,T106-100-106 NE alfa-típusú interferont tartalmazó készítmény esetén az m-krezol 0,5-2 mg/ml koncentrációja bizonyult hatásosnak a találmány szerinti készítményben. Egy milliliterenként 5Ί0®-50·105 NE alfa-2b interferont tartalmazó készítményben előnyösen 1,5 mg/ml koncentrációban alkalmazzuk az m-krezolt.
Egy milliliterenként 0,1Ί06-100Ί06 NE alfa-típusú interferont tartalmazó készítmény esetén a fenol 0,5-2 mg/ml koncentrációja bizonyult hatásosnak.
Ha a találmány szerinti készítmény milliliterenként 0,1Ί06-100Ί0θ NE alfa-típusú interferont tartalmaz, a metil-parabén hatásos mennyisége 0,6-1,8 mg/ml, illetve a propil-parabén hatásos mennyisége 0,06-0,18 mg/ml értékű.
Amennyiben a találmány szerinti készítmény milliliterenként 0,1Ί06-100Ί06 NE alfa-2b interferont tar4
HU 225 494 Β1 talmaz, előnyösen 1,2 mg/ml metil-parabén és 0,12 mg/ml propil-parabén kombinációját alkalmazzuk.
Antimikrobiális prezervatívumként még előnyösebben m-krezolt alkalmazunk.
A találmány szerinti készítmények előállítására al- 5 kalmazott víz előnyösen injekciós víz.
A találmány szerinti, az alfa-típusú interferon nagy biológiai aktivitását, valamint nagy kémiai és nagy fizikai stabilitását humán szérumalbumin-stabilizátor alkalmazása nélkül is hosszú tárolási időn keresztül megőr- 10 ző vizes oldatkészítmények kifejlesztése során felismertük, hogy egy szorbitán-mono-9-oktadecenoát-poli(oxi-etilén)-származék, például a Polysorbate 80 azon mennyisége, amely ahhoz szükséges, hogy a származék stabilizálóhatást fejtsen ki az alfa-típusú interferon- 15 ra, közvetlen hatást gyakorol az antimikrobiális prezervatívum azon hatásos mennyiségére, amelyet a vizes oldatkészítményhez azért adunk, hogy biztosítsuk a készítmény megfelelő, a különféle országok egészségügyi előírásai szerinti követelményeket kielégítő anti- 20 mikrobiális védelmét, ugyanakkor azonban még nem okoz nemkívánatos zavarosodást az oldatban.
Amennyiben az előnyös stabilizálószer, azaz a Polysorbate 80 az előnyös 0,1 mg/ml hatásos mennyiségben volt jelen a találmány szerinti készítményekben, az 25 előnyös antimikrobiális prezervatívum, például az m-krezol azon hatásos mennyisége, amelyet még zavarosodás kiváltása nélkül adhattunk hozzá a készítményhez, kritikus jellemzőnek bizonyult. Például ha egy 0,1 mg/ml Polysorbate 80-at tartalmazó készítmény (lásd például a 30
3. példát) esetén a hozzáadott m-krezol mennyiségét 1,75 mg/ml fölé emeltük, zavarosodást figyeltünk meg. Hasonló zavarosodási problémákat tapasztaltunk, amikor az így nyert készítményben lévő Polysorbate 80 mennyiségét 0,01 mg/ml és 1 mg/ml között változtattuk. Nem figyeltünk meg viszont zavarosodást akkor, ha egy, a 3. példa szerinti eljárással előállított, 0,1 mg/ml Polysorbate 80-at tartalmazó készítményhez 1,75 mg/ml vagy kevesebb, előnyösen körülbelül 1,5 mg/ml m-krezolt adtunk. Ugyanilyen kritikusnak bizonyult a prezervatívum mennyisége azokban az esetekben is, amikor antimikrobiális prezervatívumként parabéneket vagy fenolt használtunk. Amennyiben el akarjuk kerülni a zavarosodást, a 0,01-1 mg/ml Polysorbate 80-at tartalmazó találmány szerinti készítmények esetén a metil-parabén hatásos mennyisége nem lehet 1,2 mg/ml-nél nagyobb, ha 0,12 mg/ml propil-parabénnel együtt alkalmazzuk, illetve a fenol hatásos mennyiségének (ha a fenolt a parabének helyett használjuk) olyan tartományba kell esnie, amelynek alsó határértéke 0,5 mg/ml és felső határértéke 4 mg/ml-nél kisebb.
Az alfa-típusú interferonok készítményei jól alkalmazhatók különféle betegségek, például vesesejt-karcinómák, AIDS-szel kapcsolatos Kaposi-szarkóma, krónikus és akut hepatitis B, valamint krónikus és akut nem-A, nem-B/C hepatitis kezelésére. A találmány szerinti készítmények alkalmasak ezeknek a betegségeknek a kezelésére, különösen injektálható vizes oldatok formájában.
Példák
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák alfa-típusú interferonok vizes oldatainak az előállítását mutatják be.
Az 5. példa után felsorolt eljárásokat alkalmazzuk az 1-5. példákban ismertetett találmány szerinti készítmények előállítására.
1. példa
Hatóanyag:
Puffer:
Kelátképző szer:
Stabilizátor:
Tonizálószer:
Antimikrobiális prezervatívum alfa-2b interferon nátrium-foszfát (dinátrium-hidrogénfoszfát/nátrium-dihidrogén-foszfát) dinátrium-EDTA
Polysorbate 80 nátrium-klorid m-krezol vagy fenol vagy metil-parabén propil-parabén injekciós víz q. s.
0,1-10®-100-10® NE*/ml
0,005-0,1 M 0,01-1 mg/ml 0,01-1 mg/ml 1-9 mg/ml 0,5-1,75 mg/ml 0,5-<4 mg/ml 0,6-1,2 mg/ml 0,06-0,12 mg/ml 1 ml-re
Oldószer:
*: NE=nemzetközi egység
2. példa
Alfa-2b interferon 10-10® NE/ml
nátrium-dihidrogén-foszfát
(vízmentes) 1,8 mg/ml
dinátrium-hidrogén-
foszfát-víz (1/1) 1,3 mg/ml
dinátrium-EDTA 0,1 mg/ml
Polysorbate 80 0,1 mg/ml
metil-parabén 1,2 mg/ml
propil-parabén 0,12 mg/ml
nátrium-klorid 7,5 mg/ml
injekciós víz q. s. 1 ml-re
3. példa
Alfa-2b interferon 10-10® NE/ml
nátrium-dihidrogén-foszfát
(vízmentes) 1,8 mg/ml
dinátrium-hidrogén-
foszfát-víz (1/1) 1,3 mg/ml
dinátrium-EDTA 0,1 mg/ml
Polysorbate 80 0,1 mg/ml
m-krezol 1,5 mg/ml
nátrium-klorid 7,5 mg/ml
injekciós víz q. s. 1 ml-re
HU 225 494 Β1
A 2. és 3. példa stabilitási adatait - az előbbi sorrendnek megfelelően - az 1. és 2. táblázatban összegezzük.
4. példa 5
A 3. példa szerinti készítményt 6Ί06 NE/ml alfa-2b interferonnal, az alábbiakban részletezett előállítási eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során az oldatba nitrogént kevertünk be, és a gáztérben az oxigén mennyiségét legfeljebb körülbelül 4 térfogat%-os értéken tartottuk.
Az oldat 3 ml-ét tartalmazó ampullákat 30 °C, 25 °C és 4 °C hőmérsékleten tároltuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
5. példa
A 4. példa szerinti készítményt az alábbiakban részletezett előállítási eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az oldatba nem kevertünk be, illetve az oldat fölött nem alkalmaztunk nitrogént, és a gáztérben az oxigén mennyiségét a környezeti levegőben található körülbelül 20 térfogat%-os értéken tartottuk.
Az oldat 3 ml-ét tartalmazó ampullákat 30 °C, 25 °C és 4 °C hőmérsékleten tároltuk. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
Hasonló eredmények várhatók, ha az 1-5. példákban az alfa-2b interferont ekvivalens mennyiségű Roferon A, Wellferon vagy Sumiferon alfa-interferonnal helyettesítjük.
1. táblázat
A 2. példa szerinti készítmény alfa-2b interferon stabilitási adatai
Idő Hőmér- séklet Antivírusos vizsgálat (CPE) Proteintartalom (HPLC vizsgálat) Szemcsés anyag (szemcseszám/tartály) Leírás
(hónap) (°C) (10® NE/ml) (% L. S.) (pg/ml) (%-os gátlás) >10 pm >25 pm >50 pm
kezdeti 10,0 100 42,5 100 40 3 1 tszo*
3 4 9,0 90 42,4 100 16 13 11 tszo
6 4 10,0 100 41,8 98 8 3 1 tszo
9 4 10,0 100 43,3 102 52 3 0 tszo
12 4 10,0 100 44,3 104 17 4 2 tszo
18 4 9,8 98 41,5 98 6 1 0 tszo
24 4 10,0 100 39,5 93 5 1 0 tszo
*: tszo=tiszta, színtelen oldat, látható részecskéktől lényegében mentes
2. táblázat
A 3. példa szerinti készítmény alfa-2b interferon stabilitási adatai
Idő Hőmér- séklet Antivírusos vizsgálat (CPE) Proteintartalom (HPLC vizsgálat) Szemcsés anyag (szemcseszám/tartály) Leírás
(hónap) (”C) (10® NE/ml) (% L. S.) (pg/ml) (%-os gátlás) >10 pm >25 pm >50 pm
kezdeti 10,3 103 37,9 100 68 4 3 tszo*
1 4 10 100 38,2 101 142 24 23 tszo
3 4 10 100 38,9 103 311 63 35 tszo
6 4 10 100 40,0 105 206 17 16 tszo
9 4 10 100 37,1 97,9 211 109 50 tszo
12 4 10 100 36,6 96,6 300 65 12 tszo
15 4 10 100 36,1 95,3 123 8 6 tszo
*: tszo=tiszta, színtelen oldat, látható részecskéktől lényegében mentes
HU 225 494 Β1
3. táblázat
A 4. példa szerinti készítmény alfa-2b interferon stabilitási adatai
Idő Hőmér- séklet Antivírusos vizsgálat (CPE) Proteintartalom (HPLC vizsgálat) m-Krezol-vizsgálat Ampulla helyzete pH
(hónap) (’C) (106 NE/ml) (% L. S.) (pg/ml) (kezdeti %-a) (mg/ml) (% L. S.)
kezdeti 6,48 108 25,7 100 1,47 98,0 6,91
1 30 6,00 100 24,8 96,5 1,47 98,0 egyenes 6,90
6,00 100 24,8 96,5 1,47 98,0 fordított 6,90
3 4 6,00 100 23,5 91,4 1,46 97,3 egyenes 6,88
6,00 100 24,2 64,2 1,48 98,7 fordított 6,87
3 25 6,00 100 21,7 84,4 1,43 95,3 egyenes 6,88
6,00 100 21,7 84,4 1,47 98,0 fordított 6,88
6 4 6,00 100 24,6 95,7 1,46 97,3 egyenes 6,84
6,00 100 24,3 94,6 1,45 96,7 fordított 6,84
25 5,56 92,3 20,5 79,8 1,45 96,7 egyenes 6,85
6,00 100 20,4 79,4 1,44 96,0 fordított 6,85
12 4 6,00 100 23,4 91,0 1,47 98,0 egyenes 6,84
6,00 100 23,4 91,0 1,46 97,3 fordított 6,84
3. táblázat (folytatás)
Idő Hőmérséklet Az ampulla helyzete Szemcsés anyag (szemcseszám/ampulla) Leírás
(hónap) (’C) >10 pm >25 pm >50 pm
kezdeti 23 2 0 tszo*
1 30 egyenes fordított 109 55 61 11 16 2 tszo tszo
3 4 egyenes fordított 29 59 2 23 0 2 tszo tszo
3 25 egyenes fordított 141 49 76 16 17 3 tszo tszo
6 4 egyenes fordított 59 68 21 20 3 4 tszo tszo
6 25 egyenes fordított 38 57 4 8 0 0 tszo tszo
12 4 egyenes fordított 21 18 2 2 0 0 tszo tszo
*: tszo=tiszta, színtelen oldat, látható részecskéktől lényegében mentes
4. táblázat
Az 5. példa szerinti készítmény alfa-2b interferon stabilitási adatai
Idő Hőmér- séklet Antivírusos vizsgálat (CPE) Proteintartalom (HPLC vizsgálat) m-Krezol-vizsgálat Ampulla helyzete pH
(hónap) (’C) (106 NE/ml) (% L. S.) (pg/ml) (kezdeti %-a) (mg/ml) (% L. S.)
kezdeti 6,00 100 25,5 100 1,47 98,0 6,85
1 30 6,00 100 19,5 76,5 1,49 99,3 egyenes 6,82
6,00 100 19,5 76,5 1,50 100 fordított 6,83
HU 225 494 Β1
4. táblázat (folytatás)
Idő Hőmér- séklet Antivírusos vizsgálat (CPE) Proteintartalom (HPLC vizsgálat) m-Krezol-vizsgálat Ampulla helyzete pH
(hónap) (’C) (106 NE/ml) (% L. S.) (pg/ml) (kezdeti %-a) (mg/ml) (% L. S.)
3 4 6,00 100 24,0 94,1 1,43 95,3 egyenes 6,81
6,00 100 24,0 94,1 1,43 95,3 fordított 6,82
3 25 6,00 100 20,2 79,2 1,39 92,7 egyenes 6,82
6,00 100 19,6 76,9 1,41 94,0 fordított 6,82
6 4 6,00 100 24,6 96,5 1,47 98,0 egyenes 6,82
6,00 100 24,6 96,5 1,47 98,0 fordított 6,83
25 6,00 100 17,2 67,5 1,47 98,0 egyenes 6,83
6,00 100 16,1 63,1 1,48 98,7 fordított 6,84
12 4 7,56 126 23,3 91,4 1,58 105 egyenes 6,88
7,00 117 23,2 91,0 1,41 94,8 fordított 6,88
4. táblázat (folytatás)
Idő Hőmérséklet Az ampulla helyzete Szemcsés anyag (szemcseszám/ampulla) Leírás
(hónap) (’C) >10 pm >25 pm >50 pm
kezdeti 144 4 4 tszo*
1 30 egyenes fordított 89 64 3 1 1 0 tszo tszo
3 4 egyenes fordított 39 77 1 19 0 6 tszo tszo
3 25 egyenes fordított 57 140 1 24 0 1 tszo tszo
6 4 egyenes fordított 66 220 1 87 0 27 tszo tszo
6 25 egyenes fordított 92 241 3 5 0 0 tszo tszo
12 4 egyenes fordított 63 119 1 6 0 1 tszo tszo
*: tszo=tiszta, színtelen oldat, látható részecskéktől lényegében mentes
Előállítási eljárás az 1-5. példákhoz
A) Parabéntartalmú vizes oldatkészítmények (így a 2. példában bemutatott készítmény) formálása
1. A 70 °C-nál magasabb hőmérsékletű injekciós víz 50 hozzávetőleg 80%-át betöltjük egy keverővei ellátott, alkalmas köpennyel burkolt keverőedénybe.
2. Az injekciós víz hozzávetőleg 30%-át elkülönítve betöltjük egy másik alkalmas edénybe. A vizet lehűtjük és hőmérsékletét 20 °C és 25 °C között tart- 55 juk. Az oldott oxigénkoncentráció legfeljebb 0,25 ppm értéken tartásához a sarzs végső térfogatának kialakítása érdekében alkalmazandó vízbe megkezdjük a nitrogén bekeverését, illetve víz feletti nitrogénréteg kialakítását. 60
3. Az 1. lépés szerinti keverőedénybe bemérjük és keveréssel feloldjuk a metil-parabént és a propil-parabént, miközben az oldat hőmérsékletét 70 °C és 80 °C között tartjuk.
4. A 3. lépés szerinti oldatot lehűtjük és 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten tartjuk.
5. A 4. lépés szerinti oldatba bemérjük és keveréssel feloldjuk a következő összetevőket, miközben folytatjuk a nitrogén bekeverését és az oldat fölé rétegezését:
vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfát dinátrium-hidrogén-foszfát-víz (1/1) dinátrium-EDTA nátrium-klorid
HU 225 494 Β1
6. Megszakítjuk a nitrogén bekeverését az 5. lépés szerinti oldatba. A keverőedényben folytatjuk a nitrogén fölérétegezését.
7. Egy különálló edénybe bemérjük a Polysorbate 80-at, majd (egyliteres sarzs esetén) 50 ml injekciós vízben oldjuk. A Polysorbate 80 oldatát hozzáadjuk a 6. lépés szerinti oldathoz.
8. Ellenőrizzük az oldat pH-ját. A pH értékének 6,6 és 7,0 között kell lennie. pH-beállításra nincs szükség.
9. Az alfa-2a interferon hatóanyag oldatát keverés közben hozzáadjuk a 8. lépés szerinti oldathoz.
10. A sarzs végső térfogatának beállításához (a 2. lépésből nyert) nitrogénnel bekevert injekciós vizet adunk a 9. lépés szerinti keverékhez. Az oldatot a teljesen homogénné válásig enyhén kevertetjük.
11. Az oldatot előzetesen mosott és az integritására nézve tesztelt sterilizált szűrőn aszeptikus körülmények között szűrjük. A sterilizált oldatot egy előzetesen steril szűréssel kezelt nitrogénnel fedett sterilizált töltőedénybe gyűjtjük. A szűrés után teszteljük a szűrő integritását.
12. A 11. lépés szerinti töltőedényt steril szűréssel kezelt nitrogénnel fedjük és lezárjuk.
B) m-Krezol-tartalmú vizes oldatkészítmények (így a 3. példában bemutatott készítmény) formálása
A prezervatívumként m-krezolt tartalmazó vizes oldatok (így a 3. példában bemutatott készítmény) előállítására alkalmazott eljárás ugyanaz, mint amelyet a fentiekben ismertettünk, azzal az eltéréssel, hogy a 3. lépésben az oldat hőmérsékletét 20 °C és 25 °C között tartjuk, és az m-krezolt a 6. lépés után mérjük be.
C) Humán szérumalbumintól (HSA) mentes vizes alfa-interferon oldatkészítmények formálása környezeti levegőn
Az 1-4. példák szerinti HSA-mentes vizes alfa-interferonkészítmények előállításához alkalmazott eljárás megegyezett például az 5. példa szerinti készítmény előállításához alkalmazott eljárással, azzal az eltéréssel, hogy valamennyi lépést környezeti levegőn hajtottuk végre; az oldatba nem kevertünk be nitrogént, illetve az oldat fölé nem rétegeltünk nitrogént, és az edény gázterét (szokásosan körülbelül 20 térfogat% oxigént tartalmazó) környezeti levegő töltötte ki.
A nagy kémiai, fizikai és biológiai stabilitás fenntartásához a vizes alfa-interferonoldat előállításához alkalmazott víz, valamint az így előállított alfa-interferonoldat előnyösen oldott oxigéntől lényegében mentes, és a vizes oldatot legfeljebb 4 térfogat% oxigént tartalmazó inért, például nitrogénatmoszférájú gáztérrel állítjuk elő és tároljuk. A jelen leírásban alkalmazott „oldott oxigéntől lényegében mentes” kifejezés egy körülbelül 20-25 °C hőmérsékletű víz esetén legfeljebb 0,25 ppm értékű oxigénkoncentrációra utal. Az oldott oxigén koncentrációjának legfeljebb körülbelül 0,25 ppm-re csökkentése egyszerűen megvalósítható például úgy, hogy a vizes oldatok előállításához alkalmazott (körülbelül 20-25 °C közötti hőmérsékleten tartott) vízbe az oldott oxigén koncentrációjának legfeljebb körülbelül 0,25 ppm-re csökkentéséhez elegendő ideig (körülbelül 30 percen keresztül) egy inért gázt, például nitrogéngázt keverünk be. Annak érdekében, hogy az oldott oxigén koncentrációját 0,25 ppm értéken tartsuk, az inért gáz bekeverését az előállítási eljárás teljes időtartama alatt folytatjuk. Azt tapasztaltuk, hogy azokban a találmány szerinti vizes készítményekben, amelyek 1 ppm-es oldott oxigénkoncentrációval rendelkeztek, és amelyek gázterében 7 térfogat% oxigént tartalmazó atmoszféra volt, 3 hónapos 25 °C hőmérsékleten végzett tárolás után az alfa-interferon kémiai stabilitása sokkal nagyobb veszteséget mutatott, mint azokban az azonos körülmények között tárolt, ugyanilyen vizes készítményekben, amelyek az előnyös 0,25 ppm-es oldott oxigénkoncentrációval rendelkeztek, és amelyek gázterében az oxigén koncentrációja 4 térfogat% volt.
Az alfa-2b-interferon-oldatoknak a 3. és 4. táblázatban látható stabilitási adatait párhuzamosan összehasonlítva megfigyelhetjük, hogy a 4 °C-on végzett 12 hónapos tárolás esetén nincs szignifikáns stabilitási eltérés azok között a találmány szerinti vizes oldatkészítmény között, amelyeket egyrészt a 4. példában alkalmazott nitrogén/kevés oxigén körülmények között állítottunk elő, másrészt amelyeket az 5. példának megfelelően környezeti levegőn állítottunk elő. Ezzel szemben ha a tárolást magasabb hőmérsékleteken, például 25 °C-on vagy 30 °C-on végeztük, a 4. és 5. példa szerinti oldatok alfa-2b interferon stabilitási adatait összehasonlítva láthatjuk, hogy a vizes oldatban lévő oldott oxigén koncentrációjának csökkentése érdekében végzett nitrogénbekeverés előnyösebb (biztonságosabb) alkalmazása, valamint ezzel egyidejűleg a gáztérben az oxigéntartalom legfeljebb 4 térfogat%-os értéken tartása védőhatást biztosít.
A találmány szerinti vizes oldatkészítményt bármely alkalmas, kimosott és sterilizált töltőedényben vagy tartályban, például nyers butilgumi dugókkal lezárt 2 ml-es vagy 5 ml-es I. típusú flintüveg fiolákban tárolhatjuk. A találmány szerinti vizes oldatkészítményeket előre töltött, többdózisú fecskendőkben is tárolhatjuk, amilyeneket például bizonyos hatóanyagok, például az inzulin oldatainak a beadására alkalmaznak. Az alkalmas fecskendők jellegzetes példái közé tartoznak az olyan rendszerek, amelyek egy töltőtoll típusú, például a Novo Nordisk által forgalmazott Novolet Novo Pen fecskendőhöz csatlakoztatott előre töltött fiolát tartalmaznak. Az alkalmas rendszerek jellegzetes példái közé az olyan, előre töltött, töltőtoll típusú fecskendők tartoznak, amelyek lehetővé teszik a felhasználó számára az egyszerű öninjekciózást, valamint a pontos, reprodukálható adagolást.
A találmány szerinti, így a példákban bemutatott vizes oldatkészítményeket liofilizálhatjuk is, amelynek eredményeként olyan porokat nyerünk, amelyekből egyszerű oldással előállíthatjuk a találmány szerinti készítményeket. A liofilizált alfa-típusú interferonpor 2 °C és 8 “C közötti hőmérsékleten tárolva várhatóan legalább 2 éven keresztül megtartja kémiai és biológiai stabilitását.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Nagy biológiai alfa-típusú interferonaktivitással rendelkező és humán vérből származó termékektől mentes stabil, vizes készítmény, amely a következő összetevőket tartalmazza:
    a) 0,1Ί06-100Ί06 NE/ml alfa-típusú interferon;
    b) 4,5-7,1 közötti pH-tartomány fenntartására szolgáló pufferrendszer;
    c) hatásos mennyiségű kelátképző szer;
    d) az alfa-típusú interferon vesztesége ellen egy, a Polysorbate 20 és Polysorbate 80 közül választott stabilizátor olyan mennyisége, amely elegendő az alfa-típusú interferon stabilizálásához;
    e) hatásos mennyiségű tonizálószer;
    f) hatásos mennyiségű antimikrobiális prezervatívum; és
    g) a fentiekben felsorolt komponensek oldatának előállításához elegendő injekciós víz, és amennyiben a stabilizátor a Polysorbate 20, a készítmény duzzasztószerként hatásos mennyiségű mannittól mentes.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a pufferrendszer nátrium-dihidrogén-foszfát és dinátrium-hidrogén-foszfát.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kelátképző szer dinátrium-EDTA vagy citromsav.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a tonizálószer nátrium-klorid.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a prezervatívum az m-krezol, fenol, metil-parabén, propil-parabén vagy ezek keverékei közül kerül kiválasztásra.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben az alfa-típusú interferon alfa-2 interferon.
  7. 7. Nagy biológiai alfa-2-interferon-aktivitással rendelkező és humán szérumalbumintól mentes stabil vizes oldatkészítmény, amely a következő összetevőket tartalmazza:
    mg/ml
    a) alfa-2 interferon b) vízmentes nátrium-dihidrogén- 5-106—50-106 foszfát 1,8 c) dinátrium-hidrogén-foszfát- monohidrát 1,3 d) dinátrium-dihidrogén-etilén- diamin-tetraacetát 0,1 e) Polysorbate 20 és Polysorbate 80 közül választott stabilizátor 0,1 f) metil-parabén 1,2 g) propil-parabén 0,12 h) nátrium-klorid 7,5 i) injekciós víz q. s. 1 ml-re.
  8. 8. Nagy biológiai alfa-2-interferon-aktivitással rendelkező és humán szérumalbumintól mentes stabil vizes oldatkészítmény, amely a következő összetevőket tartalmazza:
    mg/ml
    a) alfa-2 interferon b) vízmentes nátrium-dihidrogén- 5·106-50·106ΝΕ foszfát 1,8 c) dinátrium-hidrogén-foszfát- monohidrát 1,3 d) dinátrium-dihidrogén-etilén- diamin-tetraacetát 0,1 e) Polysorbate 20 és Polysorbate 80 közül választott stabilizátor 0,1 f) m-krezol 1,5 g) nátrium-klorid 7,5 h) injekciós víz q. s. 1 ml-re 9. Feldolgozott termék, amely egy csomagoló-
    anyagból és egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítményből áll, ahol a csomagolóanyag egy többdózisú üvegfiola.
  9. 10. Feldolgozott termék, amely egy előre töltött, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét tartalmazó fecskendőből áll.
  10. 11. Feldolgozott termék, amely egy csomagolóanyagból és egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítményből áll, ahol a csomagolóanyag egy egyadagos fiola.
  11. 12. Eljárás nagy biológiai alfa-típusú interferonaktivitással rendelkező és humán vérből származó termékektől mentes stabil, vizes készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy alfa-típusú interferon hatásos mennyiségét összekeverjük egy, a pH 4,5-7,1 közötti tartományban tartására alkalmas pufferrendszerrel, egy kelátképző szerrel, egy Polysorbate 20 és Polysorbate 80 közül választott stabilizátorral, egy tonizálószerrel, egy antimikrobiális prezervatívummal és egy vizes oldat előállításához elegendő mennyiségű vízzel, ahol, amennyiben a stabilizátor Polysorbate 20, az eljárást duzzasztószerként hatásos mennyiségű mannit hiányában végezzük.
  12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot oldott oxigéntől lényegében mentesen állítjuk elő és tároljuk.
  13. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldott oxigén mennyisége 0,25 ppm-nél kisebb.
  14. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat feletti térrész egy 4 térfogat%-nál kevesebb oxigént tartalmazó inért atmoszféra.
  15. 16. Sterilizált töltőpalack, amely a 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállítható készítményt tartalmaz.
HU9702262A 1994-10-11 1995-10-10 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations HU225494B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/329,813 US5766582A (en) 1994-10-11 1994-10-11 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
PCT/US1995/012362 WO1996011018A1 (en) 1994-10-11 1995-10-10 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77287A HUT77287A (hu) 1998-03-30
HU225494B1 true HU225494B1 (en) 2007-01-29

Family

ID=23287133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702262A HU225494B1 (en) 1994-10-11 1995-10-10 Stable, aqueous alfa interferon solution formulations

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5766582A (hu)
EP (2) EP0970703B1 (hu)
JP (2) JP3978228B2 (hu)
KR (1) KR100401401B1 (hu)
CN (1) CN1102408C (hu)
AT (2) ATE194774T1 (hu)
AU (1) AU708337B2 (hu)
BR (1) BR9509313A (hu)
CA (1) CA2201749C (hu)
CZ (1) CZ296961B6 (hu)
DE (2) DE69518084T2 (hu)
DK (1) DK0777495T3 (hu)
ES (2) ES2198830T3 (hu)
FI (2) FI116558B (hu)
GR (1) GR3034619T3 (hu)
HK (1) HK1008813A1 (hu)
HU (1) HU225494B1 (hu)
NO (1) NO320604B1 (hu)
NZ (1) NZ294464A (hu)
PL (1) PL183797B1 (hu)
PT (1) PT777495E (hu)
RU (1) RU2157236C2 (hu)
SK (1) SK282949B6 (hu)
UA (1) UA42028C2 (hu)
WO (1) WO1996011018A1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1066059B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
WO1999059621A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Schering Corporation Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having g chronic hepatitis c infection
US6281337B1 (en) 1998-11-12 2001-08-28 Schering Corporation Methods for conversion of protein isoforms
CN101255188A (zh) 1998-11-12 2008-09-03 先灵公司 干扰素同种型的转化方法及其产物
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
DK1535622T3 (da) 1999-04-08 2009-04-20 Schering Corp Melanomterapi
WO2000061174A2 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Schering Corporation Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
PL203797B1 (pl) 1999-04-09 2009-11-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Kompozycje farmaceutyczne erytropoetyny
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
DE60019458T2 (de) * 1999-12-14 2006-02-23 Thermo BioStar, Inc., Boulder Stabilisierendes verdünnungsmittel für polypeptide und antigene
JP4536194B2 (ja) * 2000-02-17 2010-09-01 大日本住友製薬株式会社 安定な注射用製剤
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
EP1385571B1 (en) * 2001-04-04 2008-07-30 Alza Corporation Transdermal electrotransport delivery device including an antimicrobial compatible reservoir composition
WO2002083165A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparations stables destinees a etre injectees
LT4947B (lt) 2001-09-26 2002-08-26 Biotechnologijos Institutas Interferono alfa farmacinė kompozicija
US20050232899A1 (en) * 2002-05-31 2005-10-20 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US6830744B2 (en) * 2002-05-31 2004-12-14 Aradigm Corporation Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
AU2005211362B2 (en) * 2004-02-02 2008-03-13 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
BRPI0513332A (pt) 2004-08-12 2008-05-06 Schering Corp formulação de interferon peguilado estável
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
ES2302402B1 (es) 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
US8679472B1 (en) 2006-10-05 2014-03-25 Merck, Sharp & Dohme Corp. Crystal of human interferon alpha 2B in complex with zinc
WO2008137471A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
CN101918579A (zh) * 2007-10-22 2010-12-15 先灵公司 完全人抗-vegf抗体和使用方法
WO2009120991A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Medtronic, Inc. Pharmacokinetic and pharmacodynamic tools to define patient specific therapeutic regimens
JP5685529B2 (ja) 2008-06-13 2015-03-18 プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダＰｒｏｙｅｃｔｏ Ｄｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎａ Ｃｉｍａ， Ｓ．Ｌ． 生物学的活性を有する化合物の投与のための複合体
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN103732242A (zh) 2011-06-23 2014-04-16 迪格纳生物技术公司 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎
BR112015009453A2 (pt) 2012-10-26 2017-07-04 Lupin Ltd composição farmacêutica estável de peg-interferona alfa-2b
HUE042381T2 (hu) 2013-04-03 2019-06-28 Sanofi Sa Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2524516B1 (es) * 2014-05-29 2015-03-31 Grifols Worldwide Operations Limited Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido
CN107073080A (zh) * 2014-09-23 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含α‑型干扰素的稳定的不含苄醇的水溶液制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
MA45276A (fr) * 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
RU2623050C2 (ru) * 2015-12-03 2017-06-21 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения
KR200492470Y1 (ko) 2020-03-26 2020-10-21 사공탁 빌라 주택용 쓰레기 수거함
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0082481B2 (en) * 1981-12-23 1990-09-12 Schering Corporation Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation
JPS59176216A (ja) * 1983-03-28 1984-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd 有用なインタ−フエロン製剤
US4680175A (en) * 1984-02-07 1987-07-14 Interferon Sciences, Inc. Interferon administration vehicles
JPS60243028A (ja) * 1984-04-28 1985-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インタ−フエロンの可溶化方法
US4606917A (en) * 1984-10-03 1986-08-19 Syntex (U.S.A) Inc. Synergistic antiviral composition
US4857316A (en) * 1984-10-03 1989-08-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Synergistic antiviral composition
JPS61277633A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Toray Ind Inc インタ−フエロン組成物
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
EP0284249A1 (en) * 1987-03-13 1988-09-28 Interferon Sciences, Inc. Lyophilized lymphokine composition
US5266310A (en) * 1987-09-17 1993-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
JP3292894B2 (ja) * 1993-05-12 2002-06-17 日本電信電話株式会社 集積化受光回路

Also Published As

Publication number Publication date
FI971486A0 (fi) 1997-04-10
DE69518084D1 (de) 2000-08-24
EP0970703A1 (en) 2000-01-12
SK43997A3 (en) 1997-10-08
MX9702578A (es) 1997-07-31
FI20055562A (fi) 2005-10-19
US5766582A (en) 1998-06-16
CA2201749A1 (en) 1996-04-18
JP3978228B2 (ja) 2007-09-19
EP0777495B1 (en) 2000-07-19
BR9509313A (pt) 1998-01-27
NZ294464A (en) 1999-03-29
DE69518084T2 (de) 2001-03-22
FI971486A (fi) 1997-04-10
FI116558B (fi) 2005-12-30
UA42028C2 (uk) 2001-10-15
WO1996011018A1 (en) 1996-04-18
GR3034619T3 (en) 2001-01-31
JP2006193536A (ja) 2006-07-27
PL319603A1 (en) 1997-08-18
KR100401401B1 (ko) 2004-02-18
NO971633D0 (no) 1997-04-10
ATE194774T1 (de) 2000-08-15
PT777495E (pt) 2000-12-29
FI117377B (fi) 2006-09-29
KR970706017A (ko) 1997-11-03
PL183797B1 (pl) 2002-07-31
CZ110497A3 (en) 1997-09-17
CN1102408C (zh) 2003-03-05
ES2198830T3 (es) 2004-02-01
CA2201749C (en) 1999-06-15
CZ296961B6 (cs) 2006-08-16
EP0970703B1 (en) 2003-07-16
AU708337B2 (en) 1999-08-05
AU3727995A (en) 1996-05-02
ES2148568T3 (es) 2000-10-16
DK0777495T3 (da) 2000-11-06
DE69531314T2 (de) 2004-05-13
JPH10506912A (ja) 1998-07-07
RU2157236C2 (ru) 2000-10-10
DE69531314D1 (de) 2003-08-21
SK282949B6 (sk) 2003-01-09
HUT77287A (hu) 1998-03-30
HK1008813A1 (en) 1999-05-21
NO320604B1 (no) 2005-12-27
ATE245033T1 (de) 2003-08-15
EP0777495A1 (en) 1997-06-11
US5935566A (en) 1999-08-10
CN1160355A (zh) 1997-09-24
NO971633L (no) 1997-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225494B1 (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JP5346065B2 (ja) Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤
EP1750751B1 (en) Stabilized interferon liquid formulations
EP0641216B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IL-6 stabilized with a non-reducing sugar
US7846427B2 (en) Stabilized interferon liquid formulations
MXPA97002578A (en) Alfa-interferonestable acu solution formulations