KR100420642B1 - Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형 - Google Patents

Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동결건조 동안 및 그 이후에도 PEG-인터페론 알파 결합체가 손실되거나 손상되는 것을 방지하는 제형을 제공한다. 본 발명의 제형은 PEG-인터페론 알파 결합체가 동결건조 동안에 손실 및 손상되거나 후속된 저장 기간 동안에 손상되는 것을 방지해준다. 본 발명의 제형은 PEG-인터페론 알파 결합체가 다양한 유형의 손상(결합체의 생물학적 활성의 손실, 변성 및/또는 변성의 정도를 포함하며, 이에 한정되지는 않는다)되지 않도록 보호하는 데에 적합하다. 본 발명의 제형에서 보호가능한 PEG-인터페론 알파 결합체로는 인터페론 알파-2b-폴리에틸렌 글리콜(12,000) 결합체가 바람직하다.

Description

ＰＥＧ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형{FORMULATIONS FOR PROTECTION OF PEG-INTERFERON ALPHA CONJUGATES}
자연에 존재하는 여러 다양한 단백질 및 재조합 단백질들은 약제로서 유용하다. 일단 이들이 정제, 분리 및 제형화되면, 다양한 치료 목적으로 비-경구 투여될 수 있다. 그러나, 비-경구적으로 투여된 단백질은 면역반응을 불러일으킬 수 있고, 비교적 물에 대해 불용성이며, 약리효과 반감기(pharmacological half life)가 짧을 수 있다. 따라서, 이러한 단백질은 환자의 치료에 유용한 정도의 혈중 농도를 갖게 하는 것이 힘들수 있다.
이러한 문제점은 폴리머(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)를 상기 단백질에 결합시킴으로써 극복가능하다. 미국 특허 제4,179,337호에서 Davis 등은, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 단백질(예를 들면, 효소 및 인슐린)에 결합시켜서 본래의 단백질에 비해서 면역반응성은 작지만 그 실질적인 생리학적 활성을 그대로 보유하는 결합체(conjugate)를 수득하는 방법을 개시하고 있다. 문헌[참조: Veronese 등, Applied Biochem. and Biotech, 11:141-152, 1985]에서는, 폴리에틸렌 글리콜을 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 활성화시켜 리보뉴클리에이즈 및 수퍼옥사이드 디뮤타제를 변형하는 방법을 개시하고 있다. 또한, 문헌[Katre 등, 미국 특허 제4,766,106호 및 제4,917,888호]에서는, 폴리머와의 결합으로 단백질을 가용화시키는 방법을 개시하고 있다. 이와 유사하게, PEG 및 기타의 다른 폴리머들도 재조합 단백질에 결합되어 면역성을 감소시키고 약리 효과 반감기를 증가시킬 수 있다[참조: Nitecki 등, 미국 특허 제4,902,502호; Enzon, Inc., 국제특허출원번호 제PCT/US90/02133호; Nishimura 등, 유럽특허출원번호 제154,316호; Tomasi, 국제특허출원번호 제PCT/US85/02572호]. 예를 들면, 인터페론 알파-2b는 신세포 육종(renal cell carcinoma), AIDS와 관련된 카포시 육종, 급성 및 만성 B형 간염, 급성 및 만성 비-A형, 비-B/C형 및 C형 간염과 같은 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 인터페론 알파-2b의 약리 효과 반감기가 증가되면, 상기 질환의 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
단백질-폴리머 결합체를 제조하면 상기와 같은 잇점이 있는 반면에, 이러한 결합체가 제조 및 유통과정에서 상당히 오랜 기간동안 저장될 수 없다면 실제로는 사용할 수가 없다. 그러나, 몇몇 단백질-폴리머 결합체는 심지어 냉동 용액내에서 조차도 급속하게 파괴된다. 동결건조(lyophilization)는, 이러한 결점을 극복할 수 있도록 하는 방법이다.
동결건조 방법은, 동결된 후에 조성물로부터 물이 승화되어 제거되는 방법이다. 이 방법에서는, 장기간동안은 수용액내에서 비교적 안정하지 않은 약제 및 생물학 제제를 간단히 처리된 액체 상태의 투여 용기에 넣고, 피해를 줄 수도 있는 열을 사용하지 않고 건조시킨 후, 건조상태에서 장기간동안 저장한다.
각 투여량에 있어서, 활성 성분의 총 질량이 작기 때문에, 단백질-폴리머 결합체를 포함한 대부분의 약제학적 및 생물학적 제제에는 동결건조 공정동안에 활성 성분을 보호하기 위한 성분들이 추가로 필요하다. 예를 들면, 낮은 농도의 수용액 형태로서 투여 용기에 충전된 약제는 동결건조 진공 공정 또는 상기 용기로의 흡수 공정 동안에 물리적인 손상을 받기 쉽다. 동결건조 제제는, 한랭 보호제(cryoprotectant), 용해 보호제(lyoprotectant) 및 활성 성분의 손상을 방지하기 위한 기타의 안정화제 뿐만 아니라, 고체 물질의 양을 증가시키기 위해 벌크화 성분을 종종 포함한다. 그러나, 소정 형태의 약제를 보호할 제형의 종류는 실험을 통해서 결정되어져야 한다.
현재, 단백질-폴리머 결합체, 특히 PEG-인터페론 알파 결합체를 동결 건조시키는 동안에 손상받지 않도록 보호하는 데에 적합한 약제학적 제형이 요구되고 있다. 이러한 제형은, PEG-인터페론 알파 결합체가 장기간동안 생물학적 활성, 물리적 및 화학적 안정성을 유지할 수 있도록 하여야 한다.
발명의 요약
본 발명에서는 PEG-인터페론 알파 결합체가 동결건조되는 동안 및 그 이후에 안정될 수 있도록 하는 제형을 제공한다.
본 발명의 한 가지 양태에서는, PEG-인터페론 결합체, 완충제, 안정화제 및 한랭 보호제를 포함하는 수성 제형을 제공한다. 또한, 본 발명에서는, 유효량의 PEG-인터페론 알파 결합체를 완충제, 안정화제, 한랭 보호제 및 용매와 혼합하는 단계를 포함하여, 안정한 수성 제형 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 방법 중에서 바람직한 한 양태에서는, 상기 제형은 실질적으로 용해된 산소가 없이 제조 및 유지되며, 이러한 제형 상부의 불활성 대기로 이루어진 헤드 부위(head space)는 산소가 약 4 체적% 미만으로 유지된다.
본 발명은 상기 용액 성분에 있어서 특정 화학물질로 제한되지 않는다. 그러나, 바람직한 양태에서는, 완충제는 인산 나트륨(sodium phosphate)이고, 안정화제는 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체이고, 한랭 보호제는 수크로즈이고, 용매는 물이다. 이 경우, 인산 나트륨은 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트(sodium phosphate monobasic dihydrate)와 이염기 인산 나트륨 무수물(sodium phosphate dibasic anhydrous)을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제형의 성분의 농도에 의해 제한되지 않는다. 본 발명의 한 양태에 따르면, PEG-인터페론 알파 결합체의 농도는 인터페론 알파 0.03 내지 2.0mg/ml인 경우가 바람직하고, 이 때 인산 나트륨의 농도는 0.005 내지 0.1몰, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 농도는 0.01 내지 1.0mg/ml, 수크로즈의 농도는 20 내지 100mg/ml인 경우가 바람직하다. 특히 바람직한 양태는, PEG-인터페론 알파 결합체의 질량이 인터페론 알파가 0.1mg이고, 이염기 인산 나트륨의 질량이 0.75mg이며, 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트의 질량이 0.75mg이고, 수크로즈의 질량이 40mg이며, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 질량이 0.05mg 이고, 물의 체적이 0.5ml인 경우이다. 또는, 인터페론 알파의 질량에 의거해 상기 PEG-인터페론 알파 결합체가 0.08 중량%, 인산 나트륨이 3.6 중량%, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체가 0.12 중량% 및 수크로즈가 96.2 중량%의 성분비를 갖는다.
본 발명은 특정의 PEG-인터페론 알파 결합체에 한정되지 않으며, 본 발명의 한 양태에서 PEG-인터페론 알파 결합체는 하나의 인터페론 분자에 하나의 PEG 분자가 결합된 것을 포함한다. 이 경우, 인터페론 알파 분자는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c 및 상동(consensus) 인터페론으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 상기한 인터페론 분자는 인터페론 알파-2b이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 특정의 PEG 분자에 한정되지 않으며, 본 발명의 한 양태에서 PEG는 PEG12000이다. 특히 바람직한 양태에서는, 인터페론 알파-2b가 PEG12000분자에 우레탄 결합을 통해 결합된다.
특별히 한정되지는 않지만, 하나의 인터페론 알파 분자가 하나의 폴리머 분자에 결합한 경우, 이로써 생성되는 PEG-인터페론 알파 결합체는 위치 이성체(positional isomer) 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에 있어서, 이러한 위치 이성체 중의 하나는 인터페론 알파-2b 분자의 히스티딘 잔기에 PEG12000분자가 결합된 결합체이다.
또한, 본 발명은 동결건조된 분말을 제조하기 위해 상기 기재된 약제 조성물을 동결건조하는 단계를 포함한 동결건조 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서는, 본 방법은 동결건조된 분말을 물 또는 기타의 수성 희석제(예를 들면, 벤질 알콜을 함유하는 주사용 정균수)로 재구성하여 재구성된 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함한다[참조: 주사용 정균수, Abott Laboratories, Abott Park, IL].
또한, 본 발명은 상기 제형의 동결건조 방법에 따라 제조된 동결건조된 분말을 제공한다. 바람직한 양태에 있어서, 동결건조된 분말은 PEG-인터페론 알파 결합체 0.08중량%, 인산 나트륨 3.6중량%, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체 0.12중량%, 및 수크로즈 96.2중량%를 포함한다.
이와 마찬가지로, 본 발명은 유효량의 상기 동결건조된 분말을 포함하는 시린지(syringe) 또는 바이얼(vial) 제품 (article of manufacture)을 제공한다. 바람직한 양태에 있어서, 이러한 제형은 상기 분말을 재구성하기 위하여 일정 부피의 물을 추가로 포함한다. 특히 바람직한 양태에 있어서, 상기 분말은 정균수 (bacteriostatic water)를 이용하여 재구성된다. 더욱 바람직한 양태에 있어서, 상기 동결건조된 분말은 동결건조 과정에서 동결건조 용액으로부터 제거된 양과 동일한 양의 물을 이용하여 재구성된다.
또한, 본 발명은 동물의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 이러한 치료 방법은 상기 재구성된 용액을 질병을 앓고 있는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서는, 상기 동물이 인간이다. 바람직한 양태에 있어서, 이러한 인간은 C형 간염 바이러스와 같은 간염 바이러스에 감염된 인간이다. 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 인간은 암에 걸린 인간이다.
본 출원서에서는 여러 간행물, 특허 및 특허 출원서를 인용하고 있다. 이러한 간행물, 특허 및 특허 출원서는 본 출원서에서 참조 문헌으로서 인용되고 있다.
본 발명은 동결건조시키는 동안 및 동결건조 이후에 PEG-인터페론 알파 결합체를 안정화시키기 위한 제형(formulation), 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
"PEG-인터페론 알파 결합체"는 PEG 분자에 인터페론 알파 분자가 공유 결합된 것이다. 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에서의 PEG-인터페론 알파 결합체는 인터페론 알파-2a(Roferon, Hoffman LaRoche, Nutley, NJ), 인터페론 알파-2b(Intron, Schering-Plough, Madison, NJ), 인터페론 알파-2c(Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) 또는 자연에 존재하는 인터페론 알파과 상동적인 서열을 갖는 상동 인터페론(Infergen, Amgen, Thousand Oaks, CA)을 포함한다.
반면에, 중합체는 공유적으로 연결된 화학적 반복 단위를 갖는 분자이다. 종종, 이러한 중합체의 대략적인 분자량은 화학적 반복 단위의 명칭 뒤에 나오는 숫자로서 대략 나타내진다. 예를 들면, "PEG12000" 또는 "폴리에틸렌 글리콜(12,000)"은 대략 12,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 의미한다. PEG12000중합체에 있어서, 이 중합체내에서 반복되는 폴리에틸렌 글리콜 단위의 수는 약 273개이다. 중합체는 여러 길이를 갖는 혼합물의 형태로 제조되므로 평균 분자량을 나타내는 상기와 같은 분자량 특정은 대략적인 것이라고 이해해야 하며, 정확하고 균일한 분자량 또는 수의 반복 단위를 갖는 중합체를 제조하는 것은 불가능한 경우가 종종 있다. 여러 다양한 중합체 및 이의 제조방법에 대해서는 이미 잘 알려져 있다.
단백질-중합체 결합체의 제조 방법에 대해서는 이미 해당 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,691,154호(Callstrom 등), 미국 특허 제5,686,071호(Subramanian 등), 미국 특허 제5,639,633호(Callstrom 등), 미국 특허 제5,492,821호(Callstrom 등), 미국 특허 제5,447,722호(Lang 등) 및 미국 특허 제5,091,176호(Braatz등)에서는 단백질-중합체 결합체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
중합체를 단백질에 결합시킴으로써, 하나의 단백질에 하나의 중합체 분자가 결합된 결합체 또는 하나의 단백질에 다수의 중합체 분자가 결합된 결합체가 제조될 수 있다. 결합도는 반응 조건 및 원하는 결과물에 따라 달라진다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, PEG-인터페론 알파 결합체는 하나의 PEG12000분자에 하나의 인터페론 알파-2b 분자가 결합된 결합체를 포함한다. 특히 바람직한 양태는, 인터페론 알파-2b 분자가 PEG12000분자에 우레탄 결합을 통해 결합되는 것이다. 이러한 단백질-중합체 결합체를 제조하는 데 사용되는 시약 및 방법에 대해서는 미국 특허 제5,612,460호(Zalipsky) 및 미국 특허 제5,711,944호(Gilbert 등)에 기술되어 있다. 상기 단백질-중합체 결합체가 본 발명의 제형 용액을 제조하는 데에 사용될 때, PEG-인터페론 알파 결합체의 바람직한 농도는 인터페론 알파 0.03 내지 2.0mg/ml이다.
하나의 인터페론 알파 분자가 하나의 중합체 분자에 결합될 때, 이로 인해 생성된 PEG-인터페론 알파 결합체는 단일한 위치 이성체 형태 또는 여러 위치 이성체의 혼합물 형태를 가질 수 있다. 여기서 "여러 위치 이성체의 혼합물"이란, 각 PEG-인터페론 알파 결합체가 각 인터페론 알파 분자상의 각기 상이한 위치에서 결합될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 한 양태로서의 PEG-인터페론 알파 결합체에서는, 하나 이상의 PEG-인터페론 알파 결합체가 인터페론 알파 분자의 히스티딘 잔기 부분에서 결합되어 있고, 다른 PEG-인터페론 알파 결합체는 인터페론 알파 분자의 다른 잔기 부분(예를 들면, 아미노 말단 부위)에서 결합되어 있다.
상기한 바와 같이, PEG-인터페론 알파 결합체는 동결건조 방법을 통해 보존할 수 있다. 동결건조 방법은 소정의 조성물을 냉동 건조시키는 방법으로서, 이 방법에서는 냉동된 수성 혼합물을 처리하여 수분을 제거한다. 통상적으로, 이러한 방법에서는 대개 감압하에서 냉동된 수성 용액으로부터 수분을 승화시키는 단계를 포함한다. 동결건조 후에는, PEG-인터페론 알파 결합체는 장기간 보존 가능하다.
그러나, PEG-인터페론 알파 결합체는 동결건조 과정 중 또는 그 이후에 손상되기 쉽다. 이와 같은 PEG-인터페론 알파 결합체의 손상의 특징은, 단백질의 손실, 인터페론 알파 결합체의 생물학적 활성 손실 또는 결합도 및/또는 성질의 변성이다. 예를 들면, PEG-인터페론 알파 결합체가 PEG 및 인터페론 알파 분자로 분해되어 유리됨으로써 그 결합도가 떨어질 수 있다. 이와 유사하게, 이렇게 유리된 PEG 분자는 다른 인터페론 알파 분자에 결합할 수 있게 되어, 목적하는 분자에서의 결합도를 증가시킬 수 있다. 이와 유사하게, PEG-인터페론 알파 결합체에서 PEG 분자가 결합체의 한 부위에서 동일한 분자내의 다른 부위로 이동하는 분자내 이동을 하여, 인터페론 알파 결합체의 성질이 변할 수도 있다.
본 발명은 동결건조 동안 및 그 이후에 입게 되는 손상으로부터 PEG-인터페론 알파 결합체를 보호하는 제형에 이 결합체를 포함함으로써, PEG-인터페론 알파 결합체를 보호한다. 본 발명이 특정 제형으로 한정되지는 않으나, 바람직한 양태에서는, 상기 보호 방법은 PEG-인터페론 알파 결합체 이외에도, 완충제, 안정화제, 한랭 보호제 및 용매를 사용한다.
완충제는 본 발명의 제형의 pH를 4.5 내지 7.1, 바람직하게는 6.5 내지 7.1, 가장 바람직하게는 6.8로 유지시키는 데 적합하다. 일염기 및 이염기 인산 나트륨 완충제 시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 이염기 무수/일염기 디하이드레이트 인산 나트륨 시스템을 사용하는 경우, 총 농도의 0.005 내지 0.1몰로 일염기와 이염기를 동일한 양을 사용하는 것이 바람직하다. 목적하는 pH 범위를 유지시키는 데 적합한 다른 완충제 시스템으로는 시트르산염/시트르산 나트륨 및 아세트산염/아세트산 나트륨이 포함된다.
안정화제는 PEG-인터페론 알파 결합체를 함유하는 제형을 제조하고 저장하는 데에 사용되는 장치의 스테인레스 강 및 유리 표면에 PEG-인터페론 알파 결합체가 흡수되는 것을 방지하는 데에 유용하다. 예를 들면, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체가 안정화제로서 유용하다. 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체(즉, 폴리소르베이트 80)가 바람직한 안정화제이다. 폴리소르베이트 80이 사용되는 경우, 바람직한 농도는 0.01 내지 1mg/lml이다.
한랭 보호제(cryptoprotectant)는 냉동에 따르는 치명적인 효과(예를 들면, 동결건조에 통상적으로 따르는 효과)로부터 화합물, 세포 또는 조직을 보호하는 제제를 말한다. PEG-인터페론 알파 결합체의 경우, 한랭 보호제는 동결건조시에 사용되는 진공 상태로부터 발생하는 손상, 흡수 및 손실로부터 상기 결합체를 보호하는 기능을 한다.
본 발명은 특정한 한랭 보호제로 한정되지 않으며, 탄수화물(예를 들면, 단당류, 수크로즈, 만니톨과 같은 당 알콜, Tweens와 같은 계면 활성제, 글리세롤 및 디메틸설폭사이드)일 수 있고 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 한랭 보호제는 탄수화물이다. 바람직한 탄수화물은 단당류 또는 이당류이다. 바람직한 이당류는 수크로즈이다.
이와 유사하게, 본 발명에서 사용되는 한랭 보호제의 양은 특정량으로 한정되지 않는다. 한 양태에서는, PEG-인터페론 알파 결합체가 동결건조되는 데 충분한 양의 한랭 보호제가 사용된다. 이때, 사용되는 한랭 보호제의 양은, PEG-인터페론 알파 용액의 총중량을 기준으로 하여 0.05% 내지 90%, 바람직하게는 0.05% 내지 50%, 가장 바람직하게는 약 0.15% 내지 약 10%이다. 수크로즈가 사용되는 경우, 20 내지 100mg/ml가 바람직한 농도이다.
유효량의 생물학적으로 활성을 갖는 PEG-인터페론 알파 결합체를 포함하는 제형은 질병 치료에 있어서 주입 가능한 수용액으로 사용하기에 바람직하다. "유효량"의 의미는 상기한 제형 또는 분말이 동물의 질병을 치료하기에 적합한 농도의 생물학적 활성 성분을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 바람직한 인터페론 알파-2b-PEG12000결합체는 신세포 육종, AIDS-관련 카포시 육종, 만성 및 급성 B형 간염, 만성 및 급성 비-A형, 비-B/C형 간염 및 C형 간염과 같은 질병을 치료하는 데에 적합하다. 이러한 유효량의 PEG-인터페론 알파 결합체를 함유하는 용액은, PEG12000-인터페론 알파 결합체 0.03 내지 2.0mg/ml (단백질 질량으로 측정)를 포함한다.
본 실시예에서는 본 발명의 제형 및 PEG-인터페론 알파 결합체를 동결건조 및 보관하는 동안에 보호하는 것에 대해 기술하고 있습니다. PEG-인터페론 알파 결합체를 동결건조 제형에 넣어, 동결건조시킨 후, 건조 분말 형태로 저장한다. 본 제형의 성분은 하기와 같다:
동결건조 및 저장용 제형
성분 mg/바이알*
인터페론 알파-2b-PEG12000 0.1***
이염기 인산 나트륨 무수물 0.75
일염기 인산 나트륨 디하이드레이트 0.75
수크로즈 40
폴리소르베이트 80 0.05
주사용 물(q.s.ad) 0.5ml**
{여기서, * - 0.5ml 라벨 체적(label volume)내에 함유된 양; ** - 물은 동결건조되는 동안에 승화됨; *** - 단백질 질량에 기준}
동결건조후, 이로 인해 생성된 분말은 6개월 이상동안 저장한 후, 분석을 위해 표본을 물을 사용하여 재구성한다. 이렇게 재구성된 용액의 단백질 함유량, PEG-인터페론 알파 결합체의 결합도, 생물학적 활성도 및 시각 투명도에 대해서 분석한다. 이 분석 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
안정성 데이터(100㎍ 바이알에 대한 데이터)
시간 온도 항바이러스성 평가 단백질 함량 PEG-IFN 순도 개시(Descr.)
월 ℃ ×106IU/바이알* LS(%) ㎍/바이알* 초기(%) 디-PEG-IFN(%) 모노-PEG-IFN(%) IFN(%) 기타(%)
초기 4.33 76 95.8 95.8 3.90 94.19 1.91 CCS**
1 5 6.60 115 95.6 95.6 3.70 94.20 2.10 0 CCS
25 7.50 131 96.4 96.4 3.84 93.76 2.40 0 CCS
40 7.30 128 96.2 96.2 3.52 92.11 4.37 0 CCS
3 5 6.60 116 97.1 97.1 3.48 94.27 2.25 0 CCS
25 6.55 115 98.0 98.0 3.47 93.82 2.72 0 CCS
6 5 6.20 109 92.6 92.6 3.95 93.60 2.45 0 CCS
25 6.25 110 93.3 93.3 3.76 92.96 3.28 0 CCS
9 5 6.85 120 94.1 94.1 3.59 94.02 2.39 0 CCS
25 5.75 101 96.1 96.1 3.69 92.91 3.40 0 CCS
{여기서, * - 레벨 함유량은 0.5ml/바이알; ** CCS - 백색 분말, 재구성 후, 투명 무색의 용액으로서 눈에 보이는 입자는 본질적으로 없음}
상기 결과에서 총 단백질 함유량이 9개월 동안에 비교적 안정적이라는 것을 보여준다. 또한, 단일 페길화된(monopegylated) 인터페론 알파-2b의 변성(즉, 유리된 인터페론 및 폴리머로의 분해, 또는 이중 페길화된 인터페론의 생성)의 정도는 무시할 정도이다. 세포-기준 항-바이러스성 측정 결과로 확인한 생물학적 활성은 본질적으로 차이가 없다. 재구성된 용액은 6개월 동안에 투명 무색으로 유지되었으며, 눈에 보이는 입자는 없었다. 이를 통해, 동결건조 동안 및 그 이후의 저장기간 동안에 놀라운 정도의 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
앞에서 설명한 내용을 통해, 본 발명에서는 동결건조시 및 그 이후의 저장기간 동안에 PEG-인터페론 알파 결합체가 손상되지 않도록 보호하기에 적합한 제형을 제공한다는 것을 명백히 알 수 있다.

Claims (69)

  1. PEG-인터페론 알파 결합체, 완충제, 안정화제, 한랭 보호제 및 용매를 포함하는 제형으로서,
    상기 완충제는 인산 나트륨, 상기 안정화제는 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체, 상기 한랭 보호제는 수크로즈, 상기 용매는 물인 제형.
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  3. 제1항에 있어서, 인산 나트륨이 이염기 인산 나트륨 무수물 및 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트를 포함하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체의 농도는 인터페론 알파 0.03 내지 2.0mg/ml, 인산 나트륨의 농도는 0.005 내지 0.1몰, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 농도는 0.01 내지 1.0mg/ml, 수크로즈의 농도는 20 내지 100mg/ml인 제형.
  5. 제3항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체의 질량은 인터페론 알파 0.1mg, 이염기 인산 나트륨 무수물의 질량은 0.75mg, 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트의 질량은 0.75mg, 수크로즈의 질량은 40mg, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 질량은 0.05mg, 물의 체적은 0.5ml인 제형.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체가 하나의 인터페론 알파 분자에 하나의 PEG 분자가 결합된 결합체를 포함하는 제형.
  7. 제6항에 있어서, 인터페론 알파 분자가 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c 및 상동 인터페론으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 제형.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 PEG12000인 제형.
  9. 제8항에 있어서, 인터페론 알파 분자가 인터페론 알파-2b인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 인터페론 알파-2b 분자가 우레탄 결합을 통해 PEG12000분자에 결합된 제형.
  11. 제10항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체가 위치 이성체의 혼합물을 포함하는 제형.
  12. 제11항에 있어서, 위치 이성체 중의 하나가 인터페론 알파-2b 분자상의 히스티딘 잔기에 PEG12000분자가 결합된 인터페론 알파-2b 분자를 포함하는 제형.
  13. 제12항에 따른 제형을 동결건조시키는 단계를 포함하여, 동결건조 분말을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 동결건조된 분말을 물로 재구성하여 재구성된 용액을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 물이 정균수를 포함하는 방법.
  16. 제12항의 제형을 동결건조시켜 제조된, 동결건조 분말.
  17. 제16항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체 0.08 중량%(인터페론 알파의 중량으로 측정), 인산 나트륨 3.6 중량%, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체 0.12 중량%, 및 수크로즈 96.2 중량%를 포함하는 동결건조 분말.
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  41. 제1항의 제형을 동결건조시켜 제조된 동결건조 분말을 함유하는 용기를 포함하는 제품.
  42. 제41항에 있어서, 상기 용기가 시린지(syringe) 또는 바이알(vial)인 제품.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 인산 나트륨이 이염기 인산 나트륨 무수물 및 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트를 포함하는 제품.
  44. 제43항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체의 질량이 인터페론 알파 0.1mg, 이염기 인산 나트륨 무수물의 질량이 0.75mg, 일염기 인산 나트륨 디하이드레이트의 질량이 0.75mg, 수크로즈의 질량이 40mg, 물의 체적이 0.5ml, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체의 질량이 0.05mg인 제품.
  45. 제41항 또는 제42항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체가 하나의 인터페론 알파 분자에 하나의 PEG 분자가 결합된 결합체를 포함하는 제품.
  46. 제45항에 있어서, 인터페론 알파 분자가 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c 및 상동 인터페론으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 제품.
  47. 제46항에 있어서, 상기한 PEG이 PEG12000인 제품.
  48. 제47항에 있어서, 인터페론 알파 분자가 인터페론 알파-2b인 제품.
  49. 제48항에 있어서, 인터페론 알파-2b 분자가 우레탄 결합을 통해 PEG12000분자에 결합된 제품.
  50. 제49항에 있어서, PEG-인터페론 알파 결합체가 위치 이성체의 혼합물을 포함하는 제품.
  51. 제50항에 있어서, 위치 이성체 중의 하나가 인터페론 알파-2b 분자상의 히스티딘 잔기에 PEG12000분자가 결합한 인터페론 알파-2b 분자를 포함하는 제품.
  52. 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 분말을 재구성하는 데에 사용하기 위한 일정 체적의 물을 추가로 포함하는 제품.
  53. 제52항에 있어서, 상기 물이 정균수를 포함하는 제품.
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  68. 제12항에 있어서, 상기한 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체가 폴리소르베이트 80인 제형.
  69. 제51항에 있어서, 상기한 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체가 폴리소르베이트 80인 제품.
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