PL193286B1 - Liofilizowany proszek koniugatów glikol polietylenowy - interferon-alfa i zawierające go wyroby - Google Patents

Liofilizowany proszek koniugatów glikol polietylenowy - interferon-alfa i zawierające go wyroby

Info

Publication number
PL193286B1
PL193286B1 PL345568A PL34556899A PL193286B1 PL 193286 B1 PL193286 B1 PL 193286B1 PL 345568 A PL345568 A PL 345568A PL 34556899 A PL34556899 A PL 34556899A PL 193286 B1 PL193286 B1 PL 193286B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
interferon
molecules
powder according
peg
weight
Prior art date
Application number
PL345568A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345568A1 (en
Inventor
Douglas F. Kline
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21957085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193286(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL345568A1 publication Critical patent/PL345568A1/xx
Publication of PL193286B1 publication Critical patent/PL193286B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

1. Liofilizowany proszek wytworzony przez liofilizowanie wodnego preparatu zawierajacego koniugaty czasteczek glikolu polietylenowego (PEG) i czasteczek interferonu alfa, bufor, srodek stabilizujacy i rozpuszczalnik, znamienny tym, ze wodny preparat dodatkowo zawiera srodek krio- ochronny umozliwiajacy stabilizowanie stopnia koniugacji pomiedzy czasteczkami PEG i czastecz- kami interferonu alfa podczas i po liofilizowaniu preparatu, którym to srodkiem jest sacharoza, a bufor jest wybrany z grupy skladajacej sie z fosforanu sodu, buforu cytrynian sodu/kwas cytryno- wy oraz buforu octan sodu/kwas octowy, stabilizatorem jest pochodna poli(oksy-1,2-etanodiylowa), a rozpuszczalnikiem jest woda. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy liofilizowanego proszku wytworzonego przez liofilizowanie wodnego preparatu zawierającego koniugaty cząsteczek glikolu polietylenowego i cząsteczek interferonu, oraz wyrobów zawierających taki liofilizowany proszek.
Różne białka pochodzenia naturalnego i rekombinacyjne są użyteczne jako farmaceutyki. Po ich oczyszczeniu, wydzieleniu i sporządzeniu preparatu można je stosować pozajelitowo w różnych wskazaniach leczniczych. Białka podawane pozajelitowo mogą być jednak immunogenne, mogą być słabo rozpuszczalne w wodzie i mogą mieć krótki okres półtrwania farmakologicznego. W rezultacie, mogą występować trudności w uzyskaniu skutecznych leczniczo ilości tych białek we krwi pacjentów.
Trudności te można przezwyciężyć przez koniugowanie białek z polimerami, takimi jak glikol polietylenowy. Davis i in., w opisie patentowym US-4179337 ujawnili koniugowanie glikolu polietylenowego (PEG) z białkami, takimi jak enzymy i insulina, dające koniugaty o słabszym działaniu immunogennym niż białka oryginalne ale zachowujące jednocześnie znaczną część aktywności fizjologicznej. Veronese i in. (Applied Biochem. Biotech., 11: 141-152, 1985) ujawnili aktywowanie glikoli polietylenowych chloromrówczanami fenylu w celu modyfikowania rybonukleazy i dysmutazy nadtlenkowej. Katre i in. w publikacjach patentowych US-4766106 i US-4917888 także ujawnili rozpuszczanie białek przez koniugację z polimerem. Podobnie, PEG i inne polimery można koniugować z białkami rekombinacyjnymi dla zmniejszenia immunogenności i wydłużenia czasu półtrwania (patrz Nitecki i in., US-4902502, Enzon Inc., międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/US90/02133, Nishimura i in., zgłoszenie EP-154316, oraz Tomasi, międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/US85/02572). Przykładowo, wiadomo, że interferon alfa-2b jest skuteczny w leczeniu takich stanów chorobowych jak gruczolakorak nerki, mięsak Kaposi'ego w chorobie AIDS, przewlekłe i ostre zapalenie wątroby typu B, przewlekłe i ostre zapalenie wątroby typu nie-A, typu nie-B/C i zapalenie wątroby typu C. Polepszenie farmakologicznego czasu półtrwania interferonu alfa-2b powinno usprawnić leczenie tych stanów.
Chociaż sporządzanie koniugatów białko-polimer jest korzystne, to w praktyce nie mogą one być stosowane o ile nie nadają się do przechowywania w dłuższych okresach czasu, od ich wytworzenia do dostarczenia do placówek służby zdrowia. Niestety, niektóre koniugaty białko-polimer ulegają szybkiemu rozkładowi, nawet w roztworach zamrożonych.
Liofilizacja (zwana również suszeniem ze stanu zamrożenia) jest procesem, dzięki któremu można uzyskać środek farmaceutyczny w postaci, która przezwycięża tę niedogodność.
Liofilizacja jest procesem, w którym woda ulega sublimacji z kompozycji po zamrożeniu. W tym procesie, środki farmaceutyczne i biologiczne, które są stosunkowo nietrwałe w roztworze wodnym w dłuższym czasie umieszcza się w pojemnikach do dawek jednostkowych w łatwym do prowadzenia procesów technologicznych stanie ciekłym, suszy się bez stosowania szkodliwego ogrzewania i przechowuje w stanie wysuszonym przez dłuższe okresy czasu.
Ze względu na niską całkowitą masę substancji aktywnej w dawkach, preparaty większości środków farmaceutycznych i biologicznych, w tym koniugaty białko-polimer, wymagają obecności dodatkowych składników dla zabezpieczenia składnika aktywnego podczas procesu liofilizacji. Przykładowo, środek farmaceutyczny wypełniający pojemnik dla danej dawki, występujący w postaci wodnego roztworu o małym stężeniu, może łatwo ulegać stracie fizycznej podczas próżniowego procesu liofilizacji, albo może adsorbować się na ściankach pojemnika. Liofilizowany preparat często zawiera składniki wypełniające, zwiększające ilość stałego materiału, jak też zawiera składniki chroniące przed szkodliwym działaniem niskich temperatur (środki krioochronne), środki zapobiegające rozkładowi podczas liofilizacji i inne stabilizatory, w celu ochrony składnika aktywnego przed zniszczeniem. Jednak, skład konkretnego preparatu zabezpieczającego dany typ środka farmaceutycznego musi być określony doświadczalnie.
Obecnie istnieje zapotrzebowanie na preparat zabezpieczający koniugaty białko-polimer, a zwłaszcza koniugaty PEG-interferon-alfa, przed rozkładem podczas liofilizacji. Taki preparat powinien utrzymywać aktywność biologiczną, fizyczną i chemiczną stabilność koniugatów PEG-interferonalfa/polimer w długich okresach czasu.
Niniejszy wynalazek wykorzystuje preparaty pozwalające na stabilizowanie koniugatów PEG-interferon alfa podczas i po liofilizowaniu.
Przedmiotem wynalazku jest liofilizowany proszek wytworzony przez liofilizowanie wodnego preparatu zawierającego koniugaty cząsteczek glikolu polietylenowego (PEG) i cząsteczek interferonu alfa, bufor, środek stabilizujący i rozpuszczalnik, charakteryzujący się tym, że wodny preparat dodatPL 193 286 B1 kowo zawiera środek krioochronny umożliwiający stabilizowanie stopnia koniugacji pomiędzy cząsteczkami PEG i cząsteczkami interferonu alfa podczas i po liofilizowaniu preparatu, którym to środkiem jest sacharoza, a bufor jest wybrany z grupy składającej się z fosforanu sodu, buforu cytrynian sodu/kwas cytrynowy oraz buforu octan sodu/kwas octowy, stabilizatorem jest pochodna poli(oksy1,2-etanodiylowa), a rozpuszczalnikiem jest woda.
Korzystnie buforem jest fosforan sodu.
Korzystnie pochodną poli(oksy-1,2-etanodiylową) jest polisorbat 80.
W korzystnej postaci w proszku według wynalazku stężenie cząsteczek interferonu alfa w wodnym preparacie wynosi 0,03 do 2,0 mg/ml, stężenie fosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,005 do 0,1 mola, stężenie polisorbatu 80 w wodnym preparacie wynosi 0,01 do 1,0 mg/ml, i stężenie sacharozy w wodnym preparacie wynosi 20 do 100 mg/ml.
Korzystnie fosforan sodu obejmuje bezwodny wodorofosforan sodu i dwuwodny diwodoro(orto)fosforan sodu, a zwłaszcza bufor fosforanu sodu zawiera równe masowo ilości wodorofosforanu sodu i diwodoro(orto)fosforanu sodu. W tym przypadku korzystnie stabilizatorem jest polisorbat 80.
Korzystnie proszek według wynalazku zawiera cząsteczki interferonu alfa wybrane z grupy składającej się z cząsteczek interferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, interferon alfa-2c i interferonu consensus, a zwłaszcza cząsteczkami interferonu alfa są cząsteczki interferonu alfa-2b.
Korzystnie cząsteczkami PEG są cząsteczki PEG12000.
Korzystnie cząsteczki inteferonu alfa-2b są przyłączone do cząsteczek PEG12000 wiązaniem uretanowym.
Także korzystnie koniugaty cząsteczek PEG12000 i cząsteczek interferonu alfa-2b obejmują mieszaninę pozycyjnych izomerów, a zwłaszcza korzystnie jeden z pozycyjnych izomerów stanowią cząsteczki PEG12000 przyłączone do reszty histydyny w cząsteczce interferonu alfa-2b.
W korzystnym wykonaniu wynalazku masa cząsteczek interferonu alfa-2b w wodnym preparacie wynosi 0,1 mg, masa bezwodnego wodorofosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,75 mg, masa dwuwodnego diwodorofosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,75 mg, masa sacharozy w wodnym preparacie wynosi 40mg, masa polisorbatu 80 w wodnym preparacie wynosi 0,05 mg a objętość wody w wodnym preparacie wynosi 0,5 ml.
Korzystnie liofilizowany proszek zawiera 0,08% wagowych koniugatów PEG-interferon alfa-2b w przeliczeniu na masę interferonu alfa-2b, 3,6% wagowych fosforanu sodu, 0,12% wagowych polisorbatu 80 i 96,2% wagowych sacharozy.
Przedmiotem wynalazku jest także wyrób obejmujący strzykawkę zawierającą liofilizowany proszek o wyżej określonym składzie ilościowym. Korzystnie taki wyrób ponadto obejmuje wodę bakteriostatyczną, a w szczególności objętość wody bakteriostatycznej wynosi 0,5 ml.
Przedmiotem wynalazku jest także wyrób obejmujący fiolkę zawierającą liofilizowany proszek o wyżej określonym składzie ilościowym. Korzystnie taki wyrób ponadto obejmuje objętość bakteriostatycznej wody do odtwarzania liofilizowanego proszku, a w szczególności objętość bakteriostatycznej wody wynosi 0,5 ml.
Liofilizowany proszek według wynalazku może być odtwarzany za pomocą wody lub innych rozcieńczalników wodnych, takich jak zawierająca alkohol benzylowy bakteriostatyczna woda do iniekcji (Bakteriostatyczna woda do iniekcji, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), dla przygotowania odtwarzanego roztworu.
Korzystnie liofilizowany proszek według wynalazku odtwarza się taką samą objętością wody jaka została usunięta z liofilizowanego roztworu podczas liofilizacji.
Wynalazek ma zastosowanie w sposobach leczenia chorób zwierząt. Taki sposób obejmuje wprowadzanie odtworzonego roztworu do organizmu chorego zwierzęcia, którym może być człowiek. W korzystnym wykonaniu leczy się ludzi zakażonych wirusem zapalenia wątroby, takim jak zapalenie wątroby typu C. W alternatywnym wykonaniu leczy się ludzi chorych na raka.
Określenie „koniugaty PEG-interferon alfa” oznacza cząsteczki interferonu alfa przyłączone wiązaniami kowalencyjnymi do cząsteczki PEG. W korzystnych wykonaniach, koniugaty PEG-interferon alfa zawierają interferon alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, NJ), interferon alfa-2b (Intron, Schering-Plought, Madison, NJ), interferon alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Niemcy) albo interferon consensus zdefiniowany określeniem sekwencji consensus występującej w naturalnych interferonach alfa (Infergen, Amgen, Thousand Oaks, CA).
Polimery są cząsteczkami mającymi połączone wiązaniami kowalencyjnymi powtarzające się jednostki chemiczne. Często, przybliżoną masę cząsteczkową polimeru określa się liczbą występującą
PL 193 286 B1 po nazwie powtarzającej się jednostki chemicznej. Na przykład, określenie „PEG12000” albo „glikol polietylenowy (12000)” odnosi się do polimeru glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej około 12000. W polimerze PEG12000, liczba powtarzających się jednostek glikolu polietylenowego wynosi około 273. Te określenia są oczywiście przybliżone, gdyż polimery wytwarza się w postaci mieszaniny o rozrzucie długości łańcucha w stosunku do średniej masy cząsteczkowej i często niemożliwe jest wytworzenie polimeru o ściśle określonej i jednorodnej masie cząsteczkowej albo ścisłej liczbie powtarzających się jednostek. W stanie techniki znanych jest wiele innych polimerów i sposobów ich wytwarzania.
W stanie techniki znane są również sposoby tworzenia koniugatów białko-polimer. Sposoby wytwarzania koniugatów białko-polimer są na przykład opisane w US-5691154 (Callstrom'a i in.), US-5686071 (Subramaniana i in.), US-5639633 (Callstrom'a i in.) i US-5492821 (Callstrom'a i in.), US-5447722 (Lang'a i in.) i US-5091176 (Braatz'a i in.).
Podczas koniugowania polimerów z białkami może powstawać pojedyncza cząsteczka polimeru skoniugowana z cząsteczką białka, albo może przebiegać wiele takich koniugacji do pojedynczej cząsteczki białka. Stopień skoniugowania zależy od warunków reakcji i żądanego wyniku. W korzystnym rozwiązaniu, koniugat PEG-interferon alfa w preparatach według wynalazku zawiera pojedynczą cząsteczkę interferonu alfa-2b skoniugowaną z pojedynczą cząsteczką PEG12000. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, cząsteczka interferonu alfa-2b jest związana z cząsteczką PEG12000 poprzez wiązanie uretanowe. Odczynniki i sposoby wytwarzania tego koniugatu białko-polimer są opisane w publikacjach US-5612460 (Zalipsky) i US-5711944 (Gilbert i in.). Jeśli taki koniugat białko-polimer stosuje się w roztworach preparatów według wynalazku, to korzystnie stężenie koniugatu PEG-interferon alfa wynosi 0,03 do 2,0 mg interferonu alfa w ml.
Jeśli pojedynczą cząsteczkę interferonu alfa wiąże się z pojedynczą cząsteczką polimeru, to powstałe koniugaty PEG-interferon alfa mogą mieć postać pojedynczego izomeru pozycyjnego, albo mogą stanowić mieszaninę izomerów pozycyjnych. Określenie „mieszanina izomerów pozycyjnych” oznacza, że poszczególne koniugaty PEG-interferon alfa mogą zawierać wiązania w różnych miejscach na różnych cząsteczkach interferonu alfa. Przykładowo, w jednym z rozwiązań według wynalazku, mieszanina PEG-interferon alfa zawiera co najmniej jeden koniugat PEG-interferon alfa przyłączony na reszcie histydyny cząsteczki inteferonu alfa, a inny koniugat PEG-interferon alfa jest przyłączony w innym miejscu cząsteczki interferonu alfa (np. przy końcu aminowym).
Jak podano powyżej, przez liofilizację można zapewnić zachowywanie koniugatów PEG-interferon alfa. Liofilizacja jest procesem suszenia kompozycji ze stanu zamrożenia, polegającym na odciąganiu wody z zamrożonej wodnej mieszaniny. Na ogół, w procesie następuje sublimacja wody z zamrożonych wodnych roztworów, zwykle w warunkach obniżonego ciśnienia. Po liofilizacji, koniugat PEG-interferon alfa można przechowywać przez długie okresy czasu.
Jednak koniugaty PEG-interferon alfa ulegają niszczeniu podczas i po liofilizacji. Niszczenie koniugatów PEG-interferon alfa charakteryzuje się stratą białka, stratą aktywności biologicznej albo zmianą w stopniu i/lub w rodzaju skoniugowania interferonu alfa. Przykładowo, koniugat PEG-interferon alfa może ulegać degradacji do wolnego PEG i interferonu alfa, i w wyniku zmniejsza się stopień skoniugowania. Wytworzony wolny PEG staje się dostępny do koniugowania z inną cząsteczką interferonu alfa, potencjalnie zwiększając stopień skoniugowania tej cząsteczki. Podobnie, w koniugacie PEG-interferon alfa może występować przesunięcie wewnątrzcząsteczkowe PEG z jednego miejsca skoniugowania do innego miejsca w obrębie tej samej cząsteczki, przez co zmieni się charakter skoniugowania interferonu alfa.
Niniejszy wynalazek chroni koniugaty PEG-interferon alfa przed niszczeniem dzięki zawarciu ich w preparatach, które zapobiegają uszkodzeniu podczas i po liofilizacji. W wynalazku wykorzystuje się preparat w którym obok koniugatu PEG-interferon stosuje się bufor, środek stabilizujący, środek krioochronny i rozpuszczalnik.
W takich preparatach stosuje się bufory utrzymujące wartość pH w zakresie od 4,5 do 7,1, korzystnie od 6,5 do 7,1 a najkorzystniej 6,8. Korzystne jest stosowanie układu buforowego złożonego z wodorofosforanu sodu i diwodorofosforanu sodu. Jeśli stosuje się układ bezwodnego wodorofosforanu sodu i dwuwodnego diwodorofosforanu sodu, to korzystne jest stosowanie jednakowych ilości wagowych wodorofosforanu i diwodorofosforanu w korzystnym ogólnym stężeniu 0,005 do 0,1 molarnym. Do innych układów buforowych odpowiednich do utrzymywania żądanego zakresu wartości pH należą układy: cytrynian sodu/kwas cytrynowy i octan sodu/kwas octowy.
PL 193 286 B1
Środek stabilizujący stosuje siędo zapobiegania adsorpcji koniugatu PEG-interferon alfa na powierzchniach stalowych i szklanych aparatury stosowanej do wytwarzania i przechowywania preparatów zawierających koniugat PEG-interferon alfa. Przykładem użytecznego stabilizatora jest pochodna poli(oksy-1,2-etanodiilowa). Korzystnym środkiem stabilizującym jest mono-9-oktadecenian poli(oksy-1,2-etanodiilowy) znany pod nazwą polisorbat 80 (Polysorbate 80). Polisorbat 80 stosuje się korzystnie w stężeniu od 0,01 do 1 mg/ml.
Środki krioochronne, znane także jako związki krioochronne, zabezpieczają związki chemiczne, komórki lub tkanki przed niszczącym wpływem zamrożenia, które zazwyczaj stosuje się w procesie liofilizacji. W przypadku koniugatów PEG-interferon alfa, środki krioochronne chronią je przed niszczeniem, adsorpcją i ubytkiem spowodowanym wysoką próżnią stosowaną podczas liofilizacji. Środkiem krioochronnym w niniejszym wynalazku jest sacharoza.
Wynalazek nie ogranicza się do stosowania konkretnej ilości środka krioochronnego. W jednym z rozwiązań, środki krioochronne występują w ilości potrzebnej do umożliwienia liofilizacji koniugatu PEG-interferon alfa. W takim wykonaniu środki występują w ilości od 0,05% do 90%, korzystnie od 0,05% do 50%, a najkorzystniej od około 0,15% do około 10%, liczone na całkowitą wagę roztworu koniugatu PEG-interferon alfa. Sacharozę stosuje się korzystnie w stężeniu 20 do 100 mg/ml.
Preparaty zawierające skuteczną ilość aktywnych biologicznie koniugatów PEG-interferon alfa są użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, korzystnie w postaci wodnych roztworów iniekcyjnych. Określenie „ilość skuteczna” oznacza, że preparat lub proszek zawiera składnik biologicznie aktywny w stężeniu odpowiednim do leczenia stanu chorobowego zwierzęcia. Na przykład, korzystne koniugaty: interferon alfa-2b-PEG12000 są odpowiednie do leczenia stanów chorobowych takich jak gruczolakorak nerki, mięsak Kaposi'ego w chorobie AIDS, przewlekłe i ostre zapalenie wątroby typu B, przewlekłe i ostre zapalenie wątroby typu nie-A, typu nie-B/C i zapalenie wątroby typu C. Roztwór zawierający skuteczną ilość koniugatu PEG-interferon alfa zawiera 0,03 do 2,0 mg/ml koniugatu PEG112000interferon alfa-2b, obliczone w stosunku do masy białka.
Przykład
Przykład przedstawia preparat i zabezpieczenie koniugatu: PEG-interferon alfa podczas liofilizacji i przechowywania. Koniugat PEG-interferon alfa wprowadza się do preparatu liofilizacyjnego, liofilizuje i przechowuje w postaci suchego proszku. Preparat ma następujący skład:
Tabela 1: Skład preparatu do liofilizacji i przechowywania
Składnik mg/fiolkę*
Interferon alfa 2b-PEG-i2ooo 0 1***
Bezwodny wodorofosforan sodu 0,75
Dwuwodny diwodorofosforan sodu 0,75
Sacharoza 40
Polysorbate 80 0,05
Woda do iniekcji, uzupełnienie objętości do 0,5 ml**
* Ilość zawarta w objętości 0,5 ml ** Woda wysublimowuje podczas liofilizacji *** w przeliczeniu na masę białka
Po liofilizacji, uzyskany proszek przechowuje się i w ciągu 6 miesięcy odtwarza się wodą próbki do analizy. Odtworzony roztwór analizuje się na zawartość wagową białka, stopień skoniugowania koniugatu PEG-interferon alfa, aktywność biologiczną oraz wizualnie ocenia się jego przezroczystość. Wyniki są zestawione w tabeli 2.
PL 193 286 B1 σι
±.
ο ο
-Η υ
'CO ο β I—ι •Η X) (0 -Ρ C0
Π5 •Η β
ω
Ν ο
(Τ) β
Ν
Ο α>
Λί
I-1 ο
Η
4-1 β
β •Η β
<υ
Ν υ
0)
Ν
Ρ a
λ;
•Η β
Ρί
S
Λ π3 +J co
CN ι—I 05 Λ <ϋ Η
Ο
Φ
Ν υ
>
+j ο
τ) β
Φ α
Opis CCS** CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS CCS
Czystość PEG-IFN % innych składników o o o o o o o o o
% IFN Si 2,10 2,40 4,37 2,25 C\l h- oi 2,45 3,28 2,39 3,40
% mono-PEG- IFN 94,19 94,20 93,76 92,11 94,27 93,82 93,60 92,96 94,02 92,91
% di-PEG- IFN 3,90 3,70 3,84 3,52 3,48 r- ’φ co 3,95 3,76 3,59 3,69
Zawartość białka % zawartości wyjściowej 95,8 95,6 96,4 96,2 97,1 98,0 92,6 93,3 94,1 96,1
gg/fiolkę* 95,8 95,6 96,4 96,2 T— CT) 98,0 92,6 93,3 94,1 96,1
Oznaczenie aktywności antywirusowej % LS 76 115 co 128 116 115 109 110 120 Τ- Ο V“
x 10° jednostek międz./fiolkę 4,33 6,60 7,50 7,30 6,60 6,55 6,20 6,25 6,85 5,75
Tempera- tura O O yyjściowe IO 25 40 IO 25 IO 25 IO 25
Czas miesiące Wartości v T— co CO CT)
0>
.X.
Ε ιη ο’
I φ
’c φ
’α •35
ο.
φ
C φ
$ ο
φ
C
Ν
Ο φ -*—< & 8 χ: ο >. C Φ -Ν α >.
&
φ £
Φ
Ν
Φ ’α
Ο
C
Τ3
Φ »
Φ
Ν >»
C φ
_Ω
Ν
Φ _Ω >.
C g
φ □
C φ
Β ο
σ ο
ο
ο.
±έ φ
Ν
CZ3
Ο
-2* φ
ία ώ
Ο
Ο
PL 193 286 B1
Przedstawione wyniki wskazują, że zawartość całkowitego białka jest względnie stabilna w czasie ponad dziewięciu miesięcy. Ponadto, zmiana w zawartości mono-PEG-ylowanego interferonu alfa2b (a więc, degradacja do wolnego interferonu i polimeru, albo powstawanie di-PEG-ylowanego interferonu) jest nieznaczna. Aktywność biologiczna oznaczona w prowadzonej na komórkach próbie przeciwwirusowej aktywności pozostała zasadniczo niezmieniona. Odtworzone roztwory pozostają klarowne, bezbarwne i wolne od widocznych cząstek w okresie 6 miesięcy. Świadczy to o zdumiewająco wysokiej stabilności podczas liofilizacji i w czasie następnego przechowywania.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Liofilizowany proszek wytworzony przez liofilizowanie wodnego preparatu zawierającego koniugaty cząsteczek glikolu polietylenowego (PEG) i cząsteczek interferonu alfa, bufor, środek stabilizujący i rozpuszczalnik, znamienny tym, że wodny preparat dodatkowo zawiera środek krioochronny umożliwiający stabilizowanie stopnia koniugacji pomiędzy cząsteczkami PEG i cząsteczkami interferonu alfa podczas i po liofilizowaniu preparatu, którym to środkiem jest sacharoza, a bufor jest wybranyz grupy składającej się z fosforanu sodu, buforu cytrynian sodu/kwas cytrynowy oraz buforu octan sodu/kwas octowy, stabilizatorem jest pochodna poli(oksy-1,2-etanodiylowa), a rozpuszczalnikiem jest woda.
  2. 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że buforem jest fosforan sodu.
  3. 3. Proszek według zastrz. 2, znamienny tym, że pochodną poli(oksy-1,2-etanodiylową jest polisorbat 80.
  4. 4. Proszek według zastrz. 3, znamienny tym, że stężenie cząsteczek interferonu alfa w wodnym preparacie wynosi 0,03 do 2,0 mg/ml, stężenie fosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,005 do 0,1 mola, stężenie polisorbatu 80 w wodnym preparacie wynosi 0,01 do 1,0 mg/ml, i stężenie sacharozy w wodnym preparacie wynosi 20 do 100 mg/ml.
  5. 5. Proszek według zastrz. 2, znamienny tym, że fosforan sodu obejmuje bezwodny wodorofosforan sodu i dwuwodny diwodoro(orto)fosforan sodu.
  6. 6. Proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że bufor fosforanu sodu zawiera równe masowo ilości wodorofosforanu sodu i diwodoro(orto)fosforanu sodu.
  7. 7. Proszek według zastrz. 6, znamienny tym, że stabilizatorem jest polisorbat 80.
  8. 8. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera cząsteczki interferonu alfa wybrane z grupy składającej się z cząsteczek interferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, interferon alfa-2c i interferonu consensus.
  9. 9. Proszek według zastrz. 8, znamienny tym, że cząsteczkami interferonu alfa są cząsteczki interferonu alfa-2b.
  10. 10. Proszek według zastrz. 9, znamienny tym, że cząsteczkami PEG są cząsteczki PEG12000.
  11. 11. Proszek według zastrz. 10, znamienny tym, że cząsteczki inteferonu alfa-2b są przyłączone do cząsteczek PEG12000 wiązaniem uretanowym.
  12. 12. Proszek według zastrz. 11, znamienny tym, że koniugaty cząsteczek PEG12000 i cząsteczek interferonu alfa-2b obejmują mieszaninę pozycyjnych izomerów.
  13. 13. Proszek według zastrz. 12, znamienny tym, że jeden z pozycyjnych izomerów stanowią cząsteczki PEG12000 przyłączone do reszty histydyny w cząsteczce interferonu alfa-2b.
  14. 14. Proszek według zastrz. 13, znamienny tym, że masa cząsteczek interferonu alfa-2b w wodnym preparacie wynosi 0,1 mg, masa bezwodnego wodorofosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,75 mg, masa dwuwodnego diwodorofosforanu sodu w wodnym preparacie wynosi 0,75 mg, masa sacharozy w wodnym preparacie wynosi 40 mg, masa polisorbatu 80 w wodnym preparacie wynosi 0,05 mg a objętość wody w wodnym preparacie wynosi 0,5 ml.
  15. 15. Proszek według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera 0,08% wagowych koniugatów PEG-interferon alfa-2b w przeliczeniu na masę interferonu alfa-2b, 3,6% wagowych fosforanu sodu, 0,12% wagowych polisorbatu 80 i 96,2% wagowych sacharozy.
  16. 16. Wyrób obejmujący strzykawkę zawierającą substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera liofilizowany proszek według zastrz. 14.
  17. 17. Wyrób według zastrz. 16, znamienny tym, że ponadto obejmuje wodę bakteriostatyczną.
  18. 18. Wyrób według zastrz. 17, znamienny tym, że objętość wody bakteriostatycznej wynosi 0,5 ml.
    PL 193 286 B1
  19. 19. Wyrób obejmujący fiolkę zawierającą substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera liofilizowany proszek według zastrz. 14.
  20. 20. Wyrób według zastrz. 19, znamienny tym, że ponadto obejmuje objętość bakteriostatycznej wody do odtwarzania liofilizowanego proszku.
  21. 21. Wyrób według zastrz. 20, znamienny tym, że objętość bakteriostatycznej wody wynosi 0,5 ml.
PL345568A 1998-03-26 1999-03-24 Liofilizowany proszek koniugatów glikol polietylenowy - interferon-alfa i zawierające go wyroby PL193286B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4890798A 1998-03-26 1998-03-26
PCT/US1999/004268 WO1999048535A1 (en) 1998-03-26 1999-03-24 Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345568A1 PL345568A1 (en) 2001-12-17
PL193286B1 true PL193286B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=21957085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL345568A PL193286B1 (pl) 1998-03-26 1999-03-24 Liofilizowany proszek koniugatów glikol polietylenowy - interferon-alfa i zawierające go wyroby

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1066059B1 (pl)
JP (3) JP3643034B2 (pl)
KR (1) KR100420642B1 (pl)
CN (1) CN1191863C (pl)
AR (1) AR014772A1 (pl)
AT (1) ATE297761T1 (pl)
AU (1) AU754002B2 (pl)
BR (1) BR9909087A (pl)
CA (1) CA2324467C (pl)
CO (1) CO5080738A1 (pl)
CZ (1) CZ302005B6 (pl)
DE (1) DE69925820T2 (pl)
ES (1) ES2241272T3 (pl)
HK (1) HK1029754A1 (pl)
HU (1) HU228877B1 (pl)
ID (1) ID28470A (pl)
IL (2) IL138221A0 (pl)
MY (1) MY119227A (pl)
NO (1) NO329916B1 (pl)
NZ (1) NZ506631A (pl)
PE (1) PE20000338A1 (pl)
PL (1) PL193286B1 (pl)
PT (1) PT1066059E (pl)
SK (1) SK285284B6 (pl)
TW (2) TWI243057B (pl)
WO (1) WO1999048535A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형
WO2000061174A2 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Schering Corporation Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
WO2001052882A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
WO2001074400A1 (fr) 2000-04-03 2001-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant
JP4077794B2 (ja) 2002-02-22 2008-04-23 シェーリング コーポレイション 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法
AU2008201682B2 (en) * 2004-02-02 2011-02-24 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
KR20070045244A (ko) * 2004-08-12 2007-05-02 쉐링 코포레이션 안정한 페길화된 인터페론 제형
DK2234645T3 (da) 2007-12-20 2012-07-09 Merck Serono Sa Peg-interferon-beta-formuleringer
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
EA201590790A1 (ru) * 2012-10-26 2015-08-31 Люпин Лимитед СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b
KR101736870B1 (ko) 2014-08-20 2017-05-18 한국코러스 주식회사 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법
AU2017299374B2 (en) 2016-06-01 2021-05-27 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN112358541B (zh) * 2020-11-25 2022-04-01 广州迪澳医疗科技有限公司 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
ES2174915T3 (es) * 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
BR9609743A (pt) * 1995-07-27 1999-03-02 Genentech Inc Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2329474C (en) * 1995-11-02 2002-02-26 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형

Also Published As

Publication number Publication date
CA2324467A1 (en) 1999-09-30
DE69925820T2 (de) 2006-05-18
ID28470A (id) 2001-05-24
JP2002507583A (ja) 2002-03-12
EP1066059B1 (en) 2005-06-15
MY119227A (en) 2005-04-30
PT1066059E (pt) 2005-10-31
JP3643034B2 (ja) 2005-04-27
CN1191863C (zh) 2005-03-09
TWI243057B (en) 2005-11-11
CZ302005B6 (cs) 2010-09-01
KR100420642B1 (ko) 2004-03-02
BR9909087A (pt) 2000-12-05
TW200536557A (en) 2005-11-16
JP2005104985A (ja) 2005-04-21
HK1029754A1 (en) 2001-04-12
JP2003221345A (ja) 2003-08-05
HUP0101749A3 (en) 2001-12-28
PL345568A1 (en) 2001-12-17
CA2324467C (en) 2002-11-05
NZ506631A (en) 2003-03-28
WO1999048535A1 (en) 1999-09-30
PE20000338A1 (es) 2000-05-16
AU754002B2 (en) 2002-10-31
JP4580744B2 (ja) 2010-11-17
ES2241272T3 (es) 2005-10-16
DE69925820D1 (de) 2005-07-21
AU3181299A (en) 1999-10-18
CO5080738A1 (es) 2001-09-25
NO329916B1 (no) 2011-01-24
NO20004785D0 (no) 2000-09-25
NO20004785L (no) 2000-09-25
IL138221A (en) 2007-12-03
EP1066059A1 (en) 2001-01-10
SK285284B6 (sk) 2006-10-05
HUP0101749A2 (hu) 2001-11-28
HU228877B1 (en) 2013-06-28
CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
KR20010034654A (ko) 2001-04-25
AR014772A1 (es) 2001-03-28
SK14262000A3 (sk) 2001-04-09
CN1295484A (zh) 2001-05-16
ATE297761T1 (de) 2005-07-15
IL138221A0 (en) 2001-10-31
TWI250024B (en) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6180096B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
PL193286B1 (pl) Liofilizowany proszek koniugatów glikol polietylenowy - interferon-alfa i zawierające go wyroby
JP5138699B2 (ja) Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物
ES2365832T3 (es) Composiciones que comprenden conjugados de peg-interferón alfa y rafinosa como crioprotector.
MXPA00007209A (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates