CZ302005B6 - Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující - Google Patents

Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ302005B6
CZ302005B6 CZ20003315A CZ20003315A CZ302005B6 CZ 302005 B6 CZ302005 B6 CZ 302005B6 CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 302005 B6 CZ302005 B6 CZ 302005B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
interferon alpha
peg
aqueous composition
weight
water
Prior art date
Application number
CZ20003315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003315A3 (cs
Inventor
F. Kline@Douglas
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21957085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302005(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20003315A3 publication Critical patent/CZ20003315A3/cs
Publication of CZ302005B6 publication Critical patent/CZ302005B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

Prostredky, které zabranují ztráte a znicení PEG-interferon alfa konjugátu behem a po lyofilizaci. Prostredky chrání PEG-interferon alfa konjugáty pred ztrátou a rozkladem jak behem lyofilizacního procesu, tak behem pozdejšího skladování. Vynalezené prostredky jsou vhodné k ochrane PEG-interferon alfa konjugátu pri ruzných typech rozkladu, které napríklad zahrnují ztrátu biologické aktivity a zmeny stupne prirozené konjugace. Vhodným PEG-interferon alfa konjugátem, který chrání vynalezený prostredek, je interferon alfa-2b-PEG.sub.12 000.n.konjugát.

Description

Vodný prostředek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků pro stabilizaci PEG (polyethylenglykol) - interferon alfa konjugátů během a po lyofilizaci, jejich výroby a použití.
io Dosavadní stav techniky
Různé přírodní a rekombinantní bílkoviny mají farmaceutické použití. Po čištění, separování a určení složení jsou vnitřně podávány při různých terapeutických léčbách. Vnitřně podávané proteiny mohou být však imunogenní, relativně nerozpustné ve vodě a mohou mít krátký farmakolo15 gický poločas rozpadu. Dále může být náročné dosáhnout terapeuticky účinné hladiny těchto proteinů v krvi pacienta.
Tyto problémy řeší konjugace proteinů s polymery, jakým je např. polyethylenglykol, Davys et ai, U.S. patent 44 179 337 ukazuje konjugaci polyethylenglykolu s proteiny, jako jsou enzymy a zo inzulín, vedoucí ke konjugátům, které mají menší imunogenní účinek než původní proteiny za současného zachování jejich skutečné fyziologické aktivity. Veronese et ai, (Applied Biochem.
And Biotech., 11:141-152, 1985) ukazuje aktivaci polyethylenglykolu s fenylchlorformiátem modifikujícím ribonukleázu a superoxiddimutázu. Katre et ai, U.S. patent 4 766 106 a 4 917 888 ukazuje také solubilizaci proteinů konjugací s polymery. PEG a jiné polymery se konjugují rov25 něž s rekombinantními proteiny za zmenšení imunogenicity a zvětšení poločasu rozpadu. Viz Nítecki, et ai, U.S. patent 4 902 502, Enzon, lne., evropská patentová přihláška EP 154 316. Například interferon alfa_2b je znám jako účinný lék při léčbě chorobných stavů, jako jsou rakovina buněk ledvin, Kaposiho sarkom, související s AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis nonA, hepatitis non-B/C a C. Léčbu těchto stavů by zlepšilo zvýšení farma30 ko logického poločasu rozpadu interferonu alfa-2b.
Příprava konjugátu proteinů s polymery je prospěšná, avšak nemůže být použita v praxi dokud ho nelze skladovat dostatečně dlouho během výroby a distribuce zdravotnickým dodavatelům. Některé konjugáty podléhají zkáze i ve formě zmrazených roztoků. Lyofilizace, známá také jako sušení mrazem, je proces, který poskytuje lék ve formě s odstraněním tohoto nedostatku.
Lyofilizace je proces při němž se voda odsublimuje ze zmrazené látky. Během tohoto procesu jsou farmaceuticky a biologické materiály, které jsou ve vodném roztoku relativně nestálé, umístěny v dávkovači nádobě v kapalném stavu, který lze snadno připravit, sušeny bez použití zniČu40 jícího tepla a uchovány dlouhodobě v suché formě.
' Vzhledem k nízkému množství aktivní látky v každé nádobě, složení většiny farmaceutik a biologických materiálů, které obsahují konjugáty bílkovin a polymerů, vyžaduje přítomnost přídavných látek k ochraně aktivní látky během lyofilizace. Například farmaceutikum, naplněné do dávkovači nádoby ve formě nízko koncentrovaného vodného roztoku, je citlivé na hmotnou ztrátu hmoty během lyofilizačního vakuového procesu, nebo na adsorpci na nádobu. Lyofilizovaný prostředek často obsahuje bobtnající složky, které zvětšují množství pevného materiálu, dále pak kryoprotektanty, lyoprotektanty a další stabilizátory chránící aktivní složku před zničením. To, který z konkrétních prostředků bude použit k ochraně daného farmaceutika, musí být však určeno empiricky.
Z výše uvedeného vyplývá potřeba prostředku vhodného k ochraně konjugátu proteinu s polymery před zničením během konjugace, zvláště pak PEG-interferon alfa konjugátu. Takový prostředek by mohl dlouhodobě zachovat biologickou, fyzikální a chemickou stabilitu konjugátů
PEG-interferonů alfa s polymery.
-1 CZ 302005 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostředky, které umožňují stabilizaci konjugátu PEG-interferonu alfa během a po lyofilizaci.
Vynález poskytuje také vhodné prostředky obsahující PEG-interferon konjugáty, pufr, stabilizátor a kryoprotektant. Vynález se také zabývá způsoby přípravy stabilního vodného roztoku, které zahrnují smíchání účinného množství PEG-interferon alfa konjugátu s pufrem, stabilizátorem, kryoprotektantem a rozpouštědlem. Přednostním aspektem procesu je příprava a uchování prostředků v nepřítomnosti rozpuštěného kyslíku. Inertní atmosféra v prostoru nad prostředkem obsahuje méně než 4 % objemové kyslíku.
Vynález není omezen použitím specifických chemikálií, jako součástí roztoku. Avšak výhodné je použít jako pufr fosforečnan sodný, stabilizátor poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty, kryoprotektant sacharózu a jako rozpouštědlo vodu, V takovémto provedení fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.
Vynález dále není omezen koncentrací složek vynalezeného prostředku. V daném provedení je koncentrace PEG-interferon alfa konjugátu nejvýhodnější 0,03 až 2,00 mg interferonů alfa/ml, nejvhodnější koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,100 mol/1, nejvhodnější koncentrace poly(oxy-l,2—ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,00 mg/1, nejvhodnější koncentrace sacharózy je 20 až 100 mg/ml. Nejvíce výhodná je hmotnost PEG—interferonů konjugátů 0,1 mg, vztaženo na interferon alfa, hmotnost hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2ethandiyl) derivátů je 0,5 mg a objem vody 0,5 ml. Vyjádřeno hmotnostními procenty je obsah složek následující: 0,08 % PEG-interferon alfa konjugátu, měřeno vzhledem k množství interferonu alfa, 3,6% hydrogenfosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-l,2-ethandíyl) derivátů a 96,2 % sacharózy.
Přestože vynález není omezen specifickým PEG-interferon alfa konjugátem, v daném provedení PEG-interferon alfa konjugáty obsahují jednu molekulu polyethylenglykolu spojenou s jednou molekulou interferonů. V tomto provedení mohou být vybrány molekuly interferonů alfa ze skupiny, která zahrnuje interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2c a obvyklý interferon. Ve výhodném provedení jsou molekulami interferonů interferon alfa-2b. Přestože vynález není omezen specifickou molekulou polyethylenglykolu, v daném provedení je použit polyethylenglykol PEGnooo· Pn nejlepším provedením jsou molekuly interferonů alfa-2b připojeny k molekulám PEGnooo uretanovou vazbou.
Přestože vynález není omezen specifickou charakterizací, při níž je jedna molekula interferonů alfa spojena s jednou molekulou polymeru, týká se vynález také případu směsi pozičních isomerů PEG-interferon alfa konjugátů. Ve výhodném provedení je jedním z pozičních isomerů molekula interferonů alfa-2b spojena svým histidinovým koncem s molekulou PEG 12000·
Vynález se také týká způsobu lyofíl izace zahrnujícím výše popsanou lyofilizaci prostředků, která vede ke vzniku lyofilizovaného prachu. Ve výhodném provedení proces dále zahrnuje zředění lyofilizovaného prachu vodou, nebo jinými vodnými ředidly, jako je benzylalkoholová bakteriostatická voda injekční formou za vzniku původního roztoku (Bakteriostatická voda k injekcím, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL).
Vynález se týká lyofilizovaných prachů, vyrobených výše uvedenou lyofilizaci. Lyofílizovaný prach obsahuje ve výhodném provedení 0,08 % PEG-interferon alfa konjugátu, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12% poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu, 96,2 sacharózy. Stejně tak se vynález zabývá výrobky, jako je stříkačka nebo nádobka, které obsahují účinné množství lyofilizovaného prachu. Ve výhodném provedení tento výrobek dále zahrnuje objem vody potřebného ke zředění
-2CZ 302005 B6 lyofilizovaného prachu. V nejvýhodnějším provedení je prach zředěn bakteríostatickou vodou.
V dalším nej výhodnějším provedení je lyofílizovaný prach zředěn stejným objemem vody, jako byl objem vody odpařený během lyofilizace. Vynález se také týká způsobem léčby nemocí u živočichů. V daném provedení tento způsob zahrnuje podání původního roztoku do těla živoči5 cha. V tomto provedení je živočichem člověk. Ve výhodném provedení je člověk infikován virem hepatitidy, jakým je například virus hepatitidy C. Za alternativního provedení má člověk rakovinu.
Detailní popis vynálezu „PEG-interferon alfa konjugáty“ jsou molekuly interferonu alfa kovalentně vázané k molekule polyethylenglykolu. Ve výhodném provedení obsahují PEG-interferon alfa konjugáty ve vynalezeném prostředku interferon alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, NJ), interferon alfa2b (Intron, Schering-Plough, Madison, NJ), interferon alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer
Ingelheim, Ingelheim, Germany), nebo obvyklý interferon, který je definován obvyklou sekvencí interferonu alfa vyskytujícího se v přírodě (Infergen, Amgen, Thousant Oax, CA).
Polymery jsou molekuly, které mají kovalentně vázané opakující se chemické jednotky. Přibližná molekulová hmotnost polymerů je často popsána číslem, které následuje po jménu opakující se chemické jednotky. Například výrazy „PEGnooo“» nebo „polyethylenglykol (12 000)“ znamenají, že polymer polyethylenglykolu má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 12 000. V polymeru PEG je přibližně 273 opakujících se polyethylenglykolových jednotek. Je pochopitelné, že tato označení jsou pouze přibližná vzhledem ktomu, že polymery jsou vyráběny ve formě směsi s danou distribucí délky řetězce a průměrnou molekulovou hmotností. Často je nemožné vyrobit polymer s přesnou a stálou molekulovou hmotností nebo množstvím opakujících se jednotek.
V tomto oboru jsou dobře známé různé další polymery a metody jejich výroby.
V tomto oboru jsou také dobře známy metody výroby konjugátů proteinů s polymery. Napr.: Callstrom et al., U.S. patent 5 691 154, Subramanian et al., U.S. patent 5 686 071, Callstrom et al., U.S. patent, Callstrom et al., U.S. patent 5 492 821, Lang et al., U.S. patent 5 447 722 a Braatz et al., U.S. patent 5 091 176. Všechny uvedené patenty se zabývají výrobou konjugátů proteinů s polymery.
Při konjugaci polymerů s proteiny se může s jednou molekulou proteinu konjugovat jedna, nebo více molekul polymerů. Stupeň konjugace závisí na reakčních podmínkách a požadovaném výsledku. Ve výhodném provedení PEG-interferon alfa konjugát ve vynalezeném prostředku obsahuje jednu molekulu interferonu alfa 2b konjugovanou sjednou molekulou PEG ποοον nejvýhodnějším provedení je molekula interferonu alfa-2b spojena s molekulou PEGnooo uretanovou vazbou. Reagenty a metody výroby těchto konjugátů proteinů s polymery se nachází v Zalipsky, U.S. patent 5 612 460 a Gilbert et al, U.S. patent 5 711 944. Pokud je takový konjugát proteinu s polymerem použit v roztocích vynalezeného prostředku, výhodná koncentrace PEG-interferon alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml, vztaženo na interferon alfa.
Pokud je jedna molekula interferonu alfa spojena sjednou molekulou polymeru vzniklé PEG45 interferon alfa konjugáty mohou být ve formě jednoho pozičního izomeru, nebo směsi pozičních izomerů. Výraz „směs pozičních izomerů“ znamená, že jednotlivé PEG-interferon alfa konjugáty jsou pospojovány na různých místech různých molekul interferonu alfa. Například v daném provedení vynálezu obsahuje směs PEG-interferonu alfa právě jeden PEG-interferon alfa konjugát spojený přes histidinový zbytek molekuly interferonu alfa, zatímco jiný PEG-interferon alfa konjugát je připojen na jiné místo v molekule interferonu alfa (aminozakončení).
Jak je popsáno výše, uchování PEG-interferon alfa konjugátu se dosáhne lyofilizací. Lyofilizace je způsob sušení látky mrazem, kdy se ze zmrazené vodné směsi odstraňuje voda. Proces obecně zahrnuje sublimaci vody ze zmrazených vodných roztoků, obvykle za podmínek sníženého tlaku.
PEG-interferon alfa konjugát je po lyofílizaci dlouhodobě skladovatelný.
-3CZ 302005 B6
PEG-interferon alfa konjugáty však podléhají během a po lyofilizaci zkáze. Ke zničení PEGinterferon alfa konjugátu dochází ztrátou proteinů, biologické aktivity, nebo změnou rozsahu nebo povahy konjugace interferonu alfa. PEG-interferon alfa konjugát se může například rozložit na volný polyethylenglykol a interferon alfa. Výsledkem je snížení rozsahu konjugace. Uvolněný polyethylenglykol se může konjugovat s jiným interferonem alfa, což potenciálně vede ke vzrůstu rozsahu konjugace této molekuly. Podobně může u PEG-interferon alfa konjugátu dojít k intramo leku lamímu přesunu polyethylenglykolu z jednoho místa na druhé uvnitř téže molekuly za změny přirozené konjugace interferonu alfa.
Vynález chrání PEG-interferon alfa konjugáty před zničením jejich zavedení do prostředků, které jsou chráněny během a po lyofilizaci. 1 když vynález není omezen přesným složením prostředku, ve výhodném provedení používá metoda přídavek pufru, stabilizátoru, kryoprotektantu a rozpouštědla ke PEG-interferon alfa konjugátu.
Pufry udržují pH prostředku v rozmezí od 4,5 do 7,1, vhodněji od 6,5 do 7,1 a nejvhodnější pH je 6,8. Nej vhodnější je pufrový systém hydrogenfosforečnanu sodného a dihydrogenfosforečnanu sodného. U systému je vhodnější stejné množství obou bází při zachování celkové koncentrace 0,005 až 0,100 mol/l. Dalšími vhodnými pufrovými systémy, které udržují požadovaný rozsah pH, jsou systémy citrát sodný/kyseliny citrónová a octan sodný/kyselina octová.
Stabilizační činidlo zabraňuje adsorpcí PEG-interferonu alfa konjugátu na nerezavějící ocel jehly a skleněné povrchy zařízení použitého k výrobě a skladování prostředku s PEG-interferon alfa konjugáty. Příkladem dobrých stabilizačních činidel jsou poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty. Vhodným stabilizačním činidlem jsou mono-9-oktadecenoát poly(oxy-l,2-ethandiyl)deriváty (Polysorbát 80). Vhodná koncentrace použitého polysorbátu 80 je 0,01 až 1,00 mg/ml.
Kryoprotektanty, neholí kryoprotektivní činidla a sloučeniny jsou činidla, která chrání chemické sloučeniny, buňky či tkáně před škodlivými účinky zmrazování, které obvykle provázejí lyofilizaci. Kryoprotektanty chrání PEG-interferon alfa konjugáty před zničením, adsorpcí a ztrátou hmoty vakuováním pri lyofilizaci.
Vynález není omezen specifickým kryoprotektantem, přesto lze uvést vhodné příklady, jako jsou karbohy dráty (sacharidy, sacharóza), cukerné alkoholy (mannitol), povrchově aktivní činidla (Tween, glycerol, dimethylsulfoxid). Vhodným kryoprotektantem je karbohydrát, vhodným karbohydrátem je sacharid nebo disacharid a vhodným disacharidem je sacharóza.
Stejně tak vynález není omezen použitím přesného množství kryoprotektantu. V daném provedení jsou kryoprotektanty podány v množství, které umožní lyofilizaci PEG-interferon alfa konjugátu. Za takového provedení je podané množství kryoprotektantu 0,05 % až 90 %, vhodněji 0,05 % až 50 % a nejvhodněji v množství 0,15 % až 10 %, vztaženo k celkové hmotnosti roztoku PEG-interferonu alfa. Vhodná koncentrace použité sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
Prostředky obsahující účinné množství biologicky aktivních PEG-interferon alfa konjugátů jsou používány pri léčbě chorobných stavů, s výhodou ve formě injekcí vodných roztoků. Účinným množstvím se rozumí to, že prostředek, nebo prášek má odpovídající koncentraci biologicky aktivní složky, která léčí chorobný stav u zvířete. Například výhodné PEG12ooo interferon alfa-2b konjugáty jsou vhodné při léčbě takových chorobných stavů jako jsou rakoviny ledvinových buněk, Kaposiho sarkom provázející AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis non-A, non-B/C a hepatitis C. Roztok s účinným množstvím tohoto PEG-interferon alfa konjugátu obsahuje 0,03 až 2,00 mg/ml PEGnooo interferon alfa-2b konjugátu, vztaženo k hmotnosti bílkoviny.
-4CZ 302005 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad uvádí popis vynalezeného prostředku a ochrany PEG-interferonu alfa konjugátu během lyofilizace a během skladování. PEG-interferon alfa konjugát je zaveden do lyofílizačního prostředku, lyofilizován a skladován ve formě prachu. Složky prostředku jsou následující:
Tabulka 1
Prostředek k lyofilizaci a skladování
Složka mg/nádobka* interferon alfa-2b-PEG 12000 OJ ***
Bezvodý hydrogenfosforeěnan sodný 0,75
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,75
Sacharóza 40
Polysorbát 80 0,05
Voda dávkovaná inj ekčně 0,5* 'Množství vypařené na objem 0,5 ml
Voda odsublimovaná během lyofilizace 'Vztaženo na hmotnost bílkoviny
Vzniklý prach je po lyofílizací uskladněn a po šesti měsících jsou vzorky k analýze rozpuštěny ve vodě. U znovu obnoveného roztoku je analyzován hmotnostní obsah proteinů, rozsah konjugace PEG-interferon alfa konjugátu, bioaktivita a vzhled (zákal). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
“55” Teplota Antivirová zkouška Obsah proteinů Čistota PEG -IFN Popis
měsíce °C x 10* lU/nád %LS pg/nád.’ % výchozí %di- PEOIFN %mooo PEG-IFN %IFN % jiných
Výchozí 4,33 76 95,8 95,8 3,90 94,19 1,91 CCS’*
1 5 6,60 115 95,6 95,6 3,70 9430 2,10 0 CCS
25 7,50 131 96,4 96,4 3,84 93,76 2,40 0 CCS
40 7,30 128 963 963 332 92,11 437 0 CCS
3 5 6,60 116 97,1 97,1 3,48 9437 235 0 CCS
25 6,55 115 98,0 98,0 3,47 93,82 2,72 0 CCS
6 5 630 109 92,6 92,6 3,95 93,60 2,45 0 CCS
25 6,25 110 933 933 3,76 92,96 338 0 CCS
9 5 6,85 120 94.1 94,1 3,59 94,02 239 0 CCS
25 5,75 101 96,1 96,1 3,69 9231 3,40 0 CCS
Objem náplně je 0,5 ml/ml
CCS: Bílý prach; po rekonstituci, čistý, bezbarvý roztok, bez viditelných částeček
-5CZ 302005 B6
Výsledky ukazují, že celková hmotnost proteinu je relativně stabilní po dobu devíti měsíců. Navíc změna ve stupni konjugace interferonu alfa-2b sjednou molekulou polyethylenglykolu (tj. degradace na volný interferon a polymer nebo tvorba konjugátu interferonu se dvěma molekulami polyethylenglykolu) je nepatrná. Bioaktivita změřená buněčnou antivirovou zkouškou zůstává v podstatě nezměněna. Rekonstituovaný roztok zůstává čistý, bezbarvý a prostý viditelných částic během šesti měsíců. To ukazuje překvapivě vysokou stabilitu během lyofilizace a skladování.
Z výše popsaného vyplývá, že vynález zavádí prostředek vhodný k ochraně PEG-interferon alfa konjugátů před zničením během lyofilizace a skladování.
Průmyslová využitelnost
Vynález slouží k ochraně PEG-interferon alfa konjugátů při jejich lyofilizaci a skladování.

Claims (25)

  1. 20 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodný prostředek umožňující stabilizování PEG-interferon alfa konjugátů během a po lyofilizaci, vyznačující se tím, že obsahuje PEG-interferon alfa konjugáty, pufr, sta25 bilizátor, kryoprotektant a rozpouštědlo, kde kryoprotektant je sacharóza.
  2. 2. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je poly(oxy-l,2~ethandiyl) derivát.
    30
  3. 3. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufr je vybrán ze skupiny obsahující hydrogenfosforečnan sodný/dihydrogenfosforečnan sodný, citrát sodný/kyselina citrónová, a acetát sodný/kyselina octová.
  4. 4. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že pufr je fosforečnan
    35 sodný a rozpouštědlo je voda.
  5. 5. Vodný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.
    40
  6. 6. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že poly(oxy—1,2-ethandiyl) derivátem je polysorbát 80.
  7. 7. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že PEG-interferon alfa konjugáty obsahují jednu molekulu PEG konjugovanou sjednou molekulou interferonu alfa.
  8. 8. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že molekuly interferonu alfa jsou vybrány ze skupiny obsahující interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2c a obvyklý interferon.
    50
  9. 9. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že PEG je PEG12ooo*
  10. 10. Vodný prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že interferonem alfa je interferon alfa-2b.
    -6 CZ 302005 B6
  11. 11. Vodný prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že PEG molekuly jsou PEGnooo a molekuly interferonu alfa-2b jsou spojeny s molekulami PEG12000 uretanovou vazbou.
  12. 12. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že PEG - interferon alfa konjugáty obsahují směs pozičních izomerů.
  13. 13. Vodný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jeden z pozičních izomerů obsahuje molekulu interferonu alfa-2b, spojenou s PEG12ooo na histidinovém zbytku molekuly interferonu alfa-2b.
  14. 14. Vodný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace PEGinterferonu alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg interferonu alfa/ml, koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,10 mol/1, koncentrace poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,0 mg/ml a koncentrace sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
  15. 15. Vodný prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že hmotnost PEG-interferon alfa konjugátu je 0,1 mg interferonu alfa, hmotnost bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
  16. 16. Vodný prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že PEG-interferon alfa konjugát je PEGnooo - interferon alfa-2b konjugát
  17. 17. Vodný prostředek umožňující stabilizování PEG-interferonu alfa konjugátů během a po lyofilizaci, vyznačující se tím, že obsahuje interferon alfa-2b-PEG 12000, bezvodý hydrogenfosforečnan sodný, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, sacharózu, polysorbát 80 a vodu, přičemž hmotnost interferonu alfa-2b-PEGi2ooo je 0,1 mg interferonu alfa, hmotnost bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost polysorbátu 80 je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
  18. 18. Způsob výroby lyofilizovaného prášku, vyznačující se tím, že se prostředek podle některého z nároků 1 až 17 lyofilizuje.
  19. 19. Lyofilizovaný prach vyrobitelný způsobem podle nároku 18.
  20. 20. Lyofilizovaný prach podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje 0,08% hmotnostních PEG-interferon alfa konjugátu, vztaženo k hmotnosti interferonu alfa, 3,6 % hmotnostních fosforečnanu sodného, 0,12 % hmotnostních poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu a
    96,2 % sacharózy.
  21. 21. Způsob výroby roztoku PEG-interferon alfa konjugátů, vyznačující se tím, že se
    a) získá lyofilizovaný prach podle nároku 19 a
    b) ten se rekonstituuje ve vodě za vzniku roztoku.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatickou vodu.
  23. 23. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje stříkačku nebo vialku obsahující lyofilizovaný prach podle jedno z nároků 19 nebo 20.
  24. 24. Výrobek podle nároku 23, vyznačující se tím, že dále obsahuje objem vody k rekonstituci prachu.
    -7CZ 302005 B6
  25. 25. Výrobek podle nároku 24, vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatic kou vodu.
CZ20003315A 1998-03-26 1999-03-24 Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující CZ302005B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4890798A 1998-03-26 1998-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003315A3 CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
CZ302005B6 true CZ302005B6 (cs) 2010-09-01

Family

ID=21957085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003315A CZ302005B6 (cs) 1998-03-26 1999-03-24 Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1066059B1 (cs)
JP (3) JP3643034B2 (cs)
KR (1) KR100420642B1 (cs)
CN (1) CN1191863C (cs)
AR (1) AR014772A1 (cs)
AT (1) ATE297761T1 (cs)
AU (1) AU754002B2 (cs)
BR (1) BR9909087A (cs)
CA (1) CA2324467C (cs)
CO (1) CO5080738A1 (cs)
CZ (1) CZ302005B6 (cs)
DE (1) DE69925820T2 (cs)
ES (1) ES2241272T3 (cs)
HK (1) HK1029754A1 (cs)
HU (1) HU228877B1 (cs)
ID (1) ID28470A (cs)
IL (2) IL138221A0 (cs)
MY (1) MY119227A (cs)
NO (1) NO329916B1 (cs)
NZ (1) NZ506631A (cs)
PE (1) PE20000338A1 (cs)
PL (1) PL193286B1 (cs)
PT (1) PT1066059E (cs)
SK (1) SK285284B6 (cs)
TW (2) TWI243057B (cs)
WO (1) WO1999048535A1 (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형
WO2000061174A2 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Schering Corporation Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
WO2001052882A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
WO2001074400A1 (fr) 2000-04-03 2001-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant
JP4077794B2 (ja) 2002-02-22 2008-04-23 シェーリング コーポレイション 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法
AU2008201682B2 (en) * 2004-02-02 2011-02-24 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
KR20070045244A (ko) * 2004-08-12 2007-05-02 쉐링 코포레이션 안정한 페길화된 인터페론 제형
DK2234645T3 (da) 2007-12-20 2012-07-09 Merck Serono Sa Peg-interferon-beta-formuleringer
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
EA201590790A1 (ru) * 2012-10-26 2015-08-31 Люпин Лимитед СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b
KR101736870B1 (ko) 2014-08-20 2017-05-18 한국코러스 주식회사 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법
AU2017299374B2 (en) 2016-06-01 2021-05-27 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN112358541B (zh) * 2020-11-25 2022-04-01 广州迪澳医疗科技有限公司 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
EP0809996A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
ES2174915T3 (es) * 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
BR9609743A (pt) * 1995-07-27 1999-03-02 Genentech Inc Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2329474C (en) * 1995-11-02 2002-02-26 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
EP0809996A2 (en) * 1996-05-31 1997-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2324467A1 (en) 1999-09-30
DE69925820T2 (de) 2006-05-18
ID28470A (id) 2001-05-24
JP2002507583A (ja) 2002-03-12
EP1066059B1 (en) 2005-06-15
MY119227A (en) 2005-04-30
PT1066059E (pt) 2005-10-31
JP3643034B2 (ja) 2005-04-27
CN1191863C (zh) 2005-03-09
TWI243057B (en) 2005-11-11
KR100420642B1 (ko) 2004-03-02
BR9909087A (pt) 2000-12-05
TW200536557A (en) 2005-11-16
JP2005104985A (ja) 2005-04-21
HK1029754A1 (en) 2001-04-12
JP2003221345A (ja) 2003-08-05
HUP0101749A3 (en) 2001-12-28
PL345568A1 (en) 2001-12-17
CA2324467C (en) 2002-11-05
NZ506631A (en) 2003-03-28
WO1999048535A1 (en) 1999-09-30
PL193286B1 (pl) 2007-01-31
PE20000338A1 (es) 2000-05-16
AU754002B2 (en) 2002-10-31
JP4580744B2 (ja) 2010-11-17
ES2241272T3 (es) 2005-10-16
DE69925820D1 (de) 2005-07-21
AU3181299A (en) 1999-10-18
CO5080738A1 (es) 2001-09-25
NO329916B1 (no) 2011-01-24
NO20004785D0 (no) 2000-09-25
NO20004785L (no) 2000-09-25
IL138221A (en) 2007-12-03
EP1066059A1 (en) 2001-01-10
SK285284B6 (sk) 2006-10-05
HUP0101749A2 (hu) 2001-11-28
HU228877B1 (en) 2013-06-28
CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
KR20010034654A (ko) 2001-04-25
AR014772A1 (es) 2001-03-28
SK14262000A3 (sk) 2001-04-09
CN1295484A (zh) 2001-05-16
ATE297761T1 (de) 2005-07-15
IL138221A0 (en) 2001-10-31
TWI250024B (en) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6180096B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
CZ302005B6 (cs) Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující
JP5138699B2 (ja) Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物
JP5179521B2 (ja) ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物
KR20150074167A (ko) Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물
CN115364060A (zh) 一种冻干药物制剂及其用途
MXPA00007209A (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190324