CZ302005B6 - Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující - Google Patents
Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302005B6 CZ302005B6 CZ20003315A CZ20003315A CZ302005B6 CZ 302005 B6 CZ302005 B6 CZ 302005B6 CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 302005 B6 CZ302005 B6 CZ 302005B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- interferon alpha
- peg
- aqueous composition
- weight
- water
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 29
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 24
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 16
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 16
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 15
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- -1 poly (oxy-1,2-ethanediyl) Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 8
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 6
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 abstract description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 25
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Prostredky, které zabranují ztráte a znicení PEG-interferon alfa konjugátu behem a po lyofilizaci. Prostredky chrání PEG-interferon alfa konjugáty pred ztrátou a rozkladem jak behem lyofilizacního procesu, tak behem pozdejšího skladování. Vynalezené prostredky jsou vhodné k ochrane PEG-interferon alfa konjugátu pri ruzných typech rozkladu, které napríklad zahrnují ztrátu biologické aktivity a zmeny stupne prirozené konjugace. Vhodným PEG-interferon alfa konjugátem, který chrání vynalezený prostredek, je interferon alfa-2b-PEG.sub.12 000.n.konjugát.
Description
Vodný prostředek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká prostředků pro stabilizaci PEG (polyethylenglykol) - interferon alfa konjugátů během a po lyofilizaci, jejich výroby a použití.
io Dosavadní stav techniky
Různé přírodní a rekombinantní bílkoviny mají farmaceutické použití. Po čištění, separování a určení složení jsou vnitřně podávány při různých terapeutických léčbách. Vnitřně podávané proteiny mohou být však imunogenní, relativně nerozpustné ve vodě a mohou mít krátký farmakolo15 gický poločas rozpadu. Dále může být náročné dosáhnout terapeuticky účinné hladiny těchto proteinů v krvi pacienta.
Tyto problémy řeší konjugace proteinů s polymery, jakým je např. polyethylenglykol, Davys et ai, U.S. patent 44 179 337 ukazuje konjugaci polyethylenglykolu s proteiny, jako jsou enzymy a zo inzulín, vedoucí ke konjugátům, které mají menší imunogenní účinek než původní proteiny za současného zachování jejich skutečné fyziologické aktivity. Veronese et ai, (Applied Biochem.
And Biotech., 11:141-152, 1985) ukazuje aktivaci polyethylenglykolu s fenylchlorformiátem modifikujícím ribonukleázu a superoxiddimutázu. Katre et ai, U.S. patent 4 766 106 a 4 917 888 ukazuje také solubilizaci proteinů konjugací s polymery. PEG a jiné polymery se konjugují rov25 něž s rekombinantními proteiny za zmenšení imunogenicity a zvětšení poločasu rozpadu. Viz Nítecki, et ai, U.S. patent 4 902 502, Enzon, lne., evropská patentová přihláška EP 154 316. Například interferon alfa_2b je znám jako účinný lék při léčbě chorobných stavů, jako jsou rakovina buněk ledvin, Kaposiho sarkom, související s AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis nonA, hepatitis non-B/C a C. Léčbu těchto stavů by zlepšilo zvýšení farma30 ko logického poločasu rozpadu interferonu alfa-2b.
Příprava konjugátu proteinů s polymery je prospěšná, avšak nemůže být použita v praxi dokud ho nelze skladovat dostatečně dlouho během výroby a distribuce zdravotnickým dodavatelům. Některé konjugáty podléhají zkáze i ve formě zmrazených roztoků. Lyofilizace, známá také jako sušení mrazem, je proces, který poskytuje lék ve formě s odstraněním tohoto nedostatku.
Lyofilizace je proces při němž se voda odsublimuje ze zmrazené látky. Během tohoto procesu jsou farmaceuticky a biologické materiály, které jsou ve vodném roztoku relativně nestálé, umístěny v dávkovači nádobě v kapalném stavu, který lze snadno připravit, sušeny bez použití zniČu40 jícího tepla a uchovány dlouhodobě v suché formě.
' Vzhledem k nízkému množství aktivní látky v každé nádobě, složení většiny farmaceutik a biologických materiálů, které obsahují konjugáty bílkovin a polymerů, vyžaduje přítomnost přídavných látek k ochraně aktivní látky během lyofilizace. Například farmaceutikum, naplněné do dávkovači nádoby ve formě nízko koncentrovaného vodného roztoku, je citlivé na hmotnou ztrátu hmoty během lyofilizačního vakuového procesu, nebo na adsorpci na nádobu. Lyofilizovaný prostředek často obsahuje bobtnající složky, které zvětšují množství pevného materiálu, dále pak kryoprotektanty, lyoprotektanty a další stabilizátory chránící aktivní složku před zničením. To, který z konkrétních prostředků bude použit k ochraně daného farmaceutika, musí být však určeno empiricky.
Z výše uvedeného vyplývá potřeba prostředku vhodného k ochraně konjugátu proteinu s polymery před zničením během konjugace, zvláště pak PEG-interferon alfa konjugátu. Takový prostředek by mohl dlouhodobě zachovat biologickou, fyzikální a chemickou stabilitu konjugátů
PEG-interferonů alfa s polymery.
-1 CZ 302005 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostředky, které umožňují stabilizaci konjugátu PEG-interferonu alfa během a po lyofilizaci.
Vynález poskytuje také vhodné prostředky obsahující PEG-interferon konjugáty, pufr, stabilizátor a kryoprotektant. Vynález se také zabývá způsoby přípravy stabilního vodného roztoku, které zahrnují smíchání účinného množství PEG-interferon alfa konjugátu s pufrem, stabilizátorem, kryoprotektantem a rozpouštědlem. Přednostním aspektem procesu je příprava a uchování prostředků v nepřítomnosti rozpuštěného kyslíku. Inertní atmosféra v prostoru nad prostředkem obsahuje méně než 4 % objemové kyslíku.
Vynález není omezen použitím specifických chemikálií, jako součástí roztoku. Avšak výhodné je použít jako pufr fosforečnan sodný, stabilizátor poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty, kryoprotektant sacharózu a jako rozpouštědlo vodu, V takovémto provedení fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.
Vynález dále není omezen koncentrací složek vynalezeného prostředku. V daném provedení je koncentrace PEG-interferon alfa konjugátu nejvýhodnější 0,03 až 2,00 mg interferonů alfa/ml, nejvhodnější koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,100 mol/1, nejvhodnější koncentrace poly(oxy-l,2—ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,00 mg/1, nejvhodnější koncentrace sacharózy je 20 až 100 mg/ml. Nejvíce výhodná je hmotnost PEG—interferonů konjugátů 0,1 mg, vztaženo na interferon alfa, hmotnost hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2ethandiyl) derivátů je 0,5 mg a objem vody 0,5 ml. Vyjádřeno hmotnostními procenty je obsah složek následující: 0,08 % PEG-interferon alfa konjugátu, měřeno vzhledem k množství interferonu alfa, 3,6% hydrogenfosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-l,2-ethandíyl) derivátů a 96,2 % sacharózy.
Přestože vynález není omezen specifickým PEG-interferon alfa konjugátem, v daném provedení PEG-interferon alfa konjugáty obsahují jednu molekulu polyethylenglykolu spojenou s jednou molekulou interferonů. V tomto provedení mohou být vybrány molekuly interferonů alfa ze skupiny, která zahrnuje interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2c a obvyklý interferon. Ve výhodném provedení jsou molekulami interferonů interferon alfa-2b. Přestože vynález není omezen specifickou molekulou polyethylenglykolu, v daném provedení je použit polyethylenglykol PEGnooo· Pn nejlepším provedením jsou molekuly interferonů alfa-2b připojeny k molekulám PEGnooo uretanovou vazbou.
Přestože vynález není omezen specifickou charakterizací, při níž je jedna molekula interferonů alfa spojena s jednou molekulou polymeru, týká se vynález také případu směsi pozičních isomerů PEG-interferon alfa konjugátů. Ve výhodném provedení je jedním z pozičních isomerů molekula interferonů alfa-2b spojena svým histidinovým koncem s molekulou PEG 12000·
Vynález se také týká způsobu lyofíl izace zahrnujícím výše popsanou lyofilizaci prostředků, která vede ke vzniku lyofilizovaného prachu. Ve výhodném provedení proces dále zahrnuje zředění lyofilizovaného prachu vodou, nebo jinými vodnými ředidly, jako je benzylalkoholová bakteriostatická voda injekční formou za vzniku původního roztoku (Bakteriostatická voda k injekcím, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL).
Vynález se týká lyofilizovaných prachů, vyrobených výše uvedenou lyofilizaci. Lyofílizovaný prach obsahuje ve výhodném provedení 0,08 % PEG-interferon alfa konjugátu, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12% poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu, 96,2 sacharózy. Stejně tak se vynález zabývá výrobky, jako je stříkačka nebo nádobka, které obsahují účinné množství lyofilizovaného prachu. Ve výhodném provedení tento výrobek dále zahrnuje objem vody potřebného ke zředění
-2CZ 302005 B6 lyofilizovaného prachu. V nejvýhodnějším provedení je prach zředěn bakteríostatickou vodou.
V dalším nej výhodnějším provedení je lyofílizovaný prach zředěn stejným objemem vody, jako byl objem vody odpařený během lyofilizace. Vynález se také týká způsobem léčby nemocí u živočichů. V daném provedení tento způsob zahrnuje podání původního roztoku do těla živoči5 cha. V tomto provedení je živočichem člověk. Ve výhodném provedení je člověk infikován virem hepatitidy, jakým je například virus hepatitidy C. Za alternativního provedení má člověk rakovinu.
Detailní popis vynálezu „PEG-interferon alfa konjugáty“ jsou molekuly interferonu alfa kovalentně vázané k molekule polyethylenglykolu. Ve výhodném provedení obsahují PEG-interferon alfa konjugáty ve vynalezeném prostředku interferon alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, NJ), interferon alfa2b (Intron, Schering-Plough, Madison, NJ), interferon alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer
Ingelheim, Ingelheim, Germany), nebo obvyklý interferon, který je definován obvyklou sekvencí interferonu alfa vyskytujícího se v přírodě (Infergen, Amgen, Thousant Oax, CA).
Polymery jsou molekuly, které mají kovalentně vázané opakující se chemické jednotky. Přibližná molekulová hmotnost polymerů je často popsána číslem, které následuje po jménu opakující se chemické jednotky. Například výrazy „PEGnooo“» nebo „polyethylenglykol (12 000)“ znamenají, že polymer polyethylenglykolu má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 12 000. V polymeru PEG je přibližně 273 opakujících se polyethylenglykolových jednotek. Je pochopitelné, že tato označení jsou pouze přibližná vzhledem ktomu, že polymery jsou vyráběny ve formě směsi s danou distribucí délky řetězce a průměrnou molekulovou hmotností. Často je nemožné vyrobit polymer s přesnou a stálou molekulovou hmotností nebo množstvím opakujících se jednotek.
V tomto oboru jsou dobře známé různé další polymery a metody jejich výroby.
V tomto oboru jsou také dobře známy metody výroby konjugátů proteinů s polymery. Napr.: Callstrom et al., U.S. patent 5 691 154, Subramanian et al., U.S. patent 5 686 071, Callstrom et al., U.S. patent, Callstrom et al., U.S. patent 5 492 821, Lang et al., U.S. patent 5 447 722 a Braatz et al., U.S. patent 5 091 176. Všechny uvedené patenty se zabývají výrobou konjugátů proteinů s polymery.
Při konjugaci polymerů s proteiny se může s jednou molekulou proteinu konjugovat jedna, nebo více molekul polymerů. Stupeň konjugace závisí na reakčních podmínkách a požadovaném výsledku. Ve výhodném provedení PEG-interferon alfa konjugát ve vynalezeném prostředku obsahuje jednu molekulu interferonu alfa 2b konjugovanou sjednou molekulou PEG ποοον nejvýhodnějším provedení je molekula interferonu alfa-2b spojena s molekulou PEGnooo uretanovou vazbou. Reagenty a metody výroby těchto konjugátů proteinů s polymery se nachází v Zalipsky, U.S. patent 5 612 460 a Gilbert et al, U.S. patent 5 711 944. Pokud je takový konjugát proteinu s polymerem použit v roztocích vynalezeného prostředku, výhodná koncentrace PEG-interferon alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml, vztaženo na interferon alfa.
Pokud je jedna molekula interferonu alfa spojena sjednou molekulou polymeru vzniklé PEG45 interferon alfa konjugáty mohou být ve formě jednoho pozičního izomeru, nebo směsi pozičních izomerů. Výraz „směs pozičních izomerů“ znamená, že jednotlivé PEG-interferon alfa konjugáty jsou pospojovány na různých místech různých molekul interferonu alfa. Například v daném provedení vynálezu obsahuje směs PEG-interferonu alfa právě jeden PEG-interferon alfa konjugát spojený přes histidinový zbytek molekuly interferonu alfa, zatímco jiný PEG-interferon alfa konjugát je připojen na jiné místo v molekule interferonu alfa (aminozakončení).
Jak je popsáno výše, uchování PEG-interferon alfa konjugátu se dosáhne lyofilizací. Lyofilizace je způsob sušení látky mrazem, kdy se ze zmrazené vodné směsi odstraňuje voda. Proces obecně zahrnuje sublimaci vody ze zmrazených vodných roztoků, obvykle za podmínek sníženého tlaku.
PEG-interferon alfa konjugát je po lyofílizaci dlouhodobě skladovatelný.
-3CZ 302005 B6
PEG-interferon alfa konjugáty však podléhají během a po lyofilizaci zkáze. Ke zničení PEGinterferon alfa konjugátu dochází ztrátou proteinů, biologické aktivity, nebo změnou rozsahu nebo povahy konjugace interferonu alfa. PEG-interferon alfa konjugát se může například rozložit na volný polyethylenglykol a interferon alfa. Výsledkem je snížení rozsahu konjugace. Uvolněný polyethylenglykol se může konjugovat s jiným interferonem alfa, což potenciálně vede ke vzrůstu rozsahu konjugace této molekuly. Podobně může u PEG-interferon alfa konjugátu dojít k intramo leku lamímu přesunu polyethylenglykolu z jednoho místa na druhé uvnitř téže molekuly za změny přirozené konjugace interferonu alfa.
Vynález chrání PEG-interferon alfa konjugáty před zničením jejich zavedení do prostředků, které jsou chráněny během a po lyofilizaci. 1 když vynález není omezen přesným složením prostředku, ve výhodném provedení používá metoda přídavek pufru, stabilizátoru, kryoprotektantu a rozpouštědla ke PEG-interferon alfa konjugátu.
Pufry udržují pH prostředku v rozmezí od 4,5 do 7,1, vhodněji od 6,5 do 7,1 a nejvhodnější pH je 6,8. Nej vhodnější je pufrový systém hydrogenfosforečnanu sodného a dihydrogenfosforečnanu sodného. U systému je vhodnější stejné množství obou bází při zachování celkové koncentrace 0,005 až 0,100 mol/l. Dalšími vhodnými pufrovými systémy, které udržují požadovaný rozsah pH, jsou systémy citrát sodný/kyseliny citrónová a octan sodný/kyselina octová.
Stabilizační činidlo zabraňuje adsorpcí PEG-interferonu alfa konjugátu na nerezavějící ocel jehly a skleněné povrchy zařízení použitého k výrobě a skladování prostředku s PEG-interferon alfa konjugáty. Příkladem dobrých stabilizačních činidel jsou poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty. Vhodným stabilizačním činidlem jsou mono-9-oktadecenoát poly(oxy-l,2-ethandiyl)deriváty (Polysorbát 80). Vhodná koncentrace použitého polysorbátu 80 je 0,01 až 1,00 mg/ml.
Kryoprotektanty, neholí kryoprotektivní činidla a sloučeniny jsou činidla, která chrání chemické sloučeniny, buňky či tkáně před škodlivými účinky zmrazování, které obvykle provázejí lyofilizaci. Kryoprotektanty chrání PEG-interferon alfa konjugáty před zničením, adsorpcí a ztrátou hmoty vakuováním pri lyofilizaci.
Vynález není omezen specifickým kryoprotektantem, přesto lze uvést vhodné příklady, jako jsou karbohy dráty (sacharidy, sacharóza), cukerné alkoholy (mannitol), povrchově aktivní činidla (Tween, glycerol, dimethylsulfoxid). Vhodným kryoprotektantem je karbohydrát, vhodným karbohydrátem je sacharid nebo disacharid a vhodným disacharidem je sacharóza.
Stejně tak vynález není omezen použitím přesného množství kryoprotektantu. V daném provedení jsou kryoprotektanty podány v množství, které umožní lyofilizaci PEG-interferon alfa konjugátu. Za takového provedení je podané množství kryoprotektantu 0,05 % až 90 %, vhodněji 0,05 % až 50 % a nejvhodněji v množství 0,15 % až 10 %, vztaženo k celkové hmotnosti roztoku PEG-interferonu alfa. Vhodná koncentrace použité sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
Prostředky obsahující účinné množství biologicky aktivních PEG-interferon alfa konjugátů jsou používány pri léčbě chorobných stavů, s výhodou ve formě injekcí vodných roztoků. Účinným množstvím se rozumí to, že prostředek, nebo prášek má odpovídající koncentraci biologicky aktivní složky, která léčí chorobný stav u zvířete. Například výhodné PEG12ooo interferon alfa-2b konjugáty jsou vhodné při léčbě takových chorobných stavů jako jsou rakoviny ledvinových buněk, Kaposiho sarkom provázející AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis non-A, non-B/C a hepatitis C. Roztok s účinným množstvím tohoto PEG-interferon alfa konjugátu obsahuje 0,03 až 2,00 mg/ml PEGnooo interferon alfa-2b konjugátu, vztaženo k hmotnosti bílkoviny.
-4CZ 302005 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad uvádí popis vynalezeného prostředku a ochrany PEG-interferonu alfa konjugátu během lyofilizace a během skladování. PEG-interferon alfa konjugát je zaveden do lyofílizačního prostředku, lyofilizován a skladován ve formě prachu. Složky prostředku jsou následující:
Tabulka 1
Prostředek k lyofilizaci a skladování
Složka mg/nádobka* interferon alfa-2b-PEG 12000 OJ ***
Bezvodý hydrogenfosforeěnan sodný 0,75
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,75
Sacharóza 40
Polysorbát 80 0,05
Voda dávkovaná inj ekčně 0,5* 'Množství vypařené na objem 0,5 ml
Voda odsublimovaná během lyofilizace 'Vztaženo na hmotnost bílkoviny
Vzniklý prach je po lyofílizací uskladněn a po šesti měsících jsou vzorky k analýze rozpuštěny ve vodě. U znovu obnoveného roztoku je analyzován hmotnostní obsah proteinů, rozsah konjugace PEG-interferon alfa konjugátu, bioaktivita a vzhled (zákal). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| “55” | Teplota | Antivirová zkouška | Obsah proteinů | Čistota PEG -IFN | Popis | |||||
| měsíce | °C | x 10* lU/nád | %LS | pg/nád.’ | % výchozí | %di- PEOIFN | %mooo PEG-IFN | %IFN | % jiných | |
| Výchozí | 4,33 | 76 | 95,8 | 95,8 | 3,90 | 94,19 | 1,91 | CCS’* | ||
| 1 | 5 | 6,60 | 115 | 95,6 | 95,6 | 3,70 | 9430 | 2,10 | 0 | CCS |
| 25 | 7,50 | 131 | 96,4 | 96,4 | 3,84 | 93,76 | 2,40 | 0 | CCS | |
| 40 | 7,30 | 128 | 963 | 963 | 332 | 92,11 | 437 | 0 | CCS | |
| 3 | 5 | 6,60 | 116 | 97,1 | 97,1 | 3,48 | 9437 | 235 | 0 | CCS |
| 25 | 6,55 | 115 | 98,0 | 98,0 | 3,47 | 93,82 | 2,72 | 0 | CCS | |
| 6 | 5 | 630 | 109 | 92,6 | 92,6 | 3,95 | 93,60 | 2,45 | 0 | CCS |
| 25 | 6,25 | 110 | 933 | 933 | 3,76 | 92,96 | 338 | 0 | CCS | |
| 9 | 5 | 6,85 | 120 | 94.1 | 94,1 | 3,59 | 94,02 | 239 | 0 | CCS |
| 25 | 5,75 | 101 | 96,1 | 96,1 | 3,69 | 9231 | 3,40 | 0 | CCS |
Objem náplně je 0,5 ml/ml
CCS: Bílý prach; po rekonstituci, čistý, bezbarvý roztok, bez viditelných částeček
-5CZ 302005 B6
Výsledky ukazují, že celková hmotnost proteinu je relativně stabilní po dobu devíti měsíců. Navíc změna ve stupni konjugace interferonu alfa-2b sjednou molekulou polyethylenglykolu (tj. degradace na volný interferon a polymer nebo tvorba konjugátu interferonu se dvěma molekulami polyethylenglykolu) je nepatrná. Bioaktivita změřená buněčnou antivirovou zkouškou zůstává v podstatě nezměněna. Rekonstituovaný roztok zůstává čistý, bezbarvý a prostý viditelných částic během šesti měsíců. To ukazuje překvapivě vysokou stabilitu během lyofilizace a skladování.
Z výše popsaného vyplývá, že vynález zavádí prostředek vhodný k ochraně PEG-interferon alfa konjugátů před zničením během lyofilizace a skladování.
Průmyslová využitelnost
Vynález slouží k ochraně PEG-interferon alfa konjugátů při jejich lyofilizaci a skladování.
Claims (25)
- 20 PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný prostředek umožňující stabilizování PEG-interferon alfa konjugátů během a po lyofilizaci, vyznačující se tím, že obsahuje PEG-interferon alfa konjugáty, pufr, sta25 bilizátor, kryoprotektant a rozpouštědlo, kde kryoprotektant je sacharóza.
- 2. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je poly(oxy-l,2~ethandiyl) derivát.30
- 3. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufr je vybrán ze skupiny obsahující hydrogenfosforečnan sodný/dihydrogenfosforečnan sodný, citrát sodný/kyselina citrónová, a acetát sodný/kyselina octová.
- 4. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že pufr je fosforečnan35 sodný a rozpouštědlo je voda.
- 5. Vodný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.40
- 6. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že poly(oxy—1,2-ethandiyl) derivátem je polysorbát 80.
- 7. Vodný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že PEG-interferon alfa konjugáty obsahují jednu molekulu PEG konjugovanou sjednou molekulou interferonu alfa.
- 8. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že molekuly interferonu alfa jsou vybrány ze skupiny obsahující interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-2c a obvyklý interferon.50
- 9. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že PEG je PEG12ooo*
- 10. Vodný prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že interferonem alfa je interferon alfa-2b.-6 CZ 302005 B6
- 11. Vodný prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že PEG molekuly jsou PEGnooo a molekuly interferonu alfa-2b jsou spojeny s molekulami PEG12000 uretanovou vazbou.
- 12. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že PEG - interferon alfa konjugáty obsahují směs pozičních izomerů.
- 13. Vodný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jeden z pozičních izomerů obsahuje molekulu interferonu alfa-2b, spojenou s PEG12ooo na histidinovém zbytku molekuly interferonu alfa-2b.
- 14. Vodný prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace PEGinterferonu alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg interferonu alfa/ml, koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,10 mol/1, koncentrace poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,0 mg/ml a koncentrace sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
- 15. Vodný prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že hmotnost PEG-interferon alfa konjugátu je 0,1 mg interferonu alfa, hmotnost bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
- 16. Vodný prostředek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že PEG-interferon alfa konjugát je PEGnooo - interferon alfa-2b konjugát
- 17. Vodný prostředek umožňující stabilizování PEG-interferonu alfa konjugátů během a po lyofilizaci, vyznačující se tím, že obsahuje interferon alfa-2b-PEG 12000, bezvodý hydrogenfosforečnan sodný, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, sacharózu, polysorbát 80 a vodu, přičemž hmotnost interferonu alfa-2b-PEGi2ooo je 0,1 mg interferonu alfa, hmotnost bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost polysorbátu 80 je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
- 18. Způsob výroby lyofilizovaného prášku, vyznačující se tím, že se prostředek podle některého z nároků 1 až 17 lyofilizuje.
- 19. Lyofilizovaný prach vyrobitelný způsobem podle nároku 18.
- 20. Lyofilizovaný prach podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje 0,08% hmotnostních PEG-interferon alfa konjugátu, vztaženo k hmotnosti interferonu alfa, 3,6 % hmotnostních fosforečnanu sodného, 0,12 % hmotnostních poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu a96,2 % sacharózy.
- 21. Způsob výroby roztoku PEG-interferon alfa konjugátů, vyznačující se tím, že sea) získá lyofilizovaný prach podle nároku 19 ab) ten se rekonstituuje ve vodě za vzniku roztoku.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatickou vodu.
- 23. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje stříkačku nebo vialku obsahující lyofilizovaný prach podle jedno z nároků 19 nebo 20.
- 24. Výrobek podle nároku 23, vyznačující se tím, že dále obsahuje objem vody k rekonstituci prachu.-7CZ 302005 B6
- 25. Výrobek podle nároku 24, vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatic kou vodu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4890798A | 1998-03-26 | 1998-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003315A3 CZ20003315A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ302005B6 true CZ302005B6 (cs) | 2010-09-01 |
Family
ID=21957085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003315A CZ302005B6 (cs) | 1998-03-26 | 1999-03-24 | Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1066059B1 (cs) |
| JP (3) | JP3643034B2 (cs) |
| KR (1) | KR100420642B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191863C (cs) |
| AR (1) | AR014772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297761T1 (cs) |
| AU (1) | AU754002B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909087A (cs) |
| CA (1) | CA2324467C (cs) |
| CO (1) | CO5080738A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302005B6 (cs) |
| DE (1) | DE69925820T2 (cs) |
| ES (1) | ES2241272T3 (cs) |
| HU (1) | HU228877B1 (cs) |
| ID (1) | ID28470A (cs) |
| IL (2) | IL138221A0 (cs) |
| MY (1) | MY119227A (cs) |
| NO (1) | NO329916B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506631A (cs) |
| PE (1) | PE20000338A1 (cs) |
| PL (1) | PL193286B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066059E (cs) |
| SK (1) | SK285284B6 (cs) |
| TW (2) | TWI250024B (cs) |
| WO (1) | WO1999048535A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302005B6 (cs) * | 1998-03-26 | 2010-09-01 | Schering Corporation | Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující |
| ATE296638T1 (de) * | 1999-04-08 | 2005-06-15 | Schering Corp | Behandlung von nierenzellen-karzinom |
| US6362162B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-03-26 | Schering Corporation | CML Therapy |
| US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
| US6605273B2 (en) | 1999-04-08 | 2003-08-12 | Schering Corporation | Renal cell carcinoma treatment |
| CA2397793A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Schering Corporation | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer |
| EP1908477A3 (en) * | 2000-01-24 | 2008-06-11 | Schering Corporation | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer |
| KR100353392B1 (ko) * | 2000-03-13 | 2002-09-18 | 선바이오(주) | 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법 |
| KR100777195B1 (ko) | 2000-04-03 | 2007-11-19 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 송달성 물질 및 이를 이용한 약물 송달 시스템 |
| CN101172104B (zh) | 2002-02-22 | 2013-04-03 | 默沙东公司 | 抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途 |
| AU2008201682B2 (en) * | 2004-02-02 | 2011-02-24 | Ambrx, Inc. | Modified human interferon polypeptides and their uses |
| DE602005022895D1 (de) * | 2004-08-12 | 2010-09-23 | Schering Corp | Stabile pegylierte interferon-formulierung |
| ATE555812T1 (de) | 2007-12-20 | 2012-05-15 | Merck Serono Sa | Peg-interferon-beta-formulierungen |
| KR101303388B1 (ko) * | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| SG11201502930XA (en) * | 2012-10-26 | 2015-05-28 | Lupin Ltd | Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b |
| KR101736870B1 (ko) | 2014-08-20 | 2017-05-18 | 한국코러스 주식회사 | 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법 |
| JP7109427B2 (ja) | 2016-06-01 | 2022-07-29 | セルヴィエ アイピー ユーケー リミテッド | ポリアルキレンオキシド－アスパラギナーゼの製剤ならびにその製造法および使用法 |
| CN112358541B (zh) * | 2020-11-25 | 2022-04-01 | 广州迪澳医疗科技有限公司 | 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996024369A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-15 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for il-12 |
| EP0809996A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2024046A1 (en) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Alberto Ferro | Stabilized leukocyte-interferons |
| US5382657A (en) * | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| KR960705579A (ko) * | 1993-11-10 | 1996-11-08 | 에릭에스. 딕커 | 개선된 인터페론 중합체 결합체(Improved interferon polymer conjugates) |
| US5766582A (en) * | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| US5738846A (en) * | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
| TW426523B (en) * | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
| DK1516628T3 (da) * | 1995-07-27 | 2013-09-08 | Genentech Inc | Stabil, isotonisk lyofiliseret proteinformulering |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| JP2000507917A (ja) * | 1995-11-02 | 2000-06-27 | シェーリング コーポレイション | 持続的低用量サイトカイン注入治療 |
| CZ302005B6 (cs) * | 1998-03-26 | 2010-09-01 | Schering Corporation | Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující |
-
1999
- 1999-03-24 CZ CZ20003315A patent/CZ302005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 JP JP2000537581A patent/JP3643034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ES ES99913822T patent/ES2241272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ID IDW20001920A patent/ID28470A/id unknown
- 1999-03-24 TW TW094125705A patent/TWI250024B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AT AT99913822T patent/ATE297761T1/de active
- 1999-03-24 CO CO99017875A patent/CO5080738A1/es unknown
- 1999-03-24 EP EP99913822A patent/EP1066059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69925820T patent/DE69925820T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 IL IL13822199A patent/IL138221A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-24 PT PT99913822T patent/PT1066059E/pt unknown
- 1999-03-24 CN CNB998044733A patent/CN1191863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AU AU31812/99A patent/AU754002B2/en not_active Expired
- 1999-03-24 NZ NZ506631A patent/NZ506631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/004268 patent/WO1999048535A1/en not_active Ceased
- 1999-03-24 PL PL345568A patent/PL193286B1/pl unknown
- 1999-03-24 BR BR9909087-2A patent/BR9909087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CA CA002324467A patent/CA2324467C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 TW TW088104662A patent/TWI243057B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 SK SK1426-2000A patent/SK285284B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7010588A patent/KR100420642B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 HU HU0101749A patent/HU228877B1/hu unknown
- 1999-03-25 PE PE1999000243A patent/PE20000338A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 AR ARP990101323A patent/AR014772A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-25 MY MYPI99001145A patent/MY119227A/en unknown
-
2000
- 2000-09-03 IL IL138221A patent/IL138221A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 NO NO20004785A patent/NO329916B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 JP JP2003031774A patent/JP2003221345A/ja active Pending
-
2004
- 2004-12-06 JP JP2004353441A patent/JP4580744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996024369A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-15 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for il-12 |
| EP0809996A2 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon conjugates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6180096B1 (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| CZ302005B6 (cs) | Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující | |
| JP5138699B2 (ja) | Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物 | |
| JP5179521B2 (ja) | ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物 | |
| KR20150074167A (ko) | Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물 | |
| MXPA00007209A (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| HK1029754B (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| HK1134774B (en) | Formulations of peg-interferon alpha conjugates | |
| HK1168757A (en) | Formulations of peg-interferon alpha conjugates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |