SK14262000A3 - Prostriedky na ochranu peg-interferón alfa konjugátu - Google Patents

Prostriedky na ochranu peg-interferón alfa konjugátu Download PDF

Info

Publication number
SK14262000A3
SK14262000A3 SK1426-2000A SK14262000A SK14262000A3 SK 14262000 A3 SK14262000 A3 SK 14262000A3 SK 14262000 A SK14262000 A SK 14262000A SK 14262000 A3 SK14262000 A3 SK 14262000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
interferon alpha
peg
water
weight
aqueous composition
Prior art date
Application number
SK1426-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285284B6 (sk
Inventor
Douglas F. Kline
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21957085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK14262000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK14262000A3 publication Critical patent/SK14262000A3/sk
Publication of SK285284B6 publication Critical patent/SK285284B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Description

Vynález sa týka prostriedkov na stabilizáciu PEG - interferón alfa konjugátov počas a po lyofilizácii, ich výroby a použitia.
Doterajší stav techniky
Rôzne prírodné a rekombinantné bielkoviny majú farmaceutické použitie. Po čistení, separácii a určenia zloženia sú vnútorne podávané pri rôznych terapeutických liečbach. Vnútorne podávané proteíny môžu byť však imunogénne, relatívne nerozpustné vo vode a môžu mať krátky farmakologický polčas rozpadu. Náročné môže byť aj dosiahnuť terapeuticky účinné hladiny týchto proteínov v krvi pacienta.
Tieto problémy rieši konjugácia proteínov s polymérmi, akým je napr. polyetylénglykol. Davys et al., U.S. patent č. 44,179,337 opisuje konjugáciu polyetylénglykolu s proteínmi, ako sú enzýmy a inzulín vedúce ku konjugátom, ktoré majú menší imunogénny účinok ako pôvodné proteíny pri súčasnom zachovaní ich skutočnej fyziologickej aktivity. Veronese et al., (Applied Biochem. and Biotech., 11:141-152, 1985) opisuje aktiváciu polyetylénglykolov s fenylchlórformiátom modifikujúcim ribonukleázu a superoxiddimutázu. Katre et al., U.S. patent č. 4,766,106 a 4,917,888 ukazuje tiež solubilizáciu proteínov konjugáciou s polymérmi. PEG a iné polyméry sa konjugujú rovnako s rekombinantnými proteínmi pri zmenšení imunogenity a zväčšení polčasu rozpadu. Viď Nitecki, etal., U.S. patent č. 4,902,502, Enzon, Inc., medzinárodná prihláška č. PCT/US90/02133, Nishimura etal., európska patentová prihláška č. 154,316 a Tomáši, medzinárodná prihláška č. PCT/US85/02572. Napríklad interferón alfa-2b je známy ako účinný pri liečbe chorobných stavov, ako sú rakovina buniek ľadvín, Kaposiho sarkóm, súvisiaci s AIDS, chronická a akútna hepatitída B, chronická a akútna hepatitída nonA, hepatitída non-B/C a C. Liečbu týchto stavov by zlepšilo zvýšenie farmakologického polčasu rozpadu interferónu alfa-2b.
Príprava konjugátu proteínov je prospešná, avšak nemôže byť použitá v praxi, pokiaľ ju nie je možné použiť dostatočne dlho počas výroby a distribúcie zdravotníckym dodávateľom. Niektoré konjugáty podliehajú skaze i vo forme zmrazených roztokov. Lyofilizácia, známa tiež ako sušenie mrazom je proces, ktorý poskytuje liek vo forme s odstránením tohto nedostatku.
Lyofilizácia je proces, pri ktorom sa voda odsublimuje zo zmrazenej látky. Počas tohto procesu sú farmaceutiká a biologické materiály, ktoré sú vo vodnom roztoku relatívne nestále, umiestnené v dávkovacej nádobe v kvapalnom stave, ktorý je možné ľahko pripraviť, sušené bez použitia zničujúceho tepla a uchované dlhodobo v suchej forme.
Vzhľadom k nízkemu množstvu aktívnej látky v každej nádobe, zloženie väčšiny farmaceutík a biologických materiálov, ktoré obsahujú konjugáty bielkovín, vyžaduje prítomnosť prídavných látok na ochranu aktívnej látky počas lyofilizácie. Napríklad farmaceutikum, naplnené do dávkovacej nádoby vo forme nízko koncentrovaného vodného roztoku, je citlivé na hmotnostnú stratu hmoty počas lyofilizačného vákuového procesu, alebo na adsorpciu na nádobu.
Lyofilizovaný prostriedok často obsahuje bobtnajúce zložky, ktoré zväčšujú množstvo pevného materiálu, ďalej potom kryoprotektanty, lyoprotektanty a ďalšie stabilizátory chrániace aktívnu zložku pred zničením. To, ktorý z konkrétnych prostriedkov bude použitý na ochranu daného farmaceutika, musí byť však určené empiricky.
Z vyššie uvedeného vyplýva potreba prostriedku vhodného na ochranu konjugátu proteínu s polymérmi pred zničením počas konjugácie, zvlášť potom PEG - interferón alfa konjugátov. Takýto prostriedok by mohol dlhodobo zachovať biologickú, fyzikálnu a chemickú stabilitu konjugátov PEG - interferónov alfa s polymérmi.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostriedky, ktoré umožňujú stabilizáciu konjugátov PEG interferónu alfa počas a po lyofilizácii.
Vynález tiež poskytuje vhodné prostriedky obsahujúce PEG - interferón konjugáty, pufor, stabilizátor a kryoprotektant. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy stabilného vodného roztoku, ktorý zahrňujú zmiešanie účinného množstva PEG 3 interferón alfa konjugátu s pufrom, stabilizátorom, kryoprotektantom a rozpúšťadlom. Prednostným aspektom procesu je príprava a uchovanie prostriedkov v neprítomnosti rozpusteného kyslíka. Inertná atmosféra v priestore nad prostriedkom obsahuje menej ako 4 % objemové kyslíka.
Vynález nie je obmedzený použitím špecifických chemikálií ako súčasti roztoku. Avšak výhodné je použiť ako pufor fosforečnan sodný, stabilizátor poly(oxy1.2- etándiyl)deriváty, kryoprotektant sacharózu a ako rozpúšťadlo vodu. V takomto uskutočnení fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogénfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného.
Vynález ďalej nie je obmedzený koncentráciou zložiek predmetného prostriedku. V danom uskutočnení je koncentrácia PEG - interferón alfa konjugátu najvýhodnejšia 0,03 až 2,00 mg interferónu alfa/ml, najvhodnejšia koncentrácia fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,100 mol/l, najvhodnejšia koncentrácia poly(oxy1.2- etándiyl)derivátu je 0,01 až 1,00 mg/l, najvhodnejšia koncentrácia sacharózy je 20 až 100 mg/ml. Najviac výhodná je hmotnosť PEG - interferónu konjugátov 0,1 mg, vztiahnuté na interferón alfa, hmotnosť hydrogénfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnosť dihydrátu dihydrogénfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnosť sacharózy je 40 mg, hmotnosť poly(oxy-1,2-etándiyl)derivátov je 0,5 mg a objem vody 0,5 ml. Vyjadrené hmotnostnými percentami je obsah zložiek nasledujúci: 0,08 % PEG - interferón alfa konjugátu, merané vzhľadom k množstvu interferónu alfa, 3,6 % hydrogénfosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-1,2-etándiyl)derivátov a 96,2 % sacharózy.
Aj napriek tomu, že vynález nie je obmedzený špecifickým PEG - interferón alfa konjugátom, v danom uskutočnení PEG - interferón alfa konjugáty obsahujú jednu molekulu polyetylénglykolu spojenú s jednou molekulou interferónu. V tomto uskutočnení môžu byť vybraté molekuly interferónu alfa zo skupiny, ktorá zahrňuje interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2c a obvyklý interferón. Vo výhodnom uskutočnení sú molekulami interferónu interferón alfa-2b. Aj napriek tomu, že vynález nie je obmedzený špecifickou molekulou polyetylénglykolu, v danom uskutočnení je použitý polyetylénglykol PEG12000· V najvýhodnejšom uskutočnení sú molekuly interferónu alfa-2b pripojené k molekulám PEG^ooo uretánovou väzbou.
Aj napriek tomu, že vynález nie je obmedzený špecifickou charakterizáciou, pri ktorej je jedna molekula interferónu alfa spojená s jednou molekulou polyméru, vynález sa týka prípadu zmesi pozičných izomérov PEG - interferón alfa konjugátov.
Vo výhodnom uskutočnení je jedným z pozičných izomérov molekula interferónu alfa2b spojená svojím histidinovým koncom s molekulou PEG12000·
Vynález sa týka spôsobu lyofilizácie zahrňujúcim vyššie popísanú lyofilizáciu prostriedkov, ktorá vedie k vzniku lyofilizovaného prachu. Vo výhodnom uskutočnení spôsob ďalej zahrňuje zriedenie lyofilizovaného prachu vodou alebo inými vodnými riedidlami, ako je benzylalkoholová bakteriostatická voda injekčnou formou za vzniku pôvodného roztoku (bakteriostatická voda pre injekcie, Abbot Laboratories, Abbot Park, IL).
Vynález sa týka lyofilizovaných prachov, vyrobených vyššie uvedenou lyofilizáciou. Lyofilizovaný prach obsahuje vo výhodnom uskutočnení 0,08 % PEG interferón alfa konjugátu, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-1,2etándiyl)derivátu, 96,2 % sacharózy.
Vynález sa tiež zaoberá výrobkami, ako je striekačka alebo nádobka, ktoré obsahujú účinné množstvo lyofilizovaného prachu. Vo výhodnom uskutočnení tento výrobok ďalej zahrňuje objem vody potrebný na zriedenie lyofilizovaného prachu. V najvýhodnejšom uskutočnení je prach zriedený bakteriostatickou vodou. V ďalšom najvýhodnejšom uskutočnení je lyofilizovaný prach zriedený rovnakým objemom vody ako bol objem vody odparený počas lyofilizácie.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečby chorôb živočíchov. V danom uskutočnení tento spôsob zahrňuje podanie pôvodného roztoku do tela živočícha. V tomto uskutočnení je živočíchom človek. Vo výhodnom uskutočnení je človek infikovaný vírusom hepatitídy, akým je napríklad vírus hepatitídy C. Pri alternatívnom uskutočnení má človek rakovinu.
Detailný popis vynálezu „PEG - interferón alfa konjugáty“ sú molekuly interferónu alfa kovalentne viazané na molekulu polyetylénglykolu. Vo výhodnom uskutočnení obsahujú PEG interferón alfa konjugáty v prostriedku podľa vynálezu interferón alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, NJ), interferón alfa-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, NJ), interferón alfa-2c (Berofor Alfa, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany), alebo obvyklý interferón, ktorý je definovaný obvyklou sekvenciou interferónu alfa vyskytujúceho sa v prírode (infergen, Amgen, Thousant Oax, CA).
J
Polyméry sú molekuly, ktoré majú kovalentne viazané opakujúce sa chemické jednotky. Približná molekulová hmotnosť polymérov je často popísaná číslom, ktoré nasleduje po mene opakujúcom sa chemickej jednotky. Napríklad výrazy „PEG12000“, alebo „polyetylénglykol (12 000) znamenajú, že polymér polyetylénglykolu má priemernú molekulovú hmotnosť približne 12 000. V polyméri PEG je približne 273 opakujúcich sa polyetylénglykolových jednotiek. Je pochopiteľné, že tieto označenia sú len približné vzhľadom na to, že polyméry sú vyrábané vo forme zmesi s danou distribúciou dĺžky reťazca a priemernou molekulovou hmotnosťou. Často je nemožné vyrobiť polymér s presnou a stálou molekulovou hmotnosťou alebo množstvom opakujúcich sa jednotiek. V tomto odbore sú dobre známe rôzne ďalšie polyméry a metódy ich výroby.
V tomto odbore sú tiež dobre známe metódy výroby konjugátov proteínov s polymérmi. Napr.: Callstrom et al., U.S. patent č.5,691,154, Subramaniam et al., U.S. patent č.5,686,071, Callstrom et al., U.S. patent č., Callstrom et al., U.S. patent č. 5,492,821, Lang et al., U.S. patent č. 5,447,722 a Braatz et al., U.S. patent č. 5,091,176. Všetky uvedené patenty sa zaoberajú výrobou konjugátov proteínov s polymérmi.
Pri konjugácii polymérov s proteínmi sa môže s jednou molekulou proteínu konjugovať jedna alebo viac molekúl polymérov. Stupeň konjugácie závisí od reakčných podmienok a požadovaného výsledku. Vo výhodnom uskutočnení PEG interferón alfa konjugát v prostriedku obsahuje jednu molekulu interferónu alfa 2b konjugovanú s jednou molekulou PEG12000· V najvýhodnejšom uskutočnení je molekula interferónu alfa-2b spojená s molekulou PEG12000 uretánovou väzbou. Reagenty a metódy výroby týchto konjugátov proteínov s polymérmi sa nachádzajú vZalipsky, U.S. patent č. 5,612,460 a Gilbert et al., U.S. patent č. 5,711,944. Pokiaľ je takýto konjugát proteínu s polymérom použitý v roztokoch prostriedku, výhodná koncentrácia PEG - interferón alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml, vzťahujúca sa na interferón alfa.
Pokiaľ je jedna molekula interferónu alfa spojená s jednou molekulou polyméru vzniknuté PEG - interferón alfa konjugáty môžu byť vo forme jedného pozičného izoméru, alebo zmesi pozičných izomérov. Výraz „zmes pozičných izomérov znamená, že jednotlivé PEG - interferón alfa konjugáty sú pospájané na rôznych miestach rôznych molekúl interferónu alfa. Napríklad v danom uskutočnení vynálezu obsahuje zmes PEG - interferónu alfa práve jeden PEG - interferón alfa konjugát spojený cez histidinový zvyšok molekuly interferónu alfa, zatiaľ čo iný PEG
- interferón alfa konjugát je pripojený na iné miesto v molekule interferónu alfa (amino-ukončenie).
Ako je popísané vyššie, uchovanie PEG - interferón alfa konjugátu sa dosiahne lyofilizáciou. Lyofilizácia je spôsob sušenia látky mrazom, kedy sa zo zmrazenej vodnej zmesi odstraňuje voda. Proces všeobecne zahrňuje sublimáciu vody zo zmrazených vodných roztokov, obvykle za podmienok zníženého tlaku. PEG
- interferón alfa konjugát je po lyofilizácii dlhodobo skladovateľný.
PEG - interferón alfa konjugáty však podliehajú počas a po lyofilizácii poškodeniu. K zničeniu PEG - interferón alfa konjugátu dochádza stratou proetinov, biologickej aktivity, alebo zmenou rozsahu alebo povahy konjugácie interferónu alfa. PEG - interferón alfa konjugát sa môže napríklad rozložiť na voľný polyetylénglykol a interferón alfa. Výsledkom je zníženie rozsahu konjugácie. Uvoľnený polyetylénglykol sa môže konjugovať s iným interferónom alfa, čo potenciálne vedie ku vzrastu rozsahu konjugácie tejto molekuly. Podobne môže dôjsť u PEG - interferón alfa konjugátu k intramolekulárnemu presunu polyetylénglykolu z jedného miesta na druhé vo vnútri tej istej molekuly pri zmene prirodzenej konjugácie interferónu alfa.
Vynález chráni PEG - interferón alfa konjugáty pred zničením ich zavedením do prostriedkov, ktoré sú chránené počas a po lyofilizácii. Aj keď vynález nie je obmedzený presným zložením prostriedku, vo výhodnom uskutočnení používa metóda prípravok pufru, stabilizátora, kryoprotektanta a rozpúšťadla k PEG interferón alfa konjugátu.
Pufry udržujú pH prostriedku v rozmedzí od 4,5 do 7,1, vhodnejšie od 6,5 do 7,1 a najvhodnejšie pH je 6,8. Najvhodnejší je pufrový systém hydrogénfosforečnanu sodného a dihydrogénfosforečnanu sodného. V systéme je vhodnejšie rovnaké množstvo obidvoch báz pri zachovaní celkovej koncentrácie 0,005 až 0,100 mol/l. Ďalšími vhodnými pufrovými systémami, ktoré udržujú požadovaný rozsah pH, sú systémy citrát sodný/ kyselina citrónová a octan sodný/ kyselina octová.
Stabilizačné činidlo zabraňuje adsorpcii PEG - interferónu alfa konjugátu na nehrdzavejúcu oceľ, ihly a sklenené povrchy zariadenia použitého k výrobe a skladovaniu prostriedku s PEG - interferón alfa konjugátmi. Príkladom dobrých stabilizačných činidiel sú poly(oxy-1,2-etándiyl)deriváty. Vhodným stabilizačným činidlom sú mono-9-oktadecenoát poly(oxy-1,2-etándiyl)deriváty (Polysorbát 80). Vhodná koncentrácia použitého polysorbátu 80 je 0,01 až 1,00 mg/ml.
Kryoprotektanty, alebo kryoprotektívne činidlá a zlúčeniny sú činidlá, ktoré chránia chemické zlúčeniny, bunky či tkanivá pred škodlivými účinkami zmrazovania, ktoré obvykle sprevádzajú lyofilizáciu. Kryoprotektanty chránia PEG - interferón alfa konjugáty pred zničením, adsorpciou a stratou hmoty vákuovaním pri lyofilizácii.
Vynález nie je obmedzený špecifickým kryoprotektantom, ale aj napriek tomu je možné uviesť vhodné príklady, ako sú karbohydráty (sacharidy, sacharóza), cukrové alkoholy (manitol), povrchovo aktívne činidlá (Tween, glycerol, dimetylsulfoxid). Vhodným kryoprotektantom je karbohydrát, vhodným karbohydrátom je sacharid alebo disacharid a vhodným disacharidom je sacharóza.
Rovnako vynález nie je obmedzený použitím presného množstva kryoprotektantu. V danom uskutočnení sú kryoprotektanty podané v množstve, ktoré umožní lyofilizáciu PEG - interferón alfa konjugátu. Takýmto uskutočnením je podané množstvo kryoprotektantu 0,05 % až 90 %, vhodnejšie 0,05 % až 50 % a najvhodnejšie v množstve 0,15 % až 10 %, vzťahujúce sa k celkovej hmotností roztoku PEG - interferónu alfa. Vhodná koncentrácia použitej sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
Prostriedky obsahujúce účinné množstvo biologicky aktívnych PEG interferón alfa konjugátov sú používané pri liečbe chorobných stavov, s výhodou vo forme injekcií vodných roztokov.
Účinným množstvom sa rozumie to, že prostriedok, alebo prášok má zodpovedajúcu koncentráciu biologicky aktívnej zložky, ktorá lieči chorobný stav zvierat. Napríklad výhodné PEG12000 interferón alfa-2b konjugáty sú vhodné pri liečbe takých chorobných stavov, ako je rakovina ľadvinových buniek, Kaposiho sarkóm sprevádzajúci AIDS, chronická a akútna hepatitída B, chronická a akútna hepatitída non-A, non-B/C a hepatitída C. Roztok s účinným množstvom tohoto PEG interferón alfa konjugátu obsahuje 0,03 až 2,00 mg/ml Pegi2Ooo interferón alfa-2b konjugátu, vztiahnuté na hmotnosť bielkoviny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad uvádza popis prostriedku vynálezu a ochrany PEG - interferónu alfa konjugátu počas lyofilizácie a počas skladovania. PEG - interferón alfa konjugát je zavedený do lyofilizačného prostriedku, lyofilizovaný a skladovaný vo forme prachu. Zložky prostriedku sú nasledujúce:
Tabuľka 1
Prostriedok na lyofilizáciu a skladovanie
Zložka mq/nádobka*
Interferón alfa-2b-PEGi2ooo 0,1***
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný 0,75
Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného 0,75
Sacharóza 40
Polysorbát 80 0,05
Voda dávkovaná injekčné 0,5** ‘Množstvo vyparené na objem 0,5 ml **Voda odsublimovaná počas lyofilizácie ***Vztiahnuté na hmotnosť bielkoviny
Vzniknutý prach je po lyofilizácii uskladnený a po šiestich mesiacoch sú vzorky na analýzu rozpustené vo vode. V znova obnovenom roztoku je analyzovaný hmotnostný obsah proteínov, rozsah konjugácie PEG - interferónu alfa konjugátu, bioaktivita a vzhľad (zákal). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Čas Teplota Antivírusová skúška Obsah proteínov Čistota PEG - IFN Popis
mesiace °C x 106 lU/nad %LS pg/nad* % vých %di- PEG-IFN %mono PEG-IFN %IFN % iných
Východis <ové 4,33 76 95,8 95,8 3,90 94,19 1,91 CCS**
1 5 6,60 115 95,6 95,6 3,70 94,20 2,10 0 CCS
25 7,50 131 96,4 96,4 3,84 93,76 2,40 0 CCS
40 7,30 128 96,2 96,2 3,52 92,11 4,37 0 CCS
3 5 6,60 116 97,1 97,1 3,48 94,27 2,25 0 CCS
25 6,55 115 98,0 98,0 3,47 93,82 2,72 0 CCS
6 5 6,20 109 92,6 92,6 3,95 93,60 2,45 0 CCS
25 6,25 110 93,3 93,3 3,76 92,96 3,28 0 CCS
9 5 6,85 120 94,1 94,1 3,59 94,02 2,39 0 CCS
25 5,75 101 96,1 96,1 3,69 92,91 3,40 0 CCS
* Objem náplne je 0,5 ml/ml ** CCS: Biely prach, po rekonštrukcii, čistý, bezfarebný roztok, bez viditeľných častí
Výsledky ukazujú, že celková hmotnosť proteínu je relatívne stabilná počas deviatich mesiacov. Navyše zmena vstupní konjugácie interferónu alfa-2b s jednou molekulou polyetylénglykolu (tj.degradácia na voľný interferón a polymér alebo tvorba konjugátu interferónu s dvoma molekulami polyetylénglykolu) je nepatrná. Bioaktivita zmeraná bunkovou antivírusovou skúškou ostáva v podstate nezmenená. Rekonštituovaný roztok ostáva čistý, bezfarebný a bez viditeľných častíc počas šiestich mesiacov. To ukazuje prekvapivo vysokú stabilitu počas lyofilizácie a skladovania.
Z vyššie popísaného vyplýva, že vynález uvádza prostriedok vhodný na ochranu PEG - interferón alfa konjugátov pred zničením počas lyofilizácie a skladovania.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález slúži na ochranu PEG - interferón alfa konjugátov pri ich lyofilizácii a skladovaní.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje PEG - interferón alfa konjugáty, pufor, stabilizátor, kryoprotektant a rozpúšťadlo.
  2. 2. Vodný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pufrom je fosforečnan sodný, stabilizátorom poly(oxy-1,2-etándiyl)derivát, kryoprotektantom sacharóza a rozpúšťadlom voda.
  3. 3. Vodný prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogénfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného.
  4. 4. Vodný prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia PEG interferónu alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml, vztiahnuté na interferón alfa, koncentrácia fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,10 mol/l, koncentrácia poly(oxy1,2-etándiyl)derivátu je 0,01 až 1,0 mg/ml, koncentrácia sacharózy je 20 až 100 mg/ml
  5. 5. Vodný prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hmotnosť PEG interferón alfa konjugátu je 0,01 mg, vztiahnuté na interferón alfa, hmotnosť bezvodého hydrogénfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnosť dihydrátu dihydrogénfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnosť sacharózy je 40 mg, hmotnosť poly(oxy-1,2-etándiyl)derivátu je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
  6. 6. Vodný prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že PEG - interferón alfa konjugáty obsahujú jednu molekulu polyetylénglykolu konjugovanú s jednou molekulou interferónu alfa.
  7. 7. Vodný prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že molekuly interferónu alfa sú vybraté zo skupiny obsahujúcej interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-2c a obvyklý interferón.
  8. 8. Vodný prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je PEG 120009. Vodný prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že interferónom alfa je interferón alfa-2b.
  9. 10. Vodný prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že molekuly interferónu alfa-2b sú spojené s molekulami PEG12000 uretánovou väzbou.
  10. 11. Vodný prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že PEG interferón alfa konjugáty obsahujú zmes pozičných izomérov.
  11. 12. Vodný prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že jeden z pozičných izomérov obsahuje molekulu interferónu alfa-2b, spojenú s PEG12000 na histidínovom zvyšku molekuly interferónu alfa-2b.
  12. 13. Spôsob lyofilizácie, vyznačujúci sa tým, že sa prostriedok podľa nároku 12 lyofilizuje za vzniku lyofilizovaného prachu.
  13. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že lyofilizovaný prach sa ďalej zriedi vodou za vzniku rekonštruovaného roztoku.
  14. 15.Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa použije voda obsahujúca bakteriostatickú vodu.
  15. 16. Lyofilizovaný prach vyrobený lyofilizáciou prostriedku podľa nároku 12.
  16. 17. Lyofilizovaný prach podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,08 % PEG - interferónu alfa konjugátu, vztiahnuté na hmotnosť interferónu alfa, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-1,2-etándiyl)derivátu a 96,2 % sacharózy.
  17. 18. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje striekačku s účinným množstvom prachu podľa nároku 16.
  18. 19.Výrobok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje objem vody na rekonštitúciu prachu.
  19. 20 Výrobok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že voda obsahuje bakteriostatickú vodu.
  20. 21. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nádobku s účinným množstvom prachu podľa nároku 16.
  21. 22. Výrobok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje objem vody na rekonštitúciu prachu.
    2/
  22. 23. Výrobok podľa nároku 2$, vyznačujúci sa tým, že voda obsahuje bakteriostatickú vodu.
SK1426-2000A 1998-03-26 1999-03-24 Vodný prostriedok umožňujúci stabilizáciu PEG-interferón alfa konjugátov, spôsob výroby lyofilizovaného prášku a výrobok s jeho obsahom SK285284B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4890798A 1998-03-26 1998-03-26
PCT/US1999/004268 WO1999048535A1 (en) 1998-03-26 1999-03-24 Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14262000A3 true SK14262000A3 (sk) 2001-04-09
SK285284B6 SK285284B6 (sk) 2006-10-05

Family

ID=21957085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1426-2000A SK285284B6 (sk) 1998-03-26 1999-03-24 Vodný prostriedok umožňujúci stabilizáciu PEG-interferón alfa konjugátov, spôsob výroby lyofilizovaného prášku a výrobok s jeho obsahom

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1066059B1 (sk)
JP (3) JP3643034B2 (sk)
KR (1) KR100420642B1 (sk)
CN (1) CN1191863C (sk)
AR (1) AR014772A1 (sk)
AT (1) ATE297761T1 (sk)
AU (1) AU754002B2 (sk)
BR (1) BR9909087A (sk)
CA (1) CA2324467C (sk)
CO (1) CO5080738A1 (sk)
CZ (1) CZ302005B6 (sk)
DE (1) DE69925820T2 (sk)
ES (1) ES2241272T3 (sk)
HK (1) HK1029754A1 (sk)
HU (1) HU228877B1 (sk)
ID (1) ID28470A (sk)
IL (2) IL138221A0 (sk)
MY (1) MY119227A (sk)
NO (1) NO329916B1 (sk)
NZ (1) NZ506631A (sk)
PE (1) PE20000338A1 (sk)
PL (1) PL193286B1 (sk)
PT (1) PT1066059E (sk)
SK (1) SK285284B6 (sk)
TW (2) TWI243057B (sk)
WO (1) WO1999048535A1 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형
WO2000061174A2 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Schering Corporation Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
WO2001052882A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
WO2001074400A1 (fr) 2000-04-03 2001-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant
JP4077794B2 (ja) 2002-02-22 2008-04-23 シェーリング コーポレイション 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法
AU2008201682B2 (en) * 2004-02-02 2011-02-24 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
KR20070045244A (ko) * 2004-08-12 2007-05-02 쉐링 코포레이션 안정한 페길화된 인터페론 제형
DK2234645T3 (da) 2007-12-20 2012-07-09 Merck Serono Sa Peg-interferon-beta-formuleringer
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
EA201590790A1 (ru) * 2012-10-26 2015-08-31 Люпин Лимитед СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ PEG-ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b
KR101736870B1 (ko) 2014-08-20 2017-05-18 한국코러스 주식회사 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법
AU2017299374B2 (en) 2016-06-01 2021-05-27 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN112358541B (zh) * 2020-11-25 2022-04-01 广州迪澳医疗科技有限公司 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
ES2174915T3 (es) * 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
BR9609743A (pt) * 1995-07-27 1999-03-02 Genentech Inc Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2329474C (en) * 1995-11-02 2002-02-26 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형

Also Published As

Publication number Publication date
CA2324467A1 (en) 1999-09-30
DE69925820T2 (de) 2006-05-18
ID28470A (id) 2001-05-24
JP2002507583A (ja) 2002-03-12
EP1066059B1 (en) 2005-06-15
MY119227A (en) 2005-04-30
PT1066059E (pt) 2005-10-31
JP3643034B2 (ja) 2005-04-27
CN1191863C (zh) 2005-03-09
TWI243057B (en) 2005-11-11
CZ302005B6 (cs) 2010-09-01
KR100420642B1 (ko) 2004-03-02
BR9909087A (pt) 2000-12-05
TW200536557A (en) 2005-11-16
JP2005104985A (ja) 2005-04-21
HK1029754A1 (en) 2001-04-12
JP2003221345A (ja) 2003-08-05
HUP0101749A3 (en) 2001-12-28
PL345568A1 (en) 2001-12-17
CA2324467C (en) 2002-11-05
NZ506631A (en) 2003-03-28
WO1999048535A1 (en) 1999-09-30
PL193286B1 (pl) 2007-01-31
PE20000338A1 (es) 2000-05-16
AU754002B2 (en) 2002-10-31
JP4580744B2 (ja) 2010-11-17
ES2241272T3 (es) 2005-10-16
DE69925820D1 (de) 2005-07-21
AU3181299A (en) 1999-10-18
CO5080738A1 (es) 2001-09-25
NO329916B1 (no) 2011-01-24
NO20004785D0 (no) 2000-09-25
NO20004785L (no) 2000-09-25
IL138221A (en) 2007-12-03
EP1066059A1 (en) 2001-01-10
SK285284B6 (sk) 2006-10-05
HUP0101749A2 (hu) 2001-11-28
HU228877B1 (en) 2013-06-28
CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
KR20010034654A (ko) 2001-04-25
AR014772A1 (es) 2001-03-28
CN1295484A (zh) 2001-05-16
ATE297761T1 (de) 2005-07-15
IL138221A0 (en) 2001-10-31
TWI250024B (en) 2006-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6250469B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
SK14262000A3 (sk) Prostriedky na ochranu peg-interferón alfa konjugátu
JP5138699B2 (ja) Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物
JP2008509919A (ja) 安定するｐｅｇ化インターフェロン処方物
EP2117514B1 (en) Compositions comprising peg- interferon alpha conjugates and raffinose as cryoprotectant
AU2013336206A1 (en) Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b
KR20180114018A (ko) 동결 건조된 약학적 제제 및 그의 용도
MXPA00007209A (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190324