TWI250024B - Articles comprising formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates - Google Patents

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TWI250024B TW094125705A TW94125705A TWI250024B TW I250024 B TWI250024 B TW I250024B TW 094125705 A TW094125705 A TW 094125705A TW 94125705 A TW94125705 A TW 94125705A TW I250024 B TWI250024 B TW I250024B
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1250024 九、發明說明： 隹此所揭示 γ〜久寻利申t杳查 均做為參考。而這些出版品，專利及專利申請書中所：： 的内谷均於此處以參考文獻併入。 u示 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關在冷凍乾燥期間及之後用於安定 素阿伐共軛物之調配物，其生產及使用。 干擾
【先前技術】 各種天然及重組蛋白質具有醫藥上之用途。一曰 AU ν λ —他們經 、、屯化，㈣’並經調配後’他們可經非腸道途徑投藥於各 種治療上使用，然而，經非腸道途徑投予蛋白質時可能導 致過敏性，可能水溶性不佳，且具有之藥理學半生期不1。 因而’難以於患者血液中達到該蛋白f的有療效濃度。 這些問題可經將蛋白質接合至聚合物，如 八U ®予’而 加以克服。載維斯等人，U.S.專利號4，179,337揭示了將聚 乙二醇（PEG)接合至蛋白質如酵素及胰島素以取得與原先 的蛋白質相較下不具致過敏作用之共軛物而仍能保持其大 部分的生理學活性。威倫尼斯等人，（應用生化及生物技 術，1 1:141-152, 1985)揭示了以苯基氯曱酸鹽活化聚乙二醇 以修飾一種核糖核酶及一種超氧物歧化騰。凱特等人，us 專利號4,766，106及4,917,888亦揭示了以聚合物接合安定化 蛋白質。同樣地，PEG可經與其他聚合物接合以重組蛋白 質，降低致過敏性並增加半生期。參閱奈塔奇等人，us. 專利號4,902,502，恩松（Enzon)公司，國際專利申請書號 103733.doc 1250024
PCT卿觀133,奈西穆拉等人，歐洲專利申請書i54,3i6 及托瑪席’國際專利巾請書號PCT/US85/G2572。例如，已 知干擾素阿伐-2b在用於治療如下疾病狀態上有效:腎臟細 胞癌’愛滋-相關之卡波西氏(Kap〇si，s)肉瘤，慢性及急性B 型肝炎，慢性及急性非_八型，非·B/c型肝炎及〇型肝炎。增 進干擾素阿伐-2b之藥理學半生期會促進對這些狀況之治 療0 雖然製備蛋白質-聚合物共軛物是有利的，除非能延長其 在製造及分送至健康照顧提供者處期間之貯存時間’否~則 無法實際利用之1而，某些蛋白f_聚合物_物，即使 在冷珠溶液中品質亦迅速惡化。冷魏燥法（亦即冷來·乾燥 法）是一種可使醫藥物質形成可克服此缺點之形式的方法’。' 冷凍乾燥法係於組合物冷凍後使水自其中昇華的方法。
於此方 >去巾，可將在水溶液中經一段時間才目當不安的醫藥 物質及生物學物質’以其易於加工之液狀置入配藥容器 中，不以有損傷性熱處理乾燥之並以乾燥狀態長時間貯存°。 因為每一劑量中活性物質總質量不高，故大多數醫藥^ 生物學調配物，包括蛋白質_聚合物共軛物，須要額=的及 分以於冷凍乾燥期間保護該活性成分。例如醫藥物質/ 低濃度水溶液裝填至配藥容器中會易在冷凍乾燥法真处乂 工期間有物理性流失或吸附至容器上。經冷力 1干G >木 < 调配 物通常含有可增加固態原料的份量之增積成分，及於、 劑’液體保護劑（ly〇pr〇tectants)及其他安定劑以保 、 ’、咬’古性成 为防止其損壞。然而，何種特殊的調配物會保護何種 ^ 103733.doc 1250024 醫藥類型，必須靠經驗來決定。 而要-種適用於保護蛋白質_聚合物共軛物，且更詳細地 保邊PEG·干擾素阿伐共輛物，防止其於冷束乾燥期間 貝嚴之調配物。這類調配物應該能使PEG-干擾素阿伐.聚人 ::軛物在長時間中保持其生物學活性，物理安定性及化 學安定性。 【發明内容】
本發明提供可使PEG_干擾素阿伐共軛物於冷凍乾燥期間 及之後安定化之調配物。 於一個體系中，本發明提供一種含水調配物，其包括PEG_ 干擾素共軛物，緩衝溶液，安定劑及抗凍劑。本發明亦係 有關用於製造安定的調配物水溶液的方法，其包括預先混 合有效量之PEG-干擾素阿伐共輛物與緩衝液，安定劑，抗 滚劑及溶劑。於本發明方法較宜之一個方面，製備該調配 物並保持在大體上不含溶解的氧氣且在該調配物上方頂隙 之鈍氣保持在氧氣體積約小於4%。 本發明不限特定之化學物質用於溶液成分。然而，於一 個較宜的體系中，該缓衝液係為磷酸鈉，該安定劑係為聚 (乳-1，2 -乙院二基）衍生物，該抗床劑係為簾糖且該溶劑係 為水。在如此之體系中，該石粦酸納可包括無水二價填酸納 與單價二水合磷酸鈉。 本發明亦不受限於本發明調配物組成之濃度。於一體系 中，該PEG-干擾素阿伐共軛物濃度較宜為每毫升（ml)中含 有0·03至2.0 mg干擾素阿伐，而磷酸鈉濃度較宜為0.005至 103733.doc 1250024 0.1莫爾，聚（氧-1，2-乙烧二基）衍生物濃度較宜為0.01至l〇 mg/ml且嚴糠濃度較宜為20至100 mg/ml。在一特別較宜之 體系中，該PEG-干擾素阿伐共軛物之質量為相當於01 mg 之干擾素阿伐，二價磷酸鈉之質量為0·75 mg，單價二水合 磷酸鈉之質量為〇·75 mg，蔗糖之質量為40 mg，聚（氧·1，2_ 乙烷二基）衍生物之質量為0·05 mg且水的體積為〇·5 m卜或 者，其成分重量百分比為：以干擾素阿伐質量為測量值時該 _ PEG-干擾素阿伐共輛物為〇.〇8%，3.6%之磷酸鈉，0.12。/〇之 聚（氧-1,2-乙烧二基）衍生物及96.2%之蔗糖。 雖然本發明並不限於特定之PEG-干擾素阿伐共輛物，在 一體系中，PEG-干擾素阿伐共軛物包括單一 Peg分子接合 至單-干擾素分子。在如此之體系中，該干擾素阿伐分子係 僅選自干擾素阿伐-2a，干擾素阿伐_2b，干擾素阿伐-2c及 同意（consensus)干擾素。在一較宜之體系中，該干擾素分 子係為干擾素阿伐_2b。同樣地，雖然本發明並不限於特定 # 之PEG分子，在一體系中，該聚乙二醇係為PEG120〇〇。在一 特別較宜之體系中，干擾素阿伐-2b分子係經以尿酯鍵接合 至PEGi2GGG分子。 • 雖然不限於特定之特性，當單一干擾素阿伐分子連接至 - 單一聚合物分子時，本發明期望所產生之PEG-干擾素阿伐 共輛物可包括位置異構物之混合物。在一較宜之體系中， 其中一種位置異構物係干擾素阿伐分子經於干擾素 阿伐-2b分子上的組胺酸殘基連接至pEGi2g()()分子。 本發明亦係有關一種冷凍乾燥的方法，其包括冷凍乾燥 103733.doc 1250024 上述之調配物以產生經冷凍乾燥之粉末。在一較宜之體系 中4方法另外包括復原該冷凍乾燥粉末，以水或其他水 性稀釋劑，如用於注射之含苯甲醇之靜菌纟，以 之溶液（注射用靜菌水，亞培實驗室，亞培園，IL)。 ” 、，本發明亦係有關以冷凍乾燥上述調配物製造之冷凍乾燥 知末。在一較宜之體系中，該經冷凍乾燥之粉末包括重量 百分比0.08%之PEG-干擾素阿伐共軛物，36%磷酸鈉， (氣_ι，2_乙燒二基）衍生物及962%蔗糖。 同樣地，本發明亦係有關製造包括含有有效量之此類冷 凍乾燥粉末之針筒或小瓶之項目。在一較宜之體系中，該 製造項目另外包括用於復原該粉末之水分體積。在一特別 較宜的體系中，該粉末係經以靜菌水復原。在另一較宜之 體系中，該冷凍乾燥粉末係以於冷凍乾燥期間由該冷凍乾 燦溶液所移除的同一水分體積復原之。 本發明亦係有關用於治療動物疾病的方法。在一個體系 中’此方法包括將該復原之溶液導入生病動物體内。在一 個體糸中，5亥動物係為人類。在一較宜之體系中，該人類 係感染肝炎病毒，如c型肝炎病毒。在另一較宜體系中，該 人類有腫瘤。 【實施方式】 ”PEG-干擾素阿伐共軛物，，係干擾素阿伐分子經以共價鍵 結接至PEG分子。於較宜之體系中，本發明之pEG_干擾素 阿伐共軛物包括干擾素阿伐_2a(羅夫林，霍夫曼拉-洛奇， 納特里，NJ)，干擾素阿伐_2b(英特朗，雪林-普勒夫，麥狄 103733.doc 1250024 逛，NJ)干擾素阿伐-2c(比洛佛阿伐，伯林格英吉爾漢，英吉 爾漢，德國）或同意干擾素，其定義為自然發生之干擾素阿 伐之同意序列（英佛金，安金，千橡，CA)。
另一方面，聚合物係為具有經共價鍵接觸之重複化學單 位的分子。往往該聚合物之大約分子量經選定以該重複化 予單位名稱後面的數字表示。例如，，，pEGi·❶，，或，，聚乙二 知（12,〇〇〇)”意指平均分子量約為12,〇〇〇之聚乙二醇聚合 物在一個PEG 12000聚合物中，於聚合物中重複之聚乙二醇 單位數約為273個。一般瞭解這些指稱係大約值，因為製造 出之聚合物係為具有鏈長分佈之混合物形式而產生一個平 均分子量，通常不可能製造具有精確且一致之分子量或重 複之單位數的聚合物。各種其他的聚合物及其製造方法均 係於本技藝中為人所熟知。 產生蛋白質-聚合物共軛物之方法亦係於本技藝中為人 所熟知。例如，給寇思壯等人之u s•專利號5,691,154，给 薩布拉曼尼恩等人之U.S·專利號5,686,071，給寇思壯等: 之U.S.專利號5,639,633，給寇思壯等人之u s專利號 5,492,821，，給藍等人之us.專利號5,447,722及給布來兹等 人之U.S.專利號5,091，176均提供製造蛋白質_聚合物共軛 物之方法。 ^ ^ 聚合物接合至蛋白質會造成單一聚合物分子接合至—個 蛋白質或複合此類接合作用至一個單一蛋白質。共軛程户 取決於反應條件及所要之結果。在—較宜之體系中 發明調配物中之PEG·干擾素阿伐共輛物包括單—干擾素阿 103733.doc -10- 1250024 伐-2b共輛物接合至單一 pEG^oo。於一特別較宜之體系 中，該干擾素阿伐-2b分子係經以酯鍵連接至PEGl2GG〇* 子。用於製造此蛋白質-聚合物共輛物之試劑與方法述於給 扎力普斯基之U.S·專利號5,612,460及給吉爾伯等人之u s. 專利唬5,711，944。當利用如此之蛋白質-聚合物共軛物於本 發明之調配物溶液中時，較宜之PEG·干擾素阿伐共軛物濃 度是每毫升0·03至2.0mg干擾素阿伐。 • 當單一干擾素阿伐分子經連接至單一聚合物分子時，所 產生之PEG-干擾素阿伐共軛物之形式可為單一位置異構物 或為位置異構物之混合物。”位置異構物之混合物”指出個 別之PEG-干擾素阿伐共軛物可經連接在不同干擾素阿伐分 子的不同特定位。例如，在一個本發明之體系中，該peg_ 干擾素阿伐混合物含有至少一個PEG-干擾素阿伐共軛物連 接在干擾素阿伐分子之組胺酸殘基，而另一 peg-干擾素阿 伐共耗物連接在干擾素阿伐分子之另一個特定位（e.g·胺基 • 終端）。 如上所述’ PEG-干擾素阿伐共輕物之保存可以冷束乾燥 法達成。冷象乾燥法係一種冷束-乾燥組合物的方法，其中 - 一種經冷凍之水性混合物係經處理以除去水分。一般而 言，該方法包含自冷凍之水性溶液中昇華水分，通常在減 壓狀況下進行。冷凍乾燥後，該PEG-干擾素阿伐共軛物可 貯存較長的時間。 然而’ PEG-干擾素阿伐共軛物在冷凍乾燥期間及其後受 破壞’對PEG-干擾素阿伐共軛物造成之破壞特徵為蛋白質 103733.doc -11 - 1250024 流失’生物學活性流失或改變該干擾素阿伐之共輛程度及/ 或特性。例如，PEG-干擾素阿伐共軛物會降解成游離之PEG 及干擾素阿伐，導致降低共軛程度。同樣地，所產生之游 離PEG可供接合至其他干擾素阿伐，可能導致標的分子共 軛程度之增加。相似地，PEG-干擾素阿伐共軛物會經分子 内PEG由一個接合特定位移轉至同一分子内之另一個特定 位，因而改變該干擾素阿伐之接合特性。 本發明保護PEG-干擾素阿伐共軛物使免於損壞，其係將 他們包含於可防止其在冷凍乾燥期間及之其後之損壞的調 配物中然而本發明並不限於某一種特殊之調配物，在一 較宜之體系中，該方法除PEG-干擾素阿伐共軛物外尚利用 緩衝液，安定劑，抗凍劑及溶劑。 緩衝液適於保持該調配物之pH範圍在4·5至7」之，較宜 在ό·5-7·1最好為6·8。較宜利用二價磷酸鈉與單價磷酸鈉之 緩衝液系統。當利用無水二價/單價二水合磷酸鈉系統時， 車父宜以等質量之二價對單價磷酸鈉且於較宜之總濃 度：〇·〇〇5至〇·ΐ莫爾濃度。其他保持所須之ρΗ範圍合適的緩 衝液系統包括檸檬酸鈉/擰檬酸及醋酸鈉/醋酸。 女疋劑的用處是防止PEG-干擾素阿伐共軛物吸附至製造 及貝了存该含PEG-干擾素阿伐共軛物之調配物所使用之設備 的不鏽鋼及玻璃表面。舉例來說，聚（氧-1，2-乙烷二基）衍 生物是有用的安定劑。單-9-十八烯酸鹽聚（氧-1，2-乙烷二基） 何生物（聚山梨酸酯8〇)是較宜的安定劑。當利用聚山梨酸酯 8〇時，較宜之濃度為0.01至1 mg/ml。 103733.doc -12- 1250024 杬凍劑，亦為已知之抗凍藥劑或化合物，係保護化學化 σ物，細胞，或組織使免於冷凍之退火作用，如常伴隨冷 凍乾無發生者，之藥劑。就PEG-干擾素阿伐共軛物而論， 抗凍劑可保護他們使免於損壞，吸附作用及由冷凍乾燥所 利用之真空法中流失。 r二而本明並不限於特定之抗;東劑，實例包括，但不偈 限於，碳水化合物如醣類，蔗糖，糖醇如甘露糖醇，界面 活性劑如Tweens，及甘油及二甲亞，較宜之抗凍劑係為 石反水化合物。較宜之碳水化合物係為醣類或雙醣。較宜之 雙醣係為蔗糖。 同樣地’本發明不限任何特定量使用之抗凍劑。在一個 體系中，所含抗凍劑之量係足以允許PEG-干擾素阿伐共軛 物冷凍乾燥。在如此之體系中，抗凍劑含量為0 05〇/〇至 90°/。，較宜0.05-50%，且最好含量為約〇.1 5%至約10%，以 上百分比以PEG-干擾素阿伐溶液總重為依據。當利用蔗糖 時，較宜之濃度為20至100mg/ml。 含有有效量之有生物學活性的PEG-干擾素阿伐共輛物之 調配物於治療疾病狀態有用，較宜為可注射之水溶液。有 效量意指該調配物或粉末有足夠濃度之有生物學活性的組 成分以治療動物之疾病狀態。例如，較宜之干擾素阿伐 -2b-PEG12G()()共軛物係適用於治療疾病狀態如腎臟細胞癌， 愛滋-相關之卡波西氏肉瘤，慢性及急性B型肝炎，慢性 及急性非-A，非-B/C型肝炎及C型肝炎。一含有有效量此 PEG-干擾素阿伐共軛物之溶液中，含有〇.〇3至2.0 mg/ml以 103733.doc -13 - 1250024 、 蛋白質質量測定之PEG^⑽干擾素阿伐-2b共輛物。 實例 此實例提供對本發明調配物及於冷凍乾燥及貯存期間對 一種PEG-干擾素阿伐共軛物之保護的說明。該pEG•干择素 阿伐共輛物係經加入冷凍乾燥調配物中，經冷康乾燥並以 乾燥粉末形式貯存。該調配物之組成分如下· mg/小瓶* 〇· 1 * * * 0.75 0.75 40 0.05 〇 · 5 ml * *
Table 1:用於冷凍乾燥法及貯存之調配物 φ 組成分 干擾素阿伐-2b-PEG12_ 無水二價磷酸鈉 單價二水合磷酸鈉 蔗糖 聚山梨酸酯80 用於注入的水（q.s· ad) *在0·5 ml標示體積中的含量 • **水分於冷凍乾燥期間昇華 ***依據蛋白質質量 冷凍乾燥後貯藏產生之粉，未並在六個月的時間中將樣 ， 品以水復原用於分析。該經復原之溶液用於分析蛋白質質 量含量，PEG-干擾素阿伐共軛物之共軛程户，& ^ 、、 〒狂沒，生物活性及 目視澄清度。結果呈現於表2。 103733.doc -14- 1250024 表2 :安定性數據 100 //g小瓶之安定性數據
時間 溫度 抗病毒分析 蛋白質含量 PEG-IFN 純度 說明 月 °C XI06 IU/小瓶* %LS "g小瓶* 最初之％ %-二- PEG-IFN %-單 PEG-IFN %IFN %其他 最初 的 4.33 76 95.8 95.8 3.90 94.19 1.91 CCS** 1 5 6.60 115 95.6 95.6 3.70 94.20 2.10 0 CCS 25 7.50 131 96.4 96.4 3.84 93.76 2.40 0 CCS 40 7.30 128 96.2 96.2 3.52 92.11 4.37 0 CCS 3 5 6.60 116 97.1 97 Λ 3.48 94.27 2.25 0 CCS 25 6.55 115 98.0 98.0 3.47 93.82 2.72 0 CCS 6 5 6.20 109 92.6 92.6 3.95 93.60 2.45 0 CCS 25 6.25 110 93.3 93.3 3.76 92.96 3.28 0 CCS 9 5 6.85 120 94.1 94.1 3.59 94.02 2.39 0 CCS 25 5.75 101 96.1 96.1 3.69 92.91 3.40 0 CCS
*標示裝填為0.5 ml/小瓶 **CCS:白色粉末；復原後，清澈，無色之溶液，本質上不 含可見之顆粒 結果顯示總蛋白質質量含量在整個九個月期間相當安 定。此外，經單一peg化之干擾素阿伐-2b的變化程度（ie.， 降解為游離干擾素及聚合物或產生經二peg化干擾素）可忽 略。由以細胞為基之抗病毒分析測得之生物活性本質上保 持不變。復原之溶液在整個六個月期間保持清澈，無色且 不含可見之顆粒。此顯示在冷凍乾燥期間及其後的貯存中 令人意外之高度安定性。 由上清楚顯示本發明提供適於防止咖_干擾素阿伐共概 物在冷凍乾燥期間及其後之貯存期間損壞之調配物。 103733.doc -15-

Claims (1)

1250024 十、申請專利範圍： 1.種氯造物件’其包括含有冷康乾燥粉末之容器，其 該冷凍乾燥粉末係藉由冷凍乾燥一 /、 種在冷凍乾刼期間或 物：：定聚乙二醇(PEG)_干擾素阿伐共輛物之調配 / Ά括PEG•干擾素阿伐共輛物、緩衝液、安定劑、 抗;東劑及溶劑’其中該安定劑係為聚山梨酸㈣，該抗 凍劑係為蔗糖且該溶劑係為水所得。 參2·根據申請專利範圍第1項之製造物件，其進一步包括一定 體積之用於復原該粉末之水。 疋 3.根據申請專利範圍第2項之製造物件，其中該水包括靜 水。 4· -種製造物件’其包括含有冷凍乾燥粉末之容器，其中 該冷來乾燥粉末係為一種在冷束乾燥期間或之後可^定 聚乙二醇（PEG)-干擾素阿伐共軛物之調配物，其包括 PEG-干擾素阿伐共軛物、緩衝液、安定劑、抗凍劑及溶 • 劑，其中該安定劑係為聚（氧-1,2-乙烷二基）衍生物，且其 中該粉末包括以干擾素阿伐質量而測量之〇 〇8%的pEG_ 干擾素阿伐共輛物，3.6%之鱗酸納，〇12。/❶之聚（氧 ^ 乙烷二基）衍生物及96·2%之蔗糖，以上均以重量表示。 5·根據申請專利範圍第4項之製造物件，其進一步包括一定 體積之用於復原該粉末之水。 6 ·根據申凊專利範圍第5項之製造物件，其中該水包括靜菌 水0 7· —種製造物件，其包括含有由製造pEG_干擾素阿伐共軛 103733.doc 1250024 物之溶液之方法所製造之溶液 步驟 之容器，其中該方法包括 (a) 供如申請專利銘图结月寻利耗圍弟1項所定義之冷凍乾燥 末；及 (b) 以水復原該經冷凍乾燥之粉末以產生該溶液。 8· -種製造物件，其包括含有"請專利範圍第7項所定義 之方法所製造之溶液之容器，其中該水包含靜菌水。 9. -種製造物件’其包括含有由製造㈣-干擾素阿伐共軛 物之溶液之方法所掣邊之、、六、士輯裝以之/容液之容器，其中該方 步驟： 何(a) 提供如申請專利範圍箆 固弟4項所定義之冷凍乾燥 末；及 (b) 以水復原該經冷凍乾烽 界祀烁之粉末以產生該溶液。 10· —種製造物件，其包括合古3有如申請專利範圍第9項所定羞 之方法所製造之溶液之容写、廿山 ^谷為，其中該水包含靜菌水。11·根據申請專利範圍第丨項之製 表k物件，其中容器為針筒或 粉 小瓶。 12·根據申請專利範圍第2項 小瓶。 1 3 ·根據申請專利範圍第3項 小瓶。 14·根據申請專利範圍第4項 小瓿。 15·根據申請專利範圍第5項 之 之 製造物件，其中容器為針筒 或 製造物件，其中容器為針筒或 之製造物件，其中容器為針筒 之製造物件，其中容器為針筒 或 或 103733.doc 1250024 小瓶。 16.根據申請專利範圍第6項之製造物件，其中容器為針筒或 小瓶。 1 7.根據申請專利範圍第7項之製造物件，其中容器為針筒或 小瓶。 1 8.根據申請專利範圍第8項之製造物件，其中容器為針筒或 小瓶。 19. 根據申請專利範圍第9項之製造物件，其中容器為針筒或 小瓶。 20. 根據申請專利範圍第10項之製造物件，其中容器為針筒 或小瓶。 103733.doc
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1066059B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
JP4721488B2 (ja) * 1999-04-08 2011-07-13 シェーリング コーポレイション 腎細胞ガン処置
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US20020009428A1 (en) * 2000-01-24 2002-01-24 Zaknoen Sara L. Combination therapy for cancer
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
KR100777195B1 (ko) 2000-04-03 2007-11-19 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 송달성 물질 및 이를 이용한 약물 송달 시스템
DK1478339T3 (da) 2002-02-22 2008-08-25 Schering Corp Farmaceutiske formuleringer af antineoplastiske midler, specielt temozolomid, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse heraf
AU2008201682B2 (en) * 2004-02-02 2011-02-24 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
DE602005022895D1 (de) * 2004-08-12 2010-09-23 Schering Corp Stabile pegylierte interferon-formulierung
WO2009080699A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Merck Serono S.A. Peg-interferon-beta formulations
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
JP2015535238A (ja) * 2012-10-26 2015-12-10 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ペグインターフェロンα−２ｂの安定な医薬組成物
KR101736870B1 (ko) 2014-08-20 2017-05-18 한국코러스 주식회사 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN112358541B (zh) * 2020-11-25 2022-04-01 广州迪澳医疗科技有限公司 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
DK0730470T3 (da) * 1993-11-10 2002-06-03 Enzon Inc Forbedrede interferonpolymerkonjugater
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
CA2226575C (en) * 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
JP2000507917A (ja) * 1995-11-02 2000-06-27 シェーリング コーポレイション 持続的低用量サイトカイン注入治療
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
EP1066059B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

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CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
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