CZ20003315A3 - Prostředky pro ochranu PEG-interferon alfa konjugátu - Google Patents
Prostředky pro ochranu PEG-interferon alfa konjugátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003315A3 CZ20003315A3 CZ20003315A CZ20003315A CZ20003315A3 CZ 20003315 A3 CZ20003315 A3 CZ 20003315A3 CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 20003315 A CZ20003315 A CZ 20003315A CZ 20003315 A3 CZ20003315 A3 CZ 20003315A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- interferon alpha
- interferon
- peg
- water
- aqueous composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Description
Vynález se týká prostředků pro stabilizaci PEG - interferon alfa konjugátů během a po lyofilizaci, jejich výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Různé přírodní a rekombinantní bílkoviny mají farmaceutické použití. Po čištění, separování a určení složení jsou vnitřně podávány při různých terapeutických léčbách. Vnitřně podávané proteiny mohou být však imunogenní, relativně nerozpustné ve vodě a mohou mít krátký farmakoíogický poločas rozpadu. Dále může být náročné dosáhnout terapeuticky účinné hladiny těchto proteinů v krvi pacienta.
Tyto problémy řeší konjugace proteinů s polymeiy, jakým je např. polyethylengfykol. Davys et al., U.S. patent ě. 44,179,337 ukazuje konjugaci polyethylenglykolu s proteiny, jako jsou enzymy a inzulín, vedoucí ke konjugátům, které mají menší imunogenní účinek než původní proteiny za současného zachování jejich skutečné fyziologické aktivity. Veronese et al., (Applied Biochem. And Biotech., 11:141-152,1985) ukazuje aktivaci polyethylenglykolů s fenylchlorformiátem modifikujícím ribonukleázu a superoxiddimutázu. Katre et al., U.S. patent ě. 4,766,106 and 4,917,888 ukazuje také solubilizaci proteinů konjugací s polymeiy. PEG a jiné polymeiy se konjugují rovněž s rekombinantními proteiny za zmenšení imunogenicity a zvětšení poločasu rozpadu. Viz Nitecki, et al., U.S. patent č. 4,902,502, Enzon, lne., mezinárodní přihláška ě. PCT/US90/02133, Nishimura et al., evropská patentová přihláška ě. 154,316 a Tomáši, mezinárodní přihláška ě. PCT/US85/02572. Například interferon alfa-2b je znám jako účinný při léčbě chorobných stavů, jako jsou rakovina buněk ledvin, Kaposiho sarkom, související s AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis nonA, hepatitis non-B/C a C. Léčbu těchto stavů by zlepšilo zvýšení farmakologického poločasu rozpadu interferonů alfa-2b.
Příprava konjugátu proteinů s polymery je prospěšná, avšak nemůže být použita v praxi dokud ho nelze skladovat dostatečně dlouho během výroby a distribuce zdravotnickým dodavatelům. Některé konjugáty podléhají zkáze i ve formě zmrazených roztoků. Lyofilizace, • · ··· ·· ·· · · · · ····· · · · · · · • · · · · · ······
2···· · · ···· • · ·· ··· ··· · · ·· známá také jako sušení mrazem, je proces, který poskytuje lék ve formě s odstraněním tohoto nedostatku.
Lyofilizace je proces při němž se voda odsublimuje ze zmrazené látky. Během tohoto procesu jsou farmaceutika a biologické materiály, které jsou ve vodném roztoku relativně nestálé, umístěny v dávkovači nádobě v kapalném stavu, který lze snadno připravit, sušeny bez použití zničujícího tepla a uchovány dlouhodobě v suché formě.
Vzhledem k nízkému množství aktivní látky v každé nádobě, složení většiny farmaceutik a biologických materiálů, které obsahují konjugáty bílkovin a polymerů, vyžaduje přítomnost přídavných látek k ochraně aktivní látky během lyofilizace.Například farmaceutikum, naplněné do dávkovači nádoby ve formě nízko koncentrovaného vodného roztoku, je citlivé na hmotnou ztrátu hmoty během lyofilizačního vakuového procesu, nebo na adsorpci na nádobu.
Lyofilizovaný prostředek často obsahuje bobtnající složky, které zvětšují množství pevného materiálu, dále pak kryoprotektanty, lyoprotektanty a další stabilizátory chránící aktivní složku před zničením. To, který z konkrétních prostředků bude použit k ochraně daného farmaceutika, musí být však určeno empiricky.
Z výše uvedeného vyplývá potřeba prostředku vhodného k ochraně konjugátu proteinu s polymery před zničením během konjugace, zvláště pak PEG-interferon alfa konjugátů.
Takový prostředek by mohl dlouhodobě zachovat biologickou, fyzikální a chemickou stabilitu konjugátů PEG-interferonů alfa s polymery.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje prostředky, které umožňují stabilizaci konjugátů PEG-interferonu alfa během a po lyofilizaci.
Vynález poskytuje také vhodné prostředky obsahující PEG-interferon konjugáty, pufr, stabilizátor a kryoprotektant. Vynález se také zabývá způsoby přípravy stabilního vodného roztoku, které zahrnují smíchání účinného množství PEG-interferon alfa konjugátu s pufrem, stabilizátorem, kryoprotektantem a rozpouštědlem. Přednostním aspektem procesuje příprava a uchování prostředků v nepřítomnosti rozpuštěného kyslíku. Inertní atmosféra v prostoru nad prostředkem obsahuje méně než 4 % objemové kyslíku.
Vynález není omezen použitím specifických chemikálií, jako součástí roztoku. Avšak výhodné je použít jako pufr fosforečnan sodný, stabilizátor poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty, kryoprotektant sacharózu a jako rozpouštědlo vodu. V takovémto provedení fosforečnan • · · · to ·· · · · · • · « · · · · #··· ····· · ······ ···· · · ···· ···· ···«·· ···· sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.
Vynález dále není omezen koncentrací složek vynalezeného prostředku. V daném provedení je koncentrace PEG-interferon alfa konjugátu nejvýhodnější 0,03 až 2,00 mg interferonu alfa/ml, nejvhodnější koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,100 mol/l, nejvhodnější koncentrace poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,00 mg/1, nejvhodnější koncentrace sacharózy je 20 až 100 mg/ml. Nejvíce výhodná je hmotnost PEG-interferonu konjugátů 0,1 mg, vztaženo na interferon alfa, hmotnost hydrogenfosforeěnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózy je 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátů je 0,5 mg a objem vody 0,5 ml. Vyjádřeno hmotnostními procenty je obsah složek následující: 0,08 % PEG-interferon alfe konjugátu, měřeno vzhledem k množství interferonu alfe, 3,6 % hydrogenfosforeěnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátů a 96,2 % sacharózy.
Přestože vynález není omezen specifickým PEG-interferon alfe konjugátem, v daném provedení PEG-interferon alfe konjugáty obsahují jednu molekulu polyethylenglykolu spojenou s jednou molekulou interferonu. V tomto provedení mohou být vybrány molekuly interferonu alfa ze skupiny, která zahrnuje interferon alfe-2a, interferon alfe-2b, interferon alfa-2c a obvyklý interferon. Ve výhodném provedení jsou molekulami interferonu interferon alfe-2b.
Přestože vynález není omezen specifickou molekulou polyethylenglykolu, v daném provedení je použit polyethylenglykol PEGnooo · Při nejlepším provedením jsou molekuly interferonu alfa-2b připojeny k molekulám PEGnooo uretanovou vazbou.
Přestože vynález není omezen specifickou charakterizací, při níž je jedna molekula interferonu alfa spojena s jednou molekulou polymeru, týká se vynález také případu směsi pozičních isomerů PEG-interferon alfe konjugátů. Ve výhodném provedení je jedním z pozičních isomerů molekula interferonu alfa-2b spojena svým histidinovým koncem s molekulou PEG12000.
Vynález se také týká způsobu lyofilizace zahrnujícím výše popsanou lyofilizaci prostředků, která vede ke vzniku lyofilizováného prachu. Ve výhodném provedení proces dále zahrnuje zředění lyofilizovaného prachu vodou, nebo jinými vodnými ředidly, jako je benzylalkoholová bakteriostatická voda injekční formou za vzniku původního roztoku (Bakteriostatická voda k injekcím, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL).
·· ·· · · ·· ··· ·· · · · · · • · · · · * · ··· • · · · · · ····· • · · · · · ··· ·· · · ······ ··
Vynález se týká lyofilizovaných prachů, vyrobených výše uvedenou lyofilizací. Lyofilizovaný prach obsahuje ve výhodném provedení 0,08 % PEG-interferon alfa konjugátu, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu, 96,2 sacharózy.
Stejně tak se vynález zabývá výrobky, jako je stříkačka nebo nádobka, které obsahují účinné množství lyofilizovaného prachu.Ve výhodném provedení tento výrobek dále zahrnuje objem vody potřebného ke zředění lyofilizovaného prachu. V nejvýhodnějším provedení je prach zředěn bakteriostatickou vodou. V dalším nejvýhodnějším provedení je lyofilizovaný prach zředěn stejným objemem vody, jako byl objem vody odpařený během lyofilizace.
Vynález se také týká způsobem léčby nemocí u živočichů. V daném provedení tento způsob zahrnuje podání původního roztoku do těla živočicha. V tomto provedení je živočichem člověk. Ve výhodném pro vedení je člověk infikován virem hepatitidy, jakým je například virus hepatitidy C. Za alternativního provedení má člověk rakovinu.
Detailní popis vynálezu „PEG-interferon alfa konjugáty“ jsou molekuly interferonu alfa kovalentně vázané k molekule polyethylenglykolu. Ve výhodném provedení obsahují PEG-interferon alfa konjugáty ve vynalezeném prostředku interferon alfa-2a (Roferon, Hoffinan La-Roche, Nutley,
NJ), interferon alfa-2b (Intron, Schering-Plough, Madison, NJ), interferon alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany), nebo obvyklý interferon, který je definován obvyklou sekvencí interferonu alfa vyskytujícího se v přírodě (Infergen, Amgen,
Thousant Oax, CA).
Polymery jsou molekuly, které mají kovalentně vázané opakující se chemické jednotky.
Přibližná molekulová hmotnost polymerů je často popsána číslem, které následuje po jménu opakující se chemické jednotky. Například výrazy „PEGnooo“ ,nebo „polyethylenglykol (12 000)“ znamenají, že polymer polyethylenglykolu má průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 12 000. V polymeru PEG je přibližně 273 opakujících se polyethylenglykolových jednotek. Je pochopitelné, že tato označení jsou pouze přibližná vzhledem k tomu, že polymery jsou vyráběny ve formě směsi s danou distribucí délky řetězce a průměrnou molekulovou hmotností Často je nemožné vyrobit polymer s přesnou a stálou molekulovou hmotností nebo množstvím opakujících se jednotek. V tomto oboru jsou dobře známé různé další polymery a metody jejich výroby.
• · • ·
V tomto oboru jsou také dobře známy metody výroby konjugátů proteinů s polymery.
Např.: Callstrom et al., U.S. patent č. 5,691,154, Subramanian et al., U.S. patent č. 5,686,071, Callstrom et al., U.S. patent č., Callstrom et al., U.S. patent č. 5,492,821, Lang et al., U.S. patent ě. 5,447,722 a Braatz et al., U.S. patent ě. 5,091,176. Všechny uvedené patenty se zabývají výrobou konjugátů proteinů s polymery.
Při konjugaci polymerů s proteiny se může s jednou molekulou proteinu konjugo vat jedna, nebo více molekul polymerů. Stupeň konjugace závisí na reakčních podmínkách a požadovaném výsledku. Ve výhodném provedení PEG-interferon alfo konjugát ve vynalezeném prostředku obsahuje jednu molekulu interferonu alfo 2b konjugovanou s jednou molekulou PEGnooo -V nej výhodnějším provedení je molekula interferonu alfo-2b spojena s molekulou PEGnooo uretanovou vazbou. Reagenty a metody výroby těchto konjugátů proteinů s polymery se nachází v Zalipsky, U.S. patent č. 5,612,460 a Gilbert et al, U.S. patent č. 5,711,944. Pokud je takový konjugát proteinu s polymerem použit v roztocích vynalezeného prostředku, výhodná koncentrace PEG-interferon alfo konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml, vztaženo na interferon alfo.
Pokud je jedna molekula interferonu alfo spojena s jednou molekulou polymeru vzniklé PEG-interferon alfa konjugáty mohou být ve formě jednoho pozičního izomeru, nebo směsi pozičních izomerů. Výraz „směs pozičních izomerů“ znamená, že jednotlivé PEG-interferon alfa konjugáty jsou pospojovány na různých místech různých molekul interferonu alfa. Například v daném provedení vynálezu obsahuje směs PEG-interferonu alfa právě jeden PEG-interferon alfa konjugát spojený přes histidinový zbytek molekuly interferonu alfo, zatímco jiný PEG-interferon alfo konjugát je připojen na jiné místo v molekule interferonu alfo (aminozakončení).
Jak je popsáno výše, uchování PEG-interferon alfo konjugátu se dosáhne lyofilizací. Lyofilizace je způsob sušení látky mrazem, kdy se ze zmrazené vodné směsi odstraňuje voda. Proces obecně zahrnuje sublimaci vody ze zmrazených vodných roztoků, obvykle za podmínek sníženého tlaku. PEG-interferon alfo konjugát je po lyofilizaci dlouhodobě skladovatelný.
PEG-interferon alfo konjugáty však podléhají během a po lyfilizaci zkáze. Ke zničení PEG-interferon alfo konjugátu dochází ztrátou proteinů, biologické aktivity, nebo změnou rozsahu nebo povahy konjugace interferonu alfo. PEG-interferon alfo konjugát se může například rozložit na volný polyethylenglykol a interferon alfo. Výsledkem je snížení rozsahu konjugace. Uvolněný polyethylenglykol se může konjugovat s jiným interferonem alfo, což potenciálně vede ke vzrůstu rozsahu konjugace této molekuly. Podobně může u PEG6 interferon alfa konjugátu dojít k intramolekulárnímu přesunu polyethylenglykolu z jednoho místa na druhé uvnitř téže molekuly za změny přirozené konjugace interferonu alfa.
Vynález chrání PEG-ínterferon alfa konjugáty před zničením jejich zavedení do prostředků, které jsou chráněny během a po lyofilizaci. I když vynález není omezen přesným složením prostředku, ve výhodném provedení používá metoda přídavek pufru, stabilizátoru, kryoprotektantu a rozpouštědla ke PEG-interferon alfa konjugátu.
Pufry udržují pH prostředku v rozmezí od 4,5 do 7,1, vhodněji od 6,5 do 7,1 a nejvhodnější pH je 6,8. Nej vhodnější je pufrový systém hydrogenfosforečnanu sodného a dihydrogenfosforeěnanu sodného. U systému je vhodnější stejné množství obou bází při zachování celkové koncentrace 0,005 až 0,100 mol /1. Dalšími vhodnými pufrovými systémy, které udržují požadovaný rozsah pH, jsou systémy citrát sodný/ kyseliny citrónová a octan sodný/ kyselina octová.
Stabilizační činidlo zabraňuje adsorpci PEG-interferonu alfa konjugátu na nerezavějící ocel jehly a skleněné povrchy zařízení použitého k výrobě a skladování prostředku s PEG-interferon alfa konjugáty. Příkladem dobrých stabilizačních činidel jsou poly(oxy-l,2-ethandiyl) deriváty. λ/hodným stabilizačním činidlem jsou mono-9-oktadecenoát poly(oxy-l,2-ethandiyl)deriváty (Polysorbát 80). Vhodná koncentrace použitého polysorbátu 80 je 0,01 až 1,00 mg/ml.
Kryoprotektanty, neboli kiyoprotektivní činidla a sloučeninyjsou činidla, která chrání chemické sloučeniny, buňky či tkáně před škodlivými účinky zmrazování, které obvykle provázejí lyofilizaci. Kryoprotektanty chrání PEG-interferon alfo konjugáty před zničením, adsorpci a ztrátou hmoty vakuováním při lyofilizaci.
Vynález není omezen specifickým kryoprotektantem, přesto lze uvést vhodné příklady, jako jsou karbohydráty (sacharidy, sacharóza), cukerné alkoholy (manitol), povrchově aktivní činidla (Tween, glycerol, dimethylsulfoxid). λ/hodným kryoprotektantem je karbohydrát, vhodným karbohydrátem je sacharid nebo disacharid a vhodným disacharidem je sacharóza.
Stejně tak vynález není omezen použitím přesného množství kryoprotektantu. V daném provedení jsou kryoprotektanty podány v množství, které umožní lyofilizaci PEG-interferon alfo konjugátu. Za takového provedení je podané množství kryoprotektantu 0,05 % až 90 %, vhodněji 0,05 % až 50 % a nejvhodněji v množství 0,15 % až 10 %, vztaženo k celkové hmotnosti roztoku PEG-interferonu alfo. Vhodná koncentrace použité sacharózy je 20 až 100 mg/ml.
Prostředky obsahující účinné množství biologicky aktivních PEG-interferon alfo konjugátů jsou používány při léčbě chorobných stavů, s výhodou ve formě injekcí vodných roztoků.
• ♦ • ·
• · · » ♦ fc • · · · · fc fcfc fcfc · • fcfcfcfc • fcfcfc ·· fcfc
Účinným množstvím se rozumí to, že prostředek, nebo prášek má odpovídající koncentraci biologicky aktivní složky, která léčí chorobný stav u zvířete. Například výhodné PEG12000 interferon alfa-2b konjugáty jsou vhodné při léčbě takových chorobných stavů jako jsou rakoviny ledvinových buněk, Kaposiho sarkom provázející AIDS, chronická a akutní hepatitis B, chronická a akutní hepatitis non-A, non-B/C a hepatitis C. Roztok s účinným množstvím tohoto PEG-interferon alfa konjugátu obsahuje 0,03 až 2,00 mg/ml PEG12000 interferon alfa-2b konjugátu, vztaženo k hmotnosti bílkoviny.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
Tento příklad uvádí popis vynalezeného prostředku a ochrany PEG-interferonu alfe konjugátu během lyofílizace a během skladování. PEG-interferon alfe konjugát je zaveden do lyofilizačního prostředku, lyofílizován a skladován ve formě prachu. Složky prostředku jsou následující:
Tabulka 1
Prostředek k lyofílizaci a skladování
Složka interferon alfe-2b-PEGi2ooo
Bezvodý hydrogenfosforečnan sodný Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Sacharóza
Polysorbát 80
Voda dávkovaná injekčně * Množství vypařené na objem 0,5 ml
Voda odsublimovaná během lyofílizace *** Vztaženo na hmotnost bílkoviny mg/nádobka* * *** o,f’*
0,75
0,75
0,05
0,5“ • · • ·
Vzniklý prach je po lyofilizací uskladněn a po šesti měsících jsou vzorky k analýze rozpuštěny ve vodě. U znovu obnoveného roztoku je analyzován hmotnostní obsah proteinů, rozsah konjugace PEG-interferon alfa konjugátu, bioaktivita a vzhled (zákal). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| Čas | Teplota | Antivirová zkouška | Obsah proteinů | Čistota PEG -IFN | Popis | |||||
| měsíce | °C | xlO6 IU/nád | %LS | pg/nád.* | % výchozí | % di- PEG-IFN | %mono PEG-IFN | %IFN | % jiných | |
| Výc | 1OZÍ | 4,33 | 76 | 95,8 | 95,8 | 3,90 | 94,19 | 1,91 | CCS” | |
| 1 | 5 | 6,60 | 115 | 95,6 | 95,6 | 3,70 | 94,20 | 2,10 | 0 | CCS |
| 25 | 7,50 | 131 | 96,4 | 96,4 | 3,84 | 93,76 | 2,40 | 0 | CCS | |
| 40 | 7,30 | 128 | 96,2 | 96,2 | 3,52 | 92,11 | 4,37 | 0 | CCS | |
| 3 | 5 | 6,60 | 116 | 97,1 | 97,1 | 3,48 | 94,27 | 2,25 | 0 | CCS |
| 25 | 6,55 | 115 | 98,0 | 98,0 | 3,47 | 93,82 | 2,72 | 0 | CCS | |
| 6 | 5 | 6,20 | 109 | 92,6 | 92,6 | 3,95 | 93,60 | 2,45 | 0 | CCS |
| 25 | 6,25 | 110 | 93,3 | 93,3 | 3,76 | 92,96 | 3,28 | 0 | CCS | |
| 9 | 5 | 6,85 | 120 | 94,1 | 94,1 | 3,59 | 94,02 | 2,39 | 0 | CCS |
| 25 | 5,75 | 101 | 96,1 | 96,1 | 3,69 | 92,91 | 3,40 | 0 | CCS |
* Objem náplně je 0,5 ml/ml ** CCS: Bílý prach; po rekonstituci, čistý, bezbarvý roztok, bez viditelných částeček
Výsledky ukazují, že celková hmotnost proteinu je relativně stabilní po dobu devíti měsíců. Navíc změna ve stupni konjugace interferonu alfa-2b s jednou molekulou polyetylenglykolu (t.j. degradace na volný interferon a polymer nebo tvorba konjugátu interferonu se dvěma molekulami polyetylenglykolu) je nepatrná. Bioaktivita změřěná buněčnou antivirovou zkouškou zůstává v podstatě nezměněna. Rekonstituovaný roztok zůstává čistý, bezbarvý a prostý viditelných částic během šesti měsíců. To ukazuje překvapivě vysokou stabilitu během lyofilizace a skladování.
Z výše popsaného vyplývá, že vynález zavádí prostředek vhodný k ochraně PEG-interferon alfa konjugátů před zničením během lyofilizace a skladování.
Claims (23)
1. Vodný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje PEG-interferon alfa konjugáty, pufr, stabilizátor, kryoprotektant a rozpouštědlo.
2. Vodný prostředek podle nároků 1, vyznačující se tím, že pufrem je fosforečnan sodný, stabilizátorem poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivát, kxyoprotektantem sacharóza a rozpouštědlem voda.
3. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že fosforečnan sodný obsahuje bezvodý hydrogenfosforečnan sodný a dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného.
4. Vodný prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace PEG-interferonu alfa konjugátu je 0,03 až 2,0 mg/ml,vztaženo na interferon alfo, koncentrace fosforečnanu sodného je 0,005 až 0,10 mol/1, koncentrace poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,01 až 1,0 mg/ml, koncentrace sacharózyje 20 ažlOO mg/ml.
5. Vodný prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnost PEG-interferon alfa konjugátu je 0,01 mg, vztaženo na interferon alfo, hmotnost bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného je 0,75 mg, hmotnost sacharózyje 40 mg, hmotnost poly(oxy-l,2-ethandiyl) derivátu je 0,05 mg a objem vody je 0,5 ml.
6. Vodný prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že PEG-interferon alfo konjugáty obsahují jednu molekulu polyethylenglykolů konjugo vanou s jednou molekulou interferonu alfo.
7. Vodný prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že molekuly interferonu alfo jsou vybrány ze skupiny obsahující interferon alfo-2a, interferon alfo-2b, interferon alfo-2c a obvyklý interferon.
8. Vodný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je PEG12000.
• 44
4 4 4
4 4 4
4 4 ·
4 4 ·
4 4 4
9. Vodný prostředek podle nároku 8, vyznačující setím, že interferonem alfa je interferon alfa-2b.
10. Vodný prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že molekuly interferonu alfa-2b jsou spojeny s molekulami PEG12000 uretanovou vazbou.
11. Vodný prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že PEG interferon alfa konjugáty obsahují směs pozičních izomerů.
12. Vodný prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jeden z pozičních izomerů obsahuje molekulu interferonu alfa-2b, spojenou s PEG12000 na histidinovém zbytku molekuly interferonu alfa-2b.
13. Způsob lyofilizace. vyznačující se tím, že se prostředek podle nároku 12 lyofilizuje za vzniku lyofilizovaného prachu.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se dále lyoíilizovaný prach zředí vodou za vzniku rekonstituovaného roztoku.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije voda obsahující bakteriostatickou vodu.
16. Lyofilizovaný prach vyrobený lyofilizací prostředku podle nároku 12.
17. Lyofilizovaný prach podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 0,08 % PEGinterferonu alfa konjugátu, vztaženo k hmotnosti interferonu alfa, 3,6 % fosforečnanu sodného, 0,12 % poly(oxy-l,2ethandiyl) derivátu a 96,2 % sacharózy.
18. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje stříkačku s účinným množstvím prachu podle nároku 16.
19. Výrobek podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje objem vody k rekonstituci prachu.
·· ·· • fc • fcfcfc • · fcfc • fc fcfc • fcfc · • fcfc fc • · fcfc · • fcfc · fcfc fcfc
20. Výrobek podle nároku 19. vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatickou vodu.
21. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje nádobku s účinným množstvím prachu podle nároku 16.
22. Výrobek podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje objem vody k rekonstituci prachu
23. Výrobek podle nároku 22, vyznačující se tím, že voda obsahuje bakteriostatickou vodu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4890798A | 1998-03-26 | 1998-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003315A3 true CZ20003315A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ302005B6 CZ302005B6 (cs) | 2010-09-01 |
Family
ID=21957085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003315A CZ302005B6 (cs) | 1998-03-26 | 1999-03-24 | Vodný prostredek PEG-interferon alfa konjugátu, jeho lyofilizát a výrobek jej obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1066059B1 (cs) |
| JP (3) | JP3643034B2 (cs) |
| KR (1) | KR100420642B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191863C (cs) |
| AR (1) | AR014772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE297761T1 (cs) |
| AU (1) | AU754002B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909087A (cs) |
| CA (1) | CA2324467C (cs) |
| CO (1) | CO5080738A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302005B6 (cs) |
| DE (1) | DE69925820T2 (cs) |
| ES (1) | ES2241272T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029754A1 (cs) |
| HU (1) | HU228877B1 (cs) |
| ID (1) | ID28470A (cs) |
| IL (2) | IL138221A0 (cs) |
| MY (1) | MY119227A (cs) |
| NO (1) | NO329916B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506631A (cs) |
| PE (1) | PE20000338A1 (cs) |
| PL (1) | PL193286B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066059E (cs) |
| SK (1) | SK285284B6 (cs) |
| TW (2) | TWI243057B (cs) |
| WO (1) | WO1999048535A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID28470A (id) * | 1998-03-26 | 2001-05-24 | Schering Corp | Formulasi-formulasi untuk perlindungan terhadap konjugasi polietilen glikol-interferon alfa |
| US6362162B1 (en) | 1999-04-08 | 2002-03-26 | Schering Corporation | CML Therapy |
| US6605273B2 (en) | 1999-04-08 | 2003-08-12 | Schering Corporation | Renal cell carcinoma treatment |
| NZ514629A (en) * | 1999-04-08 | 2004-02-27 | Schering Corp | PEGylated interferon-alpha administered at about 4.5- 9.0 micrograms/kg/week as a renal cell carcinoma treatment |
| US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
| AU2001232951A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Schering Corporation | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer |
| EP1908477A3 (en) * | 2000-01-24 | 2008-06-11 | Schering Corporation | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer |
| KR100353392B1 (ko) * | 2000-03-13 | 2002-09-18 | 선바이오(주) | 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법 |
| CA2404737C (en) | 2000-04-03 | 2010-06-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivering substance containing polyalkylene glycol and phospholipid covalently bonded to drug |
| SG161101A1 (en) | 2002-02-22 | 2010-05-27 | Schering Corp | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide processes of making and using the same |
| AU2008201682B2 (en) * | 2004-02-02 | 2011-02-24 | Ambrx, Inc. | Modified human interferon polypeptides and their uses |
| MX2007001663A (es) * | 2004-08-12 | 2007-04-10 | Schering Corp | Formulacion de interferon pegilado estable. |
| JP5563475B2 (ja) | 2007-12-20 | 2014-07-30 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | Ｐｅｇインターフェロン−ベータ製剤 |
| KR101303388B1 (ko) * | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| KR20150074167A (ko) * | 2012-10-26 | 2015-07-01 | 루핀 리미티드 | Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물 |
| KR101736870B1 (ko) * | 2014-08-20 | 2017-05-18 | 한국코러스 주식회사 | 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법 |
| MX2018014916A (es) | 2016-06-01 | 2019-07-18 | Servier Ip Uk Ltd | Formulaciones de oxido de polialquileno-asparaginasa y metodos de preparacion y uso del mismo. |
| CN112358541B (zh) * | 2020-11-25 | 2022-04-01 | 广州迪澳医疗科技有限公司 | 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2024046A1 (en) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Alberto Ferro | Stabilized leukocyte-interferons |
| US5382657A (en) * | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| NZ276943A (en) * | 1993-11-10 | 1998-02-26 | Schering Corp Substituted For | Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation |
| US5766582A (en) * | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| US5738846A (en) * | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
| JP2000510813A (ja) * | 1995-02-06 | 2000-08-22 | ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド | Ｉｌ−１２用処方 |
| JP2758154B2 (ja) * | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
| CN100360184C (zh) * | 1995-07-27 | 2008-01-09 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| EP0858343B1 (en) * | 1995-11-02 | 2004-03-31 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| ID28470A (id) * | 1998-03-26 | 2001-05-24 | Schering Corp | Formulasi-formulasi untuk perlindungan terhadap konjugasi polietilen glikol-interferon alfa |
-
1999
- 1999-03-24 ID IDW20001920A patent/ID28470A/id unknown
- 1999-03-24 IL IL13822199A patent/IL138221A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-24 TW TW088104662A patent/TWI243057B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 JP JP2000537581A patent/JP3643034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99913822T patent/PT1066059E/pt unknown
- 1999-03-24 ES ES99913822T patent/ES2241272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 KR KR10-2000-7010588A patent/KR100420642B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 BR BR9909087-2A patent/BR9909087A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CO CO99017875A patent/CO5080738A1/es unknown
- 1999-03-24 PL PL345568A patent/PL193286B1/pl unknown
- 1999-03-24 HU HU0101749A patent/HU228877B1/hu unknown
- 1999-03-24 EP EP99913822A patent/EP1066059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 SK SK1426-2000A patent/SK285284B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 CN CNB998044733A patent/CN1191863C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 TW TW094125705A patent/TWI250024B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AT AT99913822T patent/ATE297761T1/de active
- 1999-03-24 NZ NZ506631A patent/NZ506631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 CA CA002324467A patent/CA2324467C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/004268 patent/WO1999048535A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 CZ CZ20003315A patent/CZ302005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DE DE69925820T patent/DE69925820T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AU AU31812/99A patent/AU754002B2/en not_active Expired
- 1999-03-25 AR ARP990101323A patent/AR014772A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-25 PE PE1999000243A patent/PE20000338A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 MY MYPI99001145A patent/MY119227A/en unknown
-
2000
- 2000-09-03 IL IL138221A patent/IL138221A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 NO NO20004785A patent/NO329916B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-13 HK HK01100376A patent/HK1029754A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-07 JP JP2003031774A patent/JP2003221345A/ja active Pending
-
2004
- 2004-12-06 JP JP2004353441A patent/JP4580744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6250469B1 (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates | |
| JP3643034B2 (ja) | ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の保護のための処方物 | |
| JP5138699B2 (ja) | Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物 | |
| JP5179521B2 (ja) | ペグ‐インターフェロンアルファ接合体および凍結保護剤としてラフィノースを含む組成物 | |
| KR20150074167A (ko) | Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물 | |
| MXPA00007209A (en) | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |