TWI243057B - Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates - Google Patents

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Description

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约做aH 各種出版品，專利及專利申請書 ::ί ❿這些出版品，專利及專利申請書中所揭示 的内容均於此處以參考文獻併入。 發明領连 本發月係有關在冷凍乾燥期間及之後用於安定P E G -干搭 素阿伐共軛物之調配物，其生產及使用。 II明背i 種天然及重組蛋白質具有醫藥上之用途。一旦他們經 衾=，分離，並經調配後，他們可經非腸道途徑投藥於各 種冶療上使用，然而，經非腸道途徑投予蛋白質時可 致過敏性，可能水溶性不佳，且具有之藥理學半生期不 長。因而，難以於患者血液中達到該蛋白質的有療效
Q 這些問題可經將蛋白質接合至聚合物，如聚乙二醇， 加以克服。載維斯等人，U · s •專利號4，i 7 9，3 3 7揭示了 =乙二醇（PEG)接合至蛋白質如酵素及胰島素以取得與原 的蛋白矣相較下不具致過敏作用之共輛物而仍能保复 大广刀的生理學活性。威倫尼斯等人，（應用生化及生、 技術’>11 : 141 -152，1 98 5 )揭示了以苯基氯甲酸鹽活化聚 乙二醇以修飾一種核糖核腾及一種超氧物歧化梅。凱特 # 人，ϋ· S·專利號4, 766, 1 0 6及4, 917, 888亦揭示了以聚合 接合安定化蛋白質。同樣地，PEG可經與其他聚合物接口合 =重組蛋白質，降低致過敏性並增加半生期。參閱奈议奇' 等人，ϋ· S·專利號4, 9〇2, 50 2，恩松（Enzon)公司，^ ^專：· 1243057
五、發明說明（2) 利申請書號PCT/US 9 0/02 1 33，奈西穆拉等人，歐洲專利申 請書154,316及托瑪席，國際專利申請書號pCT/us 85/02j 72。例如，已知干擾素阿伐—2b在用於治療如下疾 病狀態上有效：腎臟細胞癌，愛滋-相關之卡波西氏 、 (Kapos i’ s)肉瘤，慢性及急性B型肝炎，慢性及急性非—a 型，非-B/C型肝炎及C型肝炎。增進干擾素阿伐_2b之藥理 學半生期會促進對這些狀況之治療。 、 雖然製備蛋白質-聚合物共軛物是有利的，除非能延長 其在製造及分送至健康照顧提供者處期間之貯存時間，否
則無法實際利用之。然而，某些蛋白質—聚合物共軛物， 即使在冷凍溶液中品質亦迅速惡化。冷凍乾燥法（亦即冷 凍-乾燥法）是一種可使醫藥物質形成可克服此缺點之形式 的方法。 冷；東乾燥法係於組合物冷凍後使水自其中昇華的方法。 於此方法中，可將在水溶液中經一段時間相當不安的醫藥 物質及生物學物質，以其易於加工之液狀置入配藥容器 中’不以有損傷性熱處理乾燥之並以乾燥狀態長時間貯 存。 因為每一劑量中活性物質總質量不高，故大多數醫藥及 生物學調配物，包括蛋白質—聚合物共輛物，須要額外的 成分以於冷凍乾燥期間保護該活性成分。例如，醫藥物質 以低》辰度水溶液裝填至配藥容器中會易在冷束乾燥法真空 加工期間有物理性流失或吸附裏容器上。經冷來乾燥之調 配物通常含有可增加固態原料的份量之增積成分，及抗束
第6貢 1243057 五、發明說明（3) 劑’液體保護劑（lyoprotectants)及其他安定劑以保護活 性成分防止其損壞。然而，何種特殊的調配物會保護何種 特定醫藥類型，必須靠經驗來決定。 需要一種適用於保護蛋白質—聚合物共軛物，且更詳細 地說’保護PEG-干擾素阿伐共軛物，防止其於冷凍乾燥期 間損壞之調配物。這類調配物應該能使pEG -干擾素阿伐一 聚合物共輛物在長時間中保持其生物學活性，物理安定性 及化學安定性。 發明概要 本發明提供可使PEG-干擾素阿伐共軛物於冷凍乾燥期間 及之後安定化之調配物。 於一個體系中，本發明提供一種含水調配物，其包括 PEG-干擾素共軛物，緩衝溶液，安定劑及抗凍劑。本發明 亦係有關用於製造安定的調配物水溶液的方法，其包括預 先混合有效量之PEG-干擾素阿伐共軛物與緩衝液，安定 劑，抗凍劑及溶劑。於本發明方法較宜之一個方面，製備 該調配物並保持在大體上不含溶解的氧氣且在該調配物上 方頂隙之純氣保持在氧氣體積約小於4 %。 本發明不限特定之化學物質用於溶液成分。然而，於一 個#較宜的體系中，該緩衝液係為磷酸鈉，該安定劑係為聚，_ (氧-1，2-乙烷二基）衍生物，該抗凍劑係為蔗糖且該溶劑 係為水。在如此之體系中，該磷酸鈉可包括無水二價磷酸 鈉與單價二水合磷酸鈉。 本發明亦不受限於本發明調配物組成之濃度。於一體系 1243057 —1—.—- ____________— - 五、發明說明（4) "
中，該PEG-干擾素阿伐共輊物濃度較宜為每毫升（ml)中含 有0.03至2.0 mg干摄素阿伐’而鱗酸納濃度較宜為0.005 至0.1莫爾，聚（氧_1，2—乙烷二基）衍生物濃度較宜為0·01 至1.0 mg/ml且簾糖濃度較宜為至。在一特別 較宜之體系中，該PEG-干擾素阿伐共輛物之質量為相當於 〇·1 mg之干擾素阿伐，二價磷酸鈉之質量為0·75 mg ’單 價二水合磷酸鈉之質量為0.75 mg，蔗糖之質量為40 mg， 聚（氧―丨，2-乙烷二基）衍生物之質量為〇·〇5 mg且水的體積 為0.5 ml。或者，其成分重量百分比為：以干擾素阿伐質 量為測量值時該PEG -干擾素阿伐共輊物為〇·〇8%，3.6%之 碟酸納，0· 12%之聚（氧-1，2*乙嫁一基）竹生物及96.2%之 蔗糖。
雖然本發明並不限於特定之PEG-干擾素阿伐共輛物’在 一體系中，PEG-干擾素阿伐共軛物包括單一 PEG分子接合 至單—干擾素分子。在如此之體系中，該干擾素阿伐分子 係僅選自干擾素阿伐-2a，干擾素阿伐-2b，干擾素阿伐 一2c及同意（consensus)干擾素。在一較宜之體系中，該干 擾素分子係為干擾素阿伐-2b °同樣地，雖然本發明並不 限於特定之PEG分子，在一體系中’該聚乙二醇係為 PEGi2〇()()。在一特別較宜之體系中’干擾素阿伐-2b分子係 經以尿酯鍵接合至PEG12_分子。
雖然不限於特定之特性，當單一干擾素阿伐分子連接至 單一聚合物分子時，本發明期望所產生之PEG-干擾素阿伐 共軛物可包括位置異構物之混合物。在一較宜之體系中，
第8頁 1243057
其中一種位置異構物係干擾素阿伐—2b分子經於 伐-2b分子上的組胺酸殘基連接至pEGi2_分子。、擾素阿 本發明亦係有關一種冷凍乾燥的方法，其包 上述之调配物以產生經冷束乾燥之粉末。在 、’東乾燥 中’該方法另外包括復原該冷凍乾燥粉末，以水。體系 · 性稀釋劑，如用於注射之含苯曱醇之靜菌水，、或其他水 ' · 之溶液（注射用靜菌水，亞培實驗室，亞培園，^產生復原 本發明亦係有關以冷凍乾燥上述調配物製造 ）。 粉末。在一較宜之體系中，該經冷凍乾燥之^ 冷凍乾燥 百分比0· 08%之PEG-干擾素阿伐共軛物，3. 禾包括重量 0· 12%聚（氧-1，2_乙烷二基）衍生物及96· 2%蔗糖酸鈉， 同樣地，本發明亦係有關製造包括含有有“效旦。 凍乾燥粉末之針筒或小瓶之項目。在一較宜^ K之此類冷 製造項目另外包括用於復原該粉末之水分體體系中，該 較宜的體系中，該粉末係經以靜菌水復原。在 j —特別 體系中，該冷凍乾燥粉末係以於冷凍乾燥期 較宜之 燥溶液所移除的同一水分體積復原之。 忒冷凍乾 本發明亦係有關用於治療動物疾病的方法 中，此方法包括將該復原之溶液導入生病動物體内。J = 個體系中，該動物係為人類。在一較宜之體系中，該人類 係感染肝炎病毒，如C型肝炎病毒。在另一較宜體系中， 該人類有腫瘤。 發明之詳細說明 PEG -干擾素阿伐共輛物”係干擾素阿伐分子經以共價鍵
第9頁 1243057 五、發明說明（6) - 結接至PEG分子。於較宜之體系中，本發明之peg-干擾素 阿伐共軛物包括干擾素阿伐-2a(羅夫林，霍夫曼拉一洛 奇’納特里，NJ) ’干擾素阿伐- 2b(英特朗，雪林-普勒 夫，麥狄遜，NJ)干擾素阿伐-2c(比洛佛阿伐，伯林袼英吉 爾漢，英吉爾漢，德國）或同意干擾素，其定義為自然發 生之干擾素阿伐之同意序列（英佛金，安金，千橡，CA )。 另一方面，聚合物係為具有經共價鍵接觸之重複化學單 位的分子。往往該聚合物之大約分子量經選定以該重複化 學單位名稱後面的數字表示。例如，，，peg12G()()"或"聚乙二 醇（ 1 2, 00 0 )”意指平均分子量約為丨2, 〇〇〇之聚乙二醇聚合 物。在一個PEG^gg聚合物中，於聚合物中重複之聚乙二醇 單位數約為2 7 3個。一般瞭解這些指稱係大約值，因為製 造出之聚合物係為具有鏈長分佈之混合物形式而產生一個 平均分=量，通常不可能製造具有精確且一致之分子量或 重複之單位數的聚合物。各種其他的聚合物及其製造方法 均係於本技藝中為人所熟知。 產生蛋白質-聚合物共軛物之方法亦係於本技藝中為人 所熟知。例如，給寇思壯等人之113專利號5,691，154， ，薩布拉曼尼恩等人之UeS•專利號5,686,〇71，給寇思壯 等人之U· S•專利號5, 6 39, 63 3，給寇思壯等人之u. S·專利 = 5^，4 9 2, 821，給藍等人之u· s•專利號5, 447, 722及給布來 茲等人之U· S·專利號5, 091，176均提供製造蛋白質—聚合物 共辆物之方法。 聚合物接合至蛋白質會造成單一聚合物分子接合至一個
第10頁 1243057 五、發明說明（7) 蛋白質或複合此類接合作用至一個單一蛋白質。共輛程度 取決於反應條件及所要之結果。在一較宜之體系中，於本 發明調配物中之peg-干擾素阿伐共軛物包括單一干擾素阿 伐-2b共輥物接合至單一 PEG12GG()。於一特別較宜之體系 中，該干擾素阿伐-2b分子係經以脲酯鍵連接至PEG12_分 子。用於製造此蛋白質-聚合物共軛物之試劑與方法述於 給扎力普斯基之U.S.專利號5, 612, 460及給吉爾伯等人之 U. S.專利號5, 71 1，944。當利用如此之蛋白質-聚合物共軛 物於本發明之調配物溶液中時，較宜之PEG-干擾素阿伐共 軛物濃度是每毫升0.03至2.0 mg干擾素阿伐。 當單一干擾素阿伐分子經連接至單一聚合物分子時，所 產生之PEG-干擾素阿伐共輛物之形式可為單一位置異構物 或為位置異構物之混合物。”位置異構物之混合物"指出個 別之PEG-干擾素阿伐共軛物可經連接在不同干擾素阿伐分 子的不同特定位。例如，在一個本發明之體系中，該P E G -干擾素阿伐混合物含有至少一個PEG -干擾素阿伐共軛物連 接在干擾素阿伐分子之組胺酸殘基’而另一 PEG-干擾素阿 伐共輛物連接在干擾素阿伐分子之另一個特定位（e.g·胺 基終端）。 如上所述，PEG-干擾素阿伐共軛物之保存可以冷凍乾燥 法達成。冷凍乾燥法係一種冷凍-乾燥組合物的方法’其 中一種經冷凍之水性混合物係經處理以除去水分。一般而 言，該方法包含自冷凍之水性溶液中昇華水分，通常在減 壓狀況下進行。冷凍乾燥後，該PEG -干擾素阿伐共軛物可 HI 11^ 第11頁 1243057
五、發明說明（8) 貯存較長的時間。
然而，PEG -干擾素阿伐共軛物在冷凍乾燥期間及其後為 破壞，對PEG-干擾素阿伐共軛物造成之破壞特徵為^白J 流失，生物學活性流失或改變該干擾素阿伐之共輛程度及 /或特性。例如，p E G -干擾素阿伐共輛物會降解成游離之 PEG及干擾素阿伐，導致降低共軛程度。同樣地，所產生 之游離PEG可供接合至其他干擾素阿伐，可能導致標的分 子共軛程度之增加。相似地，PEG-干擾素阿伐共軛物會經 分子内PEG由一個接合特定位移轉至同一分子内之另一個 特定位’因而改變該干擾素阿伐之接合特性。 本發明保護PEG-干擾素阿伐共軛物使免於損壞，其係將 他們包含於可防止其在冷凍乾燥期間及之其後之損壞的調 配物中。然而本發明並不限於某一種特殊之調配物，在一 較宜之體系中，該方法除PEG-干擾素阿伐共軛物外尚利用 緩衝液’安定劑，抗凍劑及溶劑。
緩衝液適於保持該調配物之pH範圍在4· 5至7· 1之，較宜 在6.5-7.1最好為6·8。較宜利用二價磷酸鈉與單價磷酸納 之緩衝液系統。當利用無水二價/單價二水合磷酸鈉系統 時’較宜以等質量之二價對單價磷酸鈉且於較宜之總濃 度:0·、00/至0· 1莫爾濃度。其他保持所須之pH範圍合適的 緩衝液系統包括檸檬酸鈉/檸檬酸及醋酸鈉/醋酸。
安疋劑的用處是防止PEG-干擾素阿伐共軛物吸附至製造 及貯存該含PEG-干擾素阿伐共軛物之調配物所使用之設備 的不鏽鋼及玻螭表面。舉例來說，聚（氧-1，2-乙烷二基）
第12頁 1243057 二^~~------- 五、發明說明（9) " ；------ ^生物是有用的安定劑。單—9 —十八烯酸鹽聚（氧-丨，2 一乙 ^ —基）衍生物（聚山梨酸酯8〇)是較宜的安定劑。當利用 Λ =梨酸酯80時，較宜之濃度為〇· 01至1 mg/ml。 人$ ’東劑’亦為已知之抗凍藥劑或化合物，係保護化學化 & ^細胞’或虹織使免於冷凍之退火作用，如常伴隨冷 =燥發生者’之藥劑。就pE(J—干擾素阿伐共軛物而論， 二’劑可保護他們使免於損壞，吸附作用及由冷凍乾燥所 利用之真空法中流失。
然而^發明並不限於特定之抗凍劑，實例包括，但不侷 限於，奴水化合物如醣類，丨蔗糖，糖醇如甘露糖醇，界面 f I*生劑如Tweens ’及甘油及二曱亞砚，較宜之抗凍劑係為 石反水化合物。較宜之碳水化合物係為醣類或雙醣。較宜之 雙醣係為蔗糖。 同樣地’本發明不限任何特定量使用之抗凍劑。在一個 體系中’所含抗凍劑之量係足以允許pEG-干擾素阿伐共軛 物冷柬乾燥。在如此之體系中，抗凍劑含量為〇 · 〇 5 %至 90% ’較宜0.05- 50 %，且最好含量為約〇15%至約1〇%，以
上百分比以PEG-干擾素阿伐溶液總重為依據。當利用蔗糖 時，較宜之濃度為20至1〇〇 mg/ml。 含有有效量之有生物學活性的？1：(；-干擾素阿伐共軛物之 調配物於治療疾病狀態有用，較宜為可注射之水溶液。有 效董思指遠调配物或粉末有足約濃度之有生物學活性的組 成分以治療動物之疾病狀態。例如，較宜之干擾素阿伐 -Zb-PEGmoo共耗物係適用於治療疾病狀態如腎臟細胞癌，
第13頁 1243057 五、發明說明（10) 愛滋-相關之卡波西氏肉瘤，慢性及急性B型肝炎， 急性非-A，非-B / C型肝炎及C型肝炎。一含有有效 PEG -干擾素阿伐共輛物之溶液中，含有〇〇3至2.0 以蛋白質質篁測定之PEG12_干擾素阿伐-2b共扼物 實例
慢性及 量此mg/mi 此實例提供對本發明調配物及於冷凍乾燥及貯存 一種PEG-干擾素阿伐共軛物之保護的說明。該pEG〜干擾素 阿伐共軛物係經加入冷凍乾燥調配物中，經冷凍乾燥並以 乾燥粉末形式貯存。該調配物之組成分如下： ' T a b 1 e 1 :用於冷珠乾燥法及貯存之調配物
、组成々 in g /小瓶*干擾素阿伐-2b-PEG12_ (K 1 *木* 無水二價稱酸鈉 （K75 單價二水合麟酸鈉 0.75 蔗糖 4 0 聚山梨酸酯80 0,05 用於注入的水（q.s· ad) *在0·5 ml標示體積中的含量 0.5ml** **水分於冷凍乾燥期間昇華 ***依據蛋白質質量
冷凍乾燥後貯藏產生之粉，未並在六個月的時間中將樣 品以水復原用於分析。该經復原之溶液用於分析蛋白質質 量含量，P E G -干擾素阿伐共輛物之共扼程度，生物活性及 目視澄清度。
第14頁 1243057 五、發明說明（π) 結果呈現於表2 表2:安定性數據
100 小瓶之安定性數據 時間 雌 抗病毒分析 蛋白質含量 PEG-IFN 純度 說明 月 °C X106 IU/小瓶* %LS eg小瓶* 最初之〇/〇 %二- PEG-IFN %單 PEG-IFN %IFN %其 他 最初的 4.33 76 95.8 95.8 3.90 94.19 1.91 CCS** 1 5 6.60 115 95.6 95.6 3.70 94.20 2.10 0 CCS 25 7.50 131 96.4 96.4 3.84 93.76 2.40 0 CCS 40 7.30 128 96.2 96.2 3.52 92.11 4.37 0 CCS 3 5 6.60 116 97.1 97.1 3.48 94.27 2.25 0 CCS 25 6.55 115 98.0 98.0 3.47 93.82 2.72 0 CCS 6 5 6.20 109 92.6 92.6 3.95 93.60 2.45 0 CCS 25 6.25 110 93.3 93.3 3.76 92.96 3.28 0 CCS 9 5 6.85 120 94.1 94.1 3.59 94.02 2.39 0 CCS 25 5.75 101 96.1 96.1 3.69 92.91 3.40 0 CCS Φ *標示裝填為0. 5 m 1 /小瓶 **ccs:白色粉末；復原後，清澈，無色之溶液，本質上不 含可見之顆粒 結果顯示總蛋白質質量含量在整個九個月期間相當安 定。此外，經單一 p e g化之干擾素阿伐-2 b的變化程度 (i· e.，降解為游離干擾素及聚合物或產生經二peg化干擾 素）可忽略。由以細胞為基之抗病毒分析測得之生物活性 本質上保持不變。復原之溶液在整個六個月期間保持清 澈，無色且不含可見之顆粒。此顯示在冷凍乾燥期間及其
第15頁 1243057 五、發明說明（12) 後的貯存中令人意外之高度安定性。 由上清楚顯示本發明提供適於防止PEG-干擾素阿伐共軛 物在冷凍乾燥期間及其後之貯存期間損壞之調配物。
第16頁

Claims (1)

  1. 1243057 ,-.二 严 7;，'' ] _案號 88104662 L〇Uk矣,df :: ‘ 修正_ 六、申請專利範圍 1 . 一種在冷凍乾燥期間或之後可安定聚乙二醇（PE G )-干 擾素阿伐共輛物之調配物，其包括P E G -干擾素阿伐共軛 物、緩衝液、安定劑、抗凍劑及溶劑，其中該抗凍劑係為 蔗糖且該溶劑係為水。 2.根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該緩衝液係 為磷酸鈉。 3 ·根據申請專利範圍第2項之調配物，其中該磷酸鈉含 有無水二價磷酸鈉及單價二水合磷酸鈉。 4 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之調配物，其中 該安定劑係為聚（氧-1，2-乙烷二基）衍生物。 5. 根據申請專利範圍第4項之調配物，其中該聚（氧 -1，2-乙烧二基）衍生物係為聚山梨酸_ 80。 6. 根據申請專利範圍第1項之調配物，其中該PEG-干擾 素阿伐共輛物包含經接合至單一干擾素阿伐分子之單一 PEG分子。 7. 根據申請專利範圍第6項之調配物，其中該干擾素阿 伐分子係選自干擾素阿伐-2a、干擾素阿伐-2b、干擾素阿 伐-2c及同意干擾素（consensus interferon)戶斤組成之 群。 8. 根據申請專利範圍第7項之調配物，其中該聚乙二醇 係 P E G! 2。。〇。 9. 根據申請專利範圍第8項之調配物，其中該干擾素阿 伐分子係干擾素阿伐-2 b。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之調配物，其中該干擾素阿
    O:\57\57273-940728.ptc 第18頁 1243057 _案號88104662_Θ牌月 日 修正_ 六、申請專利範圍 伐-2b分子係經以脲酯鍵連接至該PEG12()()()分子。 1 1 .根據申請專利範圍第10項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物包含位置異構物之混合物。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之調配物，其中該位置異 構物的其中之一包含該干擾素阿伐-2 b分子經連接至該 P E G i 2 〇 〇 〇分子於該干擾素阿伐_ 2 b分子之組胺酸殘基。 1 3.根據申請專利範圍第7項之調配物，其中該調配物係 由PEG -干擾素阿伐共輛物、構酸納、聚（氧-1,2-乙烧二 基）衍生物、蔗糖及水所組成。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之調配物，其中該磷酸鈉 係為無水二價磷酸鈉及單價二水合磷酸鈉，及該聚（氧- 1， 2 -乙烷二基）衍生物係為聚山梨酸酯8 0。 1 5.根據申請專利範圍第14項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物之質量係0 · 1 m g之干擾素阿伐，該無水二 價磷酸鈉之質量係0. 7 5 mg，該單價二水合磷酸鈉之質量 係0 . 7 5 m g，該蔗糖之質量係為4 0 m g，該聚山梨酸酯8 0之 質量係0 · 0 5 m g且該水之體積係為0 . 5 m 1。 1 6.根據申請專利範圍第4項之調配物，其中該PEG-干擾 素阿伐共輛物之濃度係為每毫升含0.03至2.0 mg干擾素阿 伐，該磷酸鈉之濃度係為0 . 0 0 5至0 . 1莫爾濃度，該聚（氧 -1,2-乙烧二基）衍生物之濃度係為0.01至1.0 mg/ml，且 該蔗糖之濃度係為20至100 mg/ml。 1 7.根據申請專利範圍第4項之調配物，其中該PEG-干擾 素阿伐共軛物之質量係0. 1 m g之干擾素阿伐，該無水二價
    O:\57\57273-940728.ptc 第19頁 1243057 _案號88104662 ^!4年〇不月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 石粦酸鈉之質量係0 . 7 5 m g，該單價二水合構酸鈉之質量係 0.75 mg，該蔗糖之質量係為40 mg，該聚（氧-1，2 -乙坑二 基）衍生物之質量係0 . 0 5 m g且該水之體積係為0. 5 m 1。 1 8.根據申請專利範圍第14項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物係為PEG12C)()-干擾素阿代-2b共輛物。 1 9.根據申請專利範圍第15項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物係為P E Gi2〇〇-干擾素阿代-2 b共輛•物。 2 0.根據申請專利範圍第16項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物係為PEG12{)()-干擾素阿代-2b共輛物。 21 .根據申請專利範圍第17項之調配物，其中該PEG-干 擾素阿伐共輛物係為PEG12Q()-干擾素阿代-2b共輛物。 2 2 . —種製造冷凍乾燥粉末之方法，其包括冷凍乾燥根 據申請專利範圍第5項之調配物。 2 3. —種冷凍乾燥粉末，其係由申請專利範圍第22項之 方法而製得。 2 4. —種包含根據申請專利範圍第4項之調配物的冷凍乾 燥粉末，其中該粉末包括以干擾素阿伐質量而測量之 0.08%的PEG -干擾素阿伐共輛物，3.6%之碟酸納，0.12%之 聚（氧-1，2 -乙烷二基）衍生物及9 6 · 2 %之蔗糖，以上均以重 量表示。 2 5. —種製造PEG-干擾素阿伐共軛物之溶液之方法，其 包括步驟： (a)提供根據申請專利範圍第2 3項之冷凍乾燥粉末； 及
    O:\57\57273-940728.ptc 第20頁 1243057 _案號88104662 年0?月 日 修正_ 六、申請專利範圍 (b)以水復原該經冷凍乾燥之粉末以產生該溶液。 2 6 .根據申請專利範圍第2 5項之方法，其中該水包含靜 菌水。 2 7. —種製造PEG-干擾素阿伐共軛物之溶液之方法，其 包括步驟： (a) 提供根據申請專利範圍第2 4項之冷凍乾燥粉末； 及 (b) 以水復原該經冷凍乾燥之粉末以產生該溶液。 2 8.根據申請專利範圍第2 7項之方法，其中該水包括靜 菌水。
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