CN1295484A - 用于保护PEG-α干扰素缀合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可防止PEG－α干扰素缀合物在冻干过程中和之后损失和破坏的制剂。本发明的制剂可防止PEG－α干扰素缀合物在冻干过程中的损失和降解以及在随后的储存过程中的降解。本发明的制剂适合于防止PEG－α干扰素缀合物的各种类型的降解,包括但不限于生物活性的丧失和缀合程度和/或性质的改变。在本发明制剂中得到保护的优选的PEG－α干扰素缀合物是α干扰素－2b－聚乙二醇(12,000)缀合物。

Description

用于保护PEG-α干扰素缀合物的制剂
在本公开文本的上下文中参考了各种出版物、专利和专利申请。将这些出版物、专利和专利申请的公开内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于使PEG-α干扰素缀合物在冻干过程中和之后保持稳定的制剂及其制备方法和用途。
发明背景
各种天然和重组蛋白质具有药物用途。一旦将它们纯化、分离并配成药品，则可以将它们经非肠道途径进行给药，而用于不同的医疗适应症。然而，非肠道途径给予的蛋白质可以是免疫原性的、可以是相对不溶于水的且可以具有较短的药理半衰期。因此，难以使所述的蛋白质在患者体内达到有治疗作用的血药浓度。
通过将所述的蛋白质与诸如聚乙二醇的聚合物缀合可以克服这些难题。Davis等在美国专利4，179，337中公开了将聚乙二醇(PEG)与蛋白质诸如酶和胰岛素缀合以获得具有低于原始蛋白质的免疫原性作用并仍可保持其基本比例的药理活性的缀合物的技术方案。Veronese等(《实用生物化学和生物技术》(Applied Biochem.and Biotech.)11：141-152，1985)公开了用氯甲酸苯酯使聚乙二醇活化以修饰核糖核酸酶和超氧物歧化酶的技术方案。Katre等在美国专利4，766，106和4，917，888中还公开了通过聚合物缀合使蛋白质增溶的技术方案。同样，可以将PEG和其它聚合物与重组蛋白质缀合以便降低免疫原性并提高半衰期。参见Nitecki等在美国专利4，902，502；Enzon在国际专利申请PCT/US 90/02133；Nishimura等在欧洲专利申请154，316和Tomasi在国际专利申请PCT/US85/02572中所述。例如，公知α干扰素-2b可有效地治疗疾病情况诸如肾细胞癌、与AIDS相关的卡波西肉瘤、慢性和急性乙型肝炎、慢性和急性非甲、非乙/丙型肝炎和丙型肝炎。提高α干扰素-2b的药理半衰期会改善对这些疾病的治疗。
尽管制备蛋白质-聚合物的缀合物是有益的，但是不能将它们进行实际应用，除非可以在制备过程中和提供保健者的分配过程中将它们储存延长的时间期限。然而，某些蛋白质-聚合物的缀合物甚至在冷冻溶液中也会快速变质。冻干法(也称冷冻干燥)是一种可以以克服这种缺陷的形式提供药物的方法。
冻干法是一种将水在组合物被冷冻后从其中升华的方法。在这种方法中，可以将在一段时间期限内在水溶液中相对不稳定的药物和生物制剂以一种方便加工的液态形式放入剂量容器、不使用加热破坏的方式干燥并以干态形式储存延长的期限。
由于在各剂量中活性物质的总质量较低，所以包括蛋白质-聚合物的缀合物在内的大多数药物和生物制剂的配制需要附加组分以在冻干过程中保护活性组分。例如，作为低浓度水溶液装入剂量容器中的药物可以受到真空冻干过程中物理性损耗的影响并吸附在所述容器上。冻干制剂经常含有可增加固体物质的量的填充组分以及可使活性成分免受破坏的冷冻保护剂、溶解保护剂(lyoprotectant)和其它稳定剂。然而，保护给定类型药物的特定制剂必须以实验为基础来确定。
存在一种对适于使蛋白质-聚合物的缀合物、且特别是PEG-α干扰素缀合物免受冻干过程中破坏的制剂的需求。这类制剂应使PEG-干扰素α-聚合物的缀合物在延长时间期限内维持其生物活性、物理稳定性和化学稳定性。
发明概括
本发明提供了在冻干过程中和之后使得PEG-α干扰素缀合物保持稳定的制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包括PEG-干扰素缀合物、缓冲剂、稳定剂和冷冻保护剂的的含水制剂。本发明还涉及用于制备稳定的含水制剂溶液的方法，所述的含水制剂溶液包括将缓冲剂、稳定剂、冷冻保护剂和溶剂与有效量的PEG-α干扰素缀合物混合。在本发明方法的优选方面中，制备该制剂并维持该制剂基本上不含溶解的氧气，并且将上述制剂液面上部空间的惰性气体维持在按体积计氧气的值低于约4％。
本发明并不限于用于所述溶液成分的特殊化学物质。然而，在一个优选的实施方案中，缓冲剂是磷酸钠；稳定剂是聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；冷冻保护剂是蔗糖且溶剂是水。在这样一个实施方案中，磷酸钠可以包括混有磷酸一钠二水合物的无水磷酸二钠。
本发明没有将本发明制剂中的成分的浓度进行限定。在一个实施方案中，PEG-α干扰素缀合物的浓度优选为0.03-2.0mgα干扰素/ml；当磷酸钠的浓度优选为0.005-0.1M时，聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的浓度优选为0.01-1.0mg/ml且蔗糖的浓度优选为20-100mg/ml。在一个特别优选的实施方案中，PEG-α干扰素缀合物的质量为0.1mg的α干扰素；磷酸二钠的质量为0.75mg；磷酸一钠二水合物的质量为0.75mg；蔗糖的质量为40mg；聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的质量为0.05mg且水的体积为0.5ml。另一方面，成分的比例按重量计为0.08％的作为α干扰素的质量测定的所述PEG-α干扰素缀合物、3.6％的磷酸钠、0.12％的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物和96.2％的蔗糖。
尽管本发明并不限于特定的PEG-α干扰素缀合物，但是在一个实施方案中，PEG-α干扰素缀合物包括与单一干扰素分子缀合的单一PEG分子。在这样一个实施方案中，所述的α干扰素分子可以选自下列物质组成的组：α干扰素-2a、α干扰素-2b、α干扰素-2c和共有干扰素。在一个优选的实施方案中，所述的干扰素分子是α干扰素-2b。同样，尽管本发明并不限于特定的PEG分子，但是在一个实施方案中，所述的聚乙二醇是PEG12000。在一个特别优选的实施方案中，用尿烷键使所述的α干扰素-2b分子与所述的PEG12000分子连接。
尽管没有对特殊的特征进行限定，但是当将单一α干扰素分子与单一聚合物分子连接时，本发明涉及所得PEG-α干扰素缀合物可以包括位置异构物的混合物。在一个优选的实施方案中，所述的位置异构物之一是在α干扰素-2b分子的组氨酸残基上与PEG12000分子连接的α干扰素-2b分子。
本发明还涉及一种冻干的方法，该方法包括冻干上述制剂以生成冻干粉末的步骤。在一个优选的实施方案中，所述的方法进一步包括用水或其它含水稀释剂诸如含苄醇的抑菌注射用水再溶解所述冻干粉末，以便生成再溶解的溶液的步骤(注射用抑菌水，AbbottLaboratories，Abbott Park，IL)。
本发明还涉及通过冻干上述制剂而生产的冻干粉。在一个优选的实施方案中，所述的冻干粉末包括按重量计0.08％的所达PEG-α干扰素缀合物、3.6％的所述磷酸钠、0.12％的所述聚(氧-1，2-乙二基)衍生物和96.2％的所述蔗糖。
同样，本发明还涉及包括装有有效量这类冻干粉的注射器或小瓶在内的制品。在一个优选的实施方案中，所述的制品进一步包括一定量体积的用于再溶解所述粉末的水。在一个特别优选的实施方案中，将所述粉末用抑菌水再溶解。在另外一个优选的实施方案中，用和在冻干过程中从冻干溶液中除去的相同体积的水再溶解所述的冻干粉。
本发明还涉及用于治疗动物体内疾病的方法。在一个实施方案中，该方法包括将再溶解的溶液引入患病动物体内的步骤。在一个实施方案中，所述动物是人。在一个实施方案中，所述人感染了肝炎病毒诸如丙型肝炎病毒。在另一个优选的实施方案中，所述人患有癌症。
发明详述
“PEG-α干扰素缀合物”是以共价键方式与PEG分子连接的α干扰素分子。在优选的实施方案中，本发明的PEG-α干扰素缀合物包括α干扰素-2a(Roferon，Hoffman LaRoche，Nutley，NJ)、α干扰素-2b(Intron，Schering-Plough，Madison，NJ)、α干扰素-2c(BeroforAlpha，Boehringer Ingelheim，Germany)或通过测定天然出现的α干扰素的共有序列而确定的共有干扰素(Infergen，Amgen，ThousandOkas，CA)。
另一方面，聚合物是带有共价结合的重复化学单元的分子。通常将所述聚合物的近似分子量表示为重复化学单元名称后的数字。例如，“PEG12000”或“聚乙二醇(12，000)”指的是平均分子量大约为12，000的聚乙二醇聚合物。在PEG12000聚合物中，聚合物中重复的聚乙二醇单元数近似为273。可以理解这些规定是近似的，因为聚合物是以带有链长分布的混合物的形式制备的，从而得到平均分子量；且通常不能制备带有精确和均匀分子量或重复单元数的聚合物。各种其它聚合物及其制备方法在本领域中是众所周知的。
用于生成蛋白质-聚合物的缀合物的方法在本领域中也是公知的。例如，Callstrom等在美国专利5，691，154、Subramanian等在美国专利5，686，071、Callstrom等在美国专利5，639，633、Callstrom等美国专利5，492，821、Lang等在美国专利5，447，722和Braatz等在美国专利5，091，176中均提供了用于生产蛋白质-聚合物的缀合物的方法。
将聚合物与蛋白质缀合可以产生与蛋白质缀合的单一聚合物分子或与单一蛋白质的多重此类缀合。缀合的程度取决于反应条件和所需的结果。在一个优选的实施方案中，本发明制剂中的PEG-α干扰素缀合物包括与单一PEG12000缀合的单一α干扰素-2b。在一个特别优选的实施方案中，用一种尿烷键使所述的α干扰素-2b分子与PEG12000分子连接。用于生产这种蛋白质-聚合物缀合物的试剂和方法可以在Zalipsky的美国专利5，612，460和Gilbert等的美国专利5，711，944中找到。当将这类蛋白质-聚合物的缀合物用于本发明的制剂溶液中时，PEG-α干扰素缀合物的优选浓度为0.03-2.0mgα干扰素/ml。
当将单一α干扰素分子与单一聚合物分子连接时，所得的PEG-α干扰素缀合物可以是单一位置异构物的形式或位置异构物的混合物形式。“位置异构物的混合物”指的是可以在不同α干扰素分子上的不同位置处连接的各个PEG-α干扰素缀合物。例如，在本发明的一个实施方案中，PEG-α干扰素的混合物含有至少一种在α干扰素分子的组氨酸残基上连接的PEG-α干扰素缀合物，同时另一种PEG-α干扰素缀合物被连接在α干扰素分子的另一个位置上(例如氨基末端)。
如上所述，通过冻干法可以实现对PEG-α干扰素缀合物的防腐作用。冻干法是一种对组合物冷冻干燥的方法，其中将冷冻的含水混合物进行处理以便除去水。一般来说，该方法包括通常在减压条件下使水从冷冻水溶液中升华的步骤。冻干后，可以将PEG-α干扰素缀合物长时间保存。
然而，PEG-α干扰素缀合物在冻干过程中和之后会受到破坏。对PEG-α干扰素缀合物的破坏的特征在于蛋白质的损耗、生物活性的丧失或在于α干扰素缀合的程度和/或性质的改变。例如，PEG-α干扰素缀合物可以降解成游离的PEG和α干扰素，导致缀合的程度降低。同样，所得的游离PEG可以用来缀合另一种α干扰素，可能导致在该靶分子的缀合程度提高。类似地，PEG-α干扰素缀合物可以在同一分子内进行从一个缀合位置到另一个缀合位置的PEG分子内移动，由此改变α干扰素的缀合性质。
本发明通过使其包含在冻干过程中和之后可防止破坏的制剂中可保护PEG-α干扰素缀合物免受破坏。尽管本发明并不限于特定的制剂，但是在一个优选的实施方案中，所述的方法除使用了PEG-α干扰素缀合物外，还使用了缓冲剂、稳定剂、冷冻保护剂和溶剂。
缓冲剂适合于将所述制剂的pH维持在4.5-7.1的范围、优选6.5-7.1且最优选6.8。优选应用磷酸二钠和磷酸一钠的缓冲系统。当应用无水磷酸二钠/一钠二水合物系统时，优选等质量的二钠与一钠、其优选总浓度为0.005-0.1M。用以维持所需pH范围的其它合适的缓冲系统包括柠檬酸钠/柠檬酸和乙酸钠/乙酸。
用稳定剂避免PEG-α干扰素缀合物吸附在用于制备并储存含有PEG-α干扰素缀合物的制剂的装置的不锈钢和玻璃表面上。作为一个实例，将聚(氧-1，2-乙二基)衍生物用作稳定剂。聚(氧-1，2-乙二基)单-9-十八烯酸酯衍生物(多乙氧基醚)是一种优选的稳定剂。当应用多乙氧基醚时，它的优选浓度为0.01-1mg/ml。
冷冻保护剂、也称冷冻保护试剂或冷冻保护化合物是保护化学化合物、细胞或组织免受诸如通常伴随冻干的冷冻过程中有害影响的试剂。就PEG-α干扰素缀合物而言，冷冻保护剂可以保护它们免受来自冻干过程中所用的真空条件的破坏、吸附和损耗。
尽管本发明并不限于特定的冷冻保护剂，但是实例包括但不限于碳水化合物诸如糖类、蔗糖，糖醇类诸如甘露糖醇，表面活性剂诸如吐温以及甘油和二甲亚砜。优选的冷冻保护剂是一种碳水化合物。优选的碳水化合物是糖或二糖。优选的二糖是蔗糖。
同样，本发明并不限于使用任何特定量的冷冻保护剂。在一个实施方案中，冷冻保护剂以足以使得PEG-α干扰素缀合物得到冻干的量存在。在这样一个实施方案中，以PEG-α干扰素溶液的总重为基准，冷冻保护剂的含有量为0.05％-90％、优选0.05％-50％、且最优选的量约为0.15％-约10％。当使用蔗糖时，它的优选浓度为20-100mg/ml。
包含有效量的生物活性PEG-α干扰素缀合物的制剂优选作为注射用水溶液来治疗疾病情况。有效量指的是所述制剂或粉末具有足够浓度的用以治疗动物体内疾病情况的生物活性成分。例如，优选的α干扰素-2b-PEG12000缀合物适合于治疗诸如肾细胞癌、与AIDS相关的卡波西肉瘤、慢性和急性乙型肝炎、慢性和急性非甲、非乙/丙型肝炎和丙型肝炎这样的疾病情况。一种含有有效量的这种PEG-α干扰素缀合物的溶液中含有作为蛋白质质量测定的0.03-2.0mg/ml的PEG12000-α干扰素-2b缀合物。
                         实施例
本实施例提供了本发明制剂的描述和一种PEG-α干扰素缀合物在冻干和储存过程中的保护情况。将该PEG-α干扰素缀合物引入冻干制剂、冻干并作为干燥粉末储存。该制剂中的成分如下：
                表1：用于冻干和储存的制剂
        成分                      mg/小瓶*
α干扰素-2b-PEG12000             0.1***
  无水磷酸二钠                      0.75
磷酸一钠二水合物                    0.75
      蔗糖                           40
  多乙氧基醚                        0.05
注射用水(加至适量)                0.5ml**
*0.5ml标记体积中含有的量
**冻干过程中升华的水
***以蛋白质质量为基准
冻干后，将所得粉末储存6个月的时间；将样品用水再溶解以用于分析。分析再溶解的样品的蛋白质质量的含量、PEG-α干扰素缀合物的缀合程度、生物活性和目视透明度。结果列在表2中。
表2：稳定性数据100μg小瓶的稳定性数据
时间 温度 抗病毒检测试验 蛋白质含量          PEG-IFN的纯度 描述
月 ℃ 106IU／小瓶* ％LS μg小瓶 初始的％ PEG-IFN的％ 单PEG-IFN的％ ％IFN ％ 其它
初始 4．33 76 95．8 95．8 3．90 94．19 1．91 CCS**
1 5 6．60 115 95．6 95．6 3．70 94．20 2．10 0 CCS
25 7．50 131 96．4 96．4 3．84 93．76 2．40 0 CCS
40 7．30 128 96．2 96．2 3．52 92．11 4．37 0 CCS
3 5 6．60 116 97．1 97．1 3．48 94．27 2．25 0 CCS
25 6．55 115 98．0 98．0 3．47 93．82 2．72 0 CCS
6 5 6．20 109 92．6 92．6 3．95 93．60 2．45 0 CCS
25 6．25 110 93．3 93．3 3．76 92．96 3．28 0 CCS
9 5 6．85 120 94．1 94．1 3．59 94．02 2．39 0 CCS
25 5．75 101 96．1 96．1 3．69 92．91 3．40 0 CCS
*标记充满量为0.5ml小瓶
**CCS：白色粉末；再溶解后是清澈无色溶液、基本上不含可见的颗粒
结果表明总蛋白质质量的含有量在9个月的期限内比较稳定。另外，单聚乙二醇化的(monopegylated)α干扰素-2b的改变程度(即降解成游离干扰素和聚合物或生成二聚乙二醇化的(dipegylated)干扰素)可以忽略不计。由以细胞为基础的抗病毒检测试验所测定的生物活性基本上保持不变。在6个月的期限内再溶解溶液保持了清澈、无色和不含可见颗粒的特性。这证明了一种在冻干过程和随后的储存过程中令人意外的高度稳定性。
从上述描述中可以清楚地看出本发明提供了适合于保护PEG-α干扰素缀合物免受冻干过程和随后的储存过程中的破坏的制剂。

Claims (23)

1．一种含水制剂，它包括PEG-α干扰素缀合物、缓冲剂、稳定剂、冷冻保护剂和溶剂。
2．权利要求1的制剂，其中所述的缓冲剂是磷酸钠；所述的稳定剂是聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；所述的冷冻保护剂是蔗糖且所述的溶剂是水。
3．权利要求2的制剂，其中所述的磷酸钠包括无水磷酸二钠和磷酸一钠二水合物。
4．权利要求2的制剂，其中所述的PEG-α干扰素缀合物的浓度为0.03-2.0mgα干扰素/ml；所述的磷酸钠的浓度为0.005-0.1M；所述的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的浓度为0.01-1.0mg/ml；且所述的蔗糖的浓度为20-100mg/ml。
5．权利要求3的制剂，其中所述的PEG-α干扰素缀合物的质量为0.1mg的α干扰素；所述的无水磷酸二钠的质量为0.75mg；所述的磷酸一钠二水合物的质量为0.75mg；所述的蔗糖的质量为40mg；所述的聚(氧-1，2-乙二基)衍生物的质量为0.05mg且所述的水的体积为0.5ml。
6．权利要求5的制剂，其中所述的PEG-α干扰素缀合物包括与单一α干扰素分子缀合的单一PEG分子。
7．权利要求6的制剂，其中所述的α干扰素分子选自下列物质组成的组：α干扰素-2a、α干扰素-2b、α干扰素-2c和共有干扰素。
8．权利要求7的制剂，其中所述的聚乙二醇是PEG12000。
9．权利要求8的制剂，其中所述的α干扰素分子是α干扰素-2b。
10．权利要求9的制剂，其中用尿烷键使所述的α干扰素-2b分子与所述的PEG12000分子连接。
11．权利要求10的制剂，其中所述的PEG-α干扰素缀合物包括位置异构物的混合物。
12．权利要求11的制剂，其中所述的位置异构物之一包括在所述α干扰素-2b分子的组氨酸残基上与所述PEG12000分子连接的所述α干扰素-2b分于。
13．一种冻干法，该方法包括冻干权利要求12的制剂以便生成冻干粉的步骤。
14．权利要求13的方法，进一步包括用水使冻干粉再溶解以便生成再溶解的溶液的步骤。
15．权利要求14的方法，其中所述的水包括抑菌水。
16．一种冻干粉，通过冻干权利要求12的制剂生产。
17．权利要求16的冻干粉，其中所述的粉末包括按重量计0.08％的作为α干扰素的质量测定的所述PEG-α干扰素缀合物、3.6％的所述磷酸钠、0.12％的所述聚(氧-1，2-乙二基)衍生物和96.2％的所述蔗糖。
18．一种制品，它包括装有有效量权利要求16粉末的注射器。
19．权利要求18的制品，进一步包括用于再溶解所述粉末的一定量体积的水。
20．权利要求19的制品，其中所述水包括抑菌水。
21．一种制品，它包括装有有效量权利要求16粉末的小瓶。
22．权利要求21的制品，进一步包括用于再溶解所述粉末的一定量体积的水。
23．制品，其中所述的水包括抑菌水。
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