CN1660414A - 一种稳定的干扰素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种干扰素制剂，其中稳定剂是海藻糖。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的干扰素制剂，特别是涉及含有海藻糖作为稳定剂的干扰素液体制剂。
背景技术
干扰素是一种有活性的生物大分子、具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用在国内外已广泛应用于治疗多种病毒性疾病、肿瘤性疾病，如慢性毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病，慢性病毒性乙型肝炎、丙型肝炎。
稳定的干扰素制剂在国内外已有相应的产品上市，其中含有人血清白蛋白作为稳定剂，使用人血清白蛋白作为稳定剂使生产工艺复杂化，作为一种血液提取物，人血清白蛋白会带来血液病毒污染的问题，有污染和传播疾病的潜在危险，蛋白质药品的特殊性质使其对稳定剂有更高的要求。目前，除了采用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、多乙氧基醚、甘露醇、山梨醇以及一些氨基酸等也被应用于不同的生物制品中，如干扰素、EPO、IL-2、人生长激素等。中国专利CN1160355A，CN1141808A，CN85101930等文献资料都有不同程度的报道。但是，用海藻糖来稳定干扰素制剂的方法目前尚无相关报道。
发明内容
本发明提供用海藻糖作为稳定剂的干扰素制剂，本发明令人惊奇的发现，以海藻糖作为稳定剂的干扰素制剂比含有其他稳定剂的干扰素制剂更优越。本发明的稳定的干扰素制剂是单位剂量形式，如注射剂、冻干制剂、片剂、涂剂、软膏剂、栓剂、口服喷剂、脂质体、PEG干扰素、滴眼剂等剂型。本发明的稳定的干扰素制剂，单位剂量中可以含有10万-10000万IU/毫升的干扰素，所述单位剂量指每一制剂单位，如每支注射剂，每一片片剂，每一粒胶囊剂等。
本发明的稳定的干扰素制剂，特征是含有适量的海藻糖，海藻糖是一种天然存在的非还原性双糖，由于其特殊双糖分子结构，特性非常稳定，能够在高温、高寒、干燥失水等恶劣的条件下在细胞表面形成特殊的保护膜，有效的保护生物分子结构不被破坏，从而维持生命体的生命过程和生物特征。具有独特的抗冷冻、抗脱水的生物学功能，在本发明的制剂中具有稳定剂的作用。
本发明的稳定的干扰素制剂，单位剂量中可以含有0.1％～10％量的海藻糖。本发明优选的制剂形式是注射剂，如溶液型注射剂，干粉形式的注射剂，混悬形式的注射剂，最优选的是经过冷冻干燥制成的干粉形式的注射剂。对于注射剂，海藻糖的用量可以是：5-60mg/ml。
对于注射剂，配方中还可以加入其他成分，如：具有缓冲作用的物质，PH调节剂，注射用溶剂，防腐剂，助溶剂，表面活性剂，等渗剂等。单位剂量的注射剂，优选的配方组成如下：
a.10万-10000万IU/毫升的干扰素；
b.保持PH 4.0-10.0范围的缓冲体系；
c.用海藻糖作为稳定剂；
d.适量的防腐剂，助溶剂、小分子的糖、氨基酸、以及其他适量的辅料。
其中的干扰素选自：α干扰素、ω干扰素、β干扰素、γ干扰素，优选的是α干扰素。
其中的缓冲体系选择PH4.0-10.0缓冲范围，可以是磷酸、磷酸二氢钠、枸橼酸、磷酸氢二钠、Tris、甘氨酸等物质及其组合，优选的是磷酸氢二钠和枸橼酸缓冲体系，这两种成分组合后的pH范围与人体内环境pH值一致，可减少对人体的刺激性，不会引起不适反应，同时该体系组分含有金属离子且具有防止自氧化作用。通过稳定性考察，可以看出优选的缓冲体系具有稳定干扰素活性的作用。
其中的海藻糖的用量可以是：5-60mg/ml。
其中的防腐剂选自：苯酚、苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠、间-甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、尼泊金。
其中的助溶剂选自：吐温、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸。
其中的小分子的糖选自：海藻糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖。
其中的氨基酸选自：组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酸、精氨酸、亮氨酸。
其中的其他的辅料包括：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸、枸橼酸钠。
本发明的干扰素制剂还可以进一步添加表面活性剂，等渗剂如：氮酮、苄泽等。
对于本发明的其他制剂形式，根据不同的需要可在该干扰素制品中加入相应的赋形剂制成各种不同的剂型，如制备成膏剂时加入一定的乳化剂，制备成片剂时加入适当的填充剂等。
本发明的稳定的干扰素制剂，可以采用制剂学常规技术方法进行制备，如：将采用将原辅料溶解，混合，配制，冷冻，干燥等操作步骤制备冻干注射剂等。
本发明采用的稳定剂是非血液提取成分的代血浆物质，对干扰素有很好的稳定效果，干扰素制剂中稳定剂的浓度应在1mg/ml以上，最宜为5-60mg/ml。通过不同稳定剂的对比试验，可以看出使用海藻糖对干扰素有很好的稳定效果，比现有技术更优越，比人血清白蛋白还更稳定，且没有血液污染和传播病毒致病的问题。本发明的干扰素制品稳定、低毒，可以像已有的干扰素制品那样使用。经过长期稳定性试验观察，本发明的干扰素制品表现出卓越的稳定性。表1和表2的稳定性实验数据和附图可以证明本发明的优越性。
具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明的内容，但这些实施例并非对本发明的限制。
实施例1：
将5mg的海藻糖，加到1ml由pH值为7.0左右的枸橼酸或磷酸氢二钠缓冲体系配制的α干扰素溶液中(300万IU/ml)溶液中。经过无菌过滤，将溶液分装于安瓶中，冷冻干燥。于4℃保存，测定冷冻干燥产物干扰素的活性。以冻干前的干扰素活性为基准。
实施例2：
依据实施例1将10mg海藻糖，加入到α干扰素溶液中制成冻干制剂，测定其活性。
实施例3：
依据实施例1将20mg海藻糖，加入到α干扰素溶液中制成冻干制剂，测定其活性。
实施例4：
依据实施例1将3mg人血白蛋白，加入到α干扰素溶液中制成冻干制剂，测定其活性。
实施例5：
依据实施例1将5mg人血白蛋白，加入到α干扰素溶液中制成冻干制剂，测定其活性。
实施例6：
依据实施例1将10mg海藻糖，10mg右旋糖苷加入到α干扰素溶液中制成冻干制剂，测定其活性。
实施例7：
将100mg的海藻糖，加到10g由pH值为6.5左右的枸橼酸和磷酸氢二钠缓冲体系配制的α干扰素软膏中(500万IU/g)。经过乳化搅拌，将软膏分装于铝管中。于4℃保存，测定软膏内干扰素的活性。
实施例8：
依据实施例7将150mg海藻糖，加入到α干扰素软膏中制成成品制剂，测定其活性。
实施例9：
依据实施例7将30mg人血白蛋白，加入到α干扰素软膏中制成成品制剂，测定其活性。
稳定性试验数据表
表1 α干扰素稳定性的考察，实例1-9；
(单位：1×106IU/ml考察试验：25℃)
| 考察日期 | 实例1 | 实例2 | 实例3 | 实例4 | 实例5 | 实例6 | 实例7 | 实例8 | 实例9 |
| 0周 | 3.13 | 3.15 | 3.09 | 3.10 | 3.16 | 3.11 | 5.18 | 5.24 | 5.19 |
| 1周 | 3.12 | 3.14 | 3.09 | 3.08 | 3.15 | 3.10 | 5.16 | 5.23 | 5.17 |
| 2周 | 3.12 | 3.14 | 3.08 | 3.08 | 3.14 | 3.10 | 5.16 | 5.23 | 5.16 |
| 3周 | 3.11 | 3.12 | 3.08 | 3.05 | 3.14 | 3.09 | 5.12 | 5.22 | 5.13 |
| 1个月 | 3.11 | 3.10 | 3.06 | 3.05 | 3.11 | 3.09 | 5.10 | 5.22 | 5.11 |
| 2个月 | 3.08 | 3.09 | 3.06 | 3.00 | 3.07 | 3.06 | 5.09 | 5.21 | 5.06 |
| 4个月 | 3.05 | 3.08 | 3.05 | 2.99 | 3.04 | 3.05 | 5.08 | 5.19 | 5.01 |
| 8个月 | 2.97 | 3.04 | 3.04 | 2.93 | 3.00 | 3.01 | 5.06 | 5.18 | 4.98 |
| 12个月 | 2.94 | 3.01 | 3.03 | 2.87 | 2.98 | 2.99 | 5.02 | 5.16 | 4.93 |
| 18个月 | 2.91 | 2.96 | 3.02 | 2.81 | 2.93 | 2.95 | 4.99 | 5.14 | 4.89 |
| 24个月 | 2.89 | 2.92 | 3.01 | 2.78 | 2.85 | 2.90 | 4.96 | 5.11 | 4.84 |
表2 α干扰素稳定性的考察，实施例1-9；
(单位：3×106IU/ml考察试验：4℃).
| 考察日期 | 实例1 | 实例2 | 实例3 | 实例4 | 实例5 | 实例6 | 实例7 | 实例8 | 实例9 |
| 0个月 | 3.13 | 3.15 | 3.09 | 3.10 | 3.16 | 3.11 | 5.18 | 5.24 | 5.19 |
| 3个月 | 3.11 | 3.13 | 3.09 | 3.07 | 3.14 | 3.09 | 5.17 | 5.22 | 5.17 |
| 6个月 | 3.09 | 3.10 | 3.08 | 3.02 | 3.10 | 3.04 | 5.13 | 5.22 | 5.12 |
| 12个月 | 3.05 | 3.08 | 3.08 | 2.99 | 3.07 | 3.00 | 5.10 | 5.21 | 5.03 |
| 15个月 | 3.01 | 3.05 | 3.07 | 2.96 | 3.02 | 2.97 | 5.07 | 5.20 | 4.99 |
| 18个月 | 2.99 | 3.01 | 3.06 | 2.92 | 2.98 | 2.93 | 5.02 | 5.19 | 4.95 |
| 21个月 | 2.96 | 2.99 | 3.05 | 2.89 | 2.96 | 2.90 | 4.99 | 5.17 | 4.91 |
| 24个月 | 2.93 | 2.97 | 3.04 | 2.85 | 2.94 | 2.88 | 4.94 | 5.16 | 4.86 |
| 30个月 | 2.88 | 2.95 | 3.03 | 2.80 | 2.91 | 2.85 | 4.89 | 5.13 | 4.80 |
| 36个月 | 2.81 | 2.89 | 3.02 | 2.73 | 2.88 | 2.82 | 4.82 | 5.09 | 4.74 |
Claims (10)
1.以海藻糖作为稳定剂的干扰素制剂
2.权利要求1的制剂，其特征在于，所述干扰素选自：α干扰素、ω干扰素、β干扰素、γ干扰素。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，单位剂量的制剂中，含有0.1％～10％量的海藻糖。
4.权利要求1的制剂，其特征在于，所述制剂是注射剂或软膏剂。
5.权利要求4的制剂，其特征在于，单位剂量的制剂中含有
a)10万-10000万IU/毫升的干扰素；
b)保持PH 4.0-10.0范围的缓冲体系；
c)海藻糖5-60mg/毫升或5-60mg/克；
d)适量的防腐剂，助溶剂、小分子的糖、氨基酸、以及其他适量的辅料。
6.权利要求5的制剂，其特征在于，其中的缓冲体系为枸橼酸缓冲体系或磷酸缓冲体系，PH为6.0-7.0。
7.权利要求5的制剂，其特征在于，其中防腐剂选自：甘油、苯酚、间-甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、尼泊金。
8.权利要求5的制剂，其特征在于，是冷冻干燥注射剂或半固体软膏剂。
9.权利要求8的制剂，其特征在于，注射剂的处方组成为：干扰素、磷酸盐缓冲体系、甘露醇、海藻糖；软膏剂的处方组成为：枸橼酸缓冲体系、甘油、羧甲基纤维素钠、海藻糖、干扰素。
10.权利要求9的制剂，其特征在于，所述干扰素为α-2b干扰素。
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|---|---|---|---|---|
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| CN113797317A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-17 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种组合物及其制备方法和应用 |
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