CN1157226C - 一种稳定的α-干扰素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的α-干扰素制剂，其中的稳定剂是羟乙基淀粉和/或葡聚糖。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种稳定的α-干扰素制剂。
干扰素是一种有活性的生物大分子，具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用在国内外已广泛应用治疗多种病毒性疾病、肿瘤性疾病，如慢性毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病，慢性病毒性乙型肝炎、丙性肝炎。
(二)背景技术
稳定时干扰素制剂在国内外已有相应的产品上市，其中多含有人血清白蛋白作为稳定剂，使用人血清白蛋白作为稳定剂使生产工艺复杂化，作为一种血液提取物，人血清白蛋白会带来血液病毒污染的问题，有污染和传播疾病的潜在危险，蛋白质药品的特殊性质使其对稳定剂有更高的要求。目前，除了采用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、多乙氧基醚、甘露醇、山梨醇以及一些氨基酸等也被应用于不同的生物制品中，如α-干扰素、r-干扰素、EPO、IL-2、人生长激素等。中国专利CN1160355A、CN1141808A、CN85101930等文献资料都有不同程度的报道。但是，用羟乙基淀粉和葡聚糖来稳定α-干扰素制剂的方法目前尚无相关报道。
三)发明内容
本发明描述的是用羟乙基淀粉和葡聚糖作为稳定剂的α-干扰素制剂，通过实验与含有其他稳定剂的α-干扰素制剂做了比较，证明了它的优点。
本发明的稳定的α-干扰素制剂具有如下组成：
a.10万-10000万IU/毫升的α干扰素；
b.保持pH4.5-9.0范围的缓冲体系；
c.用羟乙基淀粉和葡聚糖作为稳定剂；
d.适量的辅料，其中包括适当的防腐剂、助溶剂、以及一些小分子的糖类、氨基酸等；
本发明采用的稳定剂是非血液提取成分的代血浆物质，对干扰素有很好的稳定效果，α-干扰素制剂的水溶液中稳定剂的浓度应在1mg/ml以上，最宜为5-60mg/ml。通过不同稳定剂的对比实验，也可以看出使用葡聚糖或羟乙基淀粉对干扰素具有很好的稳定效果，比人血清白蛋白的稳定性还略好，且没有血液污染和传播病毒致病的问题。
本发明的α-干扰素制剂还可进一步添加表面活性剂，缓冲剂、等渗剂等。缓冲体系选择pH4.5-9缓冲对，可以是磷酸、磷酸二氢钠、枸橼酸、磷酸氢二钠、Tris、甘氨酸等物质及其组合，优选的是枸橼酸和磷酸氢二钠缓冲体系，这两种成分组合后的pH范围与人体内环境pH值一致，可减少对人体的刺激性，注射后不会引起不适反应，同时该体系成分具有络合金属离子和防止自氧化作用。
通过稳定性考察，可看出该缓冲体系具有稳定α-干扰素制剂的作用。根据不同的需要可在该干扰素制品中加入相应的赋形剂制成各种不同的剂型，如制备成膏剂时加入一定的乳化剂，制备成片剂时加入适当的填充剂。本发明的制剂可以制成的剂型包括：注射剂、冻干制剂、片剂、涂剂、软膏剂、栓剂、口服喷剂、脂质体、PEG干扰素、滴眼剂等。其中注射剂、冻干剂中根据需要可以加入适量的防腐剂，如：苯酚、间-甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、尼泊金或者它们的混合物。
本发明的α-干扰素制品稳定、低毒，可以像已有的α-干扰素制品那样使用。
经过长时间稳定性实验观察，本发明的α-干扰素制品表现出卓越的稳定性。
(四)具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明的内容，但这些实施例并非对本发明的限制。
举例1：
将20mg/ml的葡聚糖加到由pH值为7.2左右的枸缘酸和磷酸氢二钠缓冲体系，配制的重组α-干扰素(300万IU/ml)溶液中，溶液中还包括等渗剂氯化钠4.0mg/ml。经过无菌过滤，每1ml分装于安瓿瓶中，冷冻干燥。于4℃保存，测定冷冻干燥产物干扰素的活力。以冻干前的干扰素活力为基准。
举例2：
依据例1用20mg/ml羟乙基淀粉代替葡聚糖制成冻干制剂，测定其活力。
举例3：
依据例1用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成冻干制剂，测定其活力。
举例4：
依据例1将葡聚糖的含量减半，即10mg/ml，再加入羟乙基淀粉10mg/ml，制成冻干制剂，测定其活力。
举例5：
依据例1将枸橼酸和磷酸氢二钠缓冲体系改为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠缓冲体系，其它不变，测定其活性。
举例6：
将20mg/ml的葡聚糖加由pH值为7.2左右的缓冲溶液配制的重组α-干扰素(300万IU/ml)溶液中，溶液中还包括等渗剂氯化钠4.0mg/ml，防腐剂1.4mg/ml，其中常使用的防腐剂有甲酚、苯酚、羟苯甲醇甲酯或是它们的混合物。经过除菌过滤后，每1ml分装在一个安瓿瓶中。置于2-10℃下保存，测定其活力。
举例7：
依据例5用20mg/ml的羟乙基淀粉代替葡聚糖制成水针制剂，置于2-10℃下保存，测定其活力。
举例8：
依据例5用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成水针制剂，置于2-10℃下保存，测定其活力。
举例9：
依据例5将葡聚糖的含量减半，即10mg/ml，再加入羟乙基淀粉10mg/ml，制成水针制剂，置于2-10℃下保存，测定其活力。
举例10：
将例1中的冷冻干燥的α-干扰素1000mg，淀粉5000mg，蔗糖5000mg混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁100mg，混匀，压片，制成100片10mg规格的α-干扰素片剂。
通过稳定性实验的数据可以看出，采用葡聚糖或羟乙基淀粉等代血浆物质对于扰素制剂有很好的稳定作用。
稳定性实验数据表：
1.干扰素稳定性的考察，实施例1-9；
(单位：3MIU/ml考察温试验：25℃)
| 考察日期 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 0周 | 3.66 | 3.70 | 3.46 | 3.60 | 3.53 | 3.50 | 3.47 | 3.50 | 3.43 |
| 1周 | 3.70 | 3.70 | 3.40 | 3.56 | 3.53 | 3.47 | 3.30 | 3.36 | 3.36 |
| 2周 | 3.56 | 3.63 | 3.36 | 3.53 | 3.46 | 3.43 | 3.30 | 3.13 | 3.36 |
| 3周 | 3.63 | 3.60 | 3.43 | 3.50 | 3.43 | 3.30 | 3.36 | 3.06 | 3.23 |
| 1个月 | 3.53 | 3.63 | 3.30 | 3.36 | 3.40 | 3.36 | 3.33 | 2.96 | 3.13 |
| 2个月 | 3.46 | 3.56 | 3.33 | 3.33 | 3.40 | 3.27 | 3.20 | 2.76 | 2.96 |
| 4个月 | 3.56 | 3.60 | 3.26 | 3.26 | 3.33 | 2.80 | 2.90 | - | 2.66 |
| 8个月 | 3.60 | 3.53 | 3.20 | 3.20 | 3.30 | 2.20 | 2.47 | - | - |
| 一年 | 3.56 | 3.36 | 2.8 | 3.03 | 3.33 | - | - | - | - |
| 18个月 | 3.40 | 3.23 | - | 2.86 | 3.40 | - | - | - | - |
| 两年 | 3.30 | 3.00 | - | - | 3.26 | - | - | - | - |
| 36个月 | 3.16 | - | - | - | 3.13 | - | - | - | - |
2.干扰素稳定性的考察，实施例1-9：
(单位：3MIU/ml考察温试验：4℃)
| 考察日期 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 0周 | 3.66 | 3.70 | 3.46 | 3.60 | 3.53 | 3.50 | 3.47 | 3.50 | 3.43 |
| 半年 | 3.60 | 3.66 | 3.36 | 3.56 | 3.50 | 3.50 | 3.53 | 3.46 | 3.36 |
| 一年 | 3.63 | 3.63 | 3.36 | 3.50 | 3.60 | 3.46 | 3.60 | 3.33 | 3.40 |
| 一年半 | 3.50 | 3.70 | 3.40 | 3.53 | 3.46 | 3.46 | 3.50 | 3.30 | 3.36 |
| 两年 | 3.56 | 3.60 | 3.23 | 3.40 | 3.50 | 3.40 | 3.40 | 3.03 | 3.36 |
| 两年半 | 3.70 | 3.60 | 3.03 | 3.30 | 3.40 | 3.33 | 3.30 | 2.70 | 3.16 |
| 三年 | 3.56 | 3.33 | 2.83 | 3.03 | 3.36 | 3.20 | 3.33 | - | 2.93 |
| 三年半 | 3.46 | 3.23 | - | - | 3.40 | - | - | - | - |
| 四年 | 3.20 | 2.97 | - | - | 3.23 | - | - | - | - |
| 四年半 | 2.80 | - | - | - | 2.80 | - | - | - | - |
Claims (4)
1.具有如下组成的稳定的α-干扰素制剂：
a.10万-10000万IU/毫升的α-干扰素；
b.保持pH4.5-9.0范围的缓冲体系；
c.用羟乙基淀粉作为稳定剂；
d.适量的防腐剂，助溶剂、小分子的糖、氨基酸、以及其他适量的辅料。
2.权利要求1的制剂，可以制成的剂型包括：注射剂、冻干制剂、片剂、涂剂、软膏剂、栓剂、口服喷剂、脂质体、PEG干扰素、滴眼剂。
3.权利要求1的制剂，其中的缓冲体系为枸橼酸缓冲体系。
4.权利要求1的制剂，其中的防腐剂为苯酚、间-甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸乙酯、尼泊金或者它们的混合物。
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