RU2255729C1 - Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций - Google Patents
Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2255729C1 RU2255729C1 RU2004122673/15A RU2004122673A RU2255729C1 RU 2255729 C1 RU2255729 C1 RU 2255729C1 RU 2004122673/15 A RU2004122673/15 A RU 2004122673/15A RU 2004122673 A RU2004122673 A RU 2004122673A RU 2255729 C1 RU2255729 C1 RU 2255729C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- interferon
- dextran
- alpha
- solution
- injection
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, фармации и касается препаратов, предназначенных для профилактики и лечения различных вирусных, пролиферативных заболеваний и расстройств иммунитета. Раствор для инъекций содержит высокоочищенный альфа-интерферон, инертный полимерный наполнитель, представляющий собой декстран или реополиглюкин с молекулярной массой декстрана 30-50 кДа, неионогенное поверхностно-активное вещество - твин 80, этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее динатриевую соль, буферную систему, включающую натрия ацетат для обеспечения рН раствора 4,5-5,5, натрия хлорид в качестве регулятора осмотического давления и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает высокую активность и стабильность препарата при длительном сроке хранения (30 мес), а также высокие качественные показатели препарата при отсутствии побочных эффектов. 1 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, фармации и касается препаратов, предназначенных для профилактики и лечения различных вирусных, пролиферативных заболеваний и расстройств иммунитета.
Интерфероны представляют собой белковые молекулы с молекулярной массой от 15000 до 21000 дальтон, которые продуцируются и секретируются клетками в ответ на вирусную инфекцию или другие возбудители. Выделяют три основные группы интерферонов: альфа, бета и гамма. Эти три группы сами также не являются однородными и могут содержать несколько различных молекулярных разновидностей интерферона. Выделено более 14 генетических разновидностей интерферона альфа.
В настоящее время широко используют препараты высокоочищенного интерферона альфа, предпочтительно альфа-2b, при производстве которого используются технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный интерферон альфа-2b представляет собой водорастворимый белок с молекулярной массой около 19 300 дальтон. Его производят из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии и включающий в себя ген интерферона альфа-2b из лейкоцитов человека.
Препараты интерферона альфа оказывают антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных. Показана их значительная иммуномодулирующая активность. Кроме того, интерферон альфа также подавляет репликацию вирусов in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия неизвестен, установлено, что интерферон нарушает метаболизм клетки, в которую проник вирус. Это приводит к подавлению репликации вируса, а в случаях, когда репликация все же происходит, вирионы с поврежденным геномом не способны покинуть клетку.
Препараты интерферона имеют важное практическое значение в медицинской практике, их применяют для лечения онкологических заболеваний, вирусных заболеваний, в том числе таких, как хронический гепатит В и С, представляющих в настоящее время серьезную проблему. Поэтому расширение ассортимента препаратов указной группы и разработка новых усовершенствованных препаратов на основе интерферона является актуальной задачей области фармации.
При разработке препаратов на основе интерферона основные проблемы, с которыми сталкиваются разработчики, связаны с биологической нестабильностью интерферонов, имеющих пептидную структуру.
При изготовлении и хранении препаратов на основе интерферонов возможно изменение их свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления. Подобные изменения влияют на срок годности (хранения).
Как известно, стабильность лекарственных препаратов зависит от многих факторов: температуры, рН, условий хранения, освещенности, состава окружающей атмосферы, способа приготовления, вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и т.п.
Как правило, с целью стабилизации принято использовать как химические методы - добавление стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов, так и физические - защита от воздействия факторов внешней среды, применение высокоочищенных препаратов и вспомогательных веществ, а также комбинации указанных методов.
В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении в их состав, особенно в случае инъекционных растворов.
При создании лекарственных форм интерферона в виде водного раствора предпринимались попытки использования различных стабилизаторов, в том числе альбумина, полимеров, поверхностно активных веществ, буферных растворов, консервантов, полиолов и углеводов.
В частности, из уровня техники известен водный раствор интерферона альфа, содержащий неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен(20) сорбитан моноолеат, бензиловый спирт, изотонирующий агент, буфер на основе аммония ацетата или натрия лактата, обеспечивающий рН раствора 4,5-5,5 (Патент ЕР 736303, опубл. 09.10.1996, Hoffmann La Roche, A 61 K 38/21, 9/08). Однако данный препарат может терять свою активность за счет введения бензилового спирта, который хотя и оказывает противомикробное действие, может вызывать некоторую агрегацию пептидов.
Известен жидкий препарат интерферона альфа для инъекций, сохраняющий стабильность, который содержит в качестве стабилизатора рекомбинантный человеческий альбумин, систему буфера с контролем рН раствора 6,5-7,5 (Патент JP 2002-265383 с приоритетом от 14.03.2001, MITSUBISHI PHARMA CORPORATION). Введение альбумина нежелательно из-за возможности возникновения аллергических состояний.
Известен водный раствор α - интерферона для инъекций, содержащий (0,1-100)× 106 МЕ/мл, буферную фосфатную систему, поддерживающую рН раствора 4,4-7,1, хелатообразователь, такой как динатриевая соль ЭДТА или лимонная кислота, производное моно-9-октадеканата поли-(окси-1,2-этандиил)-сорбитана, агент, обеспечивающий осмотичность раствора, такой как натрия хлорид, консервант, обладающий антимикробной активностью, например, фенол, парабены, и воду для инъекций. (Патент RU 2157236, опубл. 10.10.2000, ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН, А 61 К 38/21, 47/00). Срок хранения лиофилизированной формы составляет до 2 лет, а в виде раствора значительно меньше. Кроме того, введение консервантов может приводить к возникновению побочных эффектов при инъекционном введении.
Известен стабильный водный препарат интерферона альфа, содержащий буферную систему, например, включающую лимонную кислоту и дифосфат натрия, обеспечивающую рН раствора 4,5-9,0, стабилизирующий агент, представляющий собой декстран или гидроксилированный крахмал, неионогенный сурфактант - полиоксиэтилен сорбитана моноолеат, регулятор осмотического давления, такой как натрия хлорид, маннитол или их смесь, и воду для инъекций (Патент ЕР 1250932, опубл. 23.10.2002, TIANJIN NUALIDA BIOTECHNOLOGY, A 61 K 38/21, 47/00). Данное техническое решение может быть указано в качестве наиболее близкого аналога. Предлагаемая композиция не позволяет достичь оптимального срока хранения.
Как видно из источников, характеризующих уровень техники, последнее время в мире активно разрабатываются и патентуются фармацевтические композиции на основе интерферона, в том числе интерферона альфа-2. Однако им присущ ряд недостатков.
Задачей изобретения является получение препарата альфа интерферона в форме водного раствора для инъекций, имеющего высокую активность и стабильность при хранении и не вызывающего побочных эффектов.
Указанная задача решается тем, что предлагается новая композиция состава препарата на основе высокоочищенного альфа-интерферона, содержащая инертный полимерный наполнитель, представляющий собой декстран или реополиглюкин с молекулярной массой декстрана 30-50 кД, неионогенное поверхностно-активное вещество - твин 80, этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее динатриевую соль, буферную систему, включающую натрия ацетат для обеспечения рН раствора 4,5-5,5, натрия хлорид в качестве регулятора осмотического давления и воду для инъекций при следующем соотношении компонетов в мкг/мл:
Интерферон альфа (1-15)× 10 6 ME
Натрия ацетат 1230-1640
ЭДТА или ее динатриевая соль 60-80
Натрия хлорид 5800–7500
Твин 80 100-150
Декстран или реополиглюкин
(в пересчете на дестран) 40000–100000
Вода для инъекций до 1 мл
В качестве интерферона альфа используют высокоочищенные препараты, предпочтительно интерферон альфа-2 или еще более предпочтительно альфа–2b человеческий рекомбинантный интерферон.
В качестве буфера предлагается использовать ацетатный буфер, включающий натрия ацетат. Использование буферных растворов для создания определенного рН, как правило, имеющего существенное значение для стабилизации растворов, хорошо известно в фармации. Однако как показали биофармацевтические исследования, применение их ограничено, так как многие из них реагируют с лекарственными веществами. Настоящим изобретением было обнаружено, что создание оптимальное значения рН раствора с помощью именно ацетата натрия значительно улучшает стабильность препаратов интерферона и не снижает активности препарата.
Твин 80 относится к ПАВ неионогенным и оказывает тормозящее действие на процессы гидролиза, влияя на кинетику реакций в растворе.
ЭДТА и его натриевые соли относятся к хелаторам, косвенно оказывающим антиоксидантное действие. Данный компонент связывает нежелательные примеси из стекла, технического оборудования и используемых в производстве вспомогательных веществ, предотвращает окислительные реакции. Кроме того, оказывает эмульгирующее действие в системе, что также повышает стабильность состава.
Как один из стабилизаторов включен также инертный полимерный наполнитель, представляющий собой декстран или реополиглюкин. В среде высокомолекулярных полимеров замедляется окисление. Введение декстрана также имеет важное значение для улучшения состояния при интоксикациях, сопровождающих вирусные заболевания.
Предлагаемый состав вспомогательных компонентов позволил достичь значительного повышения эффективности стабилизации, обусловленного использованием нового сочетания различных по механизму своего действия стабилизаторов, взятых при определенном количественном сочетании.
Полученный препарат нетоксичен и апирогенен при испытаниях на острую и хроническую токсичность и пирогенность у мышей и кроликов, обладает контролируемой антивирусной активностью при испытаниях на культурах клеток человека. Не оказывает побочных эффектов.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими ниже представленньми примерами:
Пример 1. Состав препарата на одну дозу:
Интерферон альфа 3× 106 ME
Натрия ацетат 1640
ЭДТА динатриевая соль 70
Натрия хлорид 5800
Твин 80 100
Декстран 40 50000
Вода для инъекций до 1 мл
Способ приготовления:
Для приготовления указанного раствора смешивают 200 мл 1М раствора натрия ацетата, 100 мл 1 М натрия хлорида и 10 мл 0.02 м раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли, приготовленных на воде для инъекций. Раствор доводят до 400 мл водой для инъекций. К раствору добавляют 10 мл 1% раствора Tween 80 и 500 мл 10% раствора декстрана 40. При необходимости доводят значение рН до 4,5-%.% 0,1 М уксусной кислотой. Раствор охлаждают до 4 град.С, после чего к нему добавляют раствор субстанции интерферона альфа-2b до концентрации 3,6 млн. МЕ/мл в л конечного раствора. Полученный раствор доводят до 1 л водой для инъекций, подвергают стерилизующей фильтрации на мембранном фильтре 0,22 мкм и разливают в ампулы по 1 мл или флаконы по 2 мл.
Полученный раствор стабилен при хранении при 2-8° С в течение 30 месяцев.
Пример 2
Изучение стабильности методом "ускоренного старения"
Образцы растворов предложенного препарата на основе интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного закладывали на хранение при температуре 37° С, определяли экспериментальный срок хранения, при котором сохранялись показатели качества, предъявляемые согласно нормативным документам (НД) и рассчитывали эквивалентный срок хранения в обычных условиях:
Рассчитывают срок по следующей формуле:
C=Cэ × A[(tхp-tфc)/10], гдe
Сэ - экспериментальный срок хранения, в сутках
С - срок хранения при температуре, указанной в ФС, в сутках
А - температурный коэффициент скорости химической реакции, принят А=2
txp - температура хранения методом "ускоренного хранения", в ° С
tфс - температура хранения по НД, в ° С
| Таблица 1 План закладки ГЛС на хранение для изучения стабильности методом "ускоренного старения" |
|||||||
| Наименование ГЛС | Срок годности по НД | Условия хранения по НД | Условия хранения методом "ускоренного старения" | упаковка | Срок закладки на хранение методом "ускоренного старения" | Количество серий | Сроки проверки |
| Интерферон альфа-2b человеческий рекобинантный, раствор для инъекций | 18 мес. | 2-8° С, в защищенном от света месте | 37° С | Флаконы по 2 мл, ампулы по 1 мл | 100 суток (эквивалентно 30 мес. согласно условиям по НД) | 4 по 60 ед. | Каждые 20 суток |
Результаты исследования стабильности препарата Интерферон альфа–2b человеческий рекомбинантный, раствор для инъекций предстаавлены в таблицах 2-4.
Как следует из представленных данных испытаний, разработанный новый состав раствора для инъекций имеет высокую стабильность, сохраняя показатели, соответствующие требованиям нормативных документов в течение длительного времени.
Разработанный новый состав препарата позволяет увеличить срок годности при его высокой активности и отсутствии побочных эффектов.
Препарат может храниться длительное время, без необходимости дополнительной лиофилизации, требующей дополнительных энергозатрат, и которая может привести к снижению активности препарата.
| Таблица 2 | |||||||||||
| Номер серии ГЛС | Срок экспериментального хранения в сутках | Дата анализа | Показатели качества, приведенные в НД | Эквивалентный срок хранения в годах | |||||||
| РН | Общий белок, мкгна 1 млн ME | Подлинность | прозрачность | Чистота (ВЭЖХ) | цветность | Бактериальные эндотоксины ЭЕ/мл | Специфическая активность, МЕ/мл | ||||
| 1. | 2. | 3. | 4 | 5 | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. |
| 01R1 | 20 | 12.01.04 | 4,52 | 5,15 | Соотв. | Прозрачн. | 98,22 | Бесцветн. | <0,625 | 1,5× 107 | 0,5 |
| 40 | 02.02.04 | 4,54 | 5,20 | Соотв. | Прозрачн. | 97,90 | Бесцвета. | <0,625 | 1,5× 107 | 1,0 | |
| 60 | 20.02.04 | 4,52 | 5,10 | Соотв. | Прозрачн. | 97,88 | Бесцветн. | <0,625 | 1,4× 107 | 1,5 | |
| 80 | 31.03.04 | 4,55 | 5,18 | Соотв. | Прозрачн. | 96,89 | Бесцветн. | 0,625 | 1,3× 107 | 2,0 | |
| 100 | 20.04.04 | 4,56 | 5,14 | Соотв. | Прозрачн. | 96,75 | Бесцветн. | <0,625 | 1,3× 107 | 2,5 | |
| Таблица 3 | |||||||||||
| Номер серии ГЛС | Срок экспериментального хранения в сутках | Дата анализа | Показатели качества, приведенные в НД | Эквивалентный срок хранения в годах | |||||||
| рН | Общий белок, мкг на 1 млн ME | Подлинность | прозрачность | Чистота (ВЭЖХ) | цветность | Бактериальные эндотоксины ЭЕ/мл | Специфическая активность, МЕ/мл | ||||
| 1. | 2. | 3. | 4 | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. |
| 01R2 | 20 | 12.01.04 | 4,50 | 5,60 | Соотв. | Прозрачн. | 98,13 | Бесцветн. | <0,625 | 1,5× 107 | 0,5 |
| 40 | 02.02.04 | 4,50 | 5,62 | Соотв. | Прозрачн. | 97,90 | Бесцветн. | <0,625 | 1,4× 107 | 1,0 | |
| 60 | 20.02.04 | 4,52 | 5,62 | Соотв. | Прозрачн. | 97,76 | Бесцветн. | <0,625 | 1,4× 107 | 1,5 | |
| 80 | 31.03.04 | 4,56 | 5,64 | Соотв. | Прозрачн. | 97,02 | Бесцветн. | <0,625 | 1,3× 107 | 2,0 | |
| 100 | 20.04.04 | 4,59 | 5,67 | Соотв. | Прозрачн. | 96,87 | Бесцветн. | <0,б25 | 1,2× 107 | 2,5 | |
| Таблица 4 | |||||||||||
| Номер серии ГЛС | Срок экспериментального хранения в сутках | Дата анализа | Показатели качества, приведенные в НД | Эквивалентный срок хранения в годах | |||||||
| рН | Общий белок, мкгна 1 млн ME | Подлинность | прозрачность | Чистота (ВЭЖХ) | цветность | Бактериальные эндотоксины ЭЕ/мл | Специфическая активность, МЕ/мл | ||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. |
| 01R3 | 20 | 12.01.04 | 4,55 | 4,75 | Соотв. | Прозрачн. | 98,32 | Бесцветн. | <0,625 | 1,5× 107 | 0,5 |
| 40 | 02.02.04 | 4,58 | 4,80 | Соотв. | Прозрачн. | 98,30 | Бесцветн. | 0,625 | 1,5× 107 | 1,0 | |
| 60 | 20.02.04 | 4,54 | 4,70 | Соотв. | Прозрачн. | 97,98 | Бесцветн. | <0,625 | 1,5× 107 | 1,5 | |
| 80 | 31.03.04 | 4,55 | 4,62 | Соотв. | Прозрачн. | 97,89 | Бесцветн. | 0,625 | 1,3× 107 | 2,0 | |
| 100 | 20.04.04 | 4,57 | 4,73 | Соотв. | Прозрачн. | 96,77 | Бесцветн. | 0,625 | 1,3× 107 | 2,5 | |
| Таблица 5 | |||||||||||
| Номер серии ГЛС | Срок экспериментального хранения в сутках | Дата анализа | Показатели качества, приведенные в НД | Эквивалентный срок хранения в годах | |||||||
| рН | Общий белок, мкгна 1 млн ME | Подлинность | прозрачность | Чистота (ВЭЖХ) | цветность | Бактериальные эндотоксины ЭЕ/мл | Специфическая активность, МЕ/мл | ||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. |
| 010503 | 20 | 12.01.04 | 5,32 | 5,01 | Соотв. | Прозрачн. | 99,56 | Бесцветн. | 0,625 | 1,5× 107 | 0,5 |
| 40 | 02.02.04 | 5,34 | 5,20 | Соотв. | Прозрачн. | 99,46 | Бесцветн. | 0,625 | 1,5× 107 | 1,0 | |
| 60 | 20.02.04 | 5,35 | 5,12 | Соотв. | Прозрачн. | 99,52 | Бесцветн. | 0,625 | 1,5× 107 | 1,5 | |
| 80 | 31.03.04 | 5,25 | 5,07 | Соотв. | Прозрачн. | 99,51 | Бесцветн. | 0,625 | 1,4× 107 | 2,0 | |
| 100 | 20.04.04 | 5,35 | 5,14 | Соотв. | Прозрачн. | 99,34 | Бесцветн. | 0,625 | 1,2× 107 | 2,5 | |
Claims (2)
1. Водный раствор для инъекций, содержащий интерферон, альфа инертный полимерный стабилизирующий агент, неионогенное поверхностно-активное вещество, буферную систему, регулятор осмотического давления и воду для инъекций, отличающийся тем, что дополнительно содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее динатриевую соль, в качестве полимерного стабилизирующего агента - декстран или реополиглюкин с молекулярной массой декстрана 30-50 кД, в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества - твин 80, в качестве буферной системы включает натрия ацетат для обеспечения рН раствора 4,5-5,5, а в качестве регулятора осмотического давления - натрия хлорид при следующем соотношении компонентов, мкг/мл:
Интерферон альфа (1-15)×106 ME
Натрия ацетат 1230-1640
ЭДТА или ее динатриевая соль 60-80
Натрия хлорид 5800-7500
Твин 80 100-150
Декстран или реополиглюкин
(в пересчете на дестран) 40000-100000
Вода для инъекций До 1 мл.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что интерферон альфа представляет собой интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004122673/15A RU2255729C1 (ru) | 2004-07-26 | 2004-07-26 | Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004122673/15A RU2255729C1 (ru) | 2004-07-26 | 2004-07-26 | Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2255729C1 true RU2255729C1 (ru) | 2005-07-10 |
Family
ID=35838248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004122673/15A RU2255729C1 (ru) | 2004-07-26 | 2004-07-26 | Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2255729C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113797318A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-17 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种干扰素组合物及其制备方法和应用 |
-
2004
- 2004-07-26 RU RU2004122673/15A patent/RU2255729C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113797318A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-17 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种干扰素组合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4847079A (en) | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal | |
| KR100731559B1 (ko) | 장기 안정화 제제 | |
| JP3068033B2 (ja) | エリスロポエチン溶液製剤 | |
| KR100596610B1 (ko) | Ｈｓａ-비함유 제제 내 ｎｅｓｐ/ｅｐｏ에 대한안정화제로서의 ｌ-메티오닌 | |
| US5118794A (en) | Process for stabilizing human albumin solutions and the solution obtained | |
| EP1712223A1 (en) | Pharmaceutical preparation of recombinant factor VIII lyophilized without albumin as a stabilizer | |
| BG65171B1 (bg) | Стабилни течни интерферонови състави и метод за стабилизирането им | |
| EP2047857B1 (en) | Agent for injection purposes comprising antibiotic, and solution for injection comprising the agent | |
| RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
| US7432360B2 (en) | Multi-dose erythropoietin formulations | |
| KR100399156B1 (ko) | α-인터페론의 용액제형 | |
| RU2255729C1 (ru) | Препарат интерферона альфа в форме стабильного водного раствора для инъекций | |
| CN113797318B (zh) | 一种干扰素组合物及其制备方法和应用 | |
| US20110086003A1 (en) | Stabilization of hydrophobic protein therapeutic agents | |
| KR20140047576A (ko) | 항 바이러스제 | |
| CN104888196A (zh) | 一种稳定的干扰素α多剂量笔注射液 | |
| NZ235153A (en) | Stabilised alpha-interferon compositions | |
| CN113797317A (zh) | 一种组合物及其制备方法和应用 | |
| CN1157226C (zh) | 一种稳定的α-干扰素制剂 | |
| CN104940902B (zh) | 一种聚乙二醇集成干扰素变异体的稳定溶液 | |
| RU2768656C1 (ru) | Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления | |
| CN1488398A (zh) | 耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂 | |
| RU2180233C1 (ru) | Способ получения жидких лекарственных форм рекомбинантных белков | |
| US5998370A (en) | Agents for the prevention and/or treatment of radiation-induced disorders by administrating TCF-II | |
| CN1201815C (zh) | 重组α型干扰素液体稳定剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20061114 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070727 |