HU228877B1 - Formulations for stabilization of peg-interferon alpha conjugates and method for preparation such formulations - Google Patents

Formulations for stabilization of peg-interferon alpha conjugates and method for preparation such formulations Download PDF

Info

Publication number
HU228877B1
HU228877B1 HU0101749A HUP0101749A HU228877B1 HU 228877 B1 HU228877 B1 HU 228877B1 HU 0101749 A HU0101749 A HU 0101749A HU P0101749 A HUP0101749 A HU P0101749A HU 228877 B1 HU228877 B1 HU 228877B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
interferon
alpha
composition
peg
conjugate
Prior art date
Application number
HU0101749A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas F Kline
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21957085&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228877(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP0101749A2 publication Critical patent/HUP0101749A2/hu
Publication of HUP0101749A3 publication Critical patent/HUP0101749A3/hu
Publication of HU228877B1 publication Critical patent/HU228877B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Description

fej
Készítmények PEG«ínterferon-alfa«konjugátomok stabilizálására ás eljárás ilyen készítmények előállítására
A találmány
P EG- .1 n te r £e r on- a 1 f a - kon zugát ao k 1 i o f i 1í z á 1 á -
sa során és után való stabilizálására szolgáló készítményekre, előállításukra és alkalmazásukra vonatkozik.
Különböző természetes és rekombínáns proteinek rendelkeznek gyógyszerészeti alkalmazhatósággal. Már megtisztítva, szeparálva és formuláivá, parenterálisan .alkalmazhatók különböző terápiás indikációk esetében. & parenterálisan alkalmazott proteinek azonban lehetnek immunogének, lehetnek vízben viszonylag oldhatatlanok és farmakölógiai felezési idejük lehet rövid. Következésképpen , nehéz lehet a betegekben a proteinek terápiásán hasznos vérkonoentráoiöját megvalósítani.
Ezeken a problémákon úrrá lehetünk a proteinek polimerekkel, igy políetilénglikollai való konjugálásával. Davis és munkatársai az U.S. 4,179, 33? számú szabadalmi iratban Ismertetik polietilén-giikoinak (PEG-nek) proteinekhez, igy enzimekhez és inzulinhoz való konjugációját, hogy így az eredeti proteinekénél kisebb ímmunogén hatású olyan konjugátumokat kapjanak, amelyek fiziológiai aktivitásuk jelentős részét megtartják. Veronese és munkatársai (Applied Bioehem. and Bíotech., 11, 141-152 (1935)( közük poiietilénglikoiofc kiör-hsngyasav-fenil-észterekkel való aktiválását egy ribonukieáz és egy szuperozid-dízmutáz módosítása céljából. Katre és munkatársai az ü.S, 4,756,106 és 4,917,888 számú szabadalmi iratokban szintén közük proteinek szolubilízálását polimerekhez való kapcsolással. Hasonlóképpen a EEG és egyéb polimerek kapcsolhatók rekombínáns proteinekhez azok immunogén hatásának csökkentése és felezési idejének növelése érdekében. Lásd Nitecki és munkatársai uh St 4,902,502 számú szabadalmát; az Enzon Inc., PC?/ÚS90/02133 számú nemzetközi szabadalmi bejelentését; Nishimura. és munkatársai EP-A 154,316 számú szabadalmi bejelentését, valamint Tornasi PCT/US8S/Ö2572 számú szabadalmi bejelentését. A WO 96/1löl 3 számú szabadalmi irat 1-eir stabilizált vizes interferon-alfa-oldatokat, a ÖC 96/24369 száma szabadalmi iratban IL-.12 11ofilizált készítményeit közük, az. EP 0 420 049 számú szabadalmi irat közöl javított stabilitású liofilizált interferon-alfa készítményeket, sz EP 0 809 996 számú szabadalmi iratban leírnak terápiásán. elfogadható hordozóval kombinált pegi.lezett interferon-alfa-konjugátumokat, a WO 95/130-90 számú szabadalmi irat leír egy eljárást interferon-alfa-konjugátumok előállítására polimerekkel, a WO 97/188.32' számú szabadalmi irat közöl mono- és biez-interferon-poÜmer konjugátumokat tartalmazó készítményeket, az EP 0 593 868 számú szabadalmi irat pedig specifikus linketeket tartalmazó PEG-interferon-kenjugátumokat közöl, az interferon-alfa degradálódásának elkerülésére azonban egyik közlemény sem ad megoldást. Az interferon-alfa-zbről például tudott, hogy hatásos az olyan betegségek kezelésében, mint a vesszejtek karoinómája, az AIDS-szel rokon Kaposi-szarkóma, a krónikus és akut hepatitis B, a krónikus és akut nem-A, nem-B/C hepatitis és a hepatitis C. Az interferon eifa-zb farmakolégiai felezési idejének javítása hatásosabbá tenné ezen állapotok kezelését is.
Bár a protsin-polimer-konjugátumok készítése jótékony hatású, gyakorlatilag csak akkor alkalmazhatók, ha a gyártás és az egészségügyi ellátókhoz való elosztás folyamán hosszabb Időn át tárolhatók. Egyes protein-polímer-konjugátnmok azonban még fagyasztott oldatokban is gyorsan bomlanak. A fagyasztva szárítás néven ismert liofilizálás olyan, eljárás, amely a gyógyszert olyan formába hozhatja, amely ezt a hiányosságot kiküszöbölheti.
, üVö/KZ/KKí: A jU * » β *
A liof Ili sálás olyan eljárás·, amellyel a visel egy készítményből elszubiimálják annak fagyasztása után. Ennél az eljárásnál a vizes oldatban hosszabb időn át viszonylag instabilis gyógyszerek. és biológiai anyagok könnyen elkészíthető folyékony állapotban adagoló tárolókba helyezhetők, .megszáríthatók káros no alkalmazása nélkül, és megszáratott állapotban hosszabb időn át tárolhatók.
A hatóanyag egyes adagokban lévő csekély mennyisége, következtében a legtöbb gyógyszerhatóanyag és biológiai anyag, köztük a protein-polimer-konjugátumok készítményei további alkotórészeket igényeinek a hatóanyag-komponensnek, a iiofilizálási eljárás közbeni védelmére. Egy kis koncentrációjú vizes oldatként adagoló tárolóba töltött gyógyszer például hajlamos lehet a liofilizálási vákuumfolyamat közbeni fizikai veszteségre, vagy a tárolóhoz való adszorpcióra. & liotilízált készítmény gyakran tartalmaz tömegnövelő alkotórészeket, amelyek növelik a szilárd anyag mennyiségét, valamint krioprotektánsokat, líoprotektánsckat és egyéb stabilizátorokat a hatóanyag károsodástól való megvédésére. Azt azonban, hogy mely sajátságos készítmény védi meg a gyógyszer adott típusát, empirikusan kell meghatározni·.
óélenieg fennáll az igény a protein-polimer-konjugátumok, különösen a PEG-interferon-alfa-konjugátumok liofilizálás közbeni károsodásától való megvédésére alkalmas készítmény iránt. Az ilyen készítménynek lehetővé kell tennie, hogy a PEG-intarferon-alfa-poiimer-konjugáfcumok hosszabb időn át megtartsák, biológiai aktivitásukat, fizikai és kémiai stabilitásukat.
A találmány olyan készítményeket bocsát rendelkezésre,· amelyek lehetővé teszik a ESG-interferon-alfa-konjogáturaok stabilizálását a liofilizálás alatt és után.
Egy első megvalósításban a találmány a PEG-interferon-alra71.Cí3/S£/gAZip2 «* *« ft “konj-ugát-umok liofilizálás alatt és után -való stabilitását biztosító olyan készítményt bocsát rendelkezésre, amely PEG-interferon-aifa-konjugátumokat, puffétfoka)t, stabiiizátor(okait, krioprotektáns(oka)t és oldószert tartalmaz, ahol a krioprotektáns· szacharóz. A találmány eljárásokat is rendelkezésre bocsát olyan stabilis vizes oldat készítmények előállítására, amelyek a EEG-interferon-alía-konj ugattatok hatásos mennyiségének egy pufférrel, egy stabil.IzátorraX, egy krioprotektánssai és valamilyen oldószerrel való összekeveréséből állnak, ahol a krioprotektáns szacharóz. Az eljárás egyik előnyös megvalósításában a készítményt oldott oxigéntől lényegében mentesen készítjük és tartjuk el, és a készítmény felett körülbelül 4 térfogati oxigénnél kevesebbet tartalmazó inért atmoszférából álló felső teret tartunk fenn.
Az oldat komponensei tekintetében a találmány nem korlátozódik speciális kémiai anyagokra. Egy előnyös megvalósításnál azonban a puffer nátrium-foszfát, a stabiiizátor egy pori(oxí-1,2-etándíil)-származék, a krioprotektáns szacharóz, az oldószer pedig víz. Egy ilyen megvalósításnál, a nátrium-foszfát vízmentes dinátríum-hidrogén-foszfát lehet nátrium-díhidrogén-roszfát-dihidráttai együtt.
A találmányt úgyszintén nem korlátozzák a találmány szerinti készítmények komponenseinek koncentrációi sem. Egy megvalósításnál a PSG-interferon-aifa-konjugátumok koncentrációja előnyösen 0,03 és 2,0 mg interferon-alfalmi között van, míg a nátrium-foszfát koncentrációja előnyösen 0,005 és ü,l mólos között, a poli(oxi-1,2~efán~dií1}-származék koncentrációja előnyösen 0,01 és 1,0 mg/ml között, és a szacharóz koncentrációja előnyösen 20 és 100 mg/mi között van. Egy különösen előnyös megvalósításnál a PEG-ínterferon-konjogátumok tömege 0,1 mg Interferon-alfa, a dlnátrium-hidrogén-foszfát tömege 0,75 mg, a ná.t rium-dihídrogénϊ1.04ό7ΒΖ/ΪΟΖίρ2:
-foszfát-dihidrát tömege 0,75 sig, a szacharóz tömege 40 mg, a poli(oxí-1,2-etándiíl)-származék tömege 0,05 mg és a víz térfogata 0,5 ml. Másképp megfogalmazva, a komponensek aránya: 0,08 tömeg % az említett PEG-interferon-aifa-konjugátumokből, az interferon-alfa tömegeként számolva, a nátrium-foszfátból 3,6 tömeg %, a poll(ozl-l,2-etándiil5-származékból 0,12 tömeg %, és a szacharózból 96,2 tömeg %.
Bár a találmány nem korlátozódik egy speciális PSG-ínterferon~aifa-konjugátumra, egyik megvalósításban a PEG-.interferon-alfa-konjugátumok. egyetlen, fajta interferon molekulákhoz konjugólt egyetlen fajta PEG molekulákat tartalmaznak, Egy ilyen megvalósításnál az interferon-alfa molekulákat választhatjuk az interferon-alfa-2a, interferon-alfa-zb, inerferon-alfa-lc és a konszenzuáiis interferon közül. Egy előnyös megvalósításban az interferon molekulák az interferon-aifa-zb molekulák. Ehhez hasonlóan, bár a találmány nem korlátozódik speciális PEG-molekuiára., egyik Megvalósításban a poiietiiénglikoi a PEGissoa- Egy különösen előnyös megvalósításban az interferon-alfa-lb molekulák a kSGi^ooo molekulákhoz uretánkötéssel kapcsolódnak,
Sár nem vagyunk korlátozva speciális jellemzéshez, amikor egyetlen fajta interferon-alfa molekulák egyetlen fajta polimer molekulákhoz kapcsolódnak, a találmány szerint úgy véljük, hogy az így keletkező PEG~interíeron~a!fa~konjngátamok helyzeti izomerek keverékét tartalmazhatják. Egy előnyős megvalósításban a.
helyzeti izomerek egyike egy, a P.EGi20«$ molekulához az interferon-alfa-Sb molekula hisztidincsoportjánál kapcsolódó interfefon-alfa-zó molekula.
A találmány liofílizálási eljárást is rendelkezésre hocsájt, amely a fentiekben leírt készítmények iíofilízálásából áll, hogy így .Iiofilizáit port kapjunk. Sgy előnyös megvalósításnál az eljárás tartalmazza továbbá a iiofilizáit por vízzel vagy egyéb vizes higítőszerrei, így injekciós célokra szolgáló steril vizet (az injekciós célokra szolgáló steril viz az Abbott
Laboratories-tbl,, Abbott Park, in) tartalmazó benzol-alkohollal való újbóli oldatba vitelét (rekonstitúciőját), hogy így helyreállított oldatot kapjunk.
A. találmánynak úgyszintén részét képezik a fenti készítmények liofilizálásával készített iiofilizáit porok. Egy előnyös megvalósításnál a iiofiiízal por 0,08 tömeg % említett PEG~ -interferon-alfa-konjugálsmokat, 3,6 tömeg % említett nátrium-foszfátot, Ö,Í2 tömeg % említett poli(ozi-i,2-etándiil)-derivátumot és 96,2 tömeg % szacharózt tartalmaz.
Hasonlóképpen tekintetbe veszünk fecskendőt vagy az ilyen Iiofilizáit porok hatásos mennyiségét tartalmazó fiolából, állő· készleteket (kit) is. Egy előnyös megvalósításnál a készlet (kit) tartalmaz továbbá bizonyos térfogat vizet is a por újra való oldásához. Egy különösen előnyös megvalósításnál a port steril vízzel visszük újra oldatba. Egy további előnyős megvalósításnál a Iiofilizáit port ugyanolyan térfogat vízzel visszük újra oldatba, mint amelyet a liofiiizálandó oldatból a liofilizálás folyamán eltávolítottunk.
A találmány tárgyát képezik állatok betegségeinek kezelésére szolgáló készítmények is. Sgy megvalósításnál· az eljárás beteg állatnak való beadásra szolgáló rekonstituált oldat készíté71.6Λΰ/3£/ΚΑΚίρ23 sére vonatkozik. Egyik megvalósításban sz az állat az ember. Egy előnyös megvalósításban az ember egy hepatitis vírussal, igy hepatitis C vírussal fertőzött ember. Egy másik előnyös megvalósításban az ember rákos.
A ,,PEG-interf eron-alfa-konjugátumok'' EEG molekulához kovalensen kötött interferon-alfa molekulák. Az előnyös megvalósításoknál a találmány szerinti PEG-interferon-alfa-konjugátumok tartalmaznak inter£eron~al£a-2a~t (Koferon, Boffman La-Roohe,
Kutley, R J), interferon~alfa~2b~t (Intron, Schering-Plough,
Hadisón, MI) , ínterferon-alfs~2c-t (Berofor Alpha, Boehringer Ingeiheim, Ingelheim, Germany) vagy konszenzuális interferont jelentenek, a természetben -előforduló interferon-alfák konszenzuális szekvenciájának meghatározásával definiálva (Infergen,
Amgen, Ihousand Gaks, CAs .
A polimerek olyan molekulák, amelyek kovalensen kötött ismétlődő kémiai egységeket tartalmaznak. A polimer közelítő molekulatömegét gyakran az ismétlődő kémiai egység nevét követő számmal jelzik. így például a „RSG^öoo vagy „polietilénglikoi (12000) a polietilénglikoi olyan polimerét jelenti, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 12000. Egy PEG^coo polimerben az ismétlődő poiietilénglikol-egységek száma a polimerben körülbelül 273. Érthető, hogy ezek a jelölések közelitőek, minthogy a polimereket a iánchosszáság-megoszlás tekintetében keverékek formájában állítják elő, ami átlagos molekulatömeget ad, és gyakran lehetetlen pontos és a molekulatömeg vagy az ismétlődő egységek száma tekintetében azonos polimert előállítani. Különböző egyéb polimerek és az előál.Irtásukra szolgáló eljárások jól
77. OVO/SS/BAZ Í.KZ7 §
ismertek a szakterületen.
A protein-polimer-konjugátunsok képzésére szolgáló eljárás-ok jől ismertek a szakterületen. Például az ö.S. 5,691,154, U.S. 5,686,071, d, 5,639,633, ü.S. 5,492, 821, U,o. 5,477,722 és az ü.S. 5,091,176 számú szabadalmi iratok mind körzőinek protein--polimer-kongugát untok előállítására szolgáló eljárásokat.
Polimereknek proteinekhez való konjugációja eredményezhet egy proteinhez konjugált egyetlen fajta polimermolekulát, vagy egyetlen proteinhez számos ilyen konjugációt, A konjugáció foka függ a reakciókörülményektől és a kívánt eredménytől, Egy előnyös megvalósításban a találmány szerinti formuládéban a PEG-interf eron-alfa-konjugátum. egyetlen PSGisooo-hez konjugált egyetlen interíereon-alfa~2ó-t tartalmaz. Egy különösen előnyös magva lősifásban az interferon-alfa-2b molekula a PEG12.se-o molekulához uretánkötéssei kapcsolódik. Ennek a protein-poiímer-konjugátumnak előállításához szükséges reagensek és eljárások leírását megtalálhat juk az ü.S. 5,612,460 és ü.S. 5,711,944 -számú szabadé lmi 1ráco kb an.
Amennyiben ilyen protein-polimer-konjugátumof alkalmazunk a találmány szerinti, formuiáoiő-oldatokban, a PEG-interferon-alfa-konjugátum előnyös koncentrációja 0,03 és 2,0 mg interferon-alfa/ml között van.
Amikor egyetlen fajta interferon-alfa-molekula egyetlen fajta polimer molekulához kapcsolódik, az Így keletkező PEG-interferon-alfa-konjugátumok lehetnek egyetlen helyzeti izomer formájában vagy helyzeti izomerek keverékének formájában. A „helyzeti izomerek keveréke azt jelenti, hogy az egyes PEG-in™
,.Ö4ö/BSzSA3wZj terferon-alfa-konjugátumok kü.íönböző interferon-alfa molekulák különböző helyein lehetnek kapcsolva. A találmány egyik .megvalósításában például a FSG-ínterferon-alfa—keverék legalább egy olyan PEG-interferon-alfa-kon.jugátumot tartalmaz, amelyben az interferon-alfa molekula egy hísztídin-csoportiánál kapcsolódik, míg egy másik PEG-ínterferon-alfs-konjugátum .az interferon-alfa molekula egy másik helyén (például egy terminális aminocsoportnál} kapcsolódik.
Miként a fentiekben leírtuk, a PEG-interferon-alfa-konjugáfcumok megvédését megvalósíthatjuk líofillzálással.. A l.íof'íii.zálás a. készítmény fagyasztva szárító eljárása, amelynél fagyasztott vizes elegyed kezelünk a víz eltávolítása céljából. Ez az eljárás általában a víznek a fagyasztott vizes oldatból, való szublímálásáből áll, rendszerint vákuum alkalmazásával. A liofílízáláe után a PEG-interferon-aifa-konjugátum hosszabb időn át tárolható.
A PEG-intsrferon-alfa-kcnjugátumok azonban károsodást szenvedhetnek a iiofílizálás alatt és után. A PEG-interferon-alfa-konjugátumok károsodását jellemezheti proteinveszfceség, a biológiai aktivitás vesztesége vagy az interferon-alfa konjugáció fokában és/vagy természetében bekövetkezett változás. így például. a PEG-interfaron-elía-konjugátum lebomolhat szabad PEG-re és interferon-alfára, ami a konjugáció fokának csökkenését eredményezi. Hasonló módon, az így keletkező· szabad FEG a konjugációhoz. rendelkezésre állhat aás interferon-alfa számára, ezáltal, lehetővé válhat a konjugáció fokának növekedése ezzel a cé-Imolekaiéval. Hasonlóképpen, egy Wl~interferon-alfa-k.onjugátum átme?r üwás/BASiptj hét a PEG agy intramolekuláris eltolódásán, a konjugáció egyik helyéről· a másikra, ugyanazon a molekulán beiül, arai által megváltozik az interferon-alfa konjugációjának a természete.
A találmány megvédi a PEG-interferon-alfa-konjugátumokat a károsodástól azáltal, hogy bezárja azokat olyan íormaláciékba, amelyek megakadályozzák a károsodást a llofíllzálás alatt és utána. Bár a találmány nincs korlátozva egy speciális formuladóra, egy előnyös megvalósításban az eljárás a FSG-interf eron.~ -alfa-konjugátumon kívül még alkalmaz egy puffért, egy stsbilizátorf, egy kríoprotektánst és oldószert.
A pufferek alkalmasak arra, hogy a készítmény pH-ját 4,5 és 7,1 közötti, előnyösen 6,5 és 7,1 közötti tartományban, a legelőnyösebben 6,8-nál tartsák. Előnyös a dinátriam-hidrogénfoszfátból és nátrium-dihídrogén-foszfátból álló puffárrendszer alkalmazása. Amennyiben dinétríum-hídrogén-foszfát-dihidrát :
: nátrium-dihidrogén-foszfát rendszert alkalmazunk, akkor előnyös a dínátriuiz-hidrogén-f oszt át ; nátrinm-dihidrogén-foszfát azonos tömegarányait, előnyösen -0,005 és 5,1 mól közötti összkoncentráciöban alkalmazni. A kívánt ρΗ-tartomány tartására alkalmas egyéb pufférrendszerek közé tartozik a nátrium-oitrát/citromsav és nátrium-aeetát/ecetsav rendszer.
Egy stabiiizálöszer alkalmazható arra, hogy megakadályozza a PBG-interferon-aifa-konjugátumnak a PEG-interferon-alfa-konjugátumot tartalmazó készítmények készítéséhez és tárolásához használt berendezés saválló acél és üveg felületein való adszorpcióját.. Például a pofi(ozi-1,2-etándiii)-származékok hasznos stabíliaálőszerek. A polc(oxi-1,2-etándill}-mono-9-oktadecenoát?.· .íoívs-vmcimo
-származékok. (Roliszorbát 80) előnyös stabilizálós.zerek. Amenynyitoan poüszorbát 8ö-at alkalmazzuk, az előnyös koncentráció 0,01 és 1 mg/mi között van.
A krioprotektiv ágensekként vagy vegyüietekként Is. ismert krioprotektánsok olyan szerek, amelyek megvédik a kémiai vegyüieteket, sejteket vagy szöveteket a fagyasztás káros hatásaitól. Így azoktól, amelyek általában kísérik a líof1lizációt. A PEG·“interferon-alfa-konjugátumok esetében a krioprotektánsok meg tudják védeni azokat a károsodástól·, adszorpciótól és a l.iofiiizálásnál alkalmazott vákuumban bekövetkező veszteségtől.
A krloprotektáns: szacharóz.
Hasonlóképpen, a találmány nincs korlátozva az alkalmazott krloprotektáns bármely adott mennyiségére. Egy megvalósításnál a kriopotektánsok ahhoz elegendő mennyiségben vannak jelen, hogy lehetővé tegyék a PES~inte.rferon-a.lf a-konjugátum llof í lizáiását. Egy ilyen megvalósításnál a krioprotektánsok jelen lehetnek a PEG-interferon-alfa oldat teljes tömegére vonatkoztatott 0,05 és 9Q % közötti, előnyösen 0,05 és Sö % közötti, a legelőnyösebben körülbelül 0,15 % és 10 % közötti mennyiségben. Szacharóz alkalmazásánál. az előnyös koncentráció 20 és löö mg/ml között van.
A hatásos mennyiségű, biológiailag aktív PSG-dnterferon~al£a-konjngátumokat tartalmazó készítmények használhatók betegségek kezelésére, előnyösen injektálható vizes oldatok alakjában. A hatásos mennyiség azt jelenti, hogy a készítményben vagy porban a biológiailag aktív komponensnek az állat betegségének kezeléséhez elégséges koncentráciöja van jelen. így például az előnyős interferon-alfa~2b~EEG12oöe“'konju.gátnmok alkalmasak az olyan be~ ??! .ö4OZS&/Xfeí;.s.p2-j tegségek kezelésére» mint a vesesejtek rákja, az AIDS-szel rokon Kapósí-szarkosta, a krónikus és akut hepatitis B, krónikus és akut n-em~A, nom-B/C hepatitis, és a hepatitis C. Ezen PEG-interferon~-alfa-konjugátum hatásos mennyiségét tartalmazó- oldat a proteintömeg alapján mért 0,03- és 2,0 mg/ml PgGj2.x.o-interferon~alfa~2'fo” - kon j ugát.umot tartalmaz.
Példa
A példa a. találmány szerinti, készítmény és egy PEG-interferon-alfa-konjugátum li-ofílizálás és tárolás- alatti védelmének leírását nyújtja, A PEG-interfe.ron-aifá-kon jugátumot bevísszük egy iíofiiizáeiös készítménybe, iíofilizáljuk, és száras porként tároljuk . A készítmény komponensei a következők:
1, táblázat: Készítmény tiofiíizalásra és tárolásra
Komp onens m gZflolax
Interferon-aIfa-2b-PEG.i2ooo ö, 1*'*
Vízmentes dinátrium-hidrcgén-foszfát' Ö,7S
Nátríum-dihidrogén-foszfát-dihidrát 0,75
Szacharóz 40
Poliszorbát 80 0,05
Injekciós minőségű vízzel kiegészítve 0,5 ml-re'vx
A címke szerinti 0,5 ml térfogatban lévő mennyiség A vizet a liofiiizálás alatt szublimáljuk A protein-tömegre számítva.
Liofili'zálás után az így kapott port tároljuk, és hat hónapon át a vett mintákat vízben oldjuk analizálás céljára, Az igy kapott oldatot protein-töaegtartalomra, a PEG-interf -erőn-alfa-konjugátum. konjugáció-fokára, bioaktivitásra és vizuális tisztaságra vizsgáljuk.. Az eredményeket a .2. táblázat matatja.
.ctrrnu;
'Stabififásiirfatek > w^wíjtówjw'wo wWwWÍ*
ide Hősér- séfclst Vírusellenes vizsgálat Protein tartalom A PEG-ffl tisztasága Leírás ;
[Hónapok °c x 10’ ? IS pg/floia* a kezd. Ui- ? § IFI 0 Egyéb
BÁíiola érték l-a -BG-ffl FEG-ÍFM
Sszdsti értek 4,33 70 85,0 85,0 3,90 98,13 1,31 íW
1 5 δ7 6ö 115 35,6 85,6 3,78 §8,20 2,10 0 CCS
K <'.,J 7,50 151 86,5 86,8 3,08 §3,76 2,50 6: ccs |
40 1,33 125 86,2 86,2 3,52 §2,11 4,37 0 CCS
3 5 6,68 116 §7,1 37,1 3,8« 38,2 2,25 0 CCS
2$ 6,55 115 38,0 36,0 93,62 2,2 0 CCS
j 6 5 6,20 109 §2,6 32,6 3,85 33,60 2,85 0 CCS
25 6,25 no 93,3 33,3 3,76 §2,36 3,20 0 CCS
5 5 6,85 120 §8,1 §8,1 3,53 98,82 2,38 8 CCS
25 5,75 101 §6,1 / §6,1 3,69 92,31 3,80 0 CCS
í 3
Η
A címke szerinti töltet ö,ó al/fiola
CCS: Fehér por; újra feloldás után tiszta, szIntelen oldat, lényegileg mentes látható részecskéktől *·** NE: nemzetközi egység
Az eredmények azt mutatják, hogy az össz-protsin-tömeg·tartalom a kilenc hónapos időszak alatt viszonylag stabilis. Ezen túlmenően, a monopegilált interferon~al£a~2b fokának megváltozása (vagyis lebomlás szabad interferonra és polimerre, vagy dípegilált interferon képzése) elhanyagolható. A sejtalapű viruseiienes vizsgálatként mért bioaktivitás lényegileg változatlan marad. A rekonstitnált oldatok a hat hónapos időszak alatt tiszták, színtelenek és látható részecskéktől mentesek maradnak,
Ez meglepően nagy stabilitást mutat a üofilizálás és az azt követő tárolás alatt.
A fentiekből világos, hogy a. találmány olyan készítményeket bocsát rendelkezésre, amelyek alkalmasak a PEG~inferieron--alfa~ •konjugátumok károsodástól való megvédésére a iicfliizálás és az azt követő tárolás alatt.

Claims (23)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Vizes készítmény, amely biztosítja PEG-interferon-alfa-kon jug át umo k stabilizálását liofiiizálás alatt és után, amely készítmény polietiléngiíkol (PEG) -interferon-alfa-konjugátumokat, puffért, stabilizátort, krloprotektánst és oldószert tartalmaz, ahol a krioprotektáns szacharóz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely stafcilxsátorként egy poli(oxi-1,2-etándíil;-származékot tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény,· amely puff érként .a. dínátrium-hidrogén-foszfát/nátrium-dihídrogén-foszfát puffér, nátrium-citrát/cítrömsav puffer és· nátrium-aoetát/ecetsav puffét által alkotott csoportból kiválasztott puffért tartalmaz.
  4. 4.. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely puf fér ként nátrium-foszfátot és oldószerként vizet tartalmaz.
  5. 5. & 4. igénypont .szerinti készítmény, amely nátrium-foszfátként vízmentes dínátrium-hi.drogén.-foszfátot és nátríum-díhidrogén-foszfát-díhidrátot tartalmaz.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely poli-(oxi-1, 2-etándiil;-származékként Polysorbate 8ö-at tartalmaz.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely EEG-ínterferon-alfa-kon japátomként egyetlen fajta .PBG-molekulákhoz kon jógáit egyetlen fajta interíeron-alía-molekulákat tartalmazó konjugátumot tartalmaz.
  8. 8. A ?., igénypont szerinti készítmény, amely interferon-alfa-molekula.'ként az interferon-alf a-2 a, interf er.on-alfa-2b, interíeron~alfa~2'C és konszenzus interferon által alkotott csoportból kiválasztott interferon-molekulát tartalmaz.
    S«. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely PEG-ként
    PEGi2000-7 tartalmaz.
    18. A 8. igénypont szerinti készítmény., amely interferon-alfa-molekulaként interferon-alfa-zb-t tartalmaz.
  9. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely PBS-molekúraként PBG^aoo-t tartalmaz, és az íjiterferon-alfa-zb-molekulák a FSGi2Qog~moiekolákhoz uretán-kötéssel kapcsolódnak.
  10. 12. A. 7, igénypont szerinti készítmény, amely PSG-interreron-alfa-konjugátumként helyzeti izomerek keverékét tartalmazza.
  11. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben a helyzeti izomerek egyike olyan ínterferon-alfa-2b-molekula, amely egy PEG^Qo-moleknlához egy, az interferon-alfa-zfo-moiskniában levő hísstidin-maradékon kapcsolódik.
  12. 14. A 4. igénypont szerinti készítmény, -amelyben a PEG-interferon-al.fa-ko.njugátum koncentrációja 0,03-2,0 mg interferon-alfa/ml,· a nátrium-foszfát koncentrációja 0,005-0,1 mo.l, a. pofi (o-xi—1,2-etándíil)'-származék koncentrációja 0,01-1,0 mg/ml és a szacharóz koncentrációja 20-100 mg/ml.
  13. 15. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a PE6-int-erferon-alía-konjugátum tömege 0,1 .mg interferon-alfa, a vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát tömege 0,75 mg, a nátrium“díhidrogén-foszfát-dihidrát tömege 0,75 mg, a szacharóz, tömege 4 0 mg és a víz térfogata 0,5 ml.
  14. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a PEG-interferon-aifa-konjugátum PEG^Qo-ínterferen-alía-zb-kon jugá tűm,
  15. 17. Vizes készítmény, amely biztosítja PSG-ínterferon-alfa-konjugárumok stabilizálását iiofiiizáiás alatt és után, amely készítmény EEGusoo-interferon~alfa~2'-b-~konjug.'átnmo.-t, vízmentes dinárr í um - hidrogén-foszfátot., n át r i um- d i h i d r o gén. - fos z f á t - d i h iára t ofc, ?Í.fí40ZüE/ZSZipZ5 szacharózt, Foiysorbate 8G~at és vizet tartalmaz, amelyben a PSGi2ooö“i^terferon.~aifa-2b-konj:ugátum tömege 0,1 mg interferon-alfa, a vízmentes dinátrium-hldrogén-foszfát tömege 0,75 mg, a nátrium-díhidrogén-foszfát-dihidrát tömege 0,7 5 mg, a szacharóz tömege 40 mg, a Folysorbate 80 tömege 0,05 mg és a víz térfogata 0,5 mi.
  16. 18. Eljárás líofiüzáit por előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítményt liofilizáiunk.
  17. 19. Liofilízált por, amely a 1-8. igénypont szerinti eljárással állítható elől
  18. 20. A 19. igénypont szerinti iio-filizált por, amely az interferon-alfa tömegére számítva 0,08 tömeg! 'PE6-inter.feron--alf.a- kon j agát úrnőt, 3-, 6 tömeg! nátrium-foszfátot, 0,12 tömeg % polí-foxi—1,2-e.t.ándi 11) -származékot és- 96,2: tömeg! szacharózt tartalmaz.
  19. 21. Eljárás PSG-interferon-alfa™ kon jugám-oldatok. előállítására, azzal jellemezve, hogy:
    a) előkészítünk, a 19. igénypont szerinti liofilízált port? és
    b) a liofilízált port vízzel oldattá újraoldjuk.
  20. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy steril vizet alkalmazunk.
  21. 23. Készlet, amely a 19. vagy 20. igénypont -szerinti liofí1izéit port tartalmazó fecskendőből vagy fiolából áll·.
  22. 24« A. 23. igénypont szerinti készlet, amely .még a por újraoidásához megfelelő térfogatú vizet is tartalmaz..
  23. 25. A 24. igénypont szerinti készlet, amely vízként steril vizet tartalmaz.
HU0101749A 1998-03-26 1999-03-24 Formulations for stabilization of peg-interferon alpha conjugates and method for preparation such formulations HU228877B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4890798A 1998-03-26 1998-03-26
PCT/US1999/004268 WO1999048535A1 (en) 1998-03-26 1999-03-24 Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101749A2 HUP0101749A2 (hu) 2001-11-28
HUP0101749A3 HUP0101749A3 (en) 2001-12-28
HU228877B1 true HU228877B1 (en) 2013-06-28

Family

ID=21957085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101749A HU228877B1 (en) 1998-03-26 1999-03-24 Formulations for stabilization of peg-interferon alpha conjugates and method for preparation such formulations

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1066059B1 (hu)
JP (3) JP3643034B2 (hu)
KR (1) KR100420642B1 (hu)
CN (1) CN1191863C (hu)
AR (1) AR014772A1 (hu)
AT (1) ATE297761T1 (hu)
AU (1) AU754002B2 (hu)
BR (1) BR9909087A (hu)
CA (1) CA2324467C (hu)
CO (1) CO5080738A1 (hu)
CZ (1) CZ302005B6 (hu)
DE (1) DE69925820T2 (hu)
ES (1) ES2241272T3 (hu)
HK (1) HK1029754A1 (hu)
HU (1) HU228877B1 (hu)
ID (1) ID28470A (hu)
IL (2) IL138221A0 (hu)
MY (1) MY119227A (hu)
NO (1) NO329916B1 (hu)
NZ (1) NZ506631A (hu)
PE (1) PE20000338A1 (hu)
PL (1) PL193286B1 (hu)
PT (1) PT1066059E (hu)
SK (1) SK285284B6 (hu)
TW (2) TWI250024B (hu)
WO (1) WO1999048535A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL138221A0 (en) * 1998-03-26 2001-10-31 Schering Corp Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
AR029160A1 (es) * 1999-04-08 2003-06-18 Schering Corp El uso del interferon-alfa pegilado para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de celula renal, un kit y el uso del mismo
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
JP2003520247A (ja) * 2000-01-24 2003-07-02 シェーリング コーポレイション 癌を処置するためのテモゾロミドとペグ化インターフェロンαとの組み合せ
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
US7455855B2 (en) 2000-04-03 2008-11-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Delivering substance and drug delivery system using the same
AR038535A1 (es) 2002-02-22 2005-01-19 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos y procesos para prepararlos y usarlos
AU2008201682B2 (en) * 2004-02-02 2011-02-24 Ambrx, Inc. Modified human interferon polypeptides and their uses
BRPI0513332A (pt) * 2004-08-12 2008-05-06 Schering Corp formulação de interferon peguilado estável
EP2234645B1 (en) 2007-12-20 2012-05-02 Merck Serono S.A. Peg-interferon-beta formulations
KR101303388B1 (ko) * 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
JP2015535238A (ja) * 2012-10-26 2015-12-10 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ペグインターフェロンα−２ｂの安定な医薬組成物
KR101736870B1 (ko) 2014-08-20 2017-05-18 한국코러스 주식회사 인터페론 접합체를 포함하는 복합체 및 이의 제조방법
DK3463308T3 (da) 2016-06-01 2022-01-31 Servier Ip Uk Ltd Formuleringer af polyalkylenoxid-asparaginase og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
CN112358541B (zh) * 2020-11-25 2022-04-01 广州迪澳医疗科技有限公司 一种重组人γ-干扰素的冻干保护剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
EP0730470B1 (en) * 1993-11-10 2002-03-27 Enzon, Inc. Improved interferon polymer conjugates
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
EP1516628B1 (en) * 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
DK0858343T3 (da) * 1995-11-02 2004-05-10 Schering Corp Kontinuerlig lavdosis cytokininfusionsterapi
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
IL138221A0 (en) * 1998-03-26 2001-10-31 Schering Corp Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2324467A1 (en) 1999-09-30
PT1066059E (pt) 2005-10-31
JP2005104985A (ja) 2005-04-21
CO5080738A1 (es) 2001-09-25
CN1191863C (zh) 2005-03-09
ID28470A (id) 2001-05-24
KR100420642B1 (ko) 2004-03-02
DE69925820D1 (de) 2005-07-21
CZ20003315A3 (cs) 2001-04-11
NO20004785D0 (no) 2000-09-25
EP1066059B1 (en) 2005-06-15
NZ506631A (en) 2003-03-28
WO1999048535A1 (en) 1999-09-30
NO329916B1 (no) 2011-01-24
CA2324467C (en) 2002-11-05
HUP0101749A3 (en) 2001-12-28
AU754002B2 (en) 2002-10-31
JP4580744B2 (ja) 2010-11-17
TWI250024B (en) 2006-03-01
ATE297761T1 (de) 2005-07-15
PE20000338A1 (es) 2000-05-16
JP3643034B2 (ja) 2005-04-27
CN1295484A (zh) 2001-05-16
TWI243057B (en) 2005-11-11
PL345568A1 (en) 2001-12-17
HK1029754A1 (en) 2001-04-12
IL138221A (en) 2007-12-03
JP2002507583A (ja) 2002-03-12
AR014772A1 (es) 2001-03-28
PL193286B1 (pl) 2007-01-31
TW200536557A (en) 2005-11-16
SK14262000A3 (sk) 2001-04-09
ES2241272T3 (es) 2005-10-16
NO20004785L (no) 2000-09-25
KR20010034654A (ko) 2001-04-25
MY119227A (en) 2005-04-30
CZ302005B6 (cs) 2010-09-01
IL138221A0 (en) 2001-10-31
DE69925820T2 (de) 2006-05-18
SK285284B6 (sk) 2006-10-05
EP1066059A1 (en) 2001-01-10
BR9909087A (pt) 2000-12-05
AU3181299A (en) 1999-10-18
HUP0101749A2 (hu) 2001-11-28
JP2003221345A (ja) 2003-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6250469B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
HU228877B1 (en) Formulations for stabilization of peg-interferon alpha conjugates and method for preparation such formulations
US6264990B1 (en) Stable protein and nucleic acid formulations using non-aqueous, anhydrous, aprotic, hydrophobic, non-polar vehicles with low reactivity.
AU708337B2 (en) Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JP5138699B2 (ja) Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物
KR20110086583A (ko) 제8 인자 제형
JP5563475B2 (ja) Ｐｅｇインターフェロン−ベータ製剤
ES2365832T3 (es) Composiciones que comprenden conjugados de peg-interferón alfa y rafinosa como crioprotector.
US5609868A (en) Pharmaceutical compositions comprising hybrid α-interferon
CN115364060A (zh) 一种冻干药物制剂及其用途
MXPA00007209A (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
CN1511848A (zh) 支链聚乙二醇-集成干扰素复合物及制剂
KR20020063882A (ko) 신규한 에리트로포이에틴 자극 단백질에 대한 생분해성미세입자

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US