FI93309B - Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini- -interferonikompleksin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini- -interferonikompleksin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93309B FI93309B FI893929A FI893929A FI93309B FI 93309 B FI93309 B FI 93309B FI 893929 A FI893929 A FI 893929A FI 893929 A FI893929 A FI 893929A FI 93309 B FI93309 B FI 93309B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- protamine
- zinc
- glycine
- complex
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 27
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 27
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 17
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 10
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- -1 pH is adjusted Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
93309
Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini-a-interferonikom-pleksin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett stabilt zink-protamin-a-interferonkomplex 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä stabiilin sinkki-protamiini-a-interferonikompleksin valmistamiseksi.
Injisoitavat farmaseuttiset formulaatiot ovat alalla yleisesti tunnettuja. Kts. Remington's Pharmaceutical Sciences. 10 Mack Publishing Company, Easton, PA 16. painos, 1980. Tällaiset formulaatiot ovat tavallisesti dispersioina, kuten kolloideina, emulsioina ja suspensioina. Viime aikoina on käytetty hitaasti vapauttavia, injisoitavia formulaa-tioita, jotka sisältävät polymeerejä.
15
Vesipitoiset tai veden kanssa sekoittuvat suspensiot kuuluvat tyypillisiin hitaasti vapauttaviin, injisoitaviin for-mulaatioihin, mutta näillä suspensioilla on usein stabii-lisuusongelmia eikä niillä ehkä saada aktiivisen aineen 20 riittävän pitkää retentioaikaa formulaatiossa. Tämä johtuu joko siitä, että dispersio hajoaa tai siitä, että dispersio liukenee liiaksi ympäröiviin kehon nesteisiin (esimerkiksi verenkiertosysteemi ja imusolmusysteemi).
25 Eräs esimerkki menestyksellisestä, vesipohjaisesta hitaasti vapauttavasta suspensiosta on protamiini-sinkki-insu-liinisuspensio. United States Pharmacopeia (USP) kertoo suspension olevan standardiformulaation, joka sisältää 40 - 100 USP insuliiniyksikköä sinkin (0,15 - 0,25 mg 30 sinkkiä/100 USP insuliiniyksikköä) ja protamiini (1 - 1,5 mg protamiini/100 USP insuliiniyksikköä) vesiliuoksen, pH 7,1 - 7,4 ml kohti. pH ylläpidetään tyypillisesti 0,15 - 0,25 %:lla (paino/paino) kaksiemäksistä natrium-formulaattia, ja formulaatio sisältää myös 1,4 - 1,8 % 35 (paino/tilavuus) glyseriiniä ja 0,18 - 0,22 % (paino/tila-vuus) kresolia tai 0,22 - 0,28 % (paino/tilavuus) fenolia.
2 93309
Insuliinin konsentraatiosta ja potilaan vasteesta riippuen yksi ruiske vapauttaa insuliinia 3 päivään asti.
Interferonit ovat perheproteiineja, joilla on virustenvas-5 täinen aktiivisuus tiettyjä viruksia vastaan ja syövänvas-tainen aktiivisuus tiettyjä syöpiä vastaan. Interferoneihin kuuluvat luonnonmukaiset tai rekombinantit alfa (leukosyytti) , beta (fibroplasti) ja gamma (immuuni)-interferonit, mutta tämän keksinnön mukaisissa seoksissa käytetään mie-10 luummin alfa-interferoneja. Ihmisen alfa-interferoni on luonnossa esiintyvä vähintään 11 komponentin, mukaanlukien nk. alfa! ja alfa2-interferonien seos. Näistä kahdesta tässä keksinnössä käytetään mieluummin jälkimmäistä. Ihmisen alfa-interferoni, jolla on samankaltaisia biologisia 15 ominaisuuksia kuin luonnossa esiintyvällä alfa-interferonilla, voidaan tehdä myös rekombinanttimenetelmillä. Rubenstein, Biochem. Biophys. Acta.. 695. 5-16 (1982); Nagata et ai., Nature. 284. 316 - 320 (1980); EP 32.234, ja US-patentti 4.289.690 ovat julkaisseet alfa2-interferonin 20 valmistusmenetelmiä. Tämän keksinnön piiriin sisältyvät myös nk. alfa-hybridi-interferonit, joissa on liitetty toisiinsa kahden tai useamman natiinin α-interferonilajin fragmentit (kts. esimerkiksi EP 51.873). α-interferonin parenteraalisen antamisen on ilmoitettu olevan tehokas 25 Kaposi'n sarkooman, tyvisolusyövän, multippelimyelooman ja virussyylien hoidossa. Alan ammattimiehet voivat helposti määrittää alfa-interferonin tehokkaan annoksen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että se 30 käsittää seuraavat vaiheet: a) säädetään liuenneen lyofilisoidun a-interferonin 2.106 - 200.106 kansainvälisiä yksiköitä sisältävän liuoksen pH-arvoon 7,5 - 8,5 puskurissa, joka sisältää 0 - 50 mg glysiinia/ml ja ihmisseerumialbumiinia/ml; mieluummin 35 pH 8,2, ja joka valinnaisesti sisältää ihmisen seerumialbu-miinia ja/tai glysiiniä; n 3 93309 b) a-interferonin puskuroitu liuos saatetaan reagoimaan 0,25 - 5 mg:n kanssa vapaata protamiiniemästä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa sekoittaen ja lisätään 1 - 20 mg sinkkisuolaa sekoittaen, joka sinkki-5 suola lisätään samanaikaisesti vapaan protamiiniemäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan lisäämisen kanssa tai tämän lisäämisen jälkeen.
Kun tunnetun sinkki-protamiini-insuliini-kompleksin liu-10 kenemattomuus perustuu näihin kolmeen komponenttiin, esillä olevan keksinnön mukainen sinkki-protamiini-a-interferoni-kompleksi sisältää mieluummin myös toista proteiinia, ihmisen seerumialbumiinia, jotta liukenematon kompleksi muodostuisi maksimaalisesti, ja se voi yllättäen sisältää 15 jopa mooliylimäärän glysiiniä, sinkkikelaattoria. Eräässä suositellussa menetelmässä, jolla esillä olevan keksinnön mukainen liukenematon kompleksi muodostetaan, lisätään protamiinia liuokseen ennen sinkkiä, jotta varmistettaisiin se, että liukoista proteiinia pysyy minimimäärä supernatan-20 tissa, ja jotta varmistettaisiin se, että liukenematon kompleksi on hienojakoisina kolloidaalisina hiukkasina, jotka pysyvät dispersiossa pidemmän aikaa, eikä suurina kolloidaalisina kasaumina, jotka laskeutuvat helposti. Liukenemattoman kompleksin toisessa suositellussa muodosta-25 mismenetelmässä lisätään samanaikaisesti protamiinia ja sinkkiä.
Taulukossa 1 on annettu tulokset, kun jätetään pois eri komponentit ja sinkin ja protamiinin lisäämisjärjestyksen 30 vaikutus, kun seos sisältää 1 mg HSA/ml, 0,1 mg a-interfe-ronia (IFN)/ml ja 20 mg glysiiniä (G)/ml 0,02M fosfaatti-puskurissa (p) ; lisäämällä sinkki ensin päästään 5 %:iin liukoista proteiinia, kun taas lisäämällä ensin protamiinia päästään alle 1 % liukoiseen proteiiniin. Pystyrivit 3, 4 35 ja 5 osoittavat, että ilman puskuria ja glysiiniä ja ilman ihmisen seerumialbumiinia, ei vastaavasti muodostu kompleksia maksimaalinen määrä, koska kussakin näissä yhdistel- 4 93309 missä päästään vähintään 5 % liukoiseen proteiiniin. Vaikkakin pystyrivi 2 osoittaa, että glysiinin läsnäolo ei ole välttämätöntä maksimaalisesti liukenemattoman kompleksin muodostumiselle, pystyrivi 1 osoittaa, että glysiini ei ole 5 kompleksille haitallinen huolimatta sen sinkkiä gelatoivis-ta ominaisuuksista, mikäli protamiini lisätään ennen sinkkiä .
TAULUKKO 1 10
Liukoisen proteiinin havaitun määrän riippuvuus koostumuksesta ia sinkin/protamiinin lisäämisiäriestvksestä
Yhd.
15 Lisäämis- HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN HSA/IFN IFN
järjestys (p/G)_(pj_(H2Q/G)_(H2Q]_iH2Ql.
Zn/protamiini 5% <1% 10% 5% 5%
Protamiini/Zn <1% <1% >10% 5% 5% 20 Glysiiniä on mukana esillä olevassa keksinnössä 0-50 mg/ml, koska sitä on mukana siinä lyofilisoidus-sa interferonissa, jota mieluummin käytetään tämän keksinnön mukaisten seosten valmistamiseen. Kts. US-patent-ti 4.496.537, jossa biologisen stabiilisuuden takaamiseksi 25 lisätään interferoniliuoksiin puskuria, glysiiniä ja ihmisen seerumialbumiinia ennen lyofilisointia.
Liukenemattoman kompleksin muodostuminen on tasapainoilmiö. Kuten taulukosta 1 havaitaan, lähes täydellinen liukenemat-30 tomuus (so. 99 %) voidaan saavuttaa, kun halutaan maksimoida hitaasti vapautuminen. Kuitenkin, jos tietyn liukoisen jakeen halutaan vapautuvan välittömästi, komponenttien suhdetta voidaan muuttaa tai mieluummin muutetaan pH-arvoa. Liukenemattoman kompleksin muodostuminen on maksimaalista, 35 kun interferoniliuos on säädetty pH-arvoon 8,0 - 8,4, mieluummin 8,2, mutta pH-arvon säätö välille pH 7,5 ja 8,5 sallii liukoisten lajien muodostumisen, jolloin alfa-interferonia vapautuu välittömästi. Taulukossa 2 on esitetty 11 5 93309 pH-arvon muutoksista johtuva kompleksin muodostumisen muuttuminen.
TAULUKKO 2 5 LIUKENEMATTOMAN KOMPLEKSIN MUODOSTUMINEN vs pH Sidonta
700 nm_pH
10 0,2 7,0 1,12 7,5 2.64 8,0 2.64 8,3 2,44 8,4 15 1,80 8,6
Alfa-interferonin vapautumista komplekseista ei voida mitata in vitro, koska laimentaminen ei sitä tee liukenevaksi vaan pikemminkin fysiologisten gelatointiaineiden 20 korvaantuminen sekä seerumialbumiini. Vapautumisnopeus in vivo voidaan mitata käyttämällä radio-jodattua alfa-interferonia ja seuraamalla radioaktiivisuuden häviämistä injisointikohdassa ja radioaktiivisuutta seerumissa ja virtsassa. Tällaiset rotilla suoritetut testit osoittivat 25 hitaasti tapahtuvan vapautumisen kestävän yli 2 viikkoa.
Alfa-interferonin määrä keksinnön mukaisissa formulaatiois-sa on 2 x 106 - 200 x 106 kansainvälistä yksikköä (I.U.) kompleksin ml kohti, mieluummin 2 x 107 I.U./ml.
30
Sinkki voidaan tuottaa 1 - 20 mg:na sinkkisuolaa/ml, jolloin sinkkisuola voi olla valittu sinkkiasetaatista, sink-kikloridista tai sinkkisulfaatista. Näistä suositellaan sinkkiasetaattia.
35
Protamiini voidaan tuoda 0,25 - 5 mg, mieluummin 2,5 mg protamiinina/ml, jolloin protamiini on valittu vapaasti 6 93309 protamiini-emäksestä, protamiinikloridista, protamiinifos-faatista tai protamiinisulfaatista. Näistä suositeltu on sulfaatti.
5 Ihmisen seerumialbumiinia on mukana konsentraatiovälillä 0-10 mg/ml, mieluummin 0,5-1 mg/ml.
Mitä tahansa kemiallisesti ja farmaseuttisesti yhteensopivaa puskuria voidaan käyttää interferoniliuoksen valmis-10 tamiseen. Näistä suositeltu on fosfaattipuskuri. Interfe-roniliuoksilla on maksimaalinen stabiilisuus pH-välillä 6,5 - 8,0, mieluummin välillä 7,0 - 7,4 (kts. US-patentti 4.496.537). Ennen kompleksin muodostumista käytetään interferoniliuoksen pH-arvon säätämiseen välillä 7,5 - 8,5 mie-15 luummin natriumhydroksidia. Puskurointlaineella ei saa olla voimakasta affiniteettia sinkin suhteen, koska tämä pyrkisi poistamaan sinkkiä kompleksista. Sinkkiin kohdistuvan affiniteetin puute on erityisen tärkeää, kun mukana on glysii-niä, koska glysiini on sinkin kelaattori; kun glysiini ei 20 ole mukana, voidaan sallia, että puskurilla on jonkin verran affiniteettia sinkin suhteen. Puskuria, jolla on jonkin verran affiniteettia sinkkiin (esimerkiksi sitraattia tai asetaattia), voidaan käyttää, kun halutaan lisätä liukoista jaetta, joka välittömästi vapauttaa interferonia.
25
Eräässä hyvänä pidetyssä esillä olevan keksinnön mukaisen liukenemattoman kompleksin valmistusmenetelmässä rekonsti-tuoidaan US-patentissa 4.496.537 kuvatulla tavalla valmistettu lyofilisoitu alfa-interferoninäyte liuoksella, joka 30 sisältää sinkkiasetaattia ja protamiinisulfaattia halutussa pH-arvossa. Seuraavassa on annettu esimerkkejä lyofilisoi-dun alfa-interferonin ja rekonstituoidun kompleksin valmistamisesta .
35 il 7 93309 ESIMERKKI 1
LYQFILISOITU ALFA-INTERFERONI
Lvofilisointiliuos mg/ml 5 Alfa-l-interferoni 2 x 107 I.U.
Natriumfosfaatti, kaksiemäksinen, vedetön reagenssi 2,27
Yksiemäksinen natriumfosfaatti, USP 0,55
Glysiini, USP 20,0 10 Albumiini, ihmis, USP 1,0
Injektiovesi, USP q.s. ad 1,0 ml
Lisätään osa injektiovedestä (USP) sopivaan, sekoittimella varustettuun astiaan. Sen jälkeen lisätään ja liuotetaan 15 samalla sekoittaen natriumfosfaatti (kaksiemäksinen, vedetön reagenssi); yksiemäksinen natriumfosfaatti (USP); albumiini (ihmis-, USP) ja alfa-2-interferoni. Panos säädetään lopputilavuuteen injektiovedellä (USP).
20 Steriilissä paikassa suodatetaan liuos aseptisesti steriloituun astiaan steriloidun 0,2 mikronin suodattimen läpi, joka on pesty ja jonka ehjyys on testattu. Suodattimen ehjyys testataan suodattamisen jälkeen.
25 Liuos käytetään aseptisesti steriloituihin pulloihin, käytetyt pullot laitetaan steriloituun lyofilisaattoriin ja liuos lyofilisoidaan. Pullot suljetaan aseptisesti, sulatetaan ja reuna käännetään.
8 93309 ESIMERKKI 2
ALFA-INTERFERONIKOMPLEKSI
Ainesosat mg/ml 5 Lyofilisoitu alfa2-interferoni-pullo (kts. esimerkki 1) Sinkkiasetaatti 4,0
Protamiinisulfaatti 2,5
Natriumhydroksidi 0,6
Injektiovesi, q.s. 1 ml 10
Lyofilisoitu alfa2-interferoni liuotetaan osaan injektio-vettä. pH säädetään arvoon 8,2 natriumhydroksidilla. Lisätään protamiinisulfaatti ja sekoitetaan; lisätään sinkkiasetaatti ja sekoitetaan. Tämä kaikki säädetään lopputi-15 lavuuteen jäljellä olevalla injektiovedellä. Natriumhydroksidi, protamiinisulfaatti ja sinkkiasetaatti lisätään parhaiten väkevinä vesiliuoksina (esimerkiksi protamiinin tapauksessa 100 mikrolitraa 25 mg/ml vesiliuosta).
20 Tämän keksinnön mukaisen kompleksin muodostamiseen voidaan käyttää alfa-interferonin kantaliuoksia (so. lyofilisoimat-tomia) tai muita sopivia alfa-interferoninäytteitä. Mieluummin käytetään samaa komponenttien lisäämisjärjestystä kuin edellä on kuvattu, so. fosfaattipuskuri, HSA ja gly-25 siini lisätään vesipitoiseen alfa-interferoniin, pH säädetään, lisätään protamiini, lisätään sinkki ja liuos säädetään lopputilavuuteen.
Il
Claims (1)
- 93309 Patenttivaatimus Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini-a-interferonikomp-leksin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se 5 käsittää seuraavat vaiheet: a) säädetään liuenneen lyofilisoidun a-interferonin 2.106 - 200.106 kansainvälisiä yksiköitä sisältävän liuoksen pH-arvoon 7,5 - 8,5 puskurissa, joka sisältää 0 - 50 mg glysiinia/ml ja ihmisseerumialbumiinia/ml; mieluummin 10 pH 8,2, ja joka valinnaisesti sisältää ihmisseerumialbumii-nia ja/tai glysiiniä; b) a-interferonin puskuroitu liuos saatetaan reagoimaan 0,25 - 5 mg:n kanssa vapaata protamiiniemästä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa sekoittaen ja 15 lisätään 1 - 20 mg sinkkisuolaa sekoittaen, joka sinkki- suola lisätään samanaikaisesti vapaan protamiiniemäksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan lisäämisen kanssa tai tämän lisäämisen jälkeen. 93309 Förfarande för framställning av ett stabilt zink-protamin-ό-interferonkomplex, kännetecknat därav, att 5 det orafattar följande steg: a) justering av en loaning av 2.106 - 200.106 internatio-nella enheter av upplöst lyofiliserat a-interferon till ett pH-värde av 7,5 - 8,5, i en buffert innehällande 0 - 50 mg glycin/ ml och 0 - 10 mg humant serumalbumin/ml; företrä- 10 desvis pH 8,2, och som alternativt innehäller humanseruma1-burnin och/eller glycin; b) omsättning av α-interferonets buffrade lösning med 0,25 - 5 mg fri proteinbas eller dess farmaceutiskt accep-tabla salt under omrörning och tillsättning av 1 - 20 mg 15 zinksalt under omrörning, vilket zinksalt tillsätts samti-digt med eller efter tillsättningen av den fria protamin-basen eller dess farmaceutiskt acceptabla sait. Il
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/018,243 US4853218A (en) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
| US1824387 | 1987-02-24 | ||
| US8800410 | 1988-02-23 | ||
| PCT/US1988/000410 WO1988006456A1 (en) | 1987-02-24 | 1988-02-23 | Stable interferon complexes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893929L FI893929L (fi) | 1989-08-22 |
| FI893929A0 FI893929A0 (fi) | 1989-08-22 |
| FI93309B true FI93309B (fi) | 1994-12-15 |
| FI93309C FI93309C (fi) | 1995-03-27 |
Family
ID=21786960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893929A FI93309C (fi) | 1987-02-24 | 1989-08-22 | Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini- -interferonikompleksin valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853218A (fi) |
| EP (2) | EP0281299B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0611712B2 (fi) |
| KR (1) | KR940001372B1 (fi) |
| AT (1) | ATE76580T1 (fi) |
| AU (1) | AU608584B2 (fi) |
| CA (1) | CA1316105C (fi) |
| DE (1) | DE3871407D1 (fi) |
| DK (1) | DK167048B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032009T3 (fi) |
| FI (1) | FI93309C (fi) |
| GR (1) | GR3005358T3 (fi) |
| HU (1) | HU201881B (fi) |
| IE (1) | IE61340B1 (fi) |
| IL (1) | IL85523A (fi) |
| MX (1) | MX9203328A (fi) |
| MY (1) | MY103212A (fi) |
| NO (1) | NO173279C (fi) |
| NZ (1) | NZ223598A (fi) |
| OA (1) | OA09737A (fi) |
| PT (1) | PT86810B (fi) |
| WO (1) | WO1988006456A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA881258B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5028422A (en) * | 1986-05-27 | 1991-07-02 | Schering Corporation | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
| CA1295243C (en) * | 1986-05-27 | 1992-02-04 | Daniel J. Tanner | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
| ATE90205T1 (de) * | 1987-09-08 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Wasserunloesliche cytokine. |
| MX9203319A (es) * | 1990-06-04 | 1992-07-31 | Schering Corp | Metodo para la preparacion de cristales de alfa-2 interferona. |
| US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US6514533B1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
| US5711968A (en) * | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
| JPH08503950A (ja) * | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
| US5441734A (en) * | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| AU706180B2 (en) * | 1994-07-25 | 1999-06-10 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release of metal cation-stabilized interferon |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
| AU710347B2 (en) * | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
| ES2256898T3 (es) * | 1996-12-20 | 2006-07-16 | Alza Corporation | Composicion de gel y procedimientos. |
| US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| US20030211974A1 (en) * | 2000-03-21 | 2003-11-13 | Brodbeck Kevin J. | Gel composition and methods |
| US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
| WO2003041684A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
| CN100446809C (zh) * | 2001-11-14 | 2008-12-31 | 阿尔扎有限公司 | 可注射的长效组合物 |
| MXPA04004665A (es) * | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectable y uso de los mismos. |
| US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| TWI353854B (en) | 2002-06-25 | 2011-12-11 | Alza Corp | Short duration depot formulations |
| CA2494342A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-12 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
| US8501215B2 (en) | 2002-07-31 | 2013-08-06 | Guohua Chen | Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof |
| DE60325511D1 (de) * | 2002-11-06 | 2009-02-05 | Alza Corp | Depot-formulierungen mit verzögerter freisetzung |
| DK1581251T3 (da) * | 2002-12-31 | 2016-06-27 | Althea Tech Inc | Krystaller af humant væksthormon og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
| US20070184084A1 (en) * | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
| EP1643968A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-04-12 | ALZA Corporation | Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing |
| US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
| US20050281879A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
| US7812049B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
| US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
| JP2009521486A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ポリカチオン錯化タンパク質結晶を含む組成物およびこれを使用した治療法 |
| US7753078B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick with an integral pressure sensor and an outlet port |
| US7753077B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick for electrically operating valves |
| JP4889782B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2012-03-07 | 株式会社マルハニチロ食品 | プロタミン及び／またはその塩と酸性高分子化合物とを含む生理活性複合体及びその用途 |
| US9050370B2 (en) | 2009-01-28 | 2015-06-09 | Smartcells, Inc. | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
| CA2812102A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-06-07 | Durect Corporation | Biodegradable drug delivery composition |
| EP3079668A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-10-19 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| EP4090353A4 (en) | 2020-01-13 | 2023-08-09 | Durect Corporation | DELAYED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS WITH REDUCED IMPURITIES AND RELATED PROCEDURES |
| JP2024503402A (ja) | 2021-01-12 | 2024-01-25 | デュレクト コーポレーション | 徐放性薬物送達システム及び関連の方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1282504A (fr) * | 1954-06-03 | 1962-01-27 | Novo Terapeutisk Labor As | Procédé de production de suspensions stables d'insuline zinc-protamine |
| US3912807A (en) * | 1974-04-18 | 1975-10-14 | American Home Prod | Treatment of diabetes using somatostatin and insulin |
| IN150740B (fi) * | 1978-11-24 | 1982-12-04 | Hoffmann La Roche | |
| EP0032134B2 (en) * | 1980-01-08 | 1993-10-13 | Biogen, Inc. | Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing human interferon-alpha like polypeptides |
| ES506955A0 (es) * | 1980-11-10 | 1983-02-01 | Genentech Inc | Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral. |
| EP0082481B2 (en) * | 1981-12-23 | 1990-09-12 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
| US4605555A (en) * | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
-
1987
- 1987-02-24 US US07/018,243 patent/US4853218A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-19 MY MYPI88000169A patent/MY103212A/en unknown
- 1988-02-23 NZ NZ223598A patent/NZ223598A/xx unknown
- 1988-02-23 ES ES198888301500T patent/ES2032009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 KR KR1019880701321A patent/KR940001372B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 ZA ZA881258A patent/ZA881258B/xx unknown
- 1988-02-23 DE DE8888301500T patent/DE3871407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 IL IL85523A patent/IL85523A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 AU AU13946/88A patent/AU608584B2/en not_active Ceased
- 1988-02-23 EP EP88301500A patent/EP0281299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 JP JP63502283A patent/JPH0611712B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 AT AT88301500T patent/ATE76580T1/de active
- 1988-02-23 IE IE48088A patent/IE61340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 WO PCT/US1988/000410 patent/WO1988006456A1/en not_active Ceased
- 1988-02-23 HU HU881926A patent/HU201881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 CA CA000559620A patent/CA1316105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 PT PT86810A patent/PT86810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 EP EP88902309A patent/EP0375678A1/en active Pending
- 1988-10-14 NO NO884596A patent/NO173279C/no unknown
- 1988-10-19 DK DK582188A patent/DK167048B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-22 FI FI893929A patent/FI93309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-24 OA OA59633A patent/OA09737A/en unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203328A patent/MX9203328A/es unknown
- 1992-08-06 GR GR920401691T patent/GR3005358T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93309B (fi) | Menetelmä stabiilin sinkki-protamiini- -interferonikompleksin valmistamiseksi | |
| US4992419A (en) | Stabilized erythropoietin preparations | |
| EP0193372A2 (en) | Intranasally applicable powdery pharmaceutical composition | |
| US4871538A (en) | Insoluble copper-alpha interferon complex | |
| EP1641486B1 (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| SK862004A3 (en) | Liquid formulation comprising cetuximab and a fatty acid ester of polyoxyethylene sorbitan | |
| EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
| CS240957B2 (en) | Production method of stabile solution containing iron and selenium | |
| JP4887281B2 (ja) | 液体エリスロポエチン製剤 | |
| EP1370300B1 (en) | Manufacturing process to control particle size of macroaggregate albumin particles | |
| RU2362581C2 (ru) | Состав раствора эритропоэтина | |
| KR20250070034A (ko) | 오렐라닌 제제 | |
| US20160095904A1 (en) | Stabilized liquid formulation | |
| HK1093012B (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
| MXPA06005791A (en) | Erythropoietin solution formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING CORPORATION |