NO173279B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks Download PDFInfo
- Publication number
- NO173279B NO173279B NO88884596A NO884596A NO173279B NO 173279 B NO173279 B NO 173279B NO 88884596 A NO88884596 A NO 88884596A NO 884596 A NO884596 A NO 884596A NO 173279 B NO173279 B NO 173279B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interferon
- zinc
- protamine
- complex
- glycine
- Prior art date
Links
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 22
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims description 19
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title description 16
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 16
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 5
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- -1 zinc salt Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et løselig zink-protamin-a-interferonkompleks som er anvendbart som en initierbar doseringsform med langvarig frigivelse for administrering av a-interferon.
Initierbare farmasøytiske formuleringer er velkjent innen faget. Se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16. utgave, 1980. Vanligvis
er slike formuleringer i form av dispersjoner slik som kol-loider, emulsjoner og suspensjoner. Mer nylig har initier-
bare formuleringer med langvarig frigivelse omfattende poly-merer blitt anvendt.
Typiske initierbare formuleringer med langvarig frigivelse innbefatter vandige eller vann-blandbare suspensjoner, men slike suspensjoner utviser ofte stabilitetsproblemer og kan ikke tilveiebringe tilstrekkelig lang retensjonstid av den aktive bestanddel i formuleringen, enten fordi dispersjonen brytes ned eller fordi dispersjonen er for løselig i de omgivende kroppsvæsker (eksempelvis blod og lymfesyste-mene ) .
Et eksempel på en vellykket vandig basert suspensjon
med langvarig frigivelse er protamin-zink-insulinsuspensjon. United States Pharmacopeia (USP) inntredelsesangivelsene for suspensjon indikerer en standardformulering inneholdende 40-100 USP Insulin-enheter/ml av en vandig løsning av zink (0,15
til 0,25 mg zink/100 USP Insulin-enheter) og protamin (1 til 1,5 mg protamin/100 USP Insulin-enheter) ved pH 7,1 til 7,4. Typisk er pH opprettholdt med 0,15 til 0,25% (w/v) dibasisk natriumfosfat, og formuleringen inneholder også 1,4 til 1,8%
(w/v) glycerol og 0,18 til 0,22% (w/v) cresol eller 0,22 til 0,28% (w/v) fenol. Avhengig av insulinkonsentrasjonen og pa-sientens respons kan en injeksjon frigi insulin i opptil 3 dager.
Interferonet er en familie av proteiner som .utviser antiviral aktivitet overfor visse vira og anticanceraktivitet overfor visse cancere. Interferoner innbefatter naturlig eller rekombinant a-(leukocytt) , (3-( f ibroblast) og gamma-( immun )-interferon, men a-interferoner foretrekkes for anvendelse i komplekset fremstilt ifølge oppfinnelsen. Humant a-interferon er en naturlig forekommende blanding av minst elleve komponenter, innbefattende de som er betegnet som ax- og a2-interferon, hvor den sistnevnte er mer foretrukket.
Humant a-interferon som utviser biologiske egenskaper lik
det naturlig forekommende oc-interferon kan fremstilles ved rekombinante metoder. Rubenstein, Biochem. Biophys. Acta., 695, 5-16 (1982); Nagata et al.. Nature, 284, 316-320 (1980); EP 32,134 og US patentskrift nr. 4 289 690 beskriver metoder for fremstilling av -interferon. Også innbefattet innen oppfinnelsens ramme er de såkalte cx-hybridinterferoner hvori fragmenter av to eller flere naturlige a-interferonarter er forbundet (se f.eks. EP 51,873). Parenteral administrering av o<2-interferon er blitt rapportert å være effektiv ved behand-ling av Kaposis sarcoma, basal cellecarcinoma, multippel mye-loma og virusvorter. Den effektive dose av a-interferon kan lett bestemmes av fagmannen.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt zink-protamin-a-interferonkompleks. Selv om det kjente zink-protamin-insulinkompleks er avhengig av disse tre komponenter for uløseliggjørelse, omfatter zink-protamin-a-interferonkomplekset fremstilt ifølge oppfinnelsen også et andre protein, HSA, for å oppnå maksimal dannelse av uløselig kompleks, og kan overraskende inneholde opptil et molart overskudd av glycin, en zinkchelator.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: a) justering av en løsning av 2«IO<6> - 200«IO<6> internasjonale enheter av oppløst lyofilisert a-interferon til en pH på 7,5 til 8,5, i en buffer inneholdende 0 til 50 mg glycin/ml og 0 til 10 mg humant serumalbumin/ml; b) omsetning av den angitte bufrede løsning av a-interferon med 0,25 til 5 mg protaminfri base eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav med omrøring og tilsetning av 1 til 20 mg av et zinksalt med omrøring, idet det angitte zinksalt tilsettes samtidig med eller etter tilsetningen av den angitte protaminfrie base eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
Tabell 1 i det følgende viser resultatene av å utelate forskjellige komponenter, og effekten av tilsetningsrekkeføl-gen av zink og protamin for et preparat omfattende 1 mg HSA/ml, 0,1 mg a-interferon (IFN)/ml og 20 mg glycin (G)/ml i 0,02
M fosfatbuffer(p). Spalte 1 viser effekten av tilsetnings-rekkefølgen, idet tilsetning av zink først resulterer i 5% løselig protein, mens tilsetning av protamin først resulterer i mindre enn 1% løselig protein. Spalte 3, 4 og 5 viser at i fravær av buffer, fravær av buffer og glycin og fravær av HSA dannes ikke en maksimal mengde av kompleks, da minst 5% løselig protein foreligger i hver av disse kombinasjoner.
Selv om spalte 2 viser at nærvær av glycin ikke er nødvendig for å danne et kompleks med maksimal uløselighet, viser spalte 1 at glycin ikke er skadelig for komplekset til tross for dets zinkchelaterende egenskaper, så lenge protamin tilsettes før zink.
Glycin er tilstede i 0 til 50 mg/ml som et resultat av dets nærvær av lyofilisert interferon som anvendes for å fremstille kompleksene. Se US patentskrift 4 496 537, hvori en buffer, glycin og HSA tilsettes til interferonløsningen før lyofilisering for å sikre biologisk stabilitet.
En uløselig kompleksdannelse er et likevektsfenomen,
og som det fremgår i tabell 1 kan praktisk talt fullstendig uopp-løseliggjørelse (dvs. 99%) oppnåes for å maksimere en langvarig frigivelse. Hvis imidlertid en viss løselig fraksjon ønskes for øyeblikkelig frigivelse, kan forholdet mellom - komponentene forandres, eller fortrinnsvis pH-justeres. Maksimal dannelse av uløselig kompleks oppnåes når interferon-løsningen justeres til pH 8,0 til 8,4, fortrinnsvis pH 8,2,
men justering av pH til mellom pH 7,5 og 8,5 vil muliggjøre dannelse av løselige deler for umiddelbar frigivelse av a-in-terf eron. Den følgende tabell 2 viser variasjonen i kompleksdannelse på grunn av forandringer i pH.
Frigivelse av a-interferon fra komplekset er ikke mål-bart in vitro da det ikke oppløseliggjøres ved fortynning, men snarere ved fortrengning ved fysiologiske chelatorer såvel som serumalbumin. In vivo frigivelsesgraden kan måles ved anvendelse av radioiodert a-interferon og overvåkning av forsvinningen av radioaktivitet ved injeksjonsstedet og nærvær av radioaktivitet i serum og urin. Slike tester utført i rot-ter viste langvarig frigivelse i mer enn 2 uker.
Mengden av a-interferon i kompleksene er 2x10^ til 200x10^ internasjonale enheter (I.U.) pr. ml kompleks, fortrinnsvis 2x10^ I.U./ml.
Zink kan tilveiebringes med fra 1 til 20 mg av et zinksalt/ml, hvori zinksaltet kan være valgt fra zinkacetat, zink-klorid eller zinksulfat, hvor zinkacetat er foretrukket.
Protamin kan tilveiebringes av 0,25 til 5 mg, fortrinnsvis 2,5 mg protamin/ml, hvori protaminet er valgt fra protaminfri base, protaminklorid, protaminfosfat eller protaminsulfat, hvor sulfatet er foretrukket.
HSA er tilstede i et konsentrasjonsområde på fra 0 til 10 mg/ml, fortrinnsvis 0,5 til 1 mg/ml.
Enhver kjemisk og farmasøytisk forenelig buffer kan anvendes for å fremstille interferonløsningen, hvor fosfatbuffer er foretrukket. Interferonløsninger utviser maksimal stabilitet ved pH 6,5 til 8,0, fortrinnsvis 7,0 til 7,4 (se US patentskrift nr. 4 496 537). Natriumhydroxyd er foretrukket for justering av pH på interferonløsningen til pH 7,5 til 8,5 før dannelse av komplekset. Buffermidlet må ikke ha en sterk affinitet for zink, da det^e vil være tilbøyelig til å fjerne zink fra komplekset. Denne mangel på affinitet for zink er spesielt viktig når glycin er tilstede, da glycin er en zinkchelator, men i fravær av glycin kan en viss affinitet for zink av bufferen tolereres. En buffer med en viss affinitet for zink (eksempelvis citrat eller acetat) kan anvendes for å øke den løselige fraksjon for umiddelbar frigivelse av interferon.
En foretrukken metode for fremstilling av et uløselig kompleks er å rekonstituere en lyofilisert a-interferonprøve fremstilt som beskrevet i US patentskrift 4 496 537 med en løsning omfattende zinkacetat og protaminsulfat ved den ønskede pH. I det etterfølgende angis eksempler på fremstilling av lyofilisert a-interferon og rekonstituerte komplekser.
EKSEMPEL 1
LYOFILISERT a- INTERFERON
Tilsett en porsjon av vann for injeksjon, USP til et egnet kar ustyrt med en rører. Tilsett fortløpende og oppløs under omrøring natriumfosfat, dibasisk, vannfri reagens; monobasisk natriumfosfat, USP; albumin, human, USP; og a-2-interferon. Bring satsen til sluttvolum med vann for injeksjon, USP.
Filtrer aseptisk i et sterilt område løsningen i et sterilisert kar gjennom et sterilisert 0,2 mikrometers filter som er biitt vasket og testet for integritet. Test integrite-ten av filteret etter filtrering.
Fyll aseptisk løsning inn i steriliserte ampuller, anbring de fylte ampuller i en sterilisert lyofilisator og lyofiliser løsningen. Kork, forsegl og krymp ampullene aseptisk.
EKSEMPEL 2
g- INTERFERONKOMPLEKS
Oppløs det lyofiliserte -interferon i en del vann for injeksjon. Juster til pH 8,2 med natriumhydroxyd. Tilsett protaminsulfat og omrør, tilsett zinkacetat og omrør. Bring den totale blanding til sluttvolum med det gjenværende vann for injeksjon. Fortrinnsvis tilsettes natriumhydroxyd, protaminsulfat og zinkacetat som konsentrerte vandige løsninger (eksempelvis for protamin, 100 mikroliter av en 25 mg/ml vandig løsning).
a-interferon bulkløsninger (dvs. ulyofiliserte) eller andre egnede a-interferonprøver kan anvendes for å danne komplekset, fortrinnsvis under anvendelse av samme tilset-ningsrekkefølge som for komponentene som ovenfor beskrevet, dvs. fosfatbuffer, HSA og glycin tilsettes til vandig a-interferon, pH justeres, protamin tilsettes, zink tilsettes og løsningen justeres til sluttvolumet.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt zink-protamin-a-interferonkompleks, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:a) justering av en løsning av 2•IO<6> - 200«IO<6> internasjonale enheter av oppløst lyofilisert a-interferon til en pH på 7,5 til 8,5, i en buffer inneholdende 0 til 50 mg glycin/ml og 0 til 10 mg humant serumalbumin/ml; b) omsetning av den angitte bufrede løsning av a-interferon med 0,25 til 5 mg protaminfri base eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav med omrøring og tilsetning av 1 til 20 mg av et zinksalt med omrøring, idet det angitte zinksalt tilsettes samtidig med eller etter tilsetningen av den angitte protaminfrie base eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/018,243 US4853218A (en) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
PCT/US1988/000410 WO1988006456A1 (en) | 1987-02-24 | 1988-02-23 | Stable interferon complexes |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884596D0 NO884596D0 (no) | 1988-10-14 |
NO884596L NO884596L (no) | 1988-10-14 |
NO173279B true NO173279B (no) | 1993-08-16 |
NO173279C NO173279C (no) | 1993-11-24 |
Family
ID=21786960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO884596A NO173279C (no) | 1987-02-24 | 1988-10-14 | Fremgangsm}te for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4853218A (no) |
EP (2) | EP0375678A1 (no) |
JP (1) | JPH0611712B2 (no) |
KR (1) | KR940001372B1 (no) |
AT (1) | ATE76580T1 (no) |
AU (1) | AU608584B2 (no) |
CA (1) | CA1316105C (no) |
DE (1) | DE3871407D1 (no) |
DK (1) | DK167048B1 (no) |
ES (1) | ES2032009T3 (no) |
FI (1) | FI93309C (no) |
GR (1) | GR3005358T3 (no) |
HU (1) | HU201881B (no) |
IE (1) | IE61340B1 (no) |
IL (1) | IL85523A (no) |
MX (1) | MX9203328A (no) |
MY (1) | MY103212A (no) |
NO (1) | NO173279C (no) |
NZ (1) | NZ223598A (no) |
OA (1) | OA09737A (no) |
PT (1) | PT86810B (no) |
WO (1) | WO1988006456A1 (no) |
ZA (1) | ZA881258B (no) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE62318B1 (en) * | 1986-05-27 | 1995-01-25 | Schering Corp | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
US5028422A (en) * | 1986-05-27 | 1991-07-02 | Schering Corporation | Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon |
ATE90205T1 (de) * | 1987-09-08 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Wasserunloesliche cytokine. |
MY107450A (en) * | 1990-06-04 | 1995-12-30 | Schering Corp | Method for preparing interferon alpha-2 crystals. |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5711968A (en) | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US6514533B1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
JPH08503950A (ja) | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
US5441734A (en) * | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
US6087324A (en) * | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
AU706180B2 (en) * | 1994-07-25 | 1999-06-10 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
JP3837769B2 (ja) * | 1995-06-12 | 2006-10-25 | 大塚製薬株式会社 | 抗ウイルス剤 |
CA2230494A1 (en) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Composition for sustained release of an agent |
ES2158611T3 (es) * | 1996-12-20 | 2001-09-01 | Alza Corp | Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion. |
US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US20030211974A1 (en) * | 2000-03-21 | 2003-11-13 | Brodbeck Kevin J. | Gel composition and methods |
JP2005519873A (ja) * | 2001-11-14 | 2005-07-07 | アルザ・コーポレーション | カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用 |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
CN1703197A (zh) * | 2001-11-14 | 2005-11-30 | 阿尔扎有限公司 | 可注射的长效组合物和其使用 |
CA2466642C (en) * | 2001-11-14 | 2011-01-18 | Guohua Chen | Injectable depot composition |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
TWI353854B (en) | 2002-06-25 | 2011-12-11 | Alza Corp | Short duration depot formulations |
DK1539101T3 (da) | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
ES2319400T3 (es) * | 2002-07-31 | 2009-05-07 | Durect Corporation | Composiciones deposito inyectables y empleo de las mismas. |
AU2003295409B2 (en) * | 2002-11-06 | 2010-02-11 | Durect Corporation | Controlled release depot formulations |
ZA200505306B (en) * | 2002-12-31 | 2006-09-27 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of protein crystals and ionic polymers |
KR20050090430A (ko) * | 2002-12-31 | 2005-09-13 | 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 인간 성장 호르몬 결정 및 이것의 제조 방법 |
EP1643968A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-04-12 | ALZA Corporation | Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing |
US20070184084A1 (en) * | 2003-05-30 | 2007-08-09 | Guohua Chen | Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof |
US20050281879A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US7812049B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-10-12 | Vicept Therapeutics, Inc. | Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US20090023629A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-01-22 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them |
US7753078B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick with an integral pressure sensor and an outlet port |
US7753077B2 (en) | 2007-04-19 | 2010-07-13 | Husco International Inc. | Hybrid hydraulic joystick for electrically operating valves |
JP4889782B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2012-03-07 | 株式会社マルハニチロ食品 | プロタミン及び/またはその塩と酸性高分子化合物とを含む生理活性複合体及びその用途 |
ES2791683T3 (es) * | 2009-01-28 | 2020-11-05 | Smartcells Inc | Sistemas a base de conjugados para la administración controlada de fármacos |
MX347014B (es) * | 2010-11-24 | 2017-04-07 | Durect Corp | Composición para administración de fármaco biodegradable. |
JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1282504A (fr) * | 1954-06-03 | 1962-01-27 | Novo Terapeutisk Labor As | Procédé de production de suspensions stables d'insuline zinc-protamine |
US3912807A (en) * | 1974-04-18 | 1975-10-14 | American Home Prod | Treatment of diabetes using somatostatin and insulin |
IN150740B (no) * | 1978-11-24 | 1982-12-04 | Hoffmann La Roche | |
EP0032134B2 (en) * | 1980-01-08 | 1993-10-13 | Biogen, Inc. | Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing human interferon-alpha like polypeptides |
ES8302778A1 (es) * | 1980-11-10 | 1983-02-01 | Genentech Inc | Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral. |
DE3262575D1 (en) * | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
US4605555A (en) * | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
-
1987
- 1987-02-24 US US07/018,243 patent/US4853218A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-19 MY MYPI88000169A patent/MY103212A/en unknown
- 1988-02-23 KR KR1019880701321A patent/KR940001372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 PT PT86810A patent/PT86810B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 EP EP88902309A patent/EP0375678A1/en active Pending
- 1988-02-23 AT AT88301500T patent/ATE76580T1/de active
- 1988-02-23 NZ NZ223598A patent/NZ223598A/xx unknown
- 1988-02-23 JP JP63502283A patent/JPH0611712B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 CA CA000559620A patent/CA1316105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-23 IE IE48088A patent/IE61340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 ZA ZA881258A patent/ZA881258B/xx unknown
- 1988-02-23 WO PCT/US1988/000410 patent/WO1988006456A1/en active IP Right Grant
- 1988-02-23 IL IL85523A patent/IL85523A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 AU AU13946/88A patent/AU608584B2/en not_active Ceased
- 1988-02-23 HU HU881926A patent/HU201881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 EP EP88301500A patent/EP0281299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 ES ES198888301500T patent/ES2032009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 DE DE8888301500T patent/DE3871407D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 NO NO884596A patent/NO173279C/no unknown
- 1988-10-19 DK DK582188A patent/DK167048B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-22 FI FI893929A patent/FI93309C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-24 OA OA59633A patent/OA09737A/en unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203328A patent/MX9203328A/es unknown
- 1992-08-06 GR GR920401691T patent/GR3005358T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO173279B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks | |
US5565427A (en) | Stabilized factor VIII preparations | |
JP3143470B2 (ja) | ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物 | |
NO161204B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en insulinopploesning. | |
KR20040074099A (ko) | Egf 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제 | |
CA2118655C (en) | Parathyroid hormone-containing emulsion for nasal administration | |
CA2375779A1 (en) | Lyophilized hgf preparation | |
TW201733612A (zh) | 穩定的液態促性腺激素調配物 | |
US4871538A (en) | Insoluble copper-alpha interferon complex | |
EP0503583A1 (en) | Composition for sustained release of erythropoietin | |
EP1641486A1 (en) | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin | |
EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
JP2007536215A (ja) | 液体エリスロポエチン製剤 | |
CA2492470C (en) | Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin | |
MXPA05000662A (es) | Composicion farmaceutica estable que comprende eritropoyetina. | |
JPH0565231A (ja) | エリスロポエチンの持続性製剤 | |
CN112933039A (zh) | 一种重组人促红细胞生成素液体制剂 | |
US20160095904A1 (en) | Stabilized liquid formulation | |
JPH07138184A (ja) | エルカトニン水性注射用製剤 |