NO173279B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks Download PDF

Info

Publication number
NO173279B
NO173279B NO88884596A NO884596A NO173279B NO 173279 B NO173279 B NO 173279B NO 88884596 A NO88884596 A NO 88884596A NO 884596 A NO884596 A NO 884596A NO 173279 B NO173279 B NO 173279B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
interferon
zinc
protamine
complex
glycine
Prior art date
Application number
NO88884596A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884596D0 (no
NO884596L (no
NO173279C (no
Inventor
Zachary Yim
Michael A Zupon
Imtiaz A Chaudry
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO884596D0 publication Critical patent/NO884596D0/no
Publication of NO884596L publication Critical patent/NO884596L/no
Publication of NO173279B publication Critical patent/NO173279B/no
Publication of NO173279C publication Critical patent/NO173279C/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21Interferons [IFN]
    • A61K38/212IFN-alpha
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et løselig zink-protamin-a-interferonkompleks som er anvendbart som en initierbar doseringsform med langvarig frigivelse for administrering av a-interferon.
Initierbare farmasøytiske formuleringer er velkjent innen faget. Se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 16. utgave, 1980. Vanligvis
er slike formuleringer i form av dispersjoner slik som kol-loider, emulsjoner og suspensjoner. Mer nylig har initier-
bare formuleringer med langvarig frigivelse omfattende poly-merer blitt anvendt.
Typiske initierbare formuleringer med langvarig frigivelse innbefatter vandige eller vann-blandbare suspensjoner, men slike suspensjoner utviser ofte stabilitetsproblemer og kan ikke tilveiebringe tilstrekkelig lang retensjonstid av den aktive bestanddel i formuleringen, enten fordi dispersjonen brytes ned eller fordi dispersjonen er for løselig i de omgivende kroppsvæsker (eksempelvis blod og lymfesyste-mene ) .
Et eksempel på en vellykket vandig basert suspensjon
med langvarig frigivelse er protamin-zink-insulinsuspensjon. United States Pharmacopeia (USP) inntredelsesangivelsene for suspensjon indikerer en standardformulering inneholdende 40-100 USP Insulin-enheter/ml av en vandig løsning av zink (0,15
til 0,25 mg zink/100 USP Insulin-enheter) og protamin (1 til 1,5 mg protamin/100 USP Insulin-enheter) ved pH 7,1 til 7,4. Typisk er pH opprettholdt med 0,15 til 0,25% (w/v) dibasisk natriumfosfat, og formuleringen inneholder også 1,4 til 1,8%
(w/v) glycerol og 0,18 til 0,22% (w/v) cresol eller 0,22 til 0,28% (w/v) fenol. Avhengig av insulinkonsentrasjonen og pa-sientens respons kan en injeksjon frigi insulin i opptil 3 dager.
Interferonet er en familie av proteiner som .utviser antiviral aktivitet overfor visse vira og anticanceraktivitet overfor visse cancere. Interferoner innbefatter naturlig eller rekombinant a-(leukocytt) , (3-( f ibroblast) og gamma-( immun )-interferon, men a-interferoner foretrekkes for anvendelse i komplekset fremstilt ifølge oppfinnelsen. Humant a-interferon er en naturlig forekommende blanding av minst elleve komponenter, innbefattende de som er betegnet som ax- og a2-interferon, hvor den sistnevnte er mer foretrukket.
Humant a-interferon som utviser biologiske egenskaper lik
det naturlig forekommende oc-interferon kan fremstilles ved rekombinante metoder. Rubenstein, Biochem. Biophys. Acta., 695, 5-16 (1982); Nagata et al.. Nature, 284, 316-320 (1980); EP 32,134 og US patentskrift nr. 4 289 690 beskriver metoder for fremstilling av -interferon. Også innbefattet innen oppfinnelsens ramme er de såkalte cx-hybridinterferoner hvori fragmenter av to eller flere naturlige a-interferonarter er forbundet (se f.eks. EP 51,873). Parenteral administrering av o<2-interferon er blitt rapportert å være effektiv ved behand-ling av Kaposis sarcoma, basal cellecarcinoma, multippel mye-loma og virusvorter. Den effektive dose av a-interferon kan lett bestemmes av fagmannen.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt zink-protamin-a-interferonkompleks. Selv om det kjente zink-protamin-insulinkompleks er avhengig av disse tre komponenter for uløseliggjørelse, omfatter zink-protamin-a-interferonkomplekset fremstilt ifølge oppfinnelsen også et andre protein, HSA, for å oppnå maksimal dannelse av uløselig kompleks, og kan overraskende inneholde opptil et molart overskudd av glycin, en zinkchelator.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: a) justering av en løsning av 2«IO<6> - 200«IO<6> internasjonale enheter av oppløst lyofilisert a-interferon til en pH på 7,5 til 8,5, i en buffer inneholdende 0 til 50 mg glycin/ml og 0 til 10 mg humant serumalbumin/ml; b) omsetning av den angitte bufrede løsning av a-interferon med 0,25 til 5 mg protaminfri base eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav med omrøring og tilsetning av 1 til 20 mg av et zinksalt med omrøring, idet det angitte zinksalt tilsettes samtidig med eller etter tilsetningen av den angitte protaminfrie base eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
Tabell 1 i det følgende viser resultatene av å utelate forskjellige komponenter, og effekten av tilsetningsrekkeføl-gen av zink og protamin for et preparat omfattende 1 mg HSA/ml, 0,1 mg a-interferon (IFN)/ml og 20 mg glycin (G)/ml i 0,02
M fosfatbuffer(p). Spalte 1 viser effekten av tilsetnings-rekkefølgen, idet tilsetning av zink først resulterer i 5% løselig protein, mens tilsetning av protamin først resulterer i mindre enn 1% løselig protein. Spalte 3, 4 og 5 viser at i fravær av buffer, fravær av buffer og glycin og fravær av HSA dannes ikke en maksimal mengde av kompleks, da minst 5% løselig protein foreligger i hver av disse kombinasjoner.
Selv om spalte 2 viser at nærvær av glycin ikke er nødvendig for å danne et kompleks med maksimal uløselighet, viser spalte 1 at glycin ikke er skadelig for komplekset til tross for dets zinkchelaterende egenskaper, så lenge protamin tilsettes før zink.
Glycin er tilstede i 0 til 50 mg/ml som et resultat av dets nærvær av lyofilisert interferon som anvendes for å fremstille kompleksene. Se US patentskrift 4 496 537, hvori en buffer, glycin og HSA tilsettes til interferonløsningen før lyofilisering for å sikre biologisk stabilitet.
En uløselig kompleksdannelse er et likevektsfenomen,
og som det fremgår i tabell 1 kan praktisk talt fullstendig uopp-løseliggjørelse (dvs. 99%) oppnåes for å maksimere en langvarig frigivelse. Hvis imidlertid en viss løselig fraksjon ønskes for øyeblikkelig frigivelse, kan forholdet mellom - komponentene forandres, eller fortrinnsvis pH-justeres. Maksimal dannelse av uløselig kompleks oppnåes når interferon-løsningen justeres til pH 8,0 til 8,4, fortrinnsvis pH 8,2,
men justering av pH til mellom pH 7,5 og 8,5 vil muliggjøre dannelse av løselige deler for umiddelbar frigivelse av a-in-terf eron. Den følgende tabell 2 viser variasjonen i kompleksdannelse på grunn av forandringer i pH.
Frigivelse av a-interferon fra komplekset er ikke mål-bart in vitro da det ikke oppløseliggjøres ved fortynning, men snarere ved fortrengning ved fysiologiske chelatorer såvel som serumalbumin. In vivo frigivelsesgraden kan måles ved anvendelse av radioiodert a-interferon og overvåkning av forsvinningen av radioaktivitet ved injeksjonsstedet og nærvær av radioaktivitet i serum og urin. Slike tester utført i rot-ter viste langvarig frigivelse i mer enn 2 uker.
Mengden av a-interferon i kompleksene er 2x10^ til 200x10^ internasjonale enheter (I.U.) pr. ml kompleks, fortrinnsvis 2x10^ I.U./ml.
Zink kan tilveiebringes med fra 1 til 20 mg av et zinksalt/ml, hvori zinksaltet kan være valgt fra zinkacetat, zink-klorid eller zinksulfat, hvor zinkacetat er foretrukket.
Protamin kan tilveiebringes av 0,25 til 5 mg, fortrinnsvis 2,5 mg protamin/ml, hvori protaminet er valgt fra protaminfri base, protaminklorid, protaminfosfat eller protaminsulfat, hvor sulfatet er foretrukket.
HSA er tilstede i et konsentrasjonsområde på fra 0 til 10 mg/ml, fortrinnsvis 0,5 til 1 mg/ml.
Enhver kjemisk og farmasøytisk forenelig buffer kan anvendes for å fremstille interferonløsningen, hvor fosfatbuffer er foretrukket. Interferonløsninger utviser maksimal stabilitet ved pH 6,5 til 8,0, fortrinnsvis 7,0 til 7,4 (se US patentskrift nr. 4 496 537). Natriumhydroxyd er foretrukket for justering av pH på interferonløsningen til pH 7,5 til 8,5 før dannelse av komplekset. Buffermidlet må ikke ha en sterk affinitet for zink, da det^e vil være tilbøyelig til å fjerne zink fra komplekset. Denne mangel på affinitet for zink er spesielt viktig når glycin er tilstede, da glycin er en zinkchelator, men i fravær av glycin kan en viss affinitet for zink av bufferen tolereres. En buffer med en viss affinitet for zink (eksempelvis citrat eller acetat) kan anvendes for å øke den løselige fraksjon for umiddelbar frigivelse av interferon.
En foretrukken metode for fremstilling av et uløselig kompleks er å rekonstituere en lyofilisert a-interferonprøve fremstilt som beskrevet i US patentskrift 4 496 537 med en løsning omfattende zinkacetat og protaminsulfat ved den ønskede pH. I det etterfølgende angis eksempler på fremstilling av lyofilisert a-interferon og rekonstituerte komplekser.
EKSEMPEL 1
LYOFILISERT a- INTERFERON
Tilsett en porsjon av vann for injeksjon, USP til et egnet kar ustyrt med en rører. Tilsett fortløpende og oppløs under omrøring natriumfosfat, dibasisk, vannfri reagens; monobasisk natriumfosfat, USP; albumin, human, USP; og a-2-interferon. Bring satsen til sluttvolum med vann for injeksjon, USP.
Filtrer aseptisk i et sterilt område løsningen i et sterilisert kar gjennom et sterilisert 0,2 mikrometers filter som er biitt vasket og testet for integritet. Test integrite-ten av filteret etter filtrering.
Fyll aseptisk løsning inn i steriliserte ampuller, anbring de fylte ampuller i en sterilisert lyofilisator og lyofiliser løsningen. Kork, forsegl og krymp ampullene aseptisk.
EKSEMPEL 2
g- INTERFERONKOMPLEKS
Oppløs det lyofiliserte -interferon i en del vann for injeksjon. Juster til pH 8,2 med natriumhydroxyd. Tilsett protaminsulfat og omrør, tilsett zinkacetat og omrør. Bring den totale blanding til sluttvolum med det gjenværende vann for injeksjon. Fortrinnsvis tilsettes natriumhydroxyd, protaminsulfat og zinkacetat som konsentrerte vandige løsninger (eksempelvis for protamin, 100 mikroliter av en 25 mg/ml vandig løsning).
a-interferon bulkløsninger (dvs. ulyofiliserte) eller andre egnede a-interferonprøver kan anvendes for å danne komplekset, fortrinnsvis under anvendelse av samme tilset-ningsrekkefølge som for komponentene som ovenfor beskrevet, dvs. fosfatbuffer, HSA og glycin tilsettes til vandig a-interferon, pH justeres, protamin tilsettes, zink tilsettes og løsningen justeres til sluttvolumet.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt zink-protamin-a-interferonkompleks, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:
    a) justering av en løsning av 2•IO<6> - 200«IO<6> internasjonale enheter av oppløst lyofilisert a-interferon til en pH på 7,5 til 8,5, i en buffer inneholdende 0 til 50 mg glycin/ml og 0 til 10 mg humant serumalbumin/ml; b) omsetning av den angitte bufrede løsning av a-interferon med 0,25 til 5 mg protaminfri base eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav med omrøring og tilsetning av 1 til 20 mg av et zinksalt med omrøring, idet det angitte zinksalt tilsettes samtidig med eller etter tilsetningen av den angitte protaminfrie base eller det farmasøytisk akseptable salt derav.
NO884596A 1987-02-24 1988-10-14 Fremgangsm}te for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks NO173279C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/018,243 US4853218A (en) 1987-02-24 1987-02-24 Zinc-protamine-alpha interferon complex
PCT/US1988/000410 WO1988006456A1 (en) 1987-02-24 1988-02-23 Stable interferon complexes

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884596D0 NO884596D0 (no) 1988-10-14
NO884596L NO884596L (no) 1988-10-14
NO173279B true NO173279B (no) 1993-08-16
NO173279C NO173279C (no) 1993-11-24

Family

ID=21786960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884596A NO173279C (no) 1987-02-24 1988-10-14 Fremgangsm}te for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4853218A (no)
EP (2) EP0375678A1 (no)
JP (1) JPH0611712B2 (no)
KR (1) KR940001372B1 (no)
AT (1) ATE76580T1 (no)
AU (1) AU608584B2 (no)
CA (1) CA1316105C (no)
DE (1) DE3871407D1 (no)
DK (1) DK167048B1 (no)
ES (1) ES2032009T3 (no)
FI (1) FI93309C (no)
GR (1) GR3005358T3 (no)
HU (1) HU201881B (no)
IE (1) IE61340B1 (no)
IL (1) IL85523A (no)
MX (1) MX9203328A (no)
MY (1) MY103212A (no)
NO (1) NO173279C (no)
NZ (1) NZ223598A (no)
OA (1) OA09737A (no)
PT (1) PT86810B (no)
WO (1) WO1988006456A1 (no)
ZA (1) ZA881258B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE62318B1 (en) * 1986-05-27 1995-01-25 Schering Corp Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon
US5028422A (en) * 1986-05-27 1991-07-02 Schering Corporation Treatment of basal cell carcinoma intralesionally with recombinant human alpha interferon
ATE90205T1 (de) * 1987-09-08 1993-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Wasserunloesliche cytokine.
MY107450A (en) * 1990-06-04 1995-12-30 Schering Corp Method for preparing interferon alpha-2 crystals.
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
US6514533B1 (en) 1992-06-11 2003-02-04 Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent
JPH08503950A (ja) 1992-12-02 1996-04-30 アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
US5441734A (en) * 1993-02-25 1995-08-15 Schering Corporation Metal-interferon-alpha crystals
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
AU706180B2 (en) * 1994-07-25 1999-06-10 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release of metal cation-stabilized interferon
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
JP3837769B2 (ja) * 1995-06-12 2006-10-25 大塚製薬株式会社 抗ウイルス剤
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
ES2158611T3 (es) * 1996-12-20 2001-09-01 Alza Corp Composicion en gel inyectable con efecto retard y procedimiento para la preparacion de dicha composicion.
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
JP2005519873A (ja) * 2001-11-14 2005-07-07 アルザ・コーポレーション カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
CN1703197A (zh) * 2001-11-14 2005-11-30 阿尔扎有限公司 可注射的长效组合物和其使用
CA2466642C (en) * 2001-11-14 2011-01-18 Guohua Chen Injectable depot composition
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
TWI353854B (en) 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
DK1539101T3 (da) 2002-07-31 2009-04-27 Alza Corp Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf
ES2319400T3 (es) * 2002-07-31 2009-05-07 Durect Corporation Composiciones deposito inyectables y empleo de las mismas.
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
ZA200505306B (en) * 2002-12-31 2006-09-27 Altus Pharmaceuticals Inc Complexes of protein crystals and ionic polymers
KR20050090430A (ko) * 2002-12-31 2005-09-13 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 인간 성장 호르몬 결정 및 이것의 제조 방법
EP1643968A1 (en) * 2003-05-30 2006-04-12 ALZA Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
US20070184084A1 (en) * 2003-05-30 2007-08-09 Guohua Chen Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050106214A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20090023629A1 (en) * 2005-12-23 2009-01-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them
US7753078B2 (en) 2007-04-19 2010-07-13 Husco International Inc. Hybrid hydraulic joystick with an integral pressure sensor and an outlet port
US7753077B2 (en) 2007-04-19 2010-07-13 Husco International Inc. Hybrid hydraulic joystick for electrically operating valves
JP4889782B2 (ja) * 2008-12-24 2012-03-07 株式会社マルハニチロ食品 プロタミン及び/またはその塩と酸性高分子化合物とを含む生理活性複合体及びその用途
ES2791683T3 (es) * 2009-01-28 2020-11-05 Smartcells Inc Sistemas a base de conjugados para la administración controlada de fármacos
MX347014B (es) * 2010-11-24 2017-04-07 Durect Corp Composición para administración de fármaco biodegradable.
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1282504A (fr) * 1954-06-03 1962-01-27 Novo Terapeutisk Labor As Procédé de production de suspensions stables d'insuline zinc-protamine
US3912807A (en) * 1974-04-18 1975-10-14 American Home Prod Treatment of diabetes using somatostatin and insulin
IN150740B (no) * 1978-11-24 1982-12-04 Hoffmann La Roche
EP0032134B2 (en) * 1980-01-08 1993-10-13 Biogen, Inc. Dna sequences, recombinant dna molecules and processes for producing human interferon-alpha like polypeptides
ES8302778A1 (es) * 1980-11-10 1983-02-01 Genentech Inc Un procedimiento para producir un polipeptido antiviral.
DE3262575D1 (en) * 1981-12-23 1985-04-18 Schering Corp Stabilised interferon formulations and their preparation
US4605555A (en) * 1984-09-20 1986-08-12 Sun Star Kabushiki Kaisha Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa

Also Published As

Publication number Publication date
FI893929A (fi) 1989-08-22
NO884596D0 (no) 1988-10-14
CA1316105C (en) 1993-04-13
AU1394688A (en) 1988-09-26
PT86810A (pt) 1988-03-01
NO884596L (no) 1988-10-14
OA09737A (en) 1993-11-30
AU608584B2 (en) 1991-04-11
ATE76580T1 (de) 1992-06-15
DK582188D0 (da) 1988-10-19
DK582188A (da) 1988-10-19
JPH0611712B2 (ja) 1994-02-16
JPH03500286A (ja) 1991-01-24
IL85523A0 (en) 1988-08-31
NZ223598A (en) 1989-12-21
IE880480L (en) 1988-08-24
EP0281299B1 (en) 1992-05-27
EP0281299A1 (en) 1988-09-07
US4853218A (en) 1989-08-01
DK167048B1 (da) 1993-08-23
ZA881258B (en) 1988-08-23
IE61340B1 (en) 1994-11-02
PT86810B (pt) 1992-05-29
FI93309C (fi) 1995-03-27
GR3005358T3 (no) 1993-05-24
IL85523A (en) 1992-11-15
DE3871407D1 (de) 1992-07-02
FI93309B (fi) 1994-12-15
NO173279C (no) 1993-11-24
KR940001372B1 (ko) 1994-02-21
KR890700359A (ko) 1989-04-24
MX9203328A (es) 1992-07-01
MY103212A (en) 1993-05-29
HUT51902A (en) 1990-06-28
EP0375678A1 (en) 1990-07-04
FI893929A0 (fi) 1989-08-22
HU201881B (en) 1991-01-28
ES2032009T3 (es) 1993-01-01
WO1988006456A1 (en) 1988-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173279B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt zink-protamin-alfa-interferonkompleks
US5565427A (en) Stabilized factor VIII preparations
JP3143470B2 (ja) ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物
NO161204B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en insulinopploesning.
KR20040074099A (ko) Egf 수용체에 대한 항체를 함유하는 동결건조된 제제
CA2118655C (en) Parathyroid hormone-containing emulsion for nasal administration
CA2375779A1 (en) Lyophilized hgf preparation
TW201733612A (zh) 穩定的液態促性腺激素調配物
US4871538A (en) Insoluble copper-alpha interferon complex
EP0503583A1 (en) Composition for sustained release of erythropoietin
EP1641486A1 (en) Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
EP0612530A2 (en) Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor
JP2007536215A (ja) 液体エリスロポエチン製剤
CA2492470C (en) Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
MXPA05000662A (es) Composicion farmaceutica estable que comprende eritropoyetina.
JPH0565231A (ja) エリスロポエチンの持続性製剤
CN112933039A (zh) 一种重组人促红细胞生成素液体制剂
US20160095904A1 (en) Stabilized liquid formulation
JPH07138184A (ja) エルカトニン水性注射用製剤