CN116270436A - 一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及A61K9/00技术领域，具体涉及一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用。一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料10‑90％和甘油衍生物10‑90％。本发明提出的疏水液晶凝胶可负载疏水性小分子药物、亲水性多肽药物，并且疏水液晶凝胶的制备原料中不需要用到乙醇、二甲基亚砜、N‑甲基吡咯烷酮等引起人体较大副反应的溶剂，减轻病人的痛。

Description

一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及A61K9/00技术领域，具体涉及一种疏水液晶凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
原位凝胶制剂属于一种高端复杂的药物递送缓释系统，当注射到人体内后(皮下或肌肉内)可通过不同的机制形成高粘度的凝胶态，其中的药物能够被包封在凝胶内并缓慢释放。液晶凝胶制剂属于一种原位凝胶制剂技术，一般分为溶致液晶制剂和热致液晶制剂。当前在液晶凝胶制剂中仍存在许多问题，在技术上会解决液晶制剂注射难的问题，一般需要使液晶制剂呈低粘度状态，可通过降低磷脂在液晶体系中的比例来实现，此时制剂粘度有所降低，但制剂药物突释严重且药物释放较快。如大多数液晶制剂会采用植烷三醇和单油酸甘油酯来制备液晶，但一定浓度的不饱和单脂肪酸甘油酯可导致动物体内溶血现象。为了提高溶致液晶的稳定性，一般会在液晶制备过程中添加稳定剂，如常见的泊洛沙姆。当解决不同极性药物在液晶体系中溶解性差的问题时，一般会在液晶体系中加入大量溶剂及表面活性剂的方式，使药物溶解在磷脂或甘油酯或溶剂中，将各组分充分混匀后制成注射剂。
Camurus公司研制的液晶制剂技术FluidCrystal(US 2014/0193347 A1)，通过将双亲性分子卵磷脂、甘油衍生物溶解于乙醇或其他有机溶剂中，注射到皮下或者肌肉内后，通过乙醇在该部位迅速的扩散和吸收，以及体液的浸润，卵磷脂及甘油衍生物能够形成晶格结构，粘度上升，药物将被包裹并缓慢释放。不过该技术存在以下明显的缺陷：1)乙醇作为有机溶剂进行使用，导致注射部位甚至系统性的副反应，如过敏、内出血、局部感染；2)乙醇在注射部位的快速扩散吸收过程中，会伴随药物的扩散吸收，导致严重的药物突释。
因此，提供一种可负载不同极性和剂量药物的液晶凝胶及其制备方法，使负载药物形成疏水液晶凝胶制剂具有更高的安全性、可注射性及更好的药物缓释性是目前需要解决的主要技术问题。
发明内容
本发明第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料10-90％和甘油衍生物10-90％。
本发明针对目前液晶凝胶技术的缺陷以及不足，对现有液晶凝胶及其应用时制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行了技术改进，提供了一种可负载不同类型的药物的疏水液晶凝胶；为实现疏水液晶凝胶负载不同类型的药物获得的疏水液晶凝胶制剂体系更稳定、包封率高，本发明中通过将磷脂类载体材料及甘油衍生物进行混合溶解，使得疏水液晶凝胶制剂体系中不需要用到乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等引起人体较大副反应的溶剂。且该疏水液晶凝胶制剂可注射性好，将疏水液晶凝胶制剂注射进入人体后，其遇水即可原位形成液晶凝胶，同时疏水液晶凝胶包封药物于凝胶内并缓慢降解，从而达到良好的药物缓释效果，延长药物在体内的作用时间，减少给药次数，减缓病人的给药适应性，且改进后的疏水液晶凝胶制剂具有更小的药物突释率。相对于液晶凝胶制剂常用的有机溶剂乙醇，本发明中采用甘油衍生物作为载体溶液进行制备得到的疏水液晶凝胶在负载药物进行应用时对人的刺激性更小，应用于特殊病人时更有优势，特别是针对怀孕人士、酒精过敏人士。并且本申请制备疏水液晶凝胶及疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备工艺简单，易于放大生产，并且疏水液晶凝胶能够负载疏水性小分子药物或亲水性多肽药物或其药学上可成的盐中的一种或多种的组合的不同类型的药物，能用于不同疾病的治疗，具有广阔的商业价值。
进一步地，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料30-90％、甘油衍生物10-70％。
为了改善疏水液晶凝胶结构的稳定性，降低药物的缓释率，申请人在实验中创造性的发现，载体溶液包括磷脂类载体材料30-90％、甘油衍生物10-70％时可以改善疏水液晶凝胶结构的稳定性，降低疏水液晶凝胶制剂中药物的缓释率；当磷脂类载体材料在疏水液晶凝胶中所占比例对疏水液晶凝胶制剂中含有药物的释放有极大的影响，当磷脂类载体材料含量越高，其在接触水溶液时与甘油衍生物，特别是与二油酸甘油酯自组装形成的液晶凝胶结构更稳定，同时包封所递送的药物，特别是地塞米松药物的递送效果更好，并且疏水液晶凝胶中磷脂载体材料质量含量在30-90％时，制备得到的凝胶的降解周期也更长，并且在接触水溶液时与二油酸甘油酯自组装形成的液晶凝胶结构稳定，且液晶凝胶遇水后能保持完整的形态，达到最佳的包封药物效果和药物累积释放的效果更好。
在一种可实施的方式中，所述疏水液晶凝胶包括载体溶液和溶剂；所述溶剂为注射用水、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。
优选地，所述磷脂类载体材料选自大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、合成磷脂中的一种或多种的组合。
进一步地，所述磷脂类载体材料更优选为大豆磷脂或卵磷脂。
在一种可实施的技术方案中，所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
优选地，所述甘油衍生物选自二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种的组合。
进一步地，所述甘油衍生物选自二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的一种或两种。
进一步地，所述甘油衍生物为二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯占甘油衍生物的10-90wt％，所述二乙酸甘油酯占甘油衍生物的10-90wt％。
进一步地，所述载体溶液包括磷脂类载体材料40-45wt％、甘油衍生物55-60wt％，所述甘油衍生物为二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的质量比为(2-4.5)：(1-2)。
进一步地，所述载体溶液包括磷脂类载体材料30％、甘油衍生物70％，所述甘油衍生物为二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的质量比为5：2。
为了改善疏水液晶凝胶对药物的包封效果，申请人在实验中创造性的发现，当疏水液晶凝胶采用30wt％的磷脂类载体材料和70wt％的甘油衍生物进行制备，且甘油衍生物为二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯的质量比为5：2时，磷脂类载体材料在接触水溶液时与甘油衍生物自组装形成结构更稳定的液晶结构进而凝胶化，有利于得到完整形态的液晶凝胶，同时包封所递送的奥曲肽药物在磷脂类载体材料和甘油衍生物的配合作用下，达到药物缓慢释放的效果，药物累积释放率最小。
本发明第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将载体溶液加入到西林瓶中进行密封，并放置到40-90℃烘箱中至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
在一种可实施的方式中，所述疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将载体溶液及溶剂加入到西林瓶中进行密封，并放置到40-90℃烘箱中至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
进一步地，所述疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将磷脂类载体材料及甘油衍生物加入到西林瓶中进行密封，并放置到40-90℃烘箱中至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
进一步地，所述将磷脂类载体材料及甘油衍生物加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本发明第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶在药物技术领域中进行应用。
优选地，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂。
优选地，所述疏水液晶凝胶制剂中包含80-99wt％的疏水液晶凝胶和1-20wt％的药物。
进一步地，所述疏水液晶凝胶制剂中包含90-99wt％的疏水液晶凝胶和1-10wt％的药物。
优选地，所述药物包括疏水性小分子药物或亲水性多肽药物或其药学上可成的盐中的一种或多种的组合。
优选地，所述药物选自曲普瑞林、戈舍瑞林、奥曲肽、地塞米松、曲安奈德或其药学上可成的盐中的一种或多种的组合。
在一种可实施的技术方案中，所述地塞米松的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
在一种可实施的技术方案中，所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽。
进一步地，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
优选地，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在20-30℃下，将药物加入到疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
优选地，所述疏水液晶凝胶制剂为可注射药物溶液，所述可注射药物溶液中采用的助溶剂优选为为注射用水。
优选地，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)在20-30℃下，将药物、注射用水加入到西林瓶中进行密封，涡旋至充分混匀得到药物溶液；
(2)在20-30℃下，将药物溶液加入到疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
有益效果
1.本发明提出的疏水液晶凝胶制剂具有良好的药物缓释效果，且其注射性好、制备工艺简单，易于灭菌处理，利于放大生产，能够负载不同类型的药物和用于不同疾病的治疗，减轻病人的痛苦和经济负担，具有广阔的商业价值。
2.本发明提出的疏水液晶凝胶可负载疏水性小分子药物、亲水性多肽药物，并且疏水液晶凝胶的制备原料中不需要用到乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等引起人体较大副反应的溶剂，减轻病人的痛。
3.本发明提供的疏水液晶凝胶制剂具有可注射性，可用作注射剂，进入人体遇水即可原位形成液晶凝胶，由于其疏水特性，原位成胶过程导致的药物突释低，药物缓释更持久。
4.本发明提供的疏水液晶凝胶制剂中药物的释放可控，可达到良好的缓释效果，延长药物的作用时间，减少给药次数。
5.本发明提供的疏水液晶凝胶制剂易于进行灭菌操作。
附图说明
图1为实施例1-6制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果对比图。
图2为实施例7-10制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果对比图。
图3为实施例11-13制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果对比图。
图4为实施例10和实施例14制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果对比图。
具体实施方式
实施例1
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，按质量百分比计，包括载体溶液90wt％和溶剂10wt％，所述载体溶液包括磷脂类载体材料和甘油衍生物，所述磷脂类载体材料和甘油衍生物的质量比为1:2。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述溶剂为乙醇。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取300mg大豆磷脂、600mg二油酸甘油酯、100mg乙醇加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例2
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，按质量百分比计，包括载体溶液90wt％和溶剂10wt％，所述载体溶液包括磷脂类载体材料和甘油衍生物，所述磷脂类载体材料和甘油衍生物的质量比为2:1。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述溶剂为乙醇。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取600mg大豆磷脂、300mg二油酸甘油酯、100mg乙醇加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例3
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，按质量百分比计，包括载体溶液90wt％和溶剂10wt％，所述载体溶液包括磷脂类载体材料和甘油衍生物，所述磷脂类载体材料和甘油衍生物的质量比为8:1。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述溶剂为乙醇。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取800mg大豆磷脂、100mg二油酸甘油酯、100mg乙醇加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例4
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料40％、甘油衍生物60％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为2:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取400mg大豆磷脂、400mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例5
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料45％、甘油衍生物55％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为4.5:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取450mg大豆磷脂、450mg二油酸甘油酯、100mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例6
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料60％、甘油衍生物40％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为1:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取600mg大豆磷脂、200mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将100mg地塞米松颗粒加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述地塞米松颗粒的购买厂家为湖北常奥药业有限公司，溶解度(水)：10mg/100mL(25℃)。
实施例7
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，按质量百分比计，包括载体溶液90wt％和溶剂10wt％，所述载体溶液包括磷脂类载体材料和甘油衍生物，所述磷脂类载体材料和甘油衍生物的质量比为1:1。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述溶剂为乙醇。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取450mg大豆磷脂、450mg二油酸甘油酯、100mg乙醇加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐、50mg注射用水加入到西林瓶中进行密封，涡旋至充分混匀得到药物溶液；
(2)在25℃下，将药物溶液加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例8
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料45％、甘油衍生物55％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为4.5:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取450mg大豆磷脂、450mg二油酸甘油酯、100mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐、50mg注射用水加入到西林瓶中进行密封，涡旋至充分混匀得到药物溶液；
(2)在25℃下，将药物溶液加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例9
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料30％、甘油衍生物70％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为2.5:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取300mg大豆磷脂、500mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐、50mg注射用水加入到西林瓶中进行密封，涡旋至充分混匀得到药物溶液；
(2)在25℃下，将药物溶液加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例10
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料40％、甘油衍生物60％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为2:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取400mg大豆磷脂、400mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐、50mg注射用水加入到西林瓶中进行密封，涡旋至充分混匀得到药物溶液；
(2)在25℃下，将药物溶液加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例11
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，所述载体溶液为甘油衍生物。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为1:4。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取200mg二油酸甘油酯、800mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例12
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，所述载体溶液为甘油衍生物。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为1:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取500mg二油酸甘油酯、500mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例13
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，所述载体溶液为甘油衍生物。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为4:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取800mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
实施例14
本实施例第一方面提供了一种疏水液晶凝胶，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料40％、甘油衍生物60％。
所述磷脂类载体材料为大豆磷脂。
所述大豆磷脂的购买厂家为上海太伟药业股份有限公司，型号为PC98。
所述甘油衍生物为二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的混合物，所述二油酸甘油酯和二乙酸甘油酯的质量比为2:1。
所述二油酸甘油酯的CAS号为25637-84-7。
所述二乙酸甘油酯的CAS号为25395-31-7。
本实施例第二方面提供了一种疏水液晶凝胶的制备方法，包括以下步骤：
称取400mg大豆磷脂、400mg二油酸甘油酯、200mg二乙酸甘油酯加入到西林瓶中进行密封，并放置到60℃烘箱中进行加热至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
本实施例第三方面提供了一种疏水液晶凝胶的应用，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
在25℃下，将50mg奥曲肽其药学上可成的盐加入到本实施例第二方面制备得到的疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
所述奥曲肽其药学上可成的盐为醋酸奥曲肽，所述醋酸奥曲肽的购买厂家为希施生物科技有限公司，CAS号为83150-76-9。
性能测试
1.药物累计释放率测试
将实施例1-7制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验，具体测试内容如下：
试剂：pH＝7.4的PBS磷酸盐缓冲液
测试方法：于50ml洁净干燥的离心管内，称取0.02g的疏水液晶凝胶制剂，用pH＝7.4磷酸盐缓冲液定容至15g后，密封，置于37℃水浴恒温摇床内进行药物释放。分别于不同时间点对上清液取样，然后向释放体系中补加取样相同质量的pH＝7.4磷酸盐缓冲液。取出的释放介质样品放置于4～8℃药品阴凉柜储存，经过HPLC测定释放介质中地塞米松的含量，计算疏水液晶凝胶制剂的累积释放率。
(1)实施例1-6制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试条件如下：
测试物质：将不同时间点取出的上清液在HPLC下进行药物含量的测定。
HPLC检测条件：色谱柱为C18柱(150*3.0mm，2μm)，以乙腈-水(28∶72)为流动相；检测波长为240nm；进样体积为8μL。
通过采用上述测试方法，实施例1-3制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表2和图1。
通过采用上述测试方法，实施例4-6制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表3和图1。
(2)将实施例7-14制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试条件如下：
测试物质：将不同时间点取出的上清液在HPLC下进行药物含量的测定。
HPLC方法：色谱柱为C18柱(150*3.0mm，2μm)，以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水880ml，用10％磷酸溶液调节pH值至5.4)-乙腈(900:100)作为流动相A，以四甲基氢氧化铵溶液(取10％四甲基氢氧化铵溶液20ml，加水380ml，用10％磷酸溶液调节pH值至5.4)-乙腈(400:600)作为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；检测波长为210nm；进样体积为20μl。
通过采用上述测试方法，实施例7制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表4和图2。
通过采用上述测试方法，实施例8-10制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表5和图2。
通过采用上述测试方法，实施例11-13制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表6和图3。
通过采用上述测试方法，实施例14制备得到的疏水液晶凝胶制剂进行药物累积释放实验的测试结果见表7和图4。
表1
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 73 27
30 55 45
31 73 27
37 73 27
表2
Figure BDA0004155794850000161
Figure BDA0004155794850000171
通过表2中的测试数据可以看出，实施例1-3制备得到的疏水液晶凝胶制剂是以乙醇作为载体溶液的助溶剂进行负载地塞米松制备得到疏水液晶凝胶制剂，通过表2中的测试数据可以实施例2中制备得到的疏水液晶凝胶制剂在3d(天)内的药物突释率最小；但从15d(天)的药物缓释结果来看，实施例3中制备得到的疏水液晶凝胶制剂对地塞米松药物累积释放率最小；而实施例1制备得到的疏水液晶凝胶制剂中，由于载体溶液中磷脂类载体材料占比较小，使得药物的突释率较大，药物累计释放率数值高，且15d(天)的药物累积释放率最高。以上结果表明磷脂类载体材料在疏水液晶凝胶中所占比例对药物的释放有极大的影响，磷脂类载体材料含量越高，其在接触水溶液时与二油酸甘油酯自组装形成的液晶凝胶结构更稳定，同时包封所递送的地塞米松药物效果更好，制剂中磷脂载体材料越多，凝胶的降解周期也更长，药物缓释的效果更好。
表3
Figure BDA0004155794850000172
通过表3中的测试数据可以看出，实施例4-6制备得到的疏水液晶凝胶与实施例1-3制备得到的疏水液晶凝胶相比，实施例4-6中未添加乙醇作为溶剂，通过采用甘油衍生物为载体溶液溶剂制备得到的疏水液晶凝胶制剂具有更好的药物缓释效果，可以大大延长用药周期，减少用药次数。
通过实施例4-6中的测试结果可以看出，在以甘油衍生物为载体溶液溶剂的负载地塞米松的疏水液晶凝胶制剂中，在2d(天)时，实施例4和实施例5制备得到的疏水液晶凝胶的药物释放率相近，但从15d(天)的药物累计释放率结果来看，实施例5制备得到的疏水液晶凝胶的地塞米松药物累积释放率更低。通过实施例4-6可以看出，相比于实施例1-3制备疏水液晶凝胶中要采用乙醇作为高极性溶剂，实施例4-6中采用二乙酸甘油酯作为溶剂能够提高体系的疏水性，使溶致液晶过程更加缓慢，从而减少疏水液晶凝胶在应用过程中对药物的释放量。实施例6制备得到的疏水液晶凝胶中，磷脂类载体材料的添加量高，从表3中的测试结果中可以看出，疏水液晶凝胶中磷脂类载体材料的添加量高时，使得疏水液晶凝胶制剂对药物的突释率变大，且整体的药物累积释放率也很高，这与实施例6中采用磷脂类载体材料的添加量高，使疏水液晶凝胶的粘度过大，在PBS磷酸盐缓冲液中进行药物释放过程中，容易造成疏水液晶凝胶破碎，不再完整，使疏水液晶凝胶与药物混合后制备得到的疏水液晶凝胶制剂易使药物溶出，导致疏水液晶凝胶制剂中药物累积释放率较高。
通过表2和表3中的测试数据可以看出，载体溶液和溶剂选用的类型及用量对制备得到的疏水液晶凝胶制剂中药物累积释放率有很大的影响，当磷脂载体材料比例适中时，其在接触水溶液时与二油酸甘油酯自组装形成的液晶凝胶结构稳定，且液晶凝胶遇水后能保持完整的形态，达到最佳的包封药物效果和药物累积释放。
表4
Figure BDA0004155794850000181
Figure BDA0004155794850000191
通过表4中的实验数据可以看出，实施例7中以乙醇为溶剂制备得到的疏水液晶凝胶在进行负载奥曲肽形成的疏水液晶凝胶制剂中，所述疏水液晶凝胶制剂在1h的药物累计溶出率为13.34％，1d(天)的药物累计溶出率高达26.79％，奥曲肽的突释率较大。通过实验数据可以看出，实施例7中采用乙醇作为溶剂制备疏水液晶凝胶负载奥曲肽形成疏水液晶凝胶制剂时，乙醇在疏水液晶凝胶制剂和PBS磷酸盐缓冲液之间扩散和吸收的速率较快，包封于凝胶内的奥曲肽易于扩散和释放。实施例7与实施例1-3相比，相较于包封疏水性小分子药物，实施例1-3所制备的包封地塞米松的疏水液晶凝胶制剂，与实施例7所制备的包封奥曲肽的疏水液晶凝胶制剂相比，实施例7制备得到的疏水液晶凝胶制剂中的药物奥曲肽更加容易随着溶剂的扩散而释放出来，实施例7相对于实施例1-3，实施例7制备得到的疏水液晶凝胶在进行负载亲水性多肽类药物的突释率更大，突释情况严重，缓释效果较差。
表5
Figure BDA0004155794850000192
Figure BDA0004155794850000201
通过表5中的实验测试数据可以看出，相较于实施例7中以乙醇为溶剂制备疏水液晶凝胶进行负载奥曲肽制备得到疏水液晶凝胶制剂，实施例8中以甘油衍生物为溶剂制备得到疏水液晶凝胶在进行负载药物奥曲肽形成的疏水液晶凝胶制剂具有更好的药物缓释效果。相较于乙醇，甘油衍生物作在疏水液晶凝胶制剂和PBS磷酸盐缓冲液之间扩散和吸收的速率减缓，包封于疏水液晶凝胶内的奥曲肽扩散和释放的速率更慢，使得药物得到缓慢释放，可以大大延长用药周期，减少用药次数。
实施例8-10中采用大豆磷脂、二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯进行制备疏水液晶凝胶，通过表5中的测试数据可以看出，大豆磷脂、二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯所占比例用量对疏水液晶凝胶制剂中药物的突释率有影响，实施例9和实施例10制备得到的疏水液晶凝胶制剂在8d(天)以内的药物累计溶出率小于实施例8制备得到的疏水液晶凝胶制剂的药物累计溶出率，从24d(天)的药物释放率来看，三者之间的药物释放率接近，但实施例9制备得到的疏水液晶凝胶制剂对药物的释放率最低。以上结果表明，磷脂、二油酸甘油酯、二乙酸甘油酯各所占比例对载体溶液在接触水溶液时自组装形成的液晶凝胶结构有影响，磷脂：二油酸甘油酯：二乙酸甘油酯＝3:5:2是较为合适的比例，有利于得到完整形态的液晶凝胶，包封药物效果最佳，药物累积释放率最小。
表6
Figure BDA0004155794850000202
通过表6中的实验数据可以看出，实施例11-13制备得到的疏水液晶凝胶制剂在PBS磷酸盐缓冲液内极不稳定，疏水液晶凝胶容易被缓冲液溶蚀，所递送的奥曲肽缓释周期较短，基本不具有药物缓释效果，这表明了磷脂类载体材料和甘油衍生物进行配合作用在疏水液晶凝胶制剂中起到至关重要的作用，磷脂类载体材料能够在接触水溶液时与甘油衍生物自组装形成结构更稳定的液晶结构进而凝胶化，同时包封所递送的奥曲肽药物在磷脂类载体材料和甘油衍生物的配合作用下，达到药物缓慢释放的效果。
表7
Figure BDA0004155794850000211
实施例10首先将奥曲肽制备成药物溶液，再将其与疏水液晶凝胶混合所制备得到的疏水液晶凝胶制剂，实施例14中将奥曲肽药物直接分散在疏水液晶凝胶制备得到疏水液晶凝胶制剂；从表5和表7中的实验测试数据可以看出，实施例14制备得到的疏水液晶凝胶制剂的药物累计溶出率更小。相较于药物颗粒，药物溶液中的注射用水在凝胶制剂和PBS磷酸盐缓冲液之间扩散和吸收的速率更快，包封于凝胶内的药物更容易扩散和释放，这表明液晶凝胶制剂中避免其他易溶于水的溶剂的引入可更大程度实现亲水性药物的缓释。
由上述各实施例对比发现，本申请提出的疏水液晶凝胶制剂具有良好的药物缓释效果，且其注射性好、制备工艺简单，易于灭菌处理，利于放大生产，能够负载不同类型的药物和用于不同疾病的治疗，减轻病人的痛苦和经济负担，具有广阔的商业价值。

Claims (10)

1.一种疏水液晶凝胶，其特征在于，包括载体溶液，按质量百分比计，所述载体溶液包括磷脂类载体材料10-90％和甘油衍生物10-90％。
2.如权利要求1所述的疏水液晶凝胶，其特征在于，所述磷脂类载体材料选自大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、合成磷脂中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1或2所述的疏水液晶凝胶，其特征在于，所述甘油衍生物选自二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种或多种的组合。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的疏水液晶凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将载体溶液加入到西林瓶中进行密封，并放置到40-90℃烘箱中至完全熔融，涡旋至充分混匀得到疏水液晶凝胶。
5.一种如权利要求1-3任一项所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述疏水液晶凝胶在药物技术领域中进行应用。
6.如权利要求5所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂。
7.如权利要求6所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述疏水液晶凝胶制剂中包含80-99wt％的疏水液晶凝胶和1-20wt％的药物。
8.如权利要求6所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述药物包括疏水性小分子药物或亲水性多肽药物或其药学上可成的盐中的一种或多种的组合。
9.如权利要求8所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述药物选自曲普瑞林、戈舍瑞林、奥曲肽、地塞米松、曲安奈德或其药学上可成的盐中的一种或多种的组合。
10.如权利要求6-9任一项所述的疏水液晶凝胶的应用，其特征在于，所述疏水液晶凝胶负载药物形成疏水液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
将药物加入到疏水液晶凝胶中，进行涡旋至充分混匀，得到疏水液晶凝胶制剂。
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