JPH05238930A - 持続性薬剤 - Google Patents
持続性薬剤Info
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- JPH05238930A JPH05238930A JP7592092A JP7592092A JPH05238930A JP H05238930 A JPH05238930 A JP H05238930A JP 7592092 A JP7592092 A JP 7592092A JP 7592092 A JP7592092 A JP 7592092A JP H05238930 A JPH05238930 A JP H05238930A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】水溶性薬物の放出を容易に制御できる徐放性担
体を提供する。 【構成】多孔性微粒子担体の細孔中に高分子水溶性薬物
を吸着した徐放性担体。および、多孔性担体の細孔中に
水溶性薬物を吸着し、ついで高級脂肪酸グリセライドと
水溶性高分子物質の混合物を吸着した徐放性担体。多孔
性微粒子担体には多孔性ケイ酸カルシウム、例えばフロ
−ライトＲ（商標）等を用いることができる。該担体
は、常法により顆粒剤、錠剤等にできる。 【効果】製造が容易でかつ放出制御も容易であり、しか
も、錠剤等にして皮下に埋め込んだ場合、長期間にわた
り一定の血漿中薬物濃度を維持できる。
体を提供する。 【構成】多孔性微粒子担体の細孔中に高分子水溶性薬物
を吸着した徐放性担体。および、多孔性担体の細孔中に
水溶性薬物を吸着し、ついで高級脂肪酸グリセライドと
水溶性高分子物質の混合物を吸着した徐放性担体。多孔
性微粒子担体には多孔性ケイ酸カルシウム、例えばフロ
−ライトＲ（商標）等を用いることができる。該担体
は、常法により顆粒剤、錠剤等にできる。 【効果】製造が容易でかつ放出制御も容易であり、しか
も、錠剤等にして皮下に埋め込んだ場合、長期間にわた
り一定の血漿中薬物濃度を維持できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水溶性薬物の徐放性担
体及びそれを含有する製剤に関する。
体及びそれを含有する製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物の血漿中濃度を有効な範囲に維持
し、必要な時間維持することは、高濃度の薬物による副
作用を低減し、頻回に投与あるいは服用する煩わしさを
軽減する上で非常に重要である。そこで、薬物が製剤か
ら徐々に放出される徐放性製剤の開発が盛んに行われて
いる。徐放化のメカニズムは、種々のタイプのものが提
案されており、例えば、脂肪またはロウの様な水に不溶
性の基剤中に薬物を分散したもの、親水性高分子物質中
に薬物を分散させ、服用の際 体内でゲル化した該高分
子物質の粘稠層から薬物を徐々に溶解放出させる等の方
法が提唱され、また、実用に供されている。
し、必要な時間維持することは、高濃度の薬物による副
作用を低減し、頻回に投与あるいは服用する煩わしさを
軽減する上で非常に重要である。そこで、薬物が製剤か
ら徐々に放出される徐放性製剤の開発が盛んに行われて
いる。徐放化のメカニズムは、種々のタイプのものが提
案されており、例えば、脂肪またはロウの様な水に不溶
性の基剤中に薬物を分散したもの、親水性高分子物質中
に薬物を分散させ、服用の際 体内でゲル化した該高分
子物質の粘稠層から薬物を徐々に溶解放出させる等の方
法が提唱され、また、実用に供されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来技術による徐放性
製剤は、高度な技術を要し、また、製造に当たっては薬
物の溶出速度の調整等にノウハウを必要とすることも多
かった。更に、皮下埋め込み用製剤の場合は、数週間か
ら数カ月に及ぶ長期の徐放性が求められるが、従来技術
ではその達成は困難であった。本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、次に示す手段によ
り課題を解決できることを見いだし本発明を完成した。
製剤は、高度な技術を要し、また、製造に当たっては薬
物の溶出速度の調整等にノウハウを必要とすることも多
かった。更に、皮下埋め込み用製剤の場合は、数週間か
ら数カ月に及ぶ長期の徐放性が求められるが、従来技術
ではその達成は困難であった。本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果、次に示す手段によ
り課題を解決できることを見いだし本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は多孔性微粒子担
体の細孔中に高分子水溶性薬物を吸着した水溶性薬物の
徐放性担体である。また、本発明は多孔性微粒子担体の
細孔中に水溶性薬物を吸着し、次いで高級脂肪酸グリセ
ライドと水溶性高分子物質の混合物を吸着した水溶性薬
物の徐放性担体である。本発明により、従来、高度の技
術を要する水溶性薬物の徐放化が容易にできるようにな
り、また、その制御も容易になる。したがって、これが
本発明の目的である。
体の細孔中に高分子水溶性薬物を吸着した水溶性薬物の
徐放性担体である。また、本発明は多孔性微粒子担体の
細孔中に水溶性薬物を吸着し、次いで高級脂肪酸グリセ
ライドと水溶性高分子物質の混合物を吸着した水溶性薬
物の徐放性担体である。本発明により、従来、高度の技
術を要する水溶性薬物の徐放化が容易にできるようにな
り、また、その制御も容易になる。したがって、これが
本発明の目的である。
【０００５】本発明にかかる多孔性微粒子担体とは表面
に多数の微細な細孔を有する微粒子を意味しその多くは
ケイ酸類を主成分とする。特に好ましい多孔性微粒子担
体としてはケイ酸カルシウムを挙げることができ、例え
ばフロ−ライトＲ（商標）として入手できる。フロ−ラ
イトＲ（商標）は化学式 ２ＣａＯ・３ＳｉＯ2 ・ｍＳ
ｉＯ2 ・ｎＨ2 Ｏ（式中、１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３であ
る。）で示されるジャイロライト型の結晶構造を有する
ケイ酸カルシウムであり、電子顕微鏡による観察ではそ
の形状は花弁状である。本発明においては多孔性微粒子
担体に高分子水溶性薬物を吸着するだけで該薬物を徐放
化できる。高分子水溶性薬物は特に限定されず、インシ
ュリン、塩化リゾチ−ム、セクレチン、ヒト上皮成長因
子等のペプタイドや、デキストラン誘導体等の糖誘導体
をその例としてあげることができる。
に多数の微細な細孔を有する微粒子を意味しその多くは
ケイ酸類を主成分とする。特に好ましい多孔性微粒子担
体としてはケイ酸カルシウムを挙げることができ、例え
ばフロ−ライトＲ（商標）として入手できる。フロ−ラ
イトＲ（商標）は化学式 ２ＣａＯ・３ＳｉＯ2 ・ｍＳ
ｉＯ2 ・ｎＨ2 Ｏ（式中、１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３であ
る。）で示されるジャイロライト型の結晶構造を有する
ケイ酸カルシウムであり、電子顕微鏡による観察ではそ
の形状は花弁状である。本発明においては多孔性微粒子
担体に高分子水溶性薬物を吸着するだけで該薬物を徐放
化できる。高分子水溶性薬物は特に限定されず、インシ
ュリン、塩化リゾチ−ム、セクレチン、ヒト上皮成長因
子等のペプタイドや、デキストラン誘導体等の糖誘導体
をその例としてあげることができる。
【０００６】本発明は更に、多孔性微粒子担体に水溶性
薬物を吸着しついで高級脂肪酸グリセライドと水溶性高
分子物質の混合物を吸着した水溶性物質の徐放性担体で
ある。この場合の水溶性薬物は高分子水溶性薬物の他
に、ビタミンＢ類等の水溶性ビタミン類、シメチジン、
クロナゼパム、クロニジン、イソソルビッドジニトレ−
ト、ニトログリセリン、プロプラノロ−ル、スコポラミ
ン、モルヒネ、エテンザミド、アセトアミノフェン、マ
レイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメ
トルファン、塩酸フェニルプロパノ−ルアミン、リン酸
コデイン、塩酸ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン等
の水溶性薬物、水溶性抗生物質、水溶性抗菌剤、水溶性
抗ガン剤等を使用することができる。
薬物を吸着しついで高級脂肪酸グリセライドと水溶性高
分子物質の混合物を吸着した水溶性物質の徐放性担体で
ある。この場合の水溶性薬物は高分子水溶性薬物の他
に、ビタミンＢ類等の水溶性ビタミン類、シメチジン、
クロナゼパム、クロニジン、イソソルビッドジニトレ−
ト、ニトログリセリン、プロプラノロ−ル、スコポラミ
ン、モルヒネ、エテンザミド、アセトアミノフェン、マ
レイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメ
トルファン、塩酸フェニルプロパノ−ルアミン、リン酸
コデイン、塩酸ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン等
の水溶性薬物、水溶性抗生物質、水溶性抗菌剤、水溶性
抗ガン剤等を使用することができる。
【０００７】本発明における高級脂肪酸グリセライドは
融点が３５℃以上のワックス、油脂等を使用できるが、
皮下埋め込み用製剤に使用する場合は、融点４０℃以上
のものが好ましく、顆粒剤や坐剤等として使用する場合
には融点３５℃以上のものが好ましい。融点４０℃以上
の高級脂肪酸グリセライドの例としては、モノステアリ
ン酸グリセライド、トリミリスチン酸グリセライド、ト
リパルミチン酸グリセライド、トリステアリン酸グリセ
ライドなどを挙げることができ、融点３５℃以上の高級
脂肪酸グリセライドの例としては、カカオ脂、ウィテッ
プゾ−ル（商標）などを挙げることができる。皮下埋め
込み用製剤に使用する場合は、トリステアリン酸グリセ
ライド（以下トリステアリンと略す）を特に好ましい例
としてあげることができる。水溶性高分子化合物は、ポ
リエチレングリコ−ル、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコ−ル、カルボキシメチルセルロ−スナトリウ
ム等をその例としてあげることができる。特に好ましい
のはポリエチレングリコ−ルであり、目的に応じて適切
な分子量のものを選ぶことができる。高級脂肪酸グリセ
ライドと水溶性高分子化合物の混合比は、特に限定され
ず、目的に応じて適宜選ぶことができるが、一般には
１：０．０１〜１：２である。
融点が３５℃以上のワックス、油脂等を使用できるが、
皮下埋め込み用製剤に使用する場合は、融点４０℃以上
のものが好ましく、顆粒剤や坐剤等として使用する場合
には融点３５℃以上のものが好ましい。融点４０℃以上
の高級脂肪酸グリセライドの例としては、モノステアリ
ン酸グリセライド、トリミリスチン酸グリセライド、ト
リパルミチン酸グリセライド、トリステアリン酸グリセ
ライドなどを挙げることができ、融点３５℃以上の高級
脂肪酸グリセライドの例としては、カカオ脂、ウィテッ
プゾ−ル（商標）などを挙げることができる。皮下埋め
込み用製剤に使用する場合は、トリステアリン酸グリセ
ライド（以下トリステアリンと略す）を特に好ましい例
としてあげることができる。水溶性高分子化合物は、ポ
リエチレングリコ−ル、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコ−ル、カルボキシメチルセルロ−スナトリウ
ム等をその例としてあげることができる。特に好ましい
のはポリエチレングリコ−ルであり、目的に応じて適切
な分子量のものを選ぶことができる。高級脂肪酸グリセ
ライドと水溶性高分子化合物の混合比は、特に限定され
ず、目的に応じて適宜選ぶことができるが、一般には
１：０．０１〜１：２である。
【０００８】本発明による多孔性微粒子担体の細孔中に
高分子水溶性薬物を吸着した徐放性担体を製造するに
は、多孔性微粒子担体に、薬物を溶解した溶媒を滴下
し、十分に混合後、減圧もしくは加温等の手段により、
溶媒を除去して得られる。このようにして得られた徐放
性担体は乳糖、マンニト−ル等の賦形剤、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合剤、
ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、更に色素、矯味矯
臭剤等を混合して、常法により顆粒剤、カプセル剤、錠
剤等の剤形にすることができる。
高分子水溶性薬物を吸着した徐放性担体を製造するに
は、多孔性微粒子担体に、薬物を溶解した溶媒を滴下
し、十分に混合後、減圧もしくは加温等の手段により、
溶媒を除去して得られる。このようにして得られた徐放
性担体は乳糖、マンニト−ル等の賦形剤、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等の結合剤、
ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、更に色素、矯味矯
臭剤等を混合して、常法により顆粒剤、カプセル剤、錠
剤等の剤形にすることができる。
【０００９】更に、本発明による多孔性微粒子担体の細
孔中に水溶性薬物を吸着し、ついで高級脂肪酸グリセラ
イドと水溶性高分子物質の混合物を吸着した徐放性担体
を製造するには次のようにすることができる。まず、多
孔性微粒子担体に、薬物を溶解した溶媒を滴下し、十分
に混合後、減圧もしくは加温等の手段により溶媒を除去
する。次に、高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子物
質の混合物を約６０℃で溶融し、上記の薬物を吸着した
担体に滴下して十分に混合し徐放性担体を得ることがで
きる。このようにして得られた徐放性担体は乳糖、マン
ニト−ル等の賦形剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス等の結合剤、ステアリン酸カルシ
ウム等の滑沢剤、更に色素、矯味矯臭剤等を混合して、
常法により顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の剤形にするこ
とができる。本発明による徐放性担体は、錠剤等の剤形
に成型して、皮下埋め込み用若しくは歯科領域における
埋め込み用製剤としても応用できる。
孔中に水溶性薬物を吸着し、ついで高級脂肪酸グリセラ
イドと水溶性高分子物質の混合物を吸着した徐放性担体
を製造するには次のようにすることができる。まず、多
孔性微粒子担体に、薬物を溶解した溶媒を滴下し、十分
に混合後、減圧もしくは加温等の手段により溶媒を除去
する。次に、高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子物
質の混合物を約６０℃で溶融し、上記の薬物を吸着した
担体に滴下して十分に混合し徐放性担体を得ることがで
きる。このようにして得られた徐放性担体は乳糖、マン
ニト−ル等の賦形剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス等の結合剤、ステアリン酸カルシ
ウム等の滑沢剤、更に色素、矯味矯臭剤等を混合して、
常法により顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の剤形にするこ
とができる。本発明による徐放性担体は、錠剤等の剤形
に成型して、皮下埋め込み用若しくは歯科領域における
埋め込み用製剤としても応用できる。
【００１０】本発明において、多孔性微粒子担体の細孔
中に薬物を吸着させるためには、薬物をエタノ−ル等の
有機溶媒もしくはエタノ−ル等の有機溶媒と水の混液に
溶解することが好ましい。この理由は、エタノ−ル等の
有機溶媒の表面張力は水より小さいために、多孔性微粒
子担体の細孔中に入りやすいためである。エタノ−ル等
の有機溶媒を使用できない薬物の場合は、ポリソルベ−
ト８０等の界面活性剤を使用して水の表面張力を減少し
効率よく細孔中に取り込ませることができる。
中に薬物を吸着させるためには、薬物をエタノ−ル等の
有機溶媒もしくはエタノ−ル等の有機溶媒と水の混液に
溶解することが好ましい。この理由は、エタノ−ル等の
有機溶媒の表面張力は水より小さいために、多孔性微粒
子担体の細孔中に入りやすいためである。エタノ−ル等
の有機溶媒を使用できない薬物の場合は、ポリソルベ−
ト８０等の界面活性剤を使用して水の表面張力を減少し
効率よく細孔中に取り込ませることができる。
【００１１】
【作用】多孔性微粒子担体の細孔中に高分子薬物を吸着
させただけで徐放性の担体が得られる理由は次のように
考えることができる。即ち高分子薬物を吸着した担体を
水溶液中で溶出試験を行うと細孔中に水が入り込みあた
かも非撹拌水相の様な状態になり、高分子薬物の溶出は
それぞれの分子が有する拡散係数に依存する溶出速度を
示すようになるものと考えられる。この推察は、図１に
示すように高分子薬物の溶出はその分子量が増大するに
したがって遅くなったことからも支持される。
させただけで徐放性の担体が得られる理由は次のように
考えることができる。即ち高分子薬物を吸着した担体を
水溶液中で溶出試験を行うと細孔中に水が入り込みあた
かも非撹拌水相の様な状態になり、高分子薬物の溶出は
それぞれの分子が有する拡散係数に依存する溶出速度を
示すようになるものと考えられる。この推察は、図１に
示すように高分子薬物の溶出はその分子量が増大するに
したがって遅くなったことからも支持される。
【００１２】一方、多孔性微粒子担体の細孔中に薬物を
吸着させ、次に高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子
物質の混合物を吸着した担体の徐放化及び放出制御メカ
ニズムは次のように考えることができる。即ち、水溶液
中において薬物は高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分
子物質の混合物からなる層を通過して溶出される。しか
し、高級脂肪酸グリセライドは薬物を透過しないため、
水溶性高分子物質が水に溶解した後の細孔を通過して薬
物が溶出するものと考えられる。したがって、高級脂肪
酸グリセライドと水溶性高分子物質の混合物中の水溶性
高分子物質の割合を変化させることにより、薬物の溶出
速度も変化させることができると考えられる。
吸着させ、次に高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子
物質の混合物を吸着した担体の徐放化及び放出制御メカ
ニズムは次のように考えることができる。即ち、水溶液
中において薬物は高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分
子物質の混合物からなる層を通過して溶出される。しか
し、高級脂肪酸グリセライドは薬物を透過しないため、
水溶性高分子物質が水に溶解した後の細孔を通過して薬
物が溶出するものと考えられる。したがって、高級脂肪
酸グリセライドと水溶性高分子物質の混合物中の水溶性
高分子物質の割合を変化させることにより、薬物の溶出
速度も変化させることができると考えられる。
【００１３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】実施例１ フルオロエッセンイソシアネ−トデキストラン（以下Ｆ
ＩＴＣ−デキストランと略す：分子量４０００）１０ｍ
ｇを０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、多孔性
微粒子担体であるフロ−ライトＲ（商標）０．３ｇに少
しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留去して
ＦＩＴＣ−デキストランの徐放性担体を得た。
ＩＴＣ−デキストランと略す：分子量４０００）１０ｍ
ｇを０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、多孔性
微粒子担体であるフロ−ライトＲ（商標）０．３ｇに少
しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留去して
ＦＩＴＣ−デキストランの徐放性担体を得た。
【００１５】実施例２ 実施例１で得られた徐放性担体に、トリステアリン：ポ
リエチレングリコ−ル６０００の９０：１０（重量）混
合物０．６９ｇを約６０℃に加温し、徐々に加えながら
十分に混合し、冷却後打錠して錠剤を得た。 実施例３ ＦＩＴＣ−デキストラン（分子量１５００００）１０ｍ
ｇを０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、多孔性
微粒子担体であるフロ−ライトＲ（商標）０．３ｇに少
しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留去して
ＦＩＴＣ−デキストランの徐放性担体を得た。
リエチレングリコ−ル６０００の９０：１０（重量）混
合物０．６９ｇを約６０℃に加温し、徐々に加えながら
十分に混合し、冷却後打錠して錠剤を得た。 実施例３ ＦＩＴＣ−デキストラン（分子量１５００００）１０ｍ
ｇを０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、多孔性
微粒子担体であるフロ−ライトＲ（商標）０．３ｇに少
しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留去して
ＦＩＴＣ−デキストランの徐放性担体を得た。
【００１６】実施例４ 実施例２で得られた徐放性担体０．１ｇに、乳糖０．１
ｇ、コ−ンスタ−チ０．０２ｇを加えて混合し、ポリビ
ニルピロリドンを溶解した水溶液を少量加えて混合後、
篩下・乾燥して顆粒を得た。この顆粒に少量のステアリ
ン酸カルシウムを添加し、打錠して錠剤を得た。 実施例５ ヒト上皮成長因子（以下ＥＧＦと略す）１ｍｇを０．０
１％ポリソルベ−ト８０水溶液０．５ｍｌに溶解し、フ
ロ−ライトＲ（商標）５７９ｍｇに少しづつ滴下し十分
に混合した。溶媒を減圧下で留去後、トリステアリン：
ポリエチレングリコ−ル６０００の９０：１０混合物１
３５０ｍｇを約６０℃に加温し、徐々に加えて十分に混
合後冷却してＥＧＦの徐放性担体を得た。 実施例６ 実施例５で得られた徐放性担体０．２ｇに、乳糖０．１
ｇ、コ−ンスタ−チ０．０２ｇを加えて混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロ−スを溶解した水溶液を少量加えて
混合後、篩下・乾燥して顆粒を得た。この顆粒に少量の
ステアリン酸カルシウムを添加し、打錠して錠剤を得
た。 実施例７ ＦＩＴＣ−デキストラン（分子量４０００）２０ｍｇを
０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、フロ−ライ
トＲ（商標）０．３ｇに少しづつ滴下し十分に混合し
た。溶媒を減圧下で留去後、トリステアリン：ポリエチ
レングリコ−ル６０００の９０：１０混合物０．６８ｇ
を約６０℃に加温し、徐々に加えながら十分に混合し、
冷却後打錠して錠剤を得た。 実施例８ ＥＧＦ２ｍｇを０．０１％ポリソルベ−ト８０水溶液
０．６ｍｌに溶解し、フロ−ライトＲ（商標）５７８ｍ
ｇに少しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留
去後、トリステアリン：ポリエチレングリコ−ル６００
０の９０：１０混合物１３５０ｍｇを約６０℃に加温
し、徐々に加えて十分に混合後冷却してＥＧＦの徐放性
担体を得た。 ［実験例］ 実験例１ 実施例１と同様な方法により、分子量４０００〜１５０
０００のＦＩＴＣ−デキストランがフロ−ライトＲ（商
標）に吸着した徐放性担体を製造し、ＦＩＴＣ−デキス
トランの溶出試験を行った。溶出試験液は、２５℃のｐ
Ｈ７．４トリス−塩酸緩衝液１００ｍｌを用い、薬物の
定量は蛍光光度計を用いた。結果を図１に示した。図１
より明らかなように、いずれの分子量のＦＩＴＣ−デキ
ストランにおいても初期バ−ストは認められず、放出は
ほぼ時間に比例していることから、高分子薬物は多孔性
微粒子担体に吸着するだけで、容易に徐放化できること
が明らかである。 実験例２ 実施例２と同様な方法により、分子量１００００のＦＩ
ＴＣ−デキストランをフロ−ライトＲに吸着させ、さら
に高級脂肪酸グリセライドであるトリステアリンと水溶
性高分子物質であるポリエチレングリコ−ル６０００の
比率を０〜５０％に変化させて吸着し徐放性担体を製造
して、ＦＩＴＣ−デキストランの溶出を調べた。実験条
件は実験例１と同様に行った。結果を表１に示した。
ｇ、コ−ンスタ−チ０．０２ｇを加えて混合し、ポリビ
ニルピロリドンを溶解した水溶液を少量加えて混合後、
篩下・乾燥して顆粒を得た。この顆粒に少量のステアリ
ン酸カルシウムを添加し、打錠して錠剤を得た。 実施例５ ヒト上皮成長因子（以下ＥＧＦと略す）１ｍｇを０．０
１％ポリソルベ−ト８０水溶液０．５ｍｌに溶解し、フ
ロ−ライトＲ（商標）５７９ｍｇに少しづつ滴下し十分
に混合した。溶媒を減圧下で留去後、トリステアリン：
ポリエチレングリコ−ル６０００の９０：１０混合物１
３５０ｍｇを約６０℃に加温し、徐々に加えて十分に混
合後冷却してＥＧＦの徐放性担体を得た。 実施例６ 実施例５で得られた徐放性担体０．２ｇに、乳糖０．１
ｇ、コ−ンスタ−チ０．０２ｇを加えて混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロ−スを溶解した水溶液を少量加えて
混合後、篩下・乾燥して顆粒を得た。この顆粒に少量の
ステアリン酸カルシウムを添加し、打錠して錠剤を得
た。 実施例７ ＦＩＴＣ−デキストラン（分子量４０００）２０ｍｇを
０．５ｍｌの水・エタノ−ル混液に溶解し、フロ−ライ
トＲ（商標）０．３ｇに少しづつ滴下し十分に混合し
た。溶媒を減圧下で留去後、トリステアリン：ポリエチ
レングリコ−ル６０００の９０：１０混合物０．６８ｇ
を約６０℃に加温し、徐々に加えながら十分に混合し、
冷却後打錠して錠剤を得た。 実施例８ ＥＧＦ２ｍｇを０．０１％ポリソルベ−ト８０水溶液
０．６ｍｌに溶解し、フロ−ライトＲ（商標）５７８ｍ
ｇに少しづつ滴下し十分に混合した。溶媒を減圧下で留
去後、トリステアリン：ポリエチレングリコ−ル６００
０の９０：１０混合物１３５０ｍｇを約６０℃に加温
し、徐々に加えて十分に混合後冷却してＥＧＦの徐放性
担体を得た。 ［実験例］ 実験例１ 実施例１と同様な方法により、分子量４０００〜１５０
０００のＦＩＴＣ−デキストランがフロ−ライトＲ（商
標）に吸着した徐放性担体を製造し、ＦＩＴＣ−デキス
トランの溶出試験を行った。溶出試験液は、２５℃のｐ
Ｈ７．４トリス−塩酸緩衝液１００ｍｌを用い、薬物の
定量は蛍光光度計を用いた。結果を図１に示した。図１
より明らかなように、いずれの分子量のＦＩＴＣ−デキ
ストランにおいても初期バ−ストは認められず、放出は
ほぼ時間に比例していることから、高分子薬物は多孔性
微粒子担体に吸着するだけで、容易に徐放化できること
が明らかである。 実験例２ 実施例２と同様な方法により、分子量１００００のＦＩ
ＴＣ−デキストランをフロ−ライトＲに吸着させ、さら
に高級脂肪酸グリセライドであるトリステアリンと水溶
性高分子物質であるポリエチレングリコ−ル６０００の
比率を０〜５０％に変化させて吸着し徐放性担体を製造
して、ＦＩＴＣ−デキストランの溶出を調べた。実験条
件は実験例１と同様に行った。結果を表１に示した。
【表１】 表１より明らかなように、フロ−ライトＲにＦＩＴＣ−
デキストランを吸着しただけでは、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの溶出速度は７．４９％／１時間であった。一方、
ＦＩＴＣ−デキストランを吸着し、さらに、トリステア
リンのみを吸着した場合はＦＩＴＣ−デキストランはま
ったく溶出しなかった。トリステアリンとポリエチレン
グリコ−ル６０００の混合物を吸着した場合は、ポリエ
チレングリコ−ル６０００の配合割合が増加するにした
がい溶出速度は速くなり、両者の配合割合を変化させる
ことにより溶出速度を任意に変化させ得ることが明らか
である。 実験例３ 実施例２で得られたＦＩＴＣ−デキストランの徐放性製
剤をラット皮下に埋め込み、経時的にＦＩＴＣ−デキス
トランの血漿中濃度を測定した。投与量はＦＩＴＣ−デ
キストランとして４ｍｇ／ラットとした。結果を図２に
示した。図２より明らかなように、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの血漿中濃度は投与後３０時間から２１０時間にわ
たり、一定の濃度を維持した。このデ−タから計算する
と本発明による製剤を皮下に埋め込んだ場合には、理論
上３２日間の血漿中濃度の維持が可能である。 実験例４ 実施例７で得られたＦＩＴＣ−デキストランの徐放性製
剤をラット皮下に埋め込み、経時的にＦＩＴＣ−デキス
トランの血漿中濃度を測定した。投与量はＦＩＴＣ−デ
キストランとして９ｍｇ／ラットとした。結果を図３に
示した。図２より明らかなように、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの血漿中濃度は投与後２日から３０日に渡って一定
であった。 実験例４ 実施例８で得られたＥＧＦの徐放性製剤をラット皮下に
埋め込み、経時的にＥＧＦの血漿中濃度を測定した。投
与量はＥＧＦとして０．６ｍｇ／ラットとした。結果を
図４に示した。図４より明らかなように、ＥＧＦの血漿
中濃度は投与後１４日間に渡って一定であった。以上の
結果より、本発明にかかる徐放性担体は、製造が容易で
かつ放出制御も容易であり、しかも、皮下に埋め込んだ
場合、長期間にわたり一定の血漿中薬物濃度を維持でき
ることが明らかである。
デキストランを吸着しただけでは、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの溶出速度は７．４９％／１時間であった。一方、
ＦＩＴＣ−デキストランを吸着し、さらに、トリステア
リンのみを吸着した場合はＦＩＴＣ−デキストランはま
ったく溶出しなかった。トリステアリンとポリエチレン
グリコ−ル６０００の混合物を吸着した場合は、ポリエ
チレングリコ−ル６０００の配合割合が増加するにした
がい溶出速度は速くなり、両者の配合割合を変化させる
ことにより溶出速度を任意に変化させ得ることが明らか
である。 実験例３ 実施例２で得られたＦＩＴＣ−デキストランの徐放性製
剤をラット皮下に埋め込み、経時的にＦＩＴＣ−デキス
トランの血漿中濃度を測定した。投与量はＦＩＴＣ−デ
キストランとして４ｍｇ／ラットとした。結果を図２に
示した。図２より明らかなように、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの血漿中濃度は投与後３０時間から２１０時間にわ
たり、一定の濃度を維持した。このデ−タから計算する
と本発明による製剤を皮下に埋め込んだ場合には、理論
上３２日間の血漿中濃度の維持が可能である。 実験例４ 実施例７で得られたＦＩＴＣ−デキストランの徐放性製
剤をラット皮下に埋め込み、経時的にＦＩＴＣ−デキス
トランの血漿中濃度を測定した。投与量はＦＩＴＣ−デ
キストランとして９ｍｇ／ラットとした。結果を図３に
示した。図２より明らかなように、ＦＩＴＣ−デキスト
ランの血漿中濃度は投与後２日から３０日に渡って一定
であった。 実験例４ 実施例８で得られたＥＧＦの徐放性製剤をラット皮下に
埋め込み、経時的にＥＧＦの血漿中濃度を測定した。投
与量はＥＧＦとして０．６ｍｇ／ラットとした。結果を
図４に示した。図４より明らかなように、ＥＧＦの血漿
中濃度は投与後１４日間に渡って一定であった。以上の
結果より、本発明にかかる徐放性担体は、製造が容易で
かつ放出制御も容易であり、しかも、皮下に埋め込んだ
場合、長期間にわたり一定の血漿中薬物濃度を維持でき
ることが明らかである。
図１は、徐放性担体からのＦＩＴＣ−デキストランの放
出を示す図である。図２は、徐放性担体をラット皮下に
埋め込んだ場合の血漿中ＦＩＴＣ−デキストラン濃度を
示す図である。図３は、徐放性担体をラット皮下に埋め
込んだ場合の血漿中ＦＩＴＣ−デキストラン濃度を示す
図である。図４は、徐放性担体をラット皮下に埋め込ん
だ場合の血漿中ＥＧＦ濃度を示す図である。
出を示す図である。図２は、徐放性担体をラット皮下に
埋め込んだ場合の血漿中ＦＩＴＣ−デキストラン濃度を
示す図である。図３は、徐放性担体をラット皮下に埋め
込んだ場合の血漿中ＦＩＴＣ−デキストラン濃度を示す
図である。図４は、徐放性担体をラット皮下に埋め込ん
だ場合の血漿中ＥＧＦ濃度を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】多孔性微粒子担体の細孔中に高分子水溶性
薬物を吸着した水溶性薬物の徐放性担体。 - 【請求項２】多孔性微粒子担体の細孔中に水溶性薬物を
吸着し、次いで高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子
物質の混合物を吸着した水溶性薬物の徐放性担体。 - 【請求項３】多孔性微粒子担体が、多孔性ケイ酸カルシ
ウムである請求項１または２記載の水溶性薬物の徐放性
担体。 - 【請求項４】高級脂肪酸グリセライドが、融点３５℃以
上の高級脂肪酸トリグリセライド、高級脂肪酸ジグリセ
ライドまたは高級脂肪酸モノグリセライドである請求項
１または２記載の徐放性担体。 - 【請求項５】多孔性微粒子担体の細孔中に高分子水溶性
薬物を吸着した水溶性薬物の徐放性担体を用いることを
特徴とする錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤または生体
内埋め込み用製剤。 - 【請求項６】多孔性微粒子担体の細孔中に水溶性薬物を
吸着し、次いで高級脂肪酸グリセライドと水溶性高分子
物質の混合物を吸着した水溶性薬物の徐放性担体を用い
ることを特徴とする錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤ま
たは生体内埋め込み用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7592092A JPH05238930A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 持続性薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7592092A JPH05238930A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 持続性薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238930A true JPH05238930A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=13590234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7592092A Pending JPH05238930A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 持続性薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05238930A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2794649A1 (fr) * | 1999-06-11 | 2000-12-15 | Solutions | Biomateriau a base d'un derive de dextrane insolubilise et d'un facteur de croissance, son procede de preparation et ses applications |
| WO2003063835A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Composition comprising low water soluble compounds within porous carriers |
| JP2005082594A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | 苦味を隠蔽する薬理組成物 |
| EP1666024A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Sato Pharmaceutical Co. Ltd. | Preparation for rectal administration |
| JP2007523108A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | マッテルン，ウド | 経口投与用医薬組成物ならびにその調製方法 |
| WO2007097333A1 (ja) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Asahi Breweries, Ltd. | 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP7592092A patent/JPH05238930A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2794649A1 (fr) * | 1999-06-11 | 2000-12-15 | Solutions | Biomateriau a base d'un derive de dextrane insolubilise et d'un facteur de croissance, son procede de preparation et ses applications |
| WO2000076562A1 (fr) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Biodex | Biomateriau a base d'un derive de dextrane insolubilise et d'un facteur de croissance |
| WO2003063835A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Composition comprising low water soluble compounds within porous carriers |
| EP1666024A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Sato Pharmaceutical Co. Ltd. | Preparation for rectal administration |
| EP1666024A4 (en) * | 2003-08-29 | 2009-11-25 | Sato Pharma | PREPARATION FOR RECTAL ADMINISTRATION |
| JP2005082594A (ja) * | 2003-09-04 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | 苦味を隠蔽する薬理組成物 |
| JP2007523108A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | マッテルン，ウド | 経口投与用医薬組成物ならびにその調製方法 |
| JP4800225B2 (ja) * | 2004-02-20 | 2011-10-26 | ツェーウーエム ファーマ コンサルティング | 経口投与用医薬組成物ならびにその調製方法 |
| WO2007097333A1 (ja) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Asahi Breweries, Ltd. | 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 |
| JPWO2007097333A1 (ja) * | 2006-02-20 | 2009-07-16 | アサヒビール株式会社 | 顆粒、錠剤およびそれらの製造方法 |
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