JPS62158217A - プラゾシン持効性顆粒の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプラゾシン特効性顆粒の製法に関する。

プラゾシンは循環器系に対する作用を有し、末梢血管を
拡張して末梢抵抗を減少させ、血圧を降下させることか
ら、高血圧症の治療に用いられている。循環器系に作用
する薬物の治療効果は血中濃度と密接に関係するといわ
れているが、プラゾシンの血中からの消失半減期は約２
時間と短く、１日数回の服用が必要ゼある。高血圧症の
治療においてはコンプライアンスが極めて重要であり、
薬の飲み忘れにより最悪の事態を招いた例も少なくない
。このため高血圧治療薬についてはコンプライアンス向
上のため１日１回の服用で十分な治療効果が得られる特
効性製剤の開発が望まれている。また、プラゾシンを服
用すると、急激な血中濃度の上昇によると思われる立ち
くらみなどの副作用が見られることがあり、こうした副
作用の防止のためにも一定の血中濃度が持続するプラゾ
シン特効性製剤の開発が期待されている。

プラゾシンは水に難溶の薬物であり、酸付加塩としても
難溶性で、特に中性及び弱アルカリ性ではほとんど溶け
ない。このため従来より知られている方法、例えば活性
成分をプラスチック、ワックス等のマトリックスに埋没
して顆粒剤や錠剤とする方法、活性成分を含む成形物の
表面をワックス又は半透性の高分子膜で被覆する方法な
どにより薬物放出を制御しようとすると、吸収率の大幅
な低下を起こすおそれがある。

このような欠点を改善する試みとして、特開昭５８−９
２６１０号明細書にはプラゾシン等の難溶性薬物を腸液
で易溶の物質と共に粉砕したのち、腸液中でコアの崩壊
を増強する物質と合わして均一なコアとし、さらにその
コアを腸溶性皮膜で被覆した製剤が記載されている。し
かし、この製剤では吸収率は改善されているものの、腸
溶性皮膜が失われた後の薬物放出は速やかで、十分な持
続放出が得られない。同じように難溶性薬物とその溶解
促進物質とを含む顆粒をワックス又は半透性の高分子膜
で被覆する方法も知られているが、プラゾシンにあって
は吸収率の低下を伴うか、吸収率が改善されても持続効
果は得られない。また、特開昭５８−１７２３１１号明
細書には難溶性薬物、エチルセルロース、高級脂肪酸グ
リセリンエステル及びシクロデキストリノの混合物に有
機溶媒を加えて懸濁し、噴霧造粒又は流動層造粒する方
法が記載されているが、プラゾシンではやはり吸収率の
改善と持続効果の両方を達成することはできない。

本発明者らの実験によれば、プラゾシンの徐放化におい
てはプラグシン分子又は結晶が半透性高分子膜、脂溶性
物質等と密に接触している場合は顕著な吸収率の低下を
引き起こす。このような状態で溶解促進物質を加えても
吸収改善効果は得られないか、逆に溶解促進物質を加え
すぎると持続効果が失われ、吸収率の改善と持続効果を
共に発揮させることは極めて困難である。そこでさらに
研究を進めた結果、本発明者らは、プラゾシンの吸収率
を損なわずに血中濃度を持続させ、１日１回の服用で十
分な治療効果の得られるプラゾシンの特効性顆粒を製造
することに成功した。

本発明は、プラゾシン、溶解促進物質及び賦形剤の混合
物に、水不溶性物質を有機溶媒に溶解した溶液を加えて
造粒することを特徴とする、非崩壊性のプラゾシン特効
性顆粒の製法である。

本発明により得られるプラゾシン特効性顆粒においては
、水不溶性物質は疎な薬物保持構造を形成し、消化液中
での顆粒の崩壊を阻止する。

一方、溶解促進物質は顆粒中への消化液の侵入を容易に
すると同時に顆粒中でのプラゾシンの溶解を促進する。

溶解したプラゾシンは水不溶性物質の間隙をぬうように
拡散するため持続的に放出される。

プラゾシンはそのまま遊離塩基として用いてもよいが、
薬学的に認容できる酸との付加塩、特に塩酸プラゾシン
が好ましい。このプラゾシンは微細な結晶であることが
好ましいが、プラゾシン特に塩酸プラゾシンは通常の製
法により容易に１〜６０μｍの微細な結晶として得られ
るので、何も処理を施すことな（そのままで使用するこ
とができる。また、塩酸プラゾシンには数種の結晶が存
在し、結晶形によって溶解性が異なることが知られてい
るが、本発明においてはいずれの結晶形であっても使用
することができる。

水不溶性物質としては、例えば有機溶媒に可溶なエチル
セルロース等の合成高分手又は高級脂肪酸もしくはその
エステル等の脂質が用いられる。これらの水不溶性物質
を混合して用いることが好ましい。合成高分子としては
、２０℃で５〜１００　ｃｐｓの粘度を有し、エトキシ
基含量４４〜５１重量％のエチルセルロースが好マしい
。脂質としては、融点が５０〜９０°Ｃである、動物油
又は植物油に水素添加して得られる硬化油が好ましいが
、パラフィンワックス、モンタンワックス等の鉱物性ワ
ックス及びミツロウ、カルナウバロウ等の動植物性ワッ
クスも用いることができる。

水不溶性物質は顆粒の崩壊が阻止される量、すなわち疎
な薬物保持構造を形成するに足る量を加えればよく、製
剤重量に対し１〜２５重景％が好ましい。これよりも少
ないと顆粒は崩壊性となり持続放出が得られず、これよ
り多くなると吸収率の低下を引き起こす。

溶解促進物質としては、特に中性ないし弱アルカリ性に
おいてプラゾシンの水に対する溶解性を増加させるもの
、例えば腸溶性基剤、シクロデキストリン、非イオン性
界面活性剤などが用いられる。腸溶性基剤としては、ｐ
Ｈ５，５以上で水に溶解するものが好ましく、カルボキ
シメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチル共重合体、セルロースアセテートフタ
レート、シェラツク等が用いられる。シクロデキストリ
ンとしては、６．７又は８個のグルコース単位からなる
環状オリゴ糖、すなわちα−１β−及びγ−シクロデキ
ストリンのいずれを用いてもよいが、容易に入手できる
β−シクロデキストリンを用いることが有利である。非
イオン性界面活性剤としテハ、ポリオキシエチレンアル
キルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、
ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、蔗糖
脂肪酸エステル等の親水性のものが好まし℃・。

溶解促進物質の配合量は製剤重量に対し２〜５０重量％
が好ましい。

シフロブキス）　ＩＪン及び非イオン性界面活性剤は酸
性でも溶解するので、これらを配合した顆粒を投与した
後の血中濃度は比較的速やかに一定のレベルに到達する
が、腸溶性基剤は酸性では溶解しないので血中濃度は徐
々に上昇する。

いずれにしても顆粒からのプラグシンの溶出は持続し、
比較的なだらかな血中濃度曲線が得られる。

賦形剤としては、通常経口投与剤に使用されるもの、例
えば乳糖、殿粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無
水珪酸、タルク、ステアリン酸の金属塩等が適している
。

本発明により得られるプラゾシン特効性顆粒は、直径０
．５〜６１廁の球形顆粒が好ましいが構形 円へ顆粒又は円柱顆粒であってもよい。顆粒が小さいと
持続放出効果は得られず、逆に太きいと吸収率が低下す
るばかりでなく、カプセル化又は錠剤化の際、支障をき
たすおそれがある。

本発明を実施するに際しては、まずプラゾシン及び溶解
促進物質を賦形剤に加えて混合する。

プラゾシン及び溶解促進物質はそのまま粉末として加え
てもよく、そのいずれかあるいは両者を水又は有機溶媒
に溶解又は懸濁させて加えてもよい。有機溶媒を用いる
場合は、その量は混合物がやや湿り気を帯びる程度にと
どめる必要がある。

次いで、この混合物に水不溶性物質を有機溶媒に溶解し
た溶液を、必要に応じ加温して加えて造粒し乾燥する。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イングロ
パノール、塩化メチレン、ジクロルエタン等水不溶性物
質が溶解するものであればいずれでもよいが、特にエタ
ノールが好ましい。また、造粒の際に必要に応じて通常
用いられる結合剤、例えはヒドロキシプロピルセルロー
ス、殿粉糊、メチルセルロースなどを加えることもでき
る。

造粒は流動層造粒装置、遠心流動造粒装置、押し出し造
粒装置、マルメライザー等を用いて行い、球ないし楕円
形顆粒あるいは円柱顆粒とすることができるが、押し出
し造粒法・が経済的に有利である。

なお、本発明のプラゾシン特効性顆粒には所望により腸
溶性基剤、ワックス等からなる適当な皮膜を施すことも
できる。また、このようにして得られた顆粒はそのまま
カプセルに充填してカプセル剤としてもよいし、さらに
滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の顆粒等を加えて圧
縮成形し錠剤とすることもできる。

実施例１ 塩酸ブ、ゾ、／７２ｏｇ、オイド、ギッ四児−１００型
（メタアクリル酸−メタアクリル酸メチノン共重合体、
ロームアンドハース社製）２００，９、乳糖６８０Ｊ及
び結晶セルロース２００ｇをよく混合する。この混合物
にエチルセルロース２ａｇ及び硬化油１８０ｇを温エタ
ノール６００ｍｅに溶解した溶液を加えて攪拌練合する
。この練合物をペレツター（φ１．　Ｏｍｍ　）で造粒
し、乾燥したのち１２〜２４メツシユで整粒し、特効性
顆粒を得ろ。

実施例２ 塩酸プラゾシン２０ｇ、β−シクロデキストリノ２００
，９．乳糖３８０ｇ及び結晶セルロース２００ｇをよく
混合する。この混合物にエチルセルロース２０９　及ヒ
硬化油１８　ｏ　９　ｆ；を温：ｒ−タノール７００　
ｍｌに溶解した溶液を加えて攪拌練合スる。この練合物
をペレツター（φ１．　Ｏｍｍ　）で造粒し、マルメラ
イザー処理して球形化する。

これを乾燥したのち１２〜２４メツシユで整粒し、顆粒
を得る。この顆粒５００ｇにオイドラにより噴霧して１
０重量％の腸溶性基剤で被覆処理し、特効性顆粒を得る
。

実施例３ 塩酸プラゾシン２０ｇ及びニラコール■ＭＭＳ−４０（
ポリオキシエチレンステアレート、日光ケミカルズ社製
）ｓｏｙをエタノ−／Ｉ１５００ｍｌに加えて攪拌し、
乳糖５６０ｇ及び結晶セルロース２００．！ｉ’の混合
物に徐々に加えてよく混合スル。次いで、エチルセルロ
ース２０ｇ及び硬化油１８０ｇを温エタノール＝４００
ｍｌに溶解した溶液を加えて攪拌練合する。この練合物
をペレツター（φ１．　Ｏｍｍ　）で造粒し、マルメラ
イザー処理して球形化する。これを乾燥したのち１２〜
２４メツシユで整粒し、顆粒を得る。この顆粒５ＧＣ１
に硬化油の２％エタノール溶液を常法により噴霧して５
重量％の硬化油で被覆処理し、特効性顆粒を得る。

実施例４ 塩酸プラゾシン２０ｇ及びオイドラギツＰＬ−１００型
２０ｇをエタノール３０　Ｑ　ｍｅに加えて攪拌し、乳
糖２８０ｇ、メルク１００ｇ、結晶セルロース２０Ｇｇ
及びβ−シクロデキストリン１８０ｇの混合物に徐々に
加えてよく混合スル。次いで、エチルセルロース２０ｇ
及び硬化油１８０ｇを温エタノール４００　ｍｌに溶解
シた溶液を加えて攪拌練合する。この練合物をペレッタ
−（φ１．　Ｏｍｍ　）で造粒し、マルメライザー処理
１−て球形化する。これを乾燥したのち１２〜２４メツ
シユで整粒し、顆粒を得る。この顆粒５００ｇに硬化油
の２％エタノール溶液を常法により噴霧して５重量％の
硬化油で被覆処理し、特効性顆粒を得る。

比較例１ 塩酸プラゾシン２０ｇ、乳糖４８０５＋、結晶セルロー
ス２００ｇ及びタルク１００ｇをよく混合する。この混
合物にエチルセルロース２０ｇ及び硬化油１８０ｇを温
エタノール４００づに溶解した溶液を加えて攪拌練合す
る。この練合物をペレツタ−（φ１．　Ｏｍｍ　）で造
粒し、マルメライザー処理して球形化する。これを乾燥
したのち１２〜２４メツシユで整粒し、顆粒を得ろ。こ
の顆粒５００ｇに硬化油の２％エタノール溶液を常法に
より噴霧して５重量％の硬化油で被覆処理し、特効性顆
粒を得る。

比較例２ プラゾシン２０ｇ、乳糖５６０ｇ４結晶セルロース２０
０ｇ及びβ−シクロデキストリン２００９をよく混合す
る。この混合物に５％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース水１ｉ４ｏ。

ｍｅを加えて攪拌練合する。この練合物をペレツターで
造粒し、マルメライザー処理して球形化する。これを乾
燥したのち１２〜２４メツシユで整粒し、顆粒を得る。

この・ｌｊｃ粒５００ｇを比較例１と同様に処理して５
重量％の硬化油で被覆処理し、顆粒を得る。

試験例１ 実施例１〜４及び比較例１〜２の試料について、日周１
０に記載の崩壊試験器を用い、溶出試験を行った。プラ
ゾシン２　ｍ９相当量の試料を補助筒に入れ、試験器を
６７°Ｃの第１液又は第２Ｍ９ＤＯｍｌ中に浸し、毎分
３０回の上下運動をさせ、経時的に溶出液を採取して蛍
光光度法によりプラゾシンの溶出率を測定した。その結
果を下記表に示す。比較例１〜２０顆粒は２時間以後の
溶出量が顕著に低下するのに対し、実施例１〜４０顆粒
は２時間以後も持続的に溶出しており、明らかに差が認
められろ。

試験例２ 実施例４の特効性顆粒及び比較例１〜２の】顆粒を人に
経口投与してプラゾシンの血中濃度を比較した。プラゾ
シン２　ｍｇ相当量の試料をカプセルに充填し、健常男
子それぞれ６名に経口投与したのち経時的に採血し、血
漿中のプラゾシン濃度を高速液体クロマトグラフィーに
より、スリ定した。その結果を図面に示す。図中の点Ｆ
Ａ　Ａは比較例１０顆粒１点線Ｂは比較例２０顆粒。

実線Ｃは実施例４０顆粒を示す。

比較例では徐放性のパターンを示しても吸収率が低いか
、吸収率が良くても血中濃度が持続せず、８及び１２時
間後の血中濃度は極めで低い。これに対し本発明の特効
性顆粒は、いずれの比較例よりも８及び１２時間後の血
中濃度が高く維持されていることが知られる。

【図面の簡単な説明】

図面はプラゾシンの血漿中濃度を示すグラフであって、
点線Ａは比較例１０顆粒１点線Ｂは比較例２０顆粒、実
線Ｃは実施例４０顆粒を・使用した場合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、プラゾシン、溶解促進物質及び賦形剤の混合物に、
   水不溶性物質を有機溶媒に溶解した溶液を加えて造粒す
   ることを特徴とする、非崩壊性のプラゾシン特効性顆粒
   の製法。 ２、溶解促進物質として腸溶性基剤、シクロデキストリ
   ン及び非イオン性界面活性剤から選ばれた１種又は２種
   以上の物質を使用することを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ３、水不溶性物質として硬化油及び／又はエチルセルロ
   ースを使用することを特徴とする、特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。