MX2015005114A - Combinacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un ser humano y a combinaciones farmacéuticas útiles en dicho tratamiento. En particular, el método se refiere a un método de tratamiento del cáncer que incluye la administración de 5-[[4-[(2,3- dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]ami no]-2-metil- bencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil ]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxa mida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un ser humano que lo necesite.

Description

COMBINACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un mamífero y a combinaciones útiles en dicho tratamiento. En particular, el método se refiere a una combinación novedosa que comprende el inhibidor de VEGFR: 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el inhibidor de Akt: A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y métodos para utilizar dichas combinaciones en el tratamiento del cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En general, el cáncer resulta de la desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) cumple funciones esenciales en el desarrollo embrionario y la patogénesis de múltiples enfermedades, como las enfermedades neuronales degenerativas, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Una de las vías estudiadas más comúnmente, que comprende la regulación de cinasa de la apoptosis, es la señalización celular de los receptores del factor de crecimiento en la superficie celular hasta el núcleo (Crews y Erikson, Cell, 74:215-17, 1993).

El proceso de la angiogénesis es el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos de la vasculatura preexistente. En la presente, se define que la angiogénesis comprende: (i) activación de las células endoteliales; (ii) mayor permeabilidad vascular: (iii) disolución subsecuente de la membrana basal y extravasación de los componentes plasmáticos que produce la formación de una matriz extracelular de gel de fibrina provisional; (iv) proliferación y movilización de las células endoteliales; (v) reorganización de las células endoteliales movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) formación de bucle capilar; y (vi) depósito de membrana basal y reclutamiento de células perivasculares a los vasos recién formados. La angiogénesis normal es activa durante el crecimiento del tejido desde el desarrollo embrionario hasta la madurez y después ingresa en un período de quiescencia relativa durante la adultez. La angiogénesis normal también se activa durante la cicatrización de heridas y en determinadas etapas del ciclo reproductivo femenino. La angiogénesis inadecuada o patológica se ha asociado con varias enfermedades incluso múltiples retinopatías, enfermedad isquémica, ateroesclerosis, trastornos inflamatorios crónicos y el cáncer. La función de la angiogénesis en las enfermedades se plantea, por ejemplo, en Fan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, No.2 febrero 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1 :27-31.

En el cáncer, se ha demostrado que el crecimiento de los tumores sólidos depende de la angiogénesis. El avance de las leucemias, así como la acumulación del fluido asociado con la ascitis maligna y las efusiones pleurales, también comprenden factores proangiogénicos. (Véase Folkmann, J., J. Nat'1. Cáncer Inst, 1990, 82, 4-6).

Fundamentales para el proceso de la angiogénesis son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores, que se denominan receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Las funciones que cumplen VEGF y VEGFR en la vascularización de los tumores sólidos, el avance de los cánceres hematopoyéticos y la modulación de la permeabilidad vascular han atraído un gran interés en la comunidad científica. VEGF es un polipéptido, que se ha vinculado a la angiogénesis inadecuada o patológica (Pinedo, H. M. et al The Oncologist, Vol.5, No. 90001 , 1 -2, abril de 2000). Los VEGFR son tirosina cinasas de proteína (PTK) que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las proteínas que están implicadas en la regulación del crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-1 1 1 ; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1 , 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curro Opin. Immunol.1996, 8(3), 394-401 ).

Se han identificado tres receptores de PTK para VEGF: VEGFRI (Flt-I); VEGFR2 (Flk-I y KDR) y VEGFR3 (Flt-4). Estos receptores participan en la angiogénesis y participan en la transducción de señales (Mustonen, T. et al J. Cell. Biol. 1995: 129:895-898; Ferrara y Davis- Smyth, Endocrine Reviews, 18(1 ):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001 , 3-10, abril de 2000).

VEGFR2, que es una PTK de receptor transmembrana expresada principalmente en las células endoteliales es de particular interés. La activación de VEGFR-2 por VEGF es una etapa fundamental en la vía de transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede constituir células tumorales y también se puede regular por aumento en respuesta a determinados estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en donde la expresión de VEGF se regula por aumento en el tejido tumoral y el tejido hospedador asociado. El ligando de VEGF activa a VEGFR2 mediante la unión con su sitio de unión a VEGF extracelular. Esto produce la dimerización del receptor de los VEGFR y la autofosforilación de los residuos de tirosina en el dominio de cinasa intracelular de VEGFR2. El dominio de cinasa transfiere un fosfato de ATP a los residuos de tirosina y proporciona así sitios de unión para la señalización de proteínas corriente abajo de VEGFR-2, lo que produce, en última instancia, la angiogénesis (Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G. The Oncologist, Vol. 5, No.9000l, 3-10, abril de 2000).

Por consiguiente, el antagonismo del dominio de cinasa de VEGFR2 bloquearía la fosforilación de los residuos de tirosina y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis. Específicamente, la inhibición en el sitio de unión de ATP del dominio de cinasa de VEGFR2 impediría la unión de ATP e impediría la fosforilación de los residuos de tirosina. Por lo tanto, dicha interrupción de la vía de transducción de señales de proangiogenesís asociada con VEGFR2 debe inhibir la angiogénesis tumoral y proporcionar así un tratamiento potente para el cáncer u otros trastornos asociados con la angiogénesis inadecuada.

La apoptosis (muerte celular programada) cumple funciones esenciales en el desarrollo embrionario y la patogénesis de múltiples enfermedades, como las enfermedades neuronales degenerativas, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Trabajos recientes han conducido a la identificación de diversos productos de genes pro- y anti-apoptóticos que participan en la regulación o la ejecución de la muerte celular programada. La expresión de los genes anti-apoptóticos, como Bcl2 o BCI-XL, inhibe la muerte celular apoptótica inducida por diversos estímulos. Por otra parte, la expresión de los genes pro-apoptóticos, como Bax o Bad, produce la muerte celular programada (Adams et al. Science, 281 : 1322-1326 (1998)). La ejecución de la muerte celular programada es mediada por las proteinasas relacionadas con la caspasa-1 , incluso la caspasa-3, caspasa-7, caspasa-8 y caspasa-9, etc. (Thornberry et al. Science, 281 : 1312-1316 (1998)).

La vía de fosfatidilinositol 3'-OH cinasa (PI3K)/Akt/PKB parece importante para regular la supervivencia celular/muerte celular (Kulik et al. Mol. Cell.Biol. 17: 1595-1606 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al. , Science, 275:661 -665 (1997)). Los factores de supervivencia, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-I) promueven la supervivencia celular en diversas condiciones mediante la inducción de la actividad de PI3K (Kulik et al. 1997, Hemmings 1997). La PI3K activada provoca la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (Ptdlns (3,4,5)-P3), que a su vez se une y promueve la activación de la serina/treonina cinasa Akt, que contiene un dominio de homología de pleckstrin (PH) (Franke et al Cell, 81 :727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et al. , EMBO J. 15: 6541 -6551 (1996)). Los inhibidores específicos de PI3K o los mutantes de PKB/Akt negativos dominantes suprimen las actividades que promueven la supervivencia de estos factores de crecimiento o citocinas. Se ha descrito anteriormente que los inhibidores de PI3K (LY294002 o wortmanina) bloquean la activación de Akt/PKB a través de cínasas corriente arriba. Además, la introducción de PI3K constitutivamente activa o los mutantes de Akt/PKB promueve la supervivencia celular en condiciones en las cuales las células sufrirían normalmente muerte celular apoptótica (Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997)..

El análisis de los niveles de Akt en los tumores humanos mostró que Akt2 se sobreexpresa en una cantidad significativa de cánceres de ovario (J. Q. Cheung et al. Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 89:9267-9271 (1992)) y de páncreas (J. Q. Cheung et al. Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 93:3636-3641 (1996)). De forma similar, se descubrió que Akt3 se sobreexpresa en las lineas celulares de cáncer de mama y de próstata (Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999). Se demostró que Akt-2 se sobreexpresó en el 12 % de carcinomas de ovario y que la amplificación de Akt fue especialmente frecuente en el 50 % de los tumores no diferenciados, lo que sugiere que Akt también se puede asociar con la agresividad del tumor (Bellacosa, et al., Int. J. Cáncer, 64, pp. 280-285, 1995). Se ha informado una mayor actividad de la cinasa Akt1 en los cánceres de mama, de ovario y de próstata (Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431 -7 (2001 )).

El supresor tumoral PTEN, una fosfatasa de proteína y lípido que retira específicamente el fosfato 3' de Ptdlns(3,4,5)-P3, es un regulador negativo de la vía PI3K/Akt (Li et al. Science 275: 1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998), Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 96:6199-6204 (1999)). Las mutaciones de la línea germinal de PTEN son responsables de los síndromes de cáncer humano como la enfermedad de Cowden (Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)). PTEN está eliminado en un gran porcentaje de tumores humanos y las líneas celulares tumorales sin PTEN funcional presentan niveles elevados de Akt activa (Li et al. supra, Guldberg et al. Cáncer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et al. Cáncer Research 57:4736-4738 (1997)).

Estas observaciones demuestran que la vía PI3K/Akt cumple funciones importantes en la regulación de la supervivencia celular o la apoptosis en la tumorigénesis y/o cáncer.

Sería útil proporcionar una terapia novedosa que proporcione un tratamiento más eficaz y/o mejorado a un individuo que sufre los efectos del cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención proporciona una combinación que comprende: (i) un compuesto de la estructura (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un compuesto de la estructura (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un ser humano que lo necesita que comprende la administración m vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato, y A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano.

Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un ser humano que lo necesita que comprende la administración m vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2, 3-d¡ metí I-2H -i ndazol-6-il) metí lamí no]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato, y h/-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]et¡l}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde la combinación se administra dentro de un período específico y en donde la combinación se administra durante un tiempo.

Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un ser humano que lo necesita que comprende la administración in vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato, y N-{( 1 S)-2-amino-1 - [( 3 , 4-d if I u o rof e n il)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde los compuestos de la combinación se administran secuencialmente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura - 1 La figura 1 ilustra el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral por el compuesto A, el compuesto B o una combinación del compuesto A y el compuesto B sobre el crecimiento de las células de SKOV3 (carcinoma de ovario humano).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones que presentan actividad antiproliferativa. De forma adecuada, el método se refiere a métodos para tratar el cáncer mediante la coadministración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato (en lo sucesivo, compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato, el compuesto está representado por la estructura I: ( i ) ) ; y N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-d¡fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro- 1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxa mida o una sal farmaceuticamente aceptable de este (en lo sucesivo el compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, el compuesto está representado por la estructura II: El compuesto A se describe y se reivindica, junto con sus sales farmacéuticamente aceptables, como útil como inhibidor de la actividad de VEGFR, particularmente en el tratamiento del cáncer, en la solicitud internacional N.° PCT/US01/49367, que tiene la fecha de presentación internacional 19 de diciembre de 2001 , el número de publicación internacional W002/0591 10 y la fecha de publicación internacional 1 de agosto de 2002, cuya descripción se incorpora al presentar mediante referencia, el compuesto A es el compuesto del ejemplo 69. El compuesto A se puede preparar como se describe en la solicitud internacional N.° PCT/US01/49367.

De forma adecuada, el compuesto A se encuentra en la forma de una sal monoclorhidrato. Esta forma de sal se puede preparar por un experto en la téenica a partir de la descripción en la solicitud internacional N.° PCT/US01/49367, que tiene la fecha de presentación internacional 19 de diciembre de 2001.

El compuesto A se vende a nivel comercial como la sal monoclorhidrato. El compuesto A se conoce con el nombre genérico pazopanib y la marca Votrient®.

El compuesto B se describe y se reivindica, junto con sus sales farmacéuticamente aceptables, como útil como inhibidor de la actividad de AKT, particularmente en el tratamiento del cáncer, en la solicitud internacional N.° PCT/US2008/053269, que tiene la fecha de presentación internacional 7 de febrero de 2008, el número de publicación internacional WO 2008/098104 y la fecha de publicación internacional 14 de agosto de 2008, cuya descripción se incorpora al presentar mediante referencia, el compuesto B es el compuesto del ejemplo 224. El compuesto B se puede preparar como se describe en la solicitud internacional N.° PCT/US2008/053269.

La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de las combinaciones de la invención son ventajosas sobre los compuestos componentes individuales en el hecho de que las combinaciones proporcionarán una o más de las siguientes propiedades mejoradas en comparación con la administración individual de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto componente: i) un mayor efecto contra el cáncer que el agente único más activo, ii) actividad contra el cáncer sinérgica o altamente sinérgica, iii) un protocolo de dosificación que proporciona actividad contra el cáncer mejorada con un perfil de efectos secundarios reducido, iv) una reducción en el perfil de efectos tóxicos, v) un aumento en la ventana terapéutica o vi) un aumento en la biodisponibilidad de uno o ambos de los compuestos componentes.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos quirales o pueden ser capaces, de otro modo, de existir como dos enantiómeros. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente. Además, se entiende que todos los tautómeros y las mezclas de tautómeros están incluidos dentro del alcance del compuesto A, y las sales farmacéuticamente aceptables de este, y del compuesto B, y las sales farmacéuticamente aceptables de este.

Los compuestos de la invención pueden formar un solvato que se entiende que es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, el compuesto A o una sal de este y/o el compuesto B o una sal de este) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Algunos ejemplos de disolventes adecuados incluyen, entre otros, agua, metanol, etanol y ácido acético. De forma adecuada, el disolvente utilizado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. De forma adecuada, el disolvente utilizado es agua.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden ser preparadas fácilmente por los expertos en la téenica.

Además, se contempla en la presente un método para tratar el cáncer utilizando una combinación de la invención en donde el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y/o el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran como profármacos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden ser preparados fácilmente por los expertos en la técnica.

Cuando se hacen referencia a un protocolo de dosificación, el término “día”, “por día” y similares, se refieren a un momento dentro de un día calendario que comienza a la medianoche y que finaliza a la medianoche siguiente.

Con el término "tratar" y sus derivados, según se emplean en la presente, se hace referencia a una terapia terapéutica. Con referencia a una afección particular, tratar significa: (1 ) mejorar o prevenir la afección de uno o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que producen o que son responsables de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas, efectos o efectos secundarios asociados con la afección o su tratamiento o (4) retardar el avance de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección. La terapia profiláctica también se contempla. El experto en la téenica apreciará que la "prevención" no es un término absoluto. En la medicina, se entiende que la "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o una manifestación biológica de esta, o retrasar la aparición de dicha afección o la manifestación biológica de esta. La terapia profiláctica es adecuada, por ejemplo, cuando un sujeto se considera con alto riesgo de desarrollar cáncer, como cuando un sujeto tiene antecedentes familiares fuertes de cáncer o cuando un sujeto ha estado expuesto a un carcinógeno.

Según se emplea en la presente, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, un investigador o un médico. Además, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce un mejor tratamiento, cura, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance las cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.

Con el término “combinación” y sus derivados, según se emplea en la presente, se hace referencia o bien a la administración simultánea o a cualquier forma de administración secuencial separada de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y del compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Preferentemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en un momento cercano entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, p. ej. se puede administrar un compuesto por vía tópica y se puede administrar el otro compuesto por vía oral. De forma adecuada, ambos compuestos se administran por vía oral.

Con el término “kit de combinación”, según se emplea en la presente, se hace referencia a la composición o composiciones farmacéuticas que se utilizan para administrar el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con la invención. Cuando ambos compuestos se administran simultáneamente, el kit de combinación puede contener el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una composición farmacéutica única, como un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultáneamente, el kit de combinación contendrá el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en composiciones farmacéuticas separadas. El kit de combinación puede comprender el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en composiciones farmaceuticas separadas en un único paquete o en composiciones farmacéuticas separadas en paquetes separados.

En un aspecto, se proporciona un kit de combinación que comprende los componentes: El compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable; y El compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad de la invención, el kit de combinación comprende los siguientes componentes: El compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable; y El compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde los componentes se proporcionan de una forma que es adecuada para la administración secuencial, separada y/o simultánea.

En una modalidad, el kit de combinación comprende: un primer recipiente que comprende el compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un segundo recipiente que comprende el compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un medio de recipiente que contenga dicho primer y segundo recipiente.

El “kit de combinación" también se puede proporcionar por instrucción, como instrucciones de dosificación y administración. Dichas instrucciones de dosificación y administración pueden ser del tipo que se proporciona a un médico, por ejemplo, en una etiqueta de producto farmacéutico, o pueden ser del tipo que proporciona un médico, como instrucciones a un paciente.

Según se emplea aquí, el término “compuesto A2” significa -compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este-.

Según se emplea aquí, el término “compuesto B2” significa -compuesto B, o una sal farmacéuticamente aceptable de este-.

En una modalidad de la presente invención, el compuesto B se reemplaza por: 8-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3(2H)-ona; que tiene la siguiente estructura (ilustrada como la sal de cloruro): Cl En una modalidad de la presente invención, el compuesto B2 se reemplaza por: 8-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3(2H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

El compuesto 8-[4-(1 -aminoc¡clobutil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]-triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡r¡din-3(2H)-ona se describe y se reivindica, junto con las sales farmaceuticamente aceptables de este, como útil como inhibidor del a actividad de AKT, particularmente en el tratamiento del cáncer, en la patente estadounidense 7,576,209, emitida el 18 de agosto de 2009. La 8-[4-(1 -aminociclobutil)fenil]-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3(2H)-ona se puede preparar como se describe en la patente estadounidense 7,576,209.

De forma adecuada, las combinaciones de la presente invención se administran dentro de un “período específico”.

Con el término “período específico” y sus derivados, según se emplea en la presente, se hace referencia al intervalo de tiempo entre la administración de uno del compuesto A2 y el compuesto B2 y el otro del compuesto A2 y el compuesto B2. A menos que se defina algo diferente, el período específico puede incluir la administración simultánea. Cuando los dos compuestos de la invención se administran una vez al día, el período específico se refiere al tiempo de la administración del compuesto A2 y el compuesto B2 durante un único día. Cuando uno o los dos compuestos de la invención se administran más de una vez al día, el período específico se calcula basándose en la primera administración de cada compuesto en un día específico. Las administraciones de un compuesto de la invención posteriores a la primera durante un día específico no se consideran cuando se calcula el período específico.

De forma adecuada, si los compuestos se administran dentro de un “período específico” y no se administran de forma simultánea, se administran ambos en un plazo de aproximadamente 24 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 24 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 12 horas -en este caso, el período especifico será de aproximadamente 12 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 1 1 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 11 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 10 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 10 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 9 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 9 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 8 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 8 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 7 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 7 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 6 horas -en este caso, el período específico será de aproximadamente 6 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 5 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 5 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 4 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 4 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 3 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 3 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 2 horas - en este caso, el período específico será de aproximadamente 2 horas; de forma adecuada, se administrarán en un plazo de aproximadamente 1 hora - en este caso, el período específico será de aproximadamente 1 hora. Según se emplea, la administración del compuesto A2 y del compuesto B2 con menos de aproximadamente 45 minutos de separación, se considera una administración simultánea.

De forma adecuada, cuando la combinación de la invención se administra durante un “período específico”, los compuestos se coadministrarán durante “un período”.

Con el termino “período” y sus derivados, según se emplea en la presente, se hace referencia a que ambos compuestos de la invención se administran dentro de un “período específico” durante una cantidad indicada de días consecutivos, seguido opcionalmente por una cantidad de días consecutivos en donde se administra solo uno de los compuestos componentes. A menos que se defina lo contrario, el “período” en todos los protocolos de dosificación descritos en la presente, no debe comenzar con el inicio del tratamiento y finalizar con el final del tratamiento, solo se requiere que la cantidad de días consecutivos en los cuales se administran ambos compuestos y la cantidad opcional de días consecutivos en los cuales se administra solo uno de los compuestos componentes, o el protocolo de dosificación indicado, se produzcan en el mismo momento durante el transcurso del tratamiento.

Con respecto a la administración en el “período específico”: De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 1 día; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 2 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 3 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 5 dias; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 7 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 14 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 14 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 30 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 30 días. Cuando, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administran dentro de un período específico durante más de 30 días, el tratamiento se considera un tratamiento crónico y continuará hasta que un evento de alteración, como una reevaluación en el estado del cáncer o un cambio en la condición del paciente, garantice una modificación del protocolo.

Además, con respecto a la administración en el “período específico”: De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 2 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días - en este caso, el período será de al menos 3 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 3 días - en este caso, el período será de al menos 4 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 4 días - en este caso, el período será de al menos 5 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 5 días - en este caso, el período será de al menos 6 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 6 días - en este caso, el período será de al menos 7 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días - en este caso, el período será de al menos 8 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 3 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 4 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 3 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 5 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 4 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 6 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 5 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 7 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 6 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 8 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período especifico durante al menos 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 9 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 4 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período especifico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 5 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 3 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 6 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 4 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 7 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 5 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 8 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 6 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 9 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 10 días; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 4 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 5 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 4 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 6 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 4 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 3 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 7 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 4 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 4 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 8 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 4 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 11 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 1 día - en este caso, el período será de al menos 6 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 7 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 3 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 8 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 4 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 9 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 5 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 10 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 7 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 2 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 9 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 14 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 21 días consecutivos; de forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante al menos 30 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante al menos 7 días consecutivos - en este caso, el período será de al menos 37 días consecutivos. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un periodo específico durante entre 1 y 3 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante entre aproximadamente 3 y 7 días consecutivos. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante entre 3 y 6 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante entre aproximadamente 1 y 4 días consecutivos. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante 5 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante 2 días consecutivos. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante 2 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto A2 solo durante entre aproximadamente 3 y 7 días consecutivos. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante entre 1 y 3 días en un período de 7 días y durante los otros días del período de 7 días, se administrará el compuesto A2 solo. De forma adecuada, durante el transcurso del tratamiento, ambos compuestos se administrarán dentro de un período específico durante 2 días en un período de 7 días y durante los otros días del período de 7 días, se administrará el compuesto A2 solo.

De forma adecuada, si los compuestos no se administran durante un “período específico”, se administran de forma secuencial. Con el término “administración secuencial”, y sus derivados, según se emplea en la presente, se hace referencia a que uno del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra durante uno o más días consecutivos y el otro del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra, posteriormente, durante uno o más días consecutivos. Además, se considera en la presente un descanso de fármaco que se utiliza entre la administración secuencial de uno del compuesto A2 y el compuesto B2 y el otro del compuesto A2 y el compuesto B2. Según se emplea en la presente, un descanso de fármaco es un período de días después de la administración secuencial de uno del compuesto A2 y el compuesto B2 y antes de la administración del otro del compuesto A2 y el compuesto B2 en donde no se administra ni el compuesto A2 ni el compuesto B2. De forma adecuada, el descanso de fármaco será un período de días seleccionados de: 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 1 1 días, 12 días, 13 días y 14 días.

Con respecto a la administración secuencial: De forma adecuada, uno del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra durante entre 1 y 30 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del otro del compuesto A2 y el compuesto B2 durante entre 1 y 30 días consecutivos. De forma adecuada, uno del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra durante entre 1 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del otro del compuesto A2 y el compuesto B2 durante entre 1 y 21 dias consecutivos.

De forma adecuada, uno del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra durante entre 1 y 14 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración del otro del compuesto A2 y el compuesto B2 durante entre 1 y 14 días consecutivos. De forma adecuada, uno del compuesto A2 y el compuesto B2 se administra durante entre 2 y 7 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 2 y 10 días, seguido de la administración del otro del compuesto A2 y el compuesto B2 durante entre 2 y 7 días consecutivos.

De forma adecuada, el compuesto B2 se administrará primero en la secuencia, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto A2. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante entre 1 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto A2 durante entre 1 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante entre 3 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante entre 3 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante entre 3 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 14 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante entre 3 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto A2 durante 14 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 14 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante 14 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 7 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 10 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante 7 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 3 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 14 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante 7 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 3 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 10 días, seguido de la administración del compuesto A2 durante 3 días consecutivos.

De forma adecuada, el compuesto A2 se administrará primero en la secuencia, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto B2. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante entre 1 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto B2 durante entre 1 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante entre 3 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante entre 3 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante entre 3 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 14 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante entre 3 y 21 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional, seguido de la administración del compuesto B2 durante 14 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 14 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante 14 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 7 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 10 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante 7 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 3 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 14 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante 7 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 3 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 10 días, seguido de la administración del compuesto B2 durante 3 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 7 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto B2 durante 1 día. De forma adecuada, el compuesto A2 se administra durante 6 días consecutivos, seguido de la administración del compuesto B2 durante 1 día. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 durante 7 días consecutivos. De forma adecuada, el compuesto B2 se administra durante 1 día, seguido de la administración del compuesto A2 durante 6 días consecutivos.

Se entiende que después de una administración durante un “período específico” y una administración “secuencial” se puede seguir con un protocolo de dosificación de repetición o un protocolo de dosificación alternativo y un descanso de fármaco puede preceder al protocolo de dosificación de repetición o al protocolo de dosificación alternativo.

De forma adecuada, la cantidad de compuesto A2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1 ,200 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 600 mg; de forma adecuada, la cantidad será 50 mg, de forma adecuada, la cantidad será 100 mg, de forma adecuada, la cantidad será 200 mg, de forma adecuada, la cantidad será 400 mg, de forma adecuada, la cantidad será 600 mg; de forma adecuada, la cantidad será 800 mg; de forma adecuada, la cantidad será 1 ,000 mg; de forma adecuada, la cantidad será 1 ,200 mg. En consecuencia, la cantidad de compuesto A2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1 ,200 mg. Por ejemplo, la cantidad de compuesto A2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención se selecciona, de forma adecuada, de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg, 1 ,000 mg y 1 ,200 mg. De forma adecuada, la cantidad seleccionada de compuesto A2 se administra entre 1 y 4 veces al día, en uno o más comprimidos. De forma adecuada, la cantidad seleccionada de compuesto A2 se administra dos veces al día, en uno o más comprimidos. De forma adecuada, la cantidad seleccionada de compuesto A2 se administra una vez al día, en uno o más comprimidos.

De forma adecuada, la cantidad de compuesto B2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 400 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 375 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 35 mg y aproximadamente 350 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 300 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 45 mg y aproximadamente 275 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 250 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 55 mg y aproximadamente 225 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 200 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 65 mg y aproximadamente 175 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 70 mg y aproximadamente 150 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg; de forma adecuada, la cantidad se seleccionará de entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 150 mg; de forma adecuada, la cantidad será aproximadamente 100 mg. En consecuencia, la cantidad de compuesto B2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, la cantidad de compuesto B2 administrada como parte de la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 1 10 mg, 1 15 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg o 500 mg. De forma adecuada, la cantidad seleccionada de compuesto B2 se administra dos veces al día. De forma adecuada, la cantidad seleccionada de compuesto B2 se administra una vez al día.

Según se emplea en la presente, todas las cantidades especificadas para el compuesto A2 y el compuesto B2 se indican como la cantidad administrada de compuesto libre o compuesto sin sal por dosis.

El metodo de la presente invención también se puede emplear con otros métodos terapéuticos de tratamiento del cáncer.

Aunque es posible que para utilizar en la terapia las cantidades terapéuticamente eficaces de las combinaciones de la presente invención se puedan administrar como el producto químico bruto, es preferible presentar las combinaciones como una composición o composiciones farmacéuticas. En consecuencia, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen el compuesto A2 y/o el compuesto B2, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las combinaciones de la presente invención son las que se describieron anteriormente. Los vehículos deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación, capaces de una formulación farmacéutica y no perjudiciales para el receptor de estos. De conformidad con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar el compuesto A2 y/o el compuesto B2 con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se indicó anteriormente, dichos elementos de la combinación farmacéutica utilizada se pueden presentar en composiciones farmacéuticas separadas o se pueden formular juntos en una formulación farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Como lo saben los expertos en la téenica, la cantidad de ingrediente activo por dosis dependerá de la afección que se esté tratando, la vía de administración y la edad, el peso y la afección del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis o una subdosis diaria, o una fracción adecuada de estas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar a través de cualquiera de los métodos conocidos en la téenica farmacéutica.

El compuesto A2 y el compuesto B2 se pueden administrar a través de cualquier vía adecuada. Las vías adecuadas incluyen la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluido bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluido subcutánea, intramuscular, intravenosa, ¡ntradérmica, intratecal y epidural). Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor de la combinación y el cáncer que se vaya a tratar. También se apreciará que cada uno de los agentes administrados se puede administrar a través de la misma vía o por vías diferentes y que el compuesto A2 y el compuesto B2 se pueden formular juntos en una composición/formulación farmacéutica. De forma adecuada, el compuesto A2 y el compuesto B2 se administran en composiciones farmacéuticas separadas.

Los compuestos o las combinaciones de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidrato, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina y agua. De forma similar, el vehículo puede incluir un material de liberación sostenida tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, de forma adecuada, puede ser de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación se encontrará, de manera adecuada, en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril como una ampolla o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, se puede combinar el componente de fármaco activo con un vehículo inerte, oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante la trituración del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y la mezcla con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservadores, dispersantes y colorantes.

Se debe entender que además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la téenica que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

Según se indica, las cantidades terapéuticamente eficaces de las combinaciones de la invención (el compuesto A2 en combinación con el compuesto B2) se administran a un ser humano. Típicamente, la cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes administrados de la presente invención dependerá de varios factores incluidos, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la afección precisa que requiere tratamiento, la gravedad de la afección, la naturaleza de la formulación y la vía de administración. Por último, la cantidad terapéuticamente eficaz quedará a criterio del médico tratante.

Las combinaciones de la invención se prueban en cuanto a su eficacia, propiedades beneficiosas y sinérgicas, en general, de acuerdo con los procedimientos conocidos.

Método: Se sometió a ratones SCID hembra a implante subcutáneo de 5 x 106 células SKOV3 (carcinoma de ovario humano). Cuando el volumen del tumor alcanzó 300-400 mm3, se aleatorizó a los ratones en bloque en diferentes grupos de tratamiento (n=8 ratones/grupo). Los ratones recibieron el inhibidor de AKT, el compuesto B (en este ensayo, el compuesto B se utiliza en forma del compuesto libre o sin sal), a 10 o 30 mg/kg, una vez al día (SID) durante 21 días en 20 % de PEG-400, 1 % de DMSO en agua. Se administró el compuesto A (en este ensayo, el compuesto A se utilizó en la forma de la sal monoclorhidrato) a 100 mg/kg, dos veces/día (BID) durante 21 días solo o en combinación con el compuesto B. Se pesaron los ratones y se midieron los tumores con calibradores dos veces por semana. Se calcularon los volúmenes tumorales utilizando la fórmula: volumen tumoral = (longitud x ancho2)/2. Se calculó el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral en cada día de medición del tumor utilizando la fórmula: 100x[1 -(crecimiento promedio de los tumores tratados con compuesto/crecimiento promedio de los tumores de control tratados con vehículo)]. Los datos se grafican como promedio ± sem para el volumen tumoral para cada grupo y se proporcionan en la figura 1.

Resultados: El volumen tumoral en los dos grupos tratados con vehículo diferentes aumentó a una tasa similar, lo que sugiere un efecto mínimo de estos vehículos sobre el crecimiento tumoral de SKOV3. El tratamiento con el compuesto A con 100 mg/kg, dos veces al día, produjo un 47 % de inhibición del crecimiento tumoral en comparación con los ratones tratados con vehículo. El tratamiento de los ratones con el compuesto B con 10 y 30 mg/kg, una vez al día, produjo una inhibición del 67 % y del 86 % del crecimiento tumoral, respectivamente, en comparación con los ratones tratados con vehículo. El tratamiento combinado con el compuesto A (100 mg/kg, dos veces al día) y el compuesto B con 10 o 30 mg/kg produjo una inhibición del 75 % y del 95 % del crecimiento tumoral, respectivamente, lo que sugiere un aumento de la inhibición del crecimiento tumoral en el grupo de combinación en comparación con el inhibidor de AKT solo.

Además, las combinaciones de la presente invención se prueban en cuanto a su eficacia, propiedades beneficiosas y sinérgicas, de acuerdo con los procedimientos conocidos como se describe a continuación.

De forma adecuada, las combinaciones de la invención se prueban en cuanto a su eficacia, propiedades beneficiosas y sinergicas, en general, de acuerdo con los siguientes ensayos de proliferación celular de combinación. Se colocaron las células en placas de 384 pocilios a 500 células/pocillo en medio de cultivo adecuado para cada tipo de célula, complementado con 10 % de FBS y 1 % de penicilina/estreptomicina y se incubaron durante la noche a 37°C, 5 % de CO2. Se trataron las células en forma de grilla con dilución del compuesto A2 (20 diluciones, incluso sin compuesto, de diluciones de 2 veces a partir de 1 -20 mM según la combinación) de izquierda a derecha en una placa de 384 pocilios y también se trataron con el compuesto B2 (20 diluciones, incluso sin compuesto, de diluciones de 2 veces a partir de 1 -20 mM según la combinación) de arriba a abajo en una placa de 384 pocilios y se incubó como se indicó arriba durante otras 72 horas. En algunos casos, los compuestos se añadieron de forma escalonada y el tiempo de incubación se pudo extender hasta 7 días. Se midió el crecimiento celular utilizando el reactivo CelITiter-Glo®, de acuerdo con el protocolo del fabricante y se lcyeron las señales en un lector PerkinElmer EnVision™ configurado para el modo de luminiscencia con una lectura de 0.5 segundos. Se analizaron los datos como se describió arriba.

Se expresaron los resultados como un porcentaje del valor de t=0 y se graficaron contra la concentración del compuesto. Se normalizó el valor de t=0 al 100 % y representó la cantidad de células presentes en el momento de la adición del compuesto. Se determinó la respuesta celular para cada compuesto y/o combinación de compuestos utilizando un ajuste de curva de 4 o 6 parámetros de la viabilidad celular contra la concentración, utilizando el plug-in IDBS XLfit para el software Microsoft Excel y determinando la concentración necesaria para una inhibición del 50 % del crecimiento celular (glC50). Se realizó la corrección del fondo mediante la sustracción de los valores de los pocilios que no contenían células. Para cada combinación de fármacos, se calculó un índice de combinación (Cl), exceso sobre agente único más alto (EOHSA) y exceso sobre Bliss (EOBIiss) de acuerdo con los métodos conocidos, como se describe en Chou y Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 a 55; y Berenbaum, MC (1981 ) Adv. Cáncer Research, 35, 269-335.

Como las combinaciones de la presente invención son activas en los ensayos anteriores, presentan una utilidad terapéutica ventajosa en el tratamiento del cáncer.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado de: cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, de páncreas, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, de tiroides, Leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de células grandes inmunoblástica, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocitica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer de riñón, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastromtestinal) y cáncer de testículos.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado de: cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, de páncreas, de próstata, sarcoma y de tiroides.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer que es de tipo silvestre o mutante para Ras/Raf y de tipo silvestre o mutante para PIK3CA/PTEN. Esto incluye pacientes que son de tipo silvestre para Ras/Raf y PIK3CA/PTEN, mutantes para Ras/Raf y PIK3CA/PTEN, mutantes para Ras/Raf y de tipo silvestre para PIK3CA/PTEN y de tipo silvestre para Ras/Raf y mutantes para PIK3CA/PTEN. La presente invención también se refiere a un método para tratar o mejorar la gravedad de un cáncer que ha activado a AKT, p. ej . , por mutación o amplificación de los genes AKT1 , AKT2 o AKT3. La presente invención también se refiere a un método para tratar o disminuir la severidad de un cáncer que ha activado a EGFR o ErbB-2, p. ej. , por mutación, amplificación del gen o sobreexpresión de la proteína.

El término “de tipo silvestre’’, según se entiende en la téenica, se refiere a una secuencia de polinucleótidos o polipéptidos que se produce en una población nativa sin modificación genética. Según se entiende en la técnica, un "mutante" incluye una secuencia de polinucleótidos o polipéptidos que tiene al menos una modificación de un aminoácido o ácido nucleico correspondiente al aminoácido o ácido nucleico que se encuentra en un polipéptido o polinucleótido de tipo silvestre, respectivamente. Incluido en el término mutante se encuentra el polimorfismo de nucleótido único (SNP) en donde existe una sola distinción de par de bases en la secuencia de una cadena de ácido nucleico en comparación con la cadena de ácido nucleico que se encuentra de forma más predominante (de tipo silvestre).

Los cánceres que son de tipo silvestre o mutantes para Ras/Raf, PIK3CA/PTEN, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tienen amplificación de los genes PIK3CA, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tienen sobreexpresión de la proteína EGFR o ErbB2 se identifican a traves de métodos conocidos.

Por ejemplo, se pueden identificar células tumorales Ras/Raf, PIK3CA/PTEN, AKT EGFR o ErbB-2 de tipo silvestre o mutantes mediante téenicas de amplificación de ADN y secuenciamiento, técnicas de detección de ADN y ARN, incluido, entre otros, análisis de transferencia Northern y Southern, respectivamente, y/o diversas tecnologías de biochip y de matriz o hibridación in situ. Se pueden detectar polipéptidos de tipo silvestre y mutantes a través de diversas técnicas incluido, entre otros, técnicas de inmunodiagnóstico como ELISA, análisis de transferencia Western o inmunocitoquímica.

La presente invención proporciona una combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y h/-{( 1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La presente invención también proporciona una combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y A/-{(1 S)- 2-amino-1 -[(3, 4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cl oro- 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar en terapia.

La presente invención también proporciona una combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y h/-{( 1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar en el tratamiento del cáncer.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y L/-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La presente invención también proporciona un kit de combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y N-{( \ S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La presente invención también proporciona el uso de una combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y h/-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento.

La presente invención también proporciona el uso de una combinación que comprende 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y L/-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

La presente invención también proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de forma adecuada la sal monoclorhidrato y A/-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a un sujeto que lo necesite.

Los siguientes ejemplos solo tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna forma.

Datos experimentales Ejemplo 1 - Composición de cápsula Una forma de dosificación oral para administrar una combinación de la presente invención se produce mediante el relleno de una cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la tabla I abajo.

Tabla I INGREDIENTES CANTIDADES Clorhidrato de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)- 200 mg metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida (sal monoclorhidrato del compuesto A) A/-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4- 75 mg cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida (compuesto B) Manitol 250 mg Talco 125 mg Estearato de magnesio 8 mg Ejemplo 2 - Composición de cápsula Una forma de dosificación oral para administrar uno de los compuestos de la presente invención se produce mediante el relleno de una cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la tabla II abajo.

Tabla INGREDIENTES CANTIDADES Clorhidrato de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)- 200 mg metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida (sal monoclorhidrato del compuesto A) Manitol 150 mg Talco 16 mg Estearato de magnesio 4 mg Ejemplo 3 - Composición de cápsula Una forma de dosificación oral para administrar uno de los compuestos de la presente invención se produce mediante el relleno de una cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la tabla III abajo.

Tabla III INGREDIENTES CANTIDADES /V-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4- 75 mg cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida (compuesto B) Manitol 150 mg Talco 12 mg Estearato de magnesio 8 mg Ejemplo 4 - Composición de comprimido La sacarosa, la celulosa microcristalina y los compuestos de la combinación inventada, según se muestran en la tabla IV abajo, se mezclan y se granulan en las proporciones que se muestran, con una solución de gelatina al 10 %. Los gránulos húmedos se filtran, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico y después se filtran y se comprimen en un comprimido.

Tabla IV INGREDIENTES CANTIDADES Clorhidrato de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)- 200 mg metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida (sal monoclorhidrato del compuesto A) N-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4- 75 mg cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida (compuesto B) Celulosa microcristalina 300 mg sacarosa 10 mg almidón 40 mg talco 20 mg ácido esteárico 5 mg Ejemplo 5 - Composición de comprimido La sacarosa, la celulosa microcristalina y uno de los compuestos de la combinación inventada, según se muestran en la tabla V abajo, se mezclan y se granulan en las proporciones que se muestran, con una solución de gelatina al 10 %. Los gránulos húmedos se filtran, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico y despues se filtran y se comprimen en un comprimido.

Tabla V INGREDIENTES CANTIDADES Clorhidrato de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)- 200 mg metilamino]-2-pirim¡dinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida (sal monoclorhidrato del compuesto A) Celulosa microcristalína 200 mg sacarosa 4 mg almidón 2 mg talco 1 mg ácido esteárico 0.5 mg Ejemplo 6 - Composición de comprimido La sacarosa, la celulosa microcristalína y uno de los compuestos de la combinación inventada, según se muestran en la tabla VI abajo, se mezclan y se granulan en las proporciones que se muestran, con una solución de gelatina al 10 %. Los gránulos húmedos se filtran, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico y después se filtran y se comprimen en un comprimido.

Tabla VI INGREDIENTES CANTIDADES /V-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4- 75 mg (4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida (compuesto B) Celulosa microcristalina 300 mg sacarosa 40 mg almidón 20 mg talco 10 mg áácciiddoo eesstteeáárriiccoo 5 mg Aunque las modalidades preferidas de la invención se ilustran con lo anterior, se entenderá que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en la presente y que se reserva el derecho a todas las modificaciones que se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (57)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende: (i) un compuesto de la estructura (I): - o una sal farmaceuticamente aceptable de este; y (ii) un compuesto de la estructura (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto de estructura (I) se encuentra en forma de una sal monoclorhidrato.

3. Un kit de combinación que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 junto con un vehículo o con vehículos farmaceuticamente aceptables.

4. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 caracterizada por que la cantidad del compuesto de estructura (I) es una cantidad seleccionada de 50 g a 1 ,200 mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad del compuesto de estructura (II) es una cantidad seleccionada de 5 mg a 500 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

5. El uso de una combinación de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 en la fabricación de un medicamento o medicamentos para el tratamiento del cáncer.

6. Un método para tratar el cáncer en un ser humano que lo necesita que comprende la administración ijn vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde la combinación se administra dentro de un período específico y en donde la combinación se administra durante un tiempo.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000 mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil- 1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 60mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-d if I uorofen i I) meti l]eti l}-5-clo ro-4-(4-cloro- 1 -metí I- 1 /- -pirazol-5-il )-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante entre 1 y 3 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2- metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 3 y 7 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

10. Un método para tratar un cáncer seleccionado de: cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, de páncreas, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de células grandes inmunoblástica, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer de riñón, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y cáncer de testículos; en un ser humano que lo necesita que comprende la administración in. vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde la combinación se administra dentro de un período específico y en donde la combinación se administra durante un tiempo.

1 1. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 60mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y /V-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante entre 1 y 3 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2 , 3-di metil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 3 y 7 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

17. El metodo de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

18. Un método para tratar un cáncer que es de tipo silvestre o mutante para Ras/Raf, PIK3CA/PTEN, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tiene amplificación de los genes PIK3CA, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tiene sobreexpresión de la proteína EGFR o ErbB2, en un ser humano que lo necesita, que comprende la administración m vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y /V-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde la combinación se administra dentro de un período específico y en donde la combinación se administra durante un tiempo.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-d if I u orofe n i I ) metil]eti l}-5-cloro-4-(4-clo ro- 1 -metil- 1 /-/-pi razol-5-i l)-2- furancarboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil- 1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 60mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metllamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y M-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante entre 1 y 3 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 3 y 7 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

26. Un método para tratar un cáncer seleccionado de: cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, de páncreas, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de células grandes inmunoblástica, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de celulas T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer de riñón, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastromtestinal) y cáncer de testículos; en un ser humano que lo necesita que comprende la administración in. vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en. donde los compuestos de la combinación se administran secuencialmente.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]am¡no]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de N-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 - metil-1 /-/-p¡razol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-p¡rimid¡nil]-amino]-2-met¡lbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de h/-{( 1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 60mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato se administra durante entre 1 y 30 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco opcional de entre 1 y 14 días, seguido de la administración de L/-{(1 S)-2-amino-1-[(3, -difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 -f-pirazol-5-i l)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante entre 1 y 30 días.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

32. El metodo de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

34. Un método para tratar un cáncer que es de tipo silvestre o muíante para Ras/Raf, PIK3CA/PTEN, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tiene amplificación de los genes PIK3CA, AKT, EGFR o ErbB-2 o que tiene sobreexpresión de la proteína EGFR o ErbB2, en un ser humano que lo necesita, que comprende la administración m vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho ser humano, en donde los compuestos de la combinación se administran secuencialmente.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1 ,000mg y dicha cantidad se administra una vez ai día en uno o más comprimidos, y la cantidad de /V-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la cantidad de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800mg y dicha cantidad se administra una vez al día en uno o más comprimidos, y la cantidad de /\/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-dif luorofeni l)metil]eti l}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se selecciona de entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 300 mg y dicha cantidad se administra una vez al día.

37. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde 5-[[4-[(2,3-dimeti 1-2 H-indazol-6-il)meti lamí no]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato se administra durante entre 1 y 30 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 1 y 14 días, seguido de la administración de /V-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante entre 1 y 30 días.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

40. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

42. El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y /\/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante entre 1 y 3 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metil-bencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 3 y 7 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfona ida monoclorhidrato se administra durante entre 1 y 21 días consecutivos, seguido de un descanso de fármaco de entre 3 y 10 días, seguido de la administración de h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1/-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este, durante entre 1 y 21 días.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, de mama, de páncreas y de próstata.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y L/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 f-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 4 y 6 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y L/-{( 1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 W-pirazol-5-il)-2- furancarboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días durante un tiempo de 7 días y durante los otros días del período de 7 días se administra 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato solo, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

48. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 4 y 6 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

49. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y L/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-p¡ razol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días durante un tiempo de 7 días y durante los otros días del período de 7 días se administra 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- pirimidinil]-amino]-2-metilbencenosulfonamida mon oclorhidrato solo, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

50. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofeni l)metil]eti l>-5-cloro-4-(4-cioro- 1 -metil- 1 H-p i razol-5-it)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante entre 4 y 6 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

51. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde 5- [[4-[(2,3-dimetil-^H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y L/-{( 1 S)-2-am ino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 2 días durante un tiempo de 7 días y durante los otros días del período de 7 días se administra 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-p¡ ri m ¡di n i l]-am ¡no]-2-metil bencenos ulfon a mida monoclorhidrato solo, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

52. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde 5- [[4-[(2,3-dimeti 1-2 H-¡ndazol-6-il)met¡ lamí no]-2-pirim ¡din il]am¡no]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y A/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 5 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante 2 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde 5-[[4-[(2, 3-d¡ metí l-2H-indazol-6-il) metí lamín o]-2-p¡rim ¡din i l]am¡no]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y h/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 5 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante 2 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

54. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato y L/-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furancarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante 5 días consecutivos, seguido de la administración de 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida monoclorhidrato durante 2 días consecutivos, opcionalmente seguido por uno o más ciclos de dosificación de repetición.

55. La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de estructura (I) y el compuesto de estructura (II) se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante al menos 5 días consecutivos.

56. La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de estructura (I) y el compuesto de estructura (II) se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante al menos 7 días consecutivos.

57. La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de estructura (I) y el compuesto de estructura (II) se administran en el transcurso de 12 horas uno de otro durante al menos 14 días consecutivos.