CN101662937A - 癌症治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。

Description

癌症治疗方法
技术领域
本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法，通过给药非肽血小板生成素(thrombopoietin，TPO)受体激动剂，和包含它的药物组合物。合适地，该方法涉及通过给药3′-[(2Z)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2′-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物和前药治疗癌症和癌症前期综合征的方法，所述化合物合适地为二(单乙醇胺)盐，(下文该二(单乙醇胺)盐为化合物A且相应的非盐化合物(salt free compound)为化合物B)。
背景技术
已显示血小板生成素(TPO)为涉及血小板减少症的情形中的主要体液调节因子。参见，例如，MetcalfNature 369：519-520(1994)。在多个研究中已显示TPO增加血小板数量，增加血小板大小，以及增加向接受的动物的血小板掺入同位素。因为血小板(platelets)(血小板(thrombocytes))是血液凝固所必需的，当它们的数量非常低时，患者由于大出血而处于死亡的危险中，认为TPO在诊断和治疗各种血液疾病中具有潜在的用途，例如，主要由于血小板缺乏的疾病。此外，研究已为在治疗血小板减少症，且尤其是作为治疗癌症或淋巴瘤的化学治疗、放射治疗或骨髓移植导致的血小板减少症中TPO疗法的功效提供了基础。参见例如，McDonald(1992)Am.J.Ped.Hematology/Oncology 14：8-21(1992)。
在患有血小板减少症的患者中血小板水平的恢复缓慢是一个严重问题，且促使寻找能加速血小板再生的小分子非肽TPO受体激动剂。(例如参见，国际申请PCT/US01/16863，其国际申请日为2001年5月24日，其在实施例3中具体公开了化合物B，和将非肽TPO受体激动剂与其它活性成分组合使用)。
化合物A公开于国际申请日为2003年5月21日的国际申请PCT/US03/16255；国际公开日为2003年12月4日的国际公开WO 03/098002中。
非肽TPO受体激动剂(包括化合物A)用于治疗退行性疾病/损伤公开于国际申请PCT/US04/013468中(其国际申请日为2004年4月29日)；国际公开WO 04/096154(其国际公开日为2004年11月11日)。
本发明涉及已知类型的化合物非肽TPO受体激动剂的新的治疗用途。
发明内容
本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。
本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征(pre-cancerous syndromes)的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。
本发明的非肽TPO受体激动剂包括式(I)的化合物：
Figure G2008800124257D00021
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)表示的杂环亚甲基取代基，
Figure G2008800124257D00022
其中，
p为0-6，
n为0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自：氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，
R4选自：氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，
或R5和R6和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环；
m为0-6；和
AR为包含3至16个碳原子且任选包含一个或多个杂原子的单环或多环芳环(cyclic or polycyclic aromatic ring)，条件是当碳原子数为3时，该芳环包含至少两个杂原子，且当碳原子数为4时，该芳环包含至少一个杂原子，且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳基氧基、氧代基团、羟基、烷氧基、环烷基、酰基氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和保护的-OH，
其中n为0-2，
R4为氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自以下的取代基取代的烷基：烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基团、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、-S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和保护的-OH，
或R10和R11和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环，
其中R4如上所述且n为0-2；
和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个为取代的芳基或式(III)表示的杂环亚甲基取代基。
本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的非肽TPO受体激动剂。
本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的非肽TPO受体激动剂。
本发明包括含有本发明方法可用的药物载体和化合物的药物组合物。
本发明还包括非肽TPO受体激动剂与其它活性成分共同给药的方法。
附图简述
图1显示用化合物A处理的CCRF-CEM成淋巴细胞性T细胞白血病细胞的体外响应。
图2显示用化合物A处理的K562慢性髓细胞性白血病细胞的体外响应。
图3显示用化合物A处理的MOLT-4急性成淋巴细胞性T细胞白血病细胞的体外响应。
图4显示用化合物A处理的RPMI-8226浆细胞瘤细胞的体外响应。
图5显示用化合物A处理的SR免疫母细胞性大细胞白血病(Immunoblastic large cell leukemia)细胞的体外响应。
发明详述
本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂，该非肽TPO受体激动剂包括上述式(I)的化合物。
合适地，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。
合适地，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病(Mantle cell leukemia)、巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病和红白血病。
合适地，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤(hodgkins lymphoma)、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)和滤泡性淋巴瘤。
合适地，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女阴癌(vulval cancer)、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer ofmouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
合适地，本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法，其中所述癌症前期综合征选自：宫颈上皮内瘤形成(cervical intraepithelialneoplasia)、未知意义的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammapathy ofunknown significance，MGUS)、骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome)、再生障碍性贫血(aplastic anemia)、宫颈损伤(cervical lesions)、皮肤痣(skin nevi)(前黑素瘤(pre-melanoma))、前列腺上皮内(管内)瘤形成(prostatic intraepithelial(intraductal)neoplasia，PIN)、原位管癌(DuctalCarcinoma in situ)(DCIS)、结肠息肉(colon polyps)和严重肝炎或肝硬变(尤其病毒诱导的肝炎)，所有这些可发展为癌症。
可用于本发明的式(I)化合物包括具有式(VI)的化合物：
Figure G2008800124257D00051
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-SO2NR5R6，
其中
p为0-6，
n为0-2，
R4为氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，
或R5和R6和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环；
R15选自烷基、C1-C12芳基，羟基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和卤素；
m为0-6；和
Y选自烷基、取代的烷基和包含3至14个碳原子且任选包含1至3个杂原子的单环或多环芳环，条件是当碳原子数为3时，该芳环包含至少两个杂原子，且当碳原子数为4时，该芳环包含至少一个杂原子，且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基，羟基、芳基氧基、烷氧基、环烷基、硝基、氰基、卤素和保护的-OH；
和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个为取代的芳基。
本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，
R为取代的芳基；且R1为氢；
或：
R为氢；且R1为取代的芳基；
且在任一情况下：
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、环烷基、膦酸、次膦酸和磺酸；
R15选自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
m为0-4；且
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。
本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，
R为取代的C1-C12芳基；
和
R1为氢；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、取代的烷基和环烷基；
R15选自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
m为0-2；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。
本发明有用的化合物包括具有式(VI)的化合物，其中，
R为取代的苯基或吡啶基环；和
R1为氢；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、取代的烷基和卤素；
R15选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-C12芳基和卤素；
m为0；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选被1至3个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯。
本发明有用的化合物包括：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-(四唑-5-基)联苯；
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸；和
和/或其可药用的盐。
本发明的非肽TPO受体激动剂包括描述于以下文献中的非肽化合物：
WO 02/59099；
WO 02/59100；
EP 1 207 155；
EP 1 253 142A1；
WO 01/92211A1；
WO 01/53267-A1；
WO 03/62233
WO 02/62775
EP 1 104 674-A1；和
WO 01/07423-A1。
可用于本发明的上述申请的化合物包括：
N-[4-(5-溴-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
N-[4-(3，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基1苯甲酰胺；
N-{4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；和
(2E)-3-[4-({[4-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]-2-甲基-2-丙烯酸；
和/或其可药用的盐。
本发明的非肽TPO受体激动剂包括描述于WO 99/11262中的非肽化合物。
本发明的非肽TPO受体激动剂包括描述于以下文献中的非肽化合物：
国际申请PCT/US05/018924，国际申请日为2005年5月27日；国际公开WO 05/118551且国际公开日为2005年12月15日，
国际申请PCT/US05/038055，国际申请日为2005年10月21日；国际公开WO 06/047344且国际公开日为2006年5月4日，
国际申请PCT/US06/045129，国际申请日为2006年11月21日；国际公开WO 07/062078且国际公开日为2007年5月31日，和
国际申请PCT/US07/006547，国际申请日为2007年3月14日；国际公开WO 07/106564且国际公开日为2007年9月20日。
WO 05/118551，WO 06/047344，WO 07/062078和WO 07/106564中的最终产物化合物可用于本发明，这些化合物在此引入作为参考。
WO 07/106564中实施例4的产物化合物，3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸，以非盐化合物或可药用的盐、水合物、溶剂合物或酯的形式，为本发明可用的化合物。
WO 07/106564中实施例6的产物化合物，2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸，以非盐化合物或可药用的盐、水合物、溶剂合物或酯的形式，为本发明可用的化合物。
本发明的非肽TPO受体激动剂包括描述于以下文献中的非肽化合物：
国际申请PCT/JP03/012419，国际申请日为2003年9月29日；国际公开WO 04/029049且国际公开日为2004年4月8日。
WO 04/029049中的最终产物化合物，以盐和非盐形式两者，都可用于本发明，这些化合物在此引入作为参考。
合适地，WO 04/029049中的最终产物化合物为1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸，以非盐化合物(下文称化合物E)，或以其可药用的盐、水合物、溶剂合物或酯的形式。合适地，该盐为马来酸盐(下文称化合物F)。化合物F的结构如下所示。
Figure G2008800124257D00091
非肽TPO受体激动剂包含在本发明的药物组合物中且用于本发明的方法。
本文使用的术语″保护的羟基″或″保护的-OH″，是指可被现有技术中的常规保护基所保护的醇或羧酸-OH基团，该保护基如描述于Theodora W.Greene，Wiley-Interscience的″Protective Groups In Organic Synthesis″，1981，New York。包含保护的羟基的化合物也可在制备本发明的药物活性化合物中用作中间体。
本文使用的术语″芳基″，除非另有定义，是指包含1至14个碳原子且任选包含1至5个杂原子的单环或多环芳环，条件是当碳原子数是1时，该芳环包含至少4个杂原子，当碳原子数为2时，该芳环包含至少3个杂原子，当碳数为3时，该芳环包含至少两个杂原子，且当碳原子数为4时，该芳环包含至少一个杂原子。
本文使用的术语″C1-C12芳基″，除非另有定义，是指苯基、萘、3，4-亚甲基二氧基苯基、吡啶、联苯、喹啉、嘧啶、喹唑啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑和四唑。
当涉及式(I)和(II)的化合物时，本文使用的术语″取代″，除非另有定义，是指该主体化学部分具有一个或多个选自以下的取代基：-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羟基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰基氧基、烷基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代基团、卤素、三氟甲基、保护的-OH和式(III)表示的杂环亚甲基取代基，
Figure G2008800124257D00101
其中g为0-6；R8为氢或烷基；R20选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；R21和R22独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自：氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基；且n为0-2。
当涉及式(V)和(VI)的化合物时，本文使用的术语″取代″，除非另有定义，是指该主体化学部分具有一个或多个选自以下的取代基：-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羟基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰基氧基、烷基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代基团、卤素、三氟甲基和保护的-OH，其中g为0-6，R8为氢或烷基，R20选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，且R21和R22独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，且n为0-2。
本文使用的术语″烷氧基″是指-O烷基，其中烷基如本文所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
本文使用的术语″环烷基″，除非另有定义，是指非芳香、不饱和或饱和C3-C12单环或多环。
本文使用的环烷基和取代的环烷基取代基的实例包括：环己基、4-羟基-环己基、2-乙基环己基、丙基4-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、4-羧基环己基、环丙基和环戊基。
本文使用的术语″酰基氧基″是指-OC(O)烷基，其中烷基如本文所述。本文使用的酰基氧基取代基的实例包括：-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
本文使用的术语″N-酰基氨基″是指-N(H)C(O)烷基，其中烷基如本文所述。本文使用的N-酰基氨基取代基的实例包括：-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文使用的术语″芳基氧基″是指-O芳基，其中芳基为苯基，萘基，3，4-亚甲基二氧基苯基、吡啶基或联苯基，这些芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、羟基烷基、烷氧基、三氟甲基、酰基氧基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、氰基、卤素和保护的-OH，其中g为0-6，R8为氢或烷基，且n为0-2。本文使用的芳基氧基取代基的实例包括：苯氧基、4-氟苯基氧基和联苯基氧基。
本文使用的术语″杂原子″是指氧、氮或硫。
本文使用的术语″卤素″是指选自溴、碘、氯和氟的取代基。
所述的术语″烷基″及其派生术语且在本文使用的所有碳链中是指直链或支链、饱和或不饱和烃链，且除非另有定义，该碳链将包含1至12个碳原子。本文使用的烷基取代基的实例包括：-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2和-C≡C-CH3。
本文使用的术语″治疗″及其派生术语是指预防和治疗性治疗。预防性治疗在以下情况下是合适的，例如当认为患者处于发展癌症的高风险下，如当患者具有强的癌症家族史，或当患者接触致癌物时。
当多种诱发因素存在于患者时，考虑预防性使用本发明的化合物。预防性使用本发明的方法包括但不限于治疗没有可检测的癌症的重度吸烟者。
本文使用的短语″达到治疗程度″、“治疗”和″治疗有效量″及其派生术语，除非另有定义，是指由(例如)研究者或临床医师所寻找的会引起组织、系统、动物或人的生物或医学响应的非肽TPO受体激动剂的量。而且，术语“治疗有效量”是指相比于没有接受该量的相应患者，导致癌症改善的治疗、愈合、预防、严重性减轻或变好的任何量。
已知癌症具有许多诱发因素。本发明涉及治疗癌症，而不管引起病症的一种或多种因素。本发明的药物活性化合物也用于治疗其中症状的诱发因素未知或还必须识别的癌症。
熟练医师将能确定通过本发明方法给药的合适情形(其中患者易遭受或处于(例如)肺癌风险)。
本文使用的短语″非肽″是指化合物、或不主要由天然氨基酸构成的蛋白质或肽。合适地，该″非肽″为分子量小于1,500道尔顿，合适地小于1,000道尔顿的小分子化合物。
以上所使用的术语″主要″是指约60重量％的天然存在的氨基酸残基。
本文所述的某些化合物可包含一个或多个手性原子，或可以存在两种对映异构体。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或富含对映异构体的混合物。同样，应理解所有互变异构体和互变异构体的混合物包含在本发明化合物的范围内。
本文描述的某些化合物可形成溶剂合物，应理解为通过溶质(例如，式I的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的溶剂不能干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为可药用的溶剂。合适的可药用的溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂为水。
本发明的化合物包含在本发明的药物组合物中且用于本发明的方法。当存在-COOH或-OH基时，可使用可药用的酯，例如甲基、乙基、新戊酰基氧基甲基等用于-COOH，和乙酸基、马来酸基等用于-OH，和那些现有技术中已知用于改进溶解性或水解特性，用作缓释或前药制剂的酯。
本发明的化合物的可药用的盐易于通过本领域技术熟练人员制备。
国际申请PCT/US01/16863(国际申请日为2001年5月24日；国际公开WO 01/89457且国际公开日为2001年11月29日)已公开且要求保护式I的化合物，及其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯，其用作TPO受体的激动剂，尤其在增加血小板产生和尤其在治疗血小板减少症方面，其整个公开在此引入作为参考。式I的化合物和其可药用的盐、水合物、溶剂合物和酯按照国际申请PCT/US01/16863所述的方法制备。描述于国际申请PCT/US01/16863中的化合物的二(单乙醇胺)盐，描述于国际申请PCT/US03/16255中，其国际申请日为2003年5月21日；国际公开WO03/098992且国际公开日为2003年12月4日。
本文所述的癌症治疗通过给药非肽TPO受体激动剂进行，且不限于任何作用机理。
本文所述的癌症前期综合征的治疗通过给药非肽TPO受体激动剂而进行，且不限于任何作用机理。
当涉及治疗癌症前期综合征时，本文使用的术语″共同给药″及其派生术语是指同时给药或以任何方式分开相继给药本文所述的非肽TPO受体激动剂和其它一种或多种活性成分，该活性成分已知可用于治疗癌症前期综合征。本文使用的该术语其它一种或多种活性成分，包括任何已知的或当给药于需要治疗癌症前期综合征的患者后证明具有有利特性的的化合物或治疗剂。优选地，如果不同时给药，这些化合物以彼此接近的紧密时间给药。而且，化合物是否以相同剂型给药并不重要，例如一种化合物可以局部给药而另一种化合物可以口服给药。
当涉及治疗癌症时，本文使用的术语″共同给药″及其派生术语是指同时给药或以任何方式分开相继给药本文所述的非肽TPO受体激动剂和其它一种或多种活性成分，该活性成分已知可用于治疗癌症，包括化学治疗和放射治疗。本文使用的该术语其它一种或多种活性成分，包括任何已知的或当给药于需要治疗癌症或关节炎的的患者后证明具有有利特性的化合物或治疗剂。优选地，如果不同时给药，这些化合物以彼此接近的紧密时间给药。而且，化合物是否以相同剂型给药并不重要，例如一种化合物可以局部给药而另一种化合物可以口服给药。
典型地，在本发明中对被治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂可以共同给药治疗癌症。这些药剂的实例可参见V.T.Devita和S.Hellman(主编)的Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术熟练人员将能够基于药物和涉及的癌症的具体特征辨别哪种药物组合有用。可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于，抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物(platinum coordination complexes)；烷化剂如氮芥，氧氮磷杂环己烯(oxazaphosphorines)，烷基磺酸酯(alkylsulfonates)，亚硝基脲和三氮烯；抗生素(antibiotic agents)如蒽环霉素，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素；抗代谢剂，如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂(proapoptoticagents)；以及细胞周期信号抑制剂(cell cycle signaling inhibitors)。
与本发明的非肽TPO受体激动剂组合或共同给药的其它活性成分(抗肿瘤剂)的实例是化学治疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是相位特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管是活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
来源于天然的二萜类化合物是相位特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫衫(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure G2008800124257D00141
其为萜类紫衫烷属的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem.Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol.Chem，256：10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，请参见D.G.I.Kingston等，Studies in Organic Chemistry vol.26，entitled“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)，pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等，Ann.Intem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(head and neck carcinomas)(Forastire等，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages)，Ignoff，R.J.等，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药(dosing)的持续时间有关(Kearns，C.M.等，Seminars in Oncology，3(6)，p.16-23，1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮，13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸酯，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure G2008800124257D00151
多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的相位特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以
Figure G2008800124257D00152
注射液得到。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括何杰金氏病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。长春碱的剂量限制性副作用是骨髓抑制。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，在商业上可以注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，还发现用于治疗何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶2)(盐)]，商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液()得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非相位特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以
Figure G2008800124257D00162
注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1，1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合铂，在商业上可以
Figure G2008800124257D00163
注射液得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非相位抗癌的特异性药物和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用中断核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烯2-氧化物一水合物，商业上可以注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以
Figure G2008800124257D00165
注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以
Figure G2008800124257D00171
片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，商业上可以片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以
Figure G2008800124257D00173
单瓶装的冻干产物得到。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以
Figure G2008800124257D00174
单瓶装的产物得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于何杰金氏病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非相位特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环霉素(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，商业上可以
Figure G2008800124257D00175
注射剂得到。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮(naphthacenedione)盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800124257D00176
脂质体注射剂或注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-丁省二酮盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800124257D00178
或ADRIAMYCIN
Figure G2008800124257D00179
注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以
Figure G2008800124257D00181
得到。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure G2008800124257D00182
注射液或胶囊得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率往往比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure G2008800124257D00183
注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢抗肿瘤药物是相位特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以
Figure G2008800124257D00191
得到，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相专一性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以
Figure G2008800124257D00192
得到。巯嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以得到。硫鸟嘌呤在S-期具有细胞时相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞啶一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以
Figure G2008800124257D00194
得到。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的增进在S-期具有细胞时相专一性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相专一性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800124257D00201
注射液得到。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以
Figure G2008800124257D00202
注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA络合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
还有意义的是具有下面式A的喜树碱衍生物，其目前正在开发之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S对映异构体：
Figure G2008800124257D00203
已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。所述化合物和相关的化合物包括其制备方法，参见美国专利6063923，5342947，5559235，5491237及1997年11月24日提交的待审查美国专利申请08/977217。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮如醋酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如美国专利5681835、5877219和6207716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗前列腺癌的黄体化激素(leutinizinghormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林(luprolide)。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是指细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇(phosphotidyl inositol)-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因的抑制剂。
若干蛋白质酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，这些激酶中很多不适当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)，血小板来源的生长因子受体(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有类免疫球蛋白和表皮生长因子同源域(homology domains)的酪氨酸激酶(TIE-2)，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药物的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)，10(6)：803-818；Shawver等，DDT Vol 2，No.2February 1997；及Lofts，F.J.等，“Growthfactor receptors as targets”，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。
酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标(target)或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(黏着斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.和Corey，S.J.，(1999)，Journal ofHematotherapy and Stem CellResearch 8(5)：465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)，Annual review ofImmunology，15：371-404。
SH2/SH3域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接头(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的药物，所述酶或衔接头蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接头分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)，125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGFβ受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)，799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R.(2000)，BiochemicalPharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)，CancerSurveys，27：41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment andResearch，78：3-27，Lackey，K.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利6，268，391；及Martinez-Iacaci，L.，等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
本发明中还可以使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology，8(3)，412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)，3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，InternationalJournal of Biochemistry and Cell Biology，29(7)：935-8；及Zhong，H.等，Cancerres，(2000)，60(6)，1541-1545。
本发明中还有意义的肌醇信号抑制剂(Myo-inositol signaling inhibitors)，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis，G.，和Kozikowski A.，(1994)new Molecular Targets forCancer Chemotherapy ed.，PaulWorkman and David Kerr，CRC press 1994，London。
另一类信号转导途径抑制剂为Ras致癌基因(oncogene)的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、牻牛儿基牻牛儿基转移酶(geranylgeranyltransferase)和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras致癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science，7(4)，292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)，99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)，1423(3)：19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括将人化的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；
Figure G2008800124257D00231
erbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling inBreast Cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblocks tumor growth in mice，Cancer Res.(2000)，60，5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与血管生成有关的VEGFR和TIE2抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR发送信号相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的化合物组合。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮抑制素和血管抑制素(非-RTK)可与公开的化合物组合使用(参见Bruns CJ等(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，和Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
免疫治疗方案中使用的药物也可与式(I)化合物组合使用。存在大量的免疫对策，以产生免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合(combined)抑制信号途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论，参见Reilly RT等(2000)，Cancer Res.60：3569-3576；及Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，和Kipps TJ.(1998)，Cancer Res.58：1965-1971。
用于促细胞凋亡疗法的药物(例如bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的药物组合(combination)。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节(upregulation)与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计减量调节(downregulate)bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III期试验中，即Genta′s G3139bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略的讨论，参见Water JS等(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823；及Kitada S等(1994)，Antisense Res.Dev.4：71-79。
细胞周期信号抑制剂，抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核的细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK络合物的配位活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的实例及其抑制剂，可参见Rosania等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)，10(2)：215-230。
在一个实施方案中，要求保护的本发明的癌症治疗方法包括将式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，与至少一种例如选自下列的抗肿瘤剂共同给药：抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、及细胞周期信号抑制剂。
本发明涉及非肽TPO受体激动剂在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的用途。
本发明涉及非肽TPO受体激动剂在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的用途。
已知TPO具有多种作用，包括对巨核细胞、血小板和干细胞具有抗-凋亡(apoptotic)/存活作用，和对干细胞和巨核细胞具有增殖作用(Kuter D.J.Seminars in Hematology，2000，37，41-9)。这些TPO活性有效增加干细胞和祖细胞的数量，因此当TPO与其它诱导分化的细胞因子一起使用时存在协同作用。
本发明的非肽TPO受体激动剂也用于与其它已知的作用于细胞的存活和/或增殖的试剂一起对细胞的存活和/或增殖起作用。所述其它试剂包括但不限于：G-CSF，GM-CSF，TPO，M-CSF，EPO，Gro-β，IL-11，SCF，FLT3配体，LIF，IL-3，IL-6，IL-1，Progenipoietin，NESP，SD-01，或IL-5或任何上述试剂的生物活性衍生物，KT6352(Shiotsu Y.等人，Exp.Hemat.1998，26，1195-1201)，子宫转铁蛋白(Laurenz JC.，等人Comp.Biochem.& Phys.，Part A.Physiology.，1997，116，369-77)，FK23(Hasegawa T.，等人，Int.J.Immunopharm.，1996，18，103-112)和其它对干细胞、祖细胞或其它表达TPO受体的细胞鉴别为具有抗-凋亡、存活或增殖特性的分子。
本领域技术熟练人员可易于通过已知方法确定化合物是否为非肽TPO受体激动剂和是否因此包含在本发明的范围内。作为实例，可使用以下试验：
萤光素酶试验
在萤光素酶试验中测试化合物作为TPO受体激动剂的效力，如于Lamb，等人，Nucleic Acids Research 23：3283-3289(1995)和Seidel，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 92：3041-3045(1995)中所述，并用TPO-响应的BaF3细胞系(Vigon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，5640-5644)替换其中使用的HepG2细胞。鼠BaF3细胞表达TPO受体且密切匹配在原代鼠和人骨髓细胞中观察到的STAT(信号传导子及转录激活剂)活化的模式。
增殖试验
使用人UT7TPO细胞系在体外增殖试验中测试化合物。UT7TPO细胞为表达Tpo-R的人巨核母细胞细胞系，其存活和生长依赖于TPO的存在(Komatsu等人，Blood，1996，87，4552)。
分化试验
测试这些化合物刺激来自人骨髓细胞的巨核细胞成熟的能力。在该试验中，纯化的人CD34+祖细胞在液体培养基中与试验化合物一起培养10天，并通过流式细胞术测定表达跨膜糖蛋白CD41(gpIIb)(一种巨核细胞标记子)的细胞数(参见Cwirla，S.E.等人，Science，1997，276，1696)。
本发明范围内的药物活性化合物可在需要的人中用作非肽TPO受体激动剂。
非肽TPO受体激动剂治疗癌症的能力通过以下试验中的活性证实。
癌症增殖试验
平底96-孔组织培养微量滴定板(Costar，Cambridge，MA)用于该试验。培养在重复的4孔中进行；每孔包含1×104细胞。在存在或不存在10ng/mLG-CSF、100ng/mL TPO或5U/mL EPO的情况下测试6种浓度的化合物A(范围从40μg/mL至100ng/mL)。也在单独的培养基、单独的G-CSF、单独的TPO或单独的EPO中测试细胞，以建立100％的对照值。每孔中的最终体积为200μL。将板置于潮湿的5％CO2培养箱中在37℃保持3天。增殖通过氚标记的胸苷(3H-TdR)的吸收而测定，其通过在最终的18小时培养期间脉冲地向孔传送1μCi的3H-TdR，在Brandel 96-孔细胞收集器(Gaithersburg，MD)上收集板，且在Wallac 1450Microbeta TriLux闪烁计数器(Turku，Finland)中在滤光垫(filter mats)上测量放射性而进行。通过比较用测试化合物处理的细胞与对照细胞(100％对照)的结果确定化合物A的作用。
  细胞系  说明   化合物AIC50(ug/mL)
  CCRF-CEM  成淋巴细胞性T细胞白血病   0.74
  K562  慢性髓细胞性白血病   1.80
  MOLT-4  急性成淋巴细胞性T细胞白血病   0.56
  RPMI-8226  浆细胞瘤   5.90
  SR  免疫母细胞性大细胞白血病   0.77
参见图1至5
用TPO或化合物A处理的人血小板中Akt的活化
将清洗过的人血小板(源自健康志愿者)用载体(V)[0.33％DMSO]、100ng/mL TPO[获自R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN，USA的重组人血小板生成素]、或SB(SB＝印迹1中的化合物A)(10mM)单独处理15分钟，或用其单独处理13分钟然后用1mM ADP(+ADP)处理2分钟。检测蛋白质提取物的Akt(Ser473)活化。结果表示由3个单独实验得到的数据。
通过检测信号转导途径将化合物A与TPO在人血小板中进行比较，该信号转导途径已知能通过TPOR[TPO受体]刺激活化；尤其是Pi3K/Akt途径活化[Chen，J.，等人，Blood，86，4054-4062(1995)；Kojima，H.，等人，Thrombosis & Haemostassis，74，1541-1545(1995)；Ezumi，Y.，等人，FEBSLetters，374，48-52(1995)]。用TPO(印迹1)处理清洗过的血小板制备物导致明显的Akt活化，正如通过使用直接抗Akt的磷酸化(phoshorylation)-特异的抗体所证明的那样。然而，当使用化合物A时没有观察到活化(在印迹法1中称为SB)。此外，相比于单独的TPO或ADP(没有观察到活化)，用TPO预培养与ADP(1μM)组合导致Akt活化明显增强。另外，当在添加ADP前用化合物A培养血小板时没有观察到活化增强。
这些结果表明由非肽TPO受体激动剂、化合物A产生的TPOR刺激，没有导致Akt磷酸化，而TPO产生的刺激导致了Akt磷酸化。因为在某些癌症中涉及Akt活性，这些结果对非肽TPO受体激动剂(通常且具体为化合物A)的抗癌活性提供了一种可能的解释。
印迹1
Figure G2008800124257D00281
肝癌试验
HepG2为人肝细胞癌细胞系。存活细胞测定在HepG2细胞上进行，其以在培养基中2×104细胞/mL铺板于96-孔板中，该培养基含10％FBS，并在5％CO2和37℃培养过夜。然后将细胞用0、0.1、0.4、1、4、10、40ug/mL的化合物A处理并培养72小时。使用CellTiter Glo(Promega)试剂根据制造商的方案测定细胞增殖。数据为n＝4孔的平均值，以对照(0ug/mL化合物A)的百分数报告。
化合物A诱导存活细胞的数量下降，且IC50为约6ug/mL。
Figure G2008800124257D00282
实体瘤细胞系增殖试验
Cell Titer glo方法：
将在对数期生长的细胞在50uL培养基中以2500细胞/孔接种在96-孔板中，并在37℃，5％CO2培养过夜。将化合物A在培养基中稀释并以0.1、0.4、1、4、10和40ug/mL加入。在37℃，5％CO2培养72小时后，根据制造商的说明进行CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability试验(ProMega Corp)。简言之，在室温培养30分钟后，将100uL CELLTiter Glo试剂添加至每孔中，并混合2分钟。在室温培养10分钟后，使用PerkinElmer Microbeta发光计数器记录发光。IC50通过EXCel Fit 4.2.1确定。化合物A的作用显示于下表中。
  细胞系   细胞类型   IC50(μg/mL)   试验形式
  NCI-H23   NSCLC   13.9   Cell Titer Glo
  HOP-92   NSCLC   13.5   Cell Titer Glo
  EKVX   NSCLC   12.7   Cell Titer Glo
  NCI-H226   NSCLC   11.0   Cell Titer Glo
  HOP-62   NSCLC   10.6   Cell Titer Glo
  A549   NSCLC   9.10   Cell Titer Glo
  NCI-H322M   NSCLC   8.30   Cell Titer Glo
  NCI-H522   NSCLC   5.90   Cell Titer Glo
  NCI-H460   NSCLC   5.70   Cell Titer Glo
  HepG2   肝细胞癌   5.61   Cell Titer Glo
描述Cell Titer glo方法的参考文献包括以下：
Zhelev等人，Cancer Chemother Pharmacol 2004，53：267-275；McCabe等人，(2006)Cancer Res.66，8109-8115；和Gauduchon等人，(2005)Clin.CancerRes.11，2345-2354。
许多目前的对癌症和癌症前期综合征的治疗对患者有毒和/或已知能引起副作用，这需要患者周期性停止治疗以从毒性作用恢复和/或使副作用消退。该恢复周期也为癌症或癌症前期综合征提供回复(re-establish)的机会。本发明的化合物、非肽TPO受体激动剂，合适地为选自以下的化合物：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸；
和/或其可药用的盐，
的一个优点为所述化合物与标准抗癌治疗相比通常为低毒性的，且能长期的基于每日给药，合适地超过3个月，合适地超过6个月，合适地超过9个月，合适地超过1年，从而提供癌症或癌症前期综合征的持续治疗。无论非肽TPO受体激动剂单独给药还是与另一抗肿瘤剂共同给药，都可实现这种治疗癌症和癌症前期综合征中的优势。即使当共同给药的抗肿瘤剂周期性停止了，该非肽TPO受体激动剂也可继续给药以提供癌症或癌症前期综合征的持续治疗。
因此本发明提供在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、和红白血病、恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌，该方法包括向需要的哺乳动物(包括人)给药有效量的非肽TPO受体激动剂。
因此本发明提供在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法，其中所述癌症前期综合征选自：宫颈上皮内瘤形成、未知意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈损伤、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)、原位管癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬变，该方法包括向需要的哺乳动物(包括人)给药有效量的非肽TPO受体激动剂。
该药物可通过任何常规给药途径给予需要的患者，包括，但不限于、静脉内、肌内、口服、皮下、皮内和肠胃外。
本发明的非肽TPO受体激动剂被掺入合适剂型如胶囊、片剂或可注射制剂中。使用固体或液体药物载体。固体载体包括，淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样，该载体或稀释剂可包括任何延长释放的材料，如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，或其与蜡的混合物。固体载体的量可广泛的改变，但优选地，为每剂量单位约25mg至约1g。当使用液体载体时，该制剂将为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿、或水性或非水性液体悬浮液的形式。
该药物制剂按照药物化学家的常规技术制备，包括对于片剂形式视需要进行混合、造粒和压制，或视需要混合、填充和溶解成分，以得到所需的口服或肠胃外产物。
在上述药物剂量单位中的药物活性化合物的剂量将是有效的、无毒的量，优选选自0.001-100mg/kg活性化合物的范围，优选0.002-50mg/kg。当治疗需要非肽TPO受体激动剂的人患者时，选择的剂量优选口服或肠胃外给药每日1-6次。肠胃外给药的优选方式包括局部、直肠、经皮、注射和连续输注。人给药的口服剂量单位合适地包含0.05至3500mg、合适地0.1至3000mg、合适地10至200mg的活性化合物。优选使用较低剂量的口服给药。然而，当为患者的安全和方便考虑时，也可使用高剂量的肠胃外给药。
给予的最佳剂量可易于由本领域技术熟练人员所确定，且将随着具体使用的非肽TPO受体激动剂、制剂的强度、给药方式、疾病症状的进展而改变。其它取决于治疗的具体患者的因素将导致需要调节剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
本发明的在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的药物活性化合物。
本发明涉及非肽TPO受体激动剂化合物在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的用途。
本发明涉及在哺乳动物(包括人)的癌症治疗中体内给药非肽TPO受体激动剂。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包括式(I)的化合物和可药用的载体。
本发明还提供式(VI)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包括式(VI)的化合物和可药用的载体。
本发明的在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的方法，包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的药物活性化合物。
本发明涉及非肽TPO受体激动剂化合物在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的用途。
本发明涉及在治疗哺乳动物(包括人)的癌症前期综合征中体内给药非肽TPO受体激动剂。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于在哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗癌症前期综合征的药物组合物，其包括式(I)的化合物和可药用的载体。
本发明还提供式(VI)的化合物在制备用于治疗癌症前期综合征的药物中的用途。
本发明还提供用于治疗癌症前期综合征的药物组合物，其包括式(VI)的化合物和可药用的载体。
此外，本发明的药物活性化合物可以与其它活性成分，如其它已知的治疗癌症的化合物共同给药。
此外，本发明的药物活性化合物可以与其它活性成分，如其它已知的治疗癌症前期综合征的化合物共同给药。
预期的等同物-本领域普通技术熟练人员应理解式I和VI的化合物也可以互变异构形式存在。例如，在式I中，在两个氮原子间的双键存在于下面的氮原子和AR取代基之间。式I和VI的化合物的互变异构形式通过下式(X)说明：
Figure G2008800124257D00331
其中′R′基团如上定义。所有上述化合物包含在本发明的范围内且固有地包含在式I和VI的化合物的定义中。
不需要进一步解释，可以相信，本领域熟练技术熟练人员利用之前的描述，能够尽最充分地使用本发明。因此，下面的实施例仅仅是解释性的而不是以任何方式限制本发明的范围。
实验说明
实施例1-胶囊组合物
用于给药本发明的口服剂型通过按下表I所示比例在标准的两部分硬明胶胶囊中填充所需成分而制备。
表I
成分                                                        量
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑   25mg
-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
甘露醇                                                      55mg
滑石                                                        16mg
硬脂酸镁                                                    4mg
实施例2-可注射肠胃外组合物
用于给药本发明的可注射剂型通过将1.5重量％的3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-(四唑-5-基)联苯在10体积％丙二醇水溶液中搅拌而制备。
实施例3-片剂组合物
将下表II所示的蔗糖、微晶纤维素和非肽TPO激动剂以所示比例与10％明胶溶液混合并造粒。将湿颗粒过筛、干燥、与淀粉、滑石和硬脂酸混合，然后过筛并压制成片剂。
表II
成分                                                      量
3′-{N′-[1-(3，4二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑  20mg
-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
微晶纤维素                                                30mg
蔗糖                                                      4mg
淀粉                                                      2mg
滑                                                        1mg
硬脂酸                                                    0.5mg
尽管上面已经说明了本发明的优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于本文中所公开的明确说明，而且保留在下述权利要求书范围内的所有修改的权利。

Claims (43)

1.在需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向该哺乳动物体内给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。
2.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物为人。
3.权利要求2的方法，其中所述TPO受体激动剂为具有下式(I)的化合物、和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物或酯：
Figure A2008800124250002C1
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)表示的杂环亚甲基取代基，
Figure A2008800124250002C2
其中，
p为0-6，
n为0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自：氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，
R4选自：氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，
或R5和R6和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环；
m为0-6；和
AR为包含3至16个碳原子且任选包含一个或多个杂原子的单环或多环芳环，条件是当碳原子数为3时，该芳环包含至少两个杂原子，且当碳原子数为4时，该芳环包含至少一个杂原子，且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳基氧基、氧代基团、羟基、烷氧基、环烷基、酰基氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和保护的-OH，
其中n为0-2，
R4为氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自以下的取代基取代的烷基：烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代基团、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、-S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和保护的-OH，
或R10和R11和与其相连的氮一起表示包含至多一个选自氧和氮的其它杂原子的5至6元饱和环，
其中R4如上所述且n为0-2；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个为取代的芳基或式(III)表示的杂环亚甲基取代基。
4.权利要求1的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病和红白血病、恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
5.权利要求4的方法，其中所述化合物选自：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸；
和/或其可药用的盐。
6.权利要求5的方法，其中所述化合物口服给药。
7.权利要求5的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
8.权利要求5的方法，其中所述哺乳动物为人。
9.在需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的
a)权利要求5所述的化合物和/或其可药用的盐；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
10.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。
11.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂。
12.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为二萜类化合物。
13.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为长春花生物碱。
14.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为铂配位络合物。
15.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
16权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。
17.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂是卡铂。
18.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。
19.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂是信号转导途径抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中所述信号转导途径抑制剂是生长因子受体激酶的抑制剂，该生长因子受体激酶选自VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC和c-fms。
21.权利要求19的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，该丝氨酸/苏氨酸激酶选自rafk、akt和PKC-zeta。
22.权利要求19的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，该丝氨酸/苏氨酸激酶选自src族激酶。
23.权利要求22的方法，其中所述信号转导途径抑制剂为c-src的抑制剂。
24.权利要求19的方法，其中所述信号转导途径抑制剂是Ras致癌基因的抑制剂，其选自法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶的抑制剂。
25.权利要求19的方法，其中所述信号转导途径抑制剂是选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
26.权利要求9的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂为细胞周期信号抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中所述细胞周期信号抑制剂选自CDK2、CDK4和CDK6的抑制剂。
28.权利要求9所述的药物组合，其用于治疗。
29.权利要求9所述的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
30.在需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向该哺乳动物体内给药治疗有效量的权利要求3所述的化合物，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病和红白血病、恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、女阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
31.非肽TPO受体激动剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
32.药物组合物，其用于在哺乳动物中治疗癌症，其包含非肽TPO受体激动剂。
33.非肽TPO受体激动剂在制备用于治疗癌症前期综合征的药物中的用途。
34.药物组合物，其用于在哺乳动物中治疗癌症前期综合征，其包含非肽TPO受体激动剂。
35.在需要的哺乳动物中治疗癌症前期综合征的方法，包括向该哺乳动物体内给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。
36.权利要求35的方法，其中所述哺乳动物为人。
37.权利要求35的方法，其中所述非肽TPO受体激动剂选自：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸；
和/或其可药用的盐。
38.权利要求37的方法，其中所述癌症前期综合征选自：宫颈上皮内瘤形成，未知意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，骨髓增生异常综合征，再生障碍性贫血，宫颈损伤，皮肤痣(前黑素瘤)，前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)，原位管癌(DCIS)，结肠息肉和严重肝炎或肝硬变。
39.权利要求36的方法，其中所述化合物选自：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
2′-羟基-3′-{N′-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸；
和/或其可药用的盐。
38.在需要的哺乳动物中治疗癌症前期综合征的方法，包括向该哺乳动物给药治疗有效量的
a)权利要求5所述的化合物和/或其可药用的盐；和
b)至少一种抗肿瘤剂。
39.权利要求9的方法，其中所述哺乳动物为人。
40.权利要求38的方法，其中所述哺乳动物为人。
41.权利要求39的方法，其中所述癌症前期综合征选自：宫颈上皮内瘤形成、未知意义的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈损伤、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(管内)瘤形成(PIN)、原位管癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬变。
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