TR201809010T4 - Kanser tedavi yöntemi. - Google Patents

Abstract

Buluş, peptit harici trombopoietin (TPO) reseptör agonistleri ve bunları içeren farmasötik bileşimlerin uygulanması yoluyla, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser ve kanser öncesi sendromları tedavi etmeye yönelik bir yöntem ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Burada açiklananlar, peptit harici trombopoietin (TPO) reseptör agonistleri ve bunlari içeren farmasötik bilesimlerin uygulanmasi yoluyla, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser ve kanser öncesi sendromlari tedavi etmeye yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Uygun iliden]hidrazin0]-2'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-3-karb0ksilik asit bilesigi ve I veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve ön ilaçlari ve uygun olarak bis- (monoetanolamin) tuzu uygulamak yoluyla kanserleri ve kanser öncesi sendromlari tedavi etme yöntemleri ile ilgilidir (buradan itibaren bis-(monoetanolamin) tuzu, Bilesik A olarak ve karsilik gelen tuzsuz bilesik ise Bilesik B olarak anilacaktir).

Bu bulus, peptit harici trombopoietin (TPO) reseptör agonistlerinin ve bunlari içeren farmasötik bilesimlerin, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi ile de ilgilidir. Uygun oldugu üzere bu kullanim, peptit 4-iliden]hidrazin0]-2'-hidroksi-[1,1'-bifenil]-3-karb0ksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, uygun olarak bis-(monoetanolamin) tuzu ile ilgilidir (buradan itibaren bis-(monoetanolamin) tuzu, Bilesik A olarak ve karsilik gelen tuzsuz bilesik ise Bilesik B olarak anilacaktir).

TEKNIGIN BILINEN DURUMU Trombopoietin (TPO), trombositopeni karisan durumlarda temel humoral regülatör oldugu çalismada trombosit sayimini artirdigi, trombosit boyutunu artirdigi ve alici hayvanlarin trombositlerine izotop katilimini artirdigi yönünde gösterilmistir. Trombositler (plateletler), kanin pihtilasmasi için gerekli oldugundan ve bunlarin sayisi çok az oldugu zaman bir hasta, katastrofik hemoraj bakimindan ölüm riski tasidigindan TPO'nun, örnegin primer olarak trombosit defektlerinden kaynaklanan hastaliklar gibi çesitli hematolojik bozukluklarin hem tanilanmasinda hem de tedavisinde potansiyel faydali uygulamalari oldugu kabul edilmektedir.

Dahasi yapilan çalismalar, TPO terapisinin trombositopeni tedavisindeki ve özellikle de kanser veya lenfomaya yönelik bir tedavi olarak kemoterapi, radyasyon tedavisi, ya da kemik iligi naklinden sonuçlanan trombositopeni tedavisindeki etkinliginin projeksiyonu için bir temel Trombositopeniden mustarip hastalarda, trombositopeni düzeylerinin yavas sekilde toparlanmasi ciddi bir problemdir ve trombosit rejenerasyonunu hizlandirabilen küçük moleküll'u peptit harici TPO reseptör agonistleri için arastirmalara yol açmistir. (bkz. örnek olarak Uluslararasi Basvuru No. PCT/ USO1 / 16863, Uluslararasi Dosyalama Tarihi 24 Mayis 2001; bahsedilen doküman, Ornek 3 içerisinde spesifik olarak Bilesik B'yi ve peptit harici TPO reseptör agonistlerinin baska etkin maddeler ile kombinasyon halinde kullanilmasini açiklamaktadir).

Numarasi ve 4 Aralik 2003 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT/ USO3/ 16255 içerisinde açiklanmistir.

Bilesik A da dahil olmak 'üzere peptit harici TPO reseptör agonistleri, 29 Nisan 2004 içerisinde, dejeneratif hastaliklar / hasarlarin tedavisi için açiklanmistir.

Mevcut bulus, peptit harici TPO reseptör agonistleri olarak bilesiklerin bilinen bir sinifinin yeni terapötik kullanimlari ile ilgilidir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki bir memelide kanser tedavisine yönelik olarak, bu memeliye bir peptit harici TPO reseptör agonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden bir yöntem ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki bir memelide kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik olarak, bu memeliye bir peptit harici TPO reseptör agonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden bir yöntem ile ilgilidir.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistlerinin arasinda, asagidaki içerige sahip Form'ül (I) bilesikleri bulunmakta olup: R, R1, R2 ve R3: her biri bagimsiz olarak hidrojen, C1-salkil, -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formil, nitro, siyano, halojen, aril, substitüe aril, substifue alkil, -S(O)nR4, sikloalkil, - NR5R5, korumali -OH, -CONRÖRG, fosfonik asit, sülfonik asit, fosfinik asit, - SO2NR5R6 ve Formül (III) ile temsil edilen bir heterosiklik metilen substituenti arasindan seçilir, V, W, X ve 2: her biri bagimsiz olarak 0, S ve NR16 arasindan seçilir ve burada bahsedilen R16 ise hidrojen, alkil, sikloalkil, C1-C12aril, substit'üe alkil, substit'üe sikloalkil ve substit'üe C1-C12aril arasindan seçilir, R4: hidrojen, alkil, sikloalkil, C1-C12aril, substit'üe alkil, substit'üe sikloalkil ve substit'üe Ci-Cizaril arasindan seçilir ve R5 ve R6: her biri bagimsiz olarak hidrojen, alkil, substit'üe alkil, Cg.esikloalkil ve aril arasindan seçilir, veya R5 ve R6, bagli olduklari azot ile bir arada, oksijen ve azot arasindan seçilen bir kadar baska hetero atom içeren, 5 ila 6 üyeli doymus bir halkayi temsil eder; m: 0 - 6 olur; ve AR: 3 ila 16 adet karbon atomu ve istege göre bir veya daha fazla hetero atom içeren siklik veya polisiklik aromatik bir halkadir; ancak karbon atomunun sayisi 3 oldugu zaman aromatik halka, en az iki hetero atom ihtiva eder ve karbon atomunun sayisi 4 oldugu zaman aromatik halka, en az bir hetero atom içerir ve asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilir: alkil, substit'ue alkil, aril, substitüe sikloalkil, substit'üe aril, ariloksi, okso, hidroksi, alkoksi, sikloalkil, açiloksi, amino, N-açilamino, nitro, siyano, halojen, -C(O)OR4, - C(O)NR1°R11, -S(O)2NR1°R”, -S(O)nR4 ve korumali -OH, burada n: 0 - 2 olur, R4: hidrojen, alkil, sikloalkil, C1-Cizaril, substit'ue alkil, substit'ue sikloalkil ve substit'ue C1-C12aril anlamina gelir ve R10 ve R”: bagimsiz olarak hidrojen, sikloalkil, C1-C12aril, substit'üe sikloalkil, substitüe C1-C12aril, alkil veya asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituent ile substitüe edilen alkil anlamina gelir: alkoksi, açiloksi, ariloksi, amino, N- açilamino, okso, hidroksi, -C(O)OR4, - S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nitro, siyano, sikloalkil, substitüe sikloalkil, halojen, aril, substit'üe aril ve korumali -OH, ya da R1° ve R”, bagli olduklari azot ile bir arada, oksijen ve azot arasindan seçilen bir kadar baska hetero atom içeren, 5 ila 6 'üyeli doymus bir halkayi temsil eder ve burada R4, yukarida tarif edildigi gibidir ve n ise 0 - 2 olur; ve I veya bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri; ancak yukarida belirtilen hususlarin geçerli olmasi için, R, R1, R2 ve R3 degiskenlerinden en az birinin bir substitüe aril grubu veya Formül (III) ile temsil edilen bir heterosiklik metilen substituenti olmasi gerekir.

Burada açiklananlar, Insanlar da dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki bir memelide kanser tedavisine yönelik olarak, bu memeliye, Formül (I)'e sahip bir peptit harici TPO reseptör agonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden bir yöntem ile ilgilidir.

Mevcut bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfeniI)-3-metiI-5-okso-1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}- 2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin 'üretiminde kullanimini saglamaktadir.

Burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki bir memelide kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik olarak, bu memeliye, Formül (I)'e sahip bir peptit harici TPO reseptör agonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden bir yöntem ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, mevcut bulusun yöntemlerinde faydali bilesikleri ve bir farmasötik tasiyici içeren farmasötik bilesimleri kapsamaktadir.

Burada açiklananlar, peptit harici TPO reseptör agonistlerinin baska etkin maddeler ile birlikte uygulanmasi yöntemlerini de kapsamaktadir. Mevcut bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil- -okso-1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin 'üretiminde kullanimini da kapsamakta ve bahsedilen ilaç en az bir anti-neoplastik ajan içermektedir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Bilesik A ile tedavi edilen CCRF-CEM Ienfoblastik T h'ucreli lösemi hücrelerinin in vitro yanitini gösterir.

Sekil 2, Bilesik A ile tedavi edilen K562 kronik miyelojenöz lösemi hücrelerinin In vitro yanitini gösterir.

Sekil 3, Bilesik A ile tedavi edilen MOLT-4 akut Ienfoblastik T hücreli lösemi hücrelerinin in vitro yanitini gösterir.

Sekil 4, Bilesik A ile tedavi edilen RPMI-8226 plazmasitoma hücrelerinin in vitro yanitini gösterir.

Sekil 5, Bilesik A ile tedavi edilen SR immünoblastik büyük hücreli lösemi hücrelerinin in vitro yanitini gösterir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki bir memelide kanserin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik olarak, bu memeliye, yukarida tarif edildigi üzere, Formül (l)'e sahip bilesikleri kapsayan bir peptit harici TPO reseptör agonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden yöntemler ile ilgilidir. Bu bulus, 3'-{N'-[1- (3,4-dimetilfenil)-3-metiI-5-okso-1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazin0}-2`-hidroksibifeniI-S- karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamaktadir.

Uygun oldugu üzere burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bu bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetiIfeniI)-3-metiI-5-okso- 1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanser tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: beyin (gliomlar), glioblastomalar, Iösemiler, Bannayan-Zonana sendromu, Cowden hastaligi, Lhermitte-Duclos hastaligi, meme, enflamatuar meme kanseri, Wilm tümörü, Ewing sarkomu, rabdomiyosarkom, ependimoma, medülloblastoma, kolon, bas ve boyun, böbrek, akciger, karaciger, melanoma, over, pankreas, prostat, sarkoma, osteosarkoma, kemigin dev hücreli tümörü ve tiroit.

Uygun oldugu üzere burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bu bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetiIfeniI)-3-metil-5-okso- 1,5-dihidropirazol-4-iIiden]hidrazin0}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: Ienfoblastik T hücreli lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, kronik Ienfositik lösemi, saçakli hücreli lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik nötrofilik lösemi, akut Ienfoblastik T hücreli lösemi, plazmasitoma, immünoblastik büyük hücreli lösemi, mantle hücreli lösemi, megakaryoblastik lösemi, multipl miyeloma, akut megakaryositik lösemi ve eritrolösemi.

Uygun oldugu 'üzere burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bu bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetiIfeniI)-3-metiI-5-0kso- 1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: malign lenfoma. Hodgkin lenfomasi, Hodgkin disi Ienfoma, lenfoblastik T hücreli Ienfoma, Burkitt Ienfomasi ve foliküler lenfoma.

Uygun oldugu üzere burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bu bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetiIfeniI)-3-metiI-5-okso- 1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanserin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: nöroblastoma, mesane kanseri, ürotelyal kanser, akciger kanseri, vulva kanseri, rahim agzi kanseri, endometriyum kanseri, böbrek kanseri, mezotelioma, özofagus kanseri, tükürük bezi kanseri, hepatoselüler kanser, mide kanseri, nazofaringeal kanser, bukkal kanser, agiz kanseri, GIST (gastrointestinal stromal tümörü) ve testis kanseri.

Uygun oldugu üzere burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir ve bu bulus, 3'-{N'-[1-(3,4- karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser Öncesi sendrom ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: miyelodisplastik sendrom, aplastik anemi, servikal lezyonlar, cilt nevüsü (pre-melanoma), prostatik intraepitelyal (intraduktal) neoplazi (PIN), duktal karsinoma in situ (DCIS), kolon polipleri ve siddetli hepatit veya siroz (özellikle viral kökenli hepatit), bunlarin kanser halinde ilerleyebilenleri.

Burada açiklananlar kapsaminda faydali olan Formül (I) bilesikleri arasinda, asagida sayilan içerige sahip Formül (VI) bilesikleri yer almakta olup: R15\`\/%/OH R, R1, R2 ve R3: her biri bagimsiz olarak hidrojen, C1-6alkil, C1.salkoksi, -(CH2)pOR4, - C(O)OR4, formil, nitro, siyano, halojen, aril, substitüe aril, substit'ue alkil, -S(O)nR4, sikloalkil, -NRSRB, korumali -OH, -CONR5R6, fosfonik asit, sülfonik asit, fosfinik asit ve -SOzNR5R8 arasindan seçilir, R4: hidrojen, alkil, sikloalkil, C1-C12aril, substit'ue alkil, substit'ue sikloalkil ve substit'ue Ci-Cizaril anlamina gelir ve R5 ve R6: her biri bagimsiz olarak hidrojen, alkil, substit'üe alkil, C3.ssikloalkil ve aril arasindan seçilir, veya R5 ve R6, bagli olduklari azot ile bir arada, oksijen ve azot arasindan seçilen bir kadar baska hetero atom içeren, 5 ila 6 'üyeli doymus bir halkayi temsil eder; R15: alkil, C1-C12aril, hidroksi, alkoksi, substit'üe alkil, substitüe Ci-Cizaril ve halojenden olusan gruptan seçilir; m: 0 - 6 olur; ve Y: alkil, substitüe alkil ve 3 ila 14 adet karbon atomu ve istege göre bir ila `üç adet hetero atom içeren siklik veya polisiklik aromatik bir halka arasindan seçilir; ancak karbon atomunun sayisi 3 oldugu zaman aromatik halka, en az iki hetero atom ihtiva eder ve karbon atomunun sayisi 4 oldugu zaman aromatik halka, en az bir hetero atom içerir ve asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituent ile istege göre su bstitüe edilir: alkil, su bstitüe alkil, Ci-C12 aril, su bstit'üe sikloalkil, substit'ue C1-C12aril, hidroksi, ariloksi, alkoksi, sikloalkil, nitro, siyano, halojen ve korumali -OH; ve bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve este rleri ; ancak yukarida belirtilen hususlarin geçerli olmasi için, R, R1, R2 ve R3 degiskenlerinden en az birinin bir substit'ue aril grubu olmasi gerekir.

Mevcut bulus kapsaminda faydali olan bilesiklerin arasinda bulunan Formül (VI) bilesiklerinde, R, bir substit'i'ie aril; ve R1 ise hidrojen olmakta; R, hidrojen; ve R1 ise bir substit'ue alkil olmaktadir; ve her iki durumda da: R2 ve R3: her biri bagimsiz olarak hidrojen, Ci-salkil, Crealkoksi, nitro, siyano, halojen, aril, substitüe aril, substitüe alkil, sikloalkil, fosfonik asit, fosfinik asit ve sülfonik asit arasindan seçilir; R15: alkil, substit'i'ie alkil, C1-C12aril, alkoksi ve halojenden olusan gruptan seçilir; m: 0 - 4 olur; ve Y: fenil, piridinil ve pirimidinil arasindan seçilir, burada fenil, piridinil ve pirimidinil ise asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir ila üç adet substituent ile istege göre substit'üe edilir: alkil, substitûe alkil, Ci-Cizaril, substitüe Ci-Cizaril, alkoksi ve halojen; ve bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve este rleri .

Burada açiklananlar kapsaminda faydali olan bilesiklerin arasinda bulunan Formül (VI) bilesiklerinde, R: bir substitüe Ci-Cizaril olur; R1: hidrojen anlamina gelir; R2 ve R3: her biri bagimsiz olarak hidrojen, Crsalkil, Cmalkoksi, nitro, siyano, halojen, substitüe alkil ve sikloalkil arasindan seçilir; R15: alkil, substit'ue alkil, Ci-C12aril, alkoksi ve halojenden olusan gruptan seçilir; m: 0 - 2 olur; ve Y: fenil, piridinil ve pirimidinil arasindan seçilir, burada fenil, piridinil ve pirimidinil ise asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir ila üç adet substituent ile istege göre substitüe edilir: alkil, substitüe alkil, C1-C12aril, substitüe Ci-Cigaril, alkoksi ve halojen; ve bu bilesiklerin farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri.

Burada açiklananlar kapsaminda faydali olan bilesiklerin arasinda bulunan Formül (VI) bilesiklerinde, R: bir substit'ue fenil veya piridinil halka olur; ve R1: hidrojen anlamina gelir; R2 ve R3: her biri bagimsiz olarak hidrojen, Crealkil, substit'üe alkil ve halojen arasindan seçilir; m: 0 olur; ve Y: fenil, piridinil ve pirimidinil arasindan seçilir, burada fenil, piridinil ve pirimidinil ise asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir ila 'üç adet substituent ile istege göre substit'ue edilir: alkil, substitûe alkil, Ci-Cizaril, substitüe Ci-Cizaril, alkoksi ve halojen; ve bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri.

Mevcut bulus kapsaminda faydali olan bilesiklerin arasinda, asagida belirtilenler bulunur: 3'- 3-karb0ksilik asit; ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari.

Burada açiklananlar kapsaminda faydali olan bilesiklerin arasinda, asagida belirtilenler hidroksi-3'-(tetrazoI-5-il)bifenil; il]karbamoil}piridin-2-il)piperidin-4-karb0ksilik asit; 2'-hidroksibifenil-3-karboksilik asit; ve 4-karboksilik asit; ve / veya bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistlerinin arasinda, asagida sayilan dokümanlarda tarif edilen peptit harici bilesikler bulunur: EP 1 207 155; EP 1 253 142A1; EP 1 104 674-A1; ve Yukarida sayilan basvurularin bilesikleri arasinda, burada açiklananlar kapsaminda faydali olanlar asagidaki bilesiklerdir: iliden)metil]benzamid; iliden)metil]benzamid; iliden)metil]benzamid; iliden)metil]benzamid; ve ve / veya bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistlerinin arasinda, asagida sayilan dokümanda tarif edilen peptit harici bilesikler bulunur: WC 99/ 11262.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistlerinin arasinda, asagida sayilan dokümanda tarif edilen peptit harici bilesikler bulunur: Numarasi ve 15 Aralik 2005 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT/ USOS / 018924, Yayin Numarasi ve 4 Mayis 2006 Persembe Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT/ U805 / 038055, Numarasi ve 31 Mayis 2007 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT/ USOG / 045129 ve Numarasi ve 20 Eylül 2007 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. konumundaki bilesikler, burada açiklananlar kapsaminda faydali olmaktadir. 0ks0-6-triflor0metiI-1,2-dihidro-indoI-3-iliden]-hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi, tuzsuz bilesik formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati veya esteri formunda, burada açiklananlar kapsaminda faydali bir bilesik olmaktadir. (4-propil-feniI)-1,2-dihidro-indoI-3-iliden]-hidrazino}-bifenil-4-karboksilik asit bilesigi, tuzsuz bilesik formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati veya esteri formunda, burada açiklananlar kapsaminda faydali bir bilesik olmaktadir.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistlerinin arasinda, asagida sayilan dokümanda tarif edilen peptit harici bilesik bulunur: Numarasi ve 8 Nisan 2004 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No.

WC 04 / 029049 içerisinde son `ürün konumundaki bilesik, hem tuzu hem de tuz harici formlarinda, burada açiklananlar kapsaminda faydali olmaktadir.

Uygun oldugu üzere, WC 04 / 029049 içerisinde son ürün konumundaki bilesik, tuzsuz formunda (buradan itibaren Bilesik E olarak anilacaktir) veya bir maleik asit tuzu formunda (buradan Itibaren Bilesik F olarak belirtilecektir) bulunan 1-(3-kloro-5-{[4-(4-klor0tiofen-2-il)-5- (4-sikloheksilpiperazin-1-iI)tiazoI-2-il]karbam0iI}piridin-2-iI)piperidin-4-karboksilik asit bilesigi olmaktadir. Bilesik F'nin yapisi asagida gösterildigi gibidir.

Peptit harici TPO reseptör agonistleri, burada açiklanan farmasötik bilesimlere dahil edilmekte ve burada açiklanan yöntemlerde kullanilmaktadir.

Burada kullanildigi haliyle "korumali hidroksi" veya "korumali -OH" terimi ile, literatürde tarif edilenler gibi ilgili teknikteki konvansiyonel blokaj gruplari ile korunabilen alkollü veya karboksilik-OH gruplari kastedilir (bkz. Protective Groups In Organic Synthesis, Theodora W.

Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York). Korumali hidroksi gruplari içeren bilesikler, burada açiklanan farmasotik olarak aktif bilesiklerin hazirlanmasinda ara ürünler olarak da faydali olabilir.

Burada kullanildigi haliyle "aril" terimi ilke, aksi belirtilmedigi sürece, 1 ila 14 adet karbon atomu içeren ve istege göre bir ila bes adet hetero atom içeren siklik veya polisiklik bir aromatik halka ifade edilir, ancak karbon atomunun sayisi 1 oldugu zaman aromatik halka, en az dört adet hetero atom içerir, karbon atomunun sayisi 2 oldugu zaman aromatik halka, en az üç adet hetero atom içerir, karbon atomunun sayisi 3 oldugu zaman aromatik halka, en az iki adet hetero atom içerir ve karbon atomunun sayisi 4 oldugu zaman aromatik halka, en az bir adet hetero atom içerir.

Burada kullanildigi haliyle "C1-Cigaril" terimi ile, aksi tanimlanmadigi sürece, fenil, naftalen, 3,4-metilendioksifenil, piridin, bifenil, kinolin, pirimidin, kinazolin, tiofen, furan, pirrol, pirazol, imidazol ve tetrazol ifade edilir.

Formül (I) ve (II) bilesikleri ile ilgili olarak, burada kullanildigi haliyle "substitüe" terimi, aksi tanimlanmadigi sürece, söz konusu edilen kimyasal grubun, asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituente sahip oldugu ifade edilir: -COzRZO, aril, - C(O)NHS(O)NR21R22, açiloksi, alkil, amino, N- açilamino, hidroksi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, siyano, okso, halojen, triflorometil, korumali -OH ve Formül (III) ile temsil edilen bir heterosiklik metilen substituenti, burada 9 degiskeni O - 6 olur; Ra degiskeni hidrojen veya alkil anlamina gelir; R2° ise hidrojen, C1-C4alkil, aril ve triflorometil arasindan seçilir; R21 ve R”, bagimsiz olarak hidrojen, C1-C4alkil, aril ve triflorometil arasindan seçilir; V, W, X ve Z, her biri bagimsiz olarak 0, S ve NR16 arasindan seçilir ve bahsedilen R16 degiskeni hidrojen, alkil, sikloalkil, C1-C12aril, substit'üe alkil, substit'ue sikloalkil ve substit'ue C1-C12aril arasindan seçilir; ve n degiskeni O - 2 olur.

Formül (V) ve (VI) bilesikleri ile ilgili olarak, burada kullanildigi haliyle "substit'üe" terimi, aksi tanimlanmadigi sürece, söz konusu edilen kimyasal grubun, asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituente sahip oldugu ifade edilir: -COzRZO, aril, - C(O)NHS(O)NR21R22, açiloksi, alkil, amino, N- açilamino, hidroksi, -(CH2)9C(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, siyano, okso, halojen, triflorometil ve korumali -OH; burada 9 degiskeni 0 - 6 olur, R8 degiskeni hidrojen veya alkil anlamina gelir, R20 degiskeni hidrojen, C1-C4alkil, aril ve triflorometil arasindan seçilir ve R21 ve R”, bagimsiz olarak hidrojen, C1-C4alkil, aril ve triflorometil arasindan seçilir ve n ise 0 - 2 olur.

Burada kullanildigi haliyle "alkoksi“ terimi ile, -Oalkil ifade edilir ve bahsedilen alkil ise, -OCH3 ve -OC(CH3)2CH3 de dahil olmak üzere burada tanimlandigi gibi olur.

Burada kullanildigi haliyle "sikloalkil" terimi ile, aksi tanimlanmadigi sürece, aromatik olmayan, doymamis veya doymus, siklik veya polisiklik bir 03-012 ifade edilir.

Burada kullanildigi haliyle sikloalkil ve substit'ue sikloalkil substituentlerinin örnekleri, asagida sayilanlari ihtiva eder: sikloheksil, 4-hidroksi-sikloheksil, 2-etilsikloheksil, propil 4- metoksisikloheksil, 4-metoksisikloheksil, 4-karboksisikloheksil, siklopropil ve siklopentil.

Burada kullanildigi haliyle "açiloksi" terimi ile, -OC(O)aIkil ifade edilir ve bahsedilen alkil ise burada tarif edildigi gibi olur. Burada kullanildigi haliyle açiloksi substituentlerinin 'örnekleri, asagida belirtilenleri ihtiva eder: - OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 ve -OC(O)(CH2)3CH3.

Burada kullanildigi haliyle "N-açilamino" terimi ile, -N(H)C(O)alkil ifade edilir ve bahsedilen alkil ise burada tarif edildigi gibi olur. Burada kullanildigi haliyle N-açilamino substituentlerinin örnekleri, asagida belirtilenleri ihtiva eder: -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 ve - Burada kullanildigi haliyle "ariloksi" terimi ile, -Oaril ifade edilir ve bahsedilen aril ise, asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla substituent ile istege göre substitüe edilen fenil, naftil, 3,4-metilendioksifenil, piridil veya bifenil anlamina gelir: alkil, hidroksialkil, alkoksi, triflorometil, açiloksi, amino, N-açilamino, hidroksi, -(CH2)gC(O)OR3, - S(O)nR8, nitro, siyano, halojen ve korumali -OH; burada 9 degiskeni O - 6; R8 degiskeni hidrojen veya alkil ve n ise 0 - 2 olur. Ariloksi substituentlerinin örnekleri, asagida belirtilenleri ihtiva eder: fenoksi, 4- Burada kullanildigi haliyle "hetero atom" terimi ile, oksijen, azot veya kükürt ifade edilir.

Burada kullanildigi haliyle "halojen" terimi ile, bromür, iyodür, klorür ve florür arasindan seçilen bir substituent ifade edilir.

Burada kullanildigi haliyle "alkil" terimi ve bu terimin türevleri ile ve tüm karbon zincirleri içerisinde dogrusal veya dallanmis, doymus veya doymamis bir hidrokarbon zinciri ifade edilir ve aksi tanimlanmadigi sürece karbon zinciri, 1 ila 12 adet karbon atomu içerecektir. Burada kullanildigi haliyle alkil substituentlerinin `Örnekleri, asagida belirtilenleri ihtiva eder: -CH3, -CH2- Burada kullanildigi haliyle "tedavi" terimi veya bu terimin türevleri ile, profilaktik ve terapötik tedavi ifade edilir. Ornek olmasi bakimindan bir birey, kanser gelisimi bakimindan yüksek riskte kabul edildiginde veya bir birey bir kanserojene maruz kalmis oldugunda, profilaktik tedavi uygun olur.

Burada kullanildigi haliyle ve aksi tanimlanmadigi sürece, "terapötik derecede", "tedavi etme“ ve "terapötik olarak etkili miktar" terimleri ve bunlarin türevleri ile kastedilen, peptit harici TPO reseptör agonistinin, Örnegin bir arastirmaci veya klinisyen tarafindan arastirilan bir doku, sistem, hayvan veya insanda biyolojik veya tibbi yaniti uyaracak bir miktaridir. Dahasi muadil birey ile karsilastirildigi zaman, kanserin tedavisi, iyilestirilmesi, önlenmesi, siddetinin azaltilmasi veya düzeltilmesiyle sonuçlanan bir miktardir.

Burada kullanildigi haliyle "peptit harici" terimi ile kastedilen, primer olarak dogal amino asitlerden olusmayan bir kimyasal bilesik, ya da bir protein veya bir peptit olmaktadir. Uygun oldugu üzere, "peptit harici“ unsur, 1,500 dalton altinda, uygun olarak 1,000 dalton altinda molekül agirligina sahip, küçük moleküllü bir kimyasal bilesiktir.

Yukarida kullanildigi haliyle "primer" terimi ile kasit, dogal olarak meydana gelen amino asit rezidülerinin agirlikça yaklasik %60'idir.

Formül (I) bilesikleri, burada açiklanan farmasötik bilesimlere dahil edilmekte ve burada açiklanan yöntemlerde kullanilmaktadir. Bir -COOH veya - OH grubunun mevcut oldugu durumlarda, örnegin -COOH grubunun mevcut oldugu durumlarda metil, etil, pivaloiloksimetil ve benzerleri ve -OH grubunun mevcut oldugu durumlarda ise asetat maleat ve benzerleri ve sürekli salim veya ön ilaç formülasyonlari için çözünürlük veya hidroliz karakteristiklerinin modifiye edilmesi amaciyla ilgili teknikte bilinen esterler kullanilabilir.

Formül I bilesikleri, bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri ile birlikte, TPO reseptörünün bir agonisti olarak faydali olduklari yönünde, özellikle de trombosit üretimini artirdiklari ve bilhassa trombositopeniyi tedavi ettikleri yönünde, 24 29 Kasim 2001 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT / USO1 / 16863 içerisinde açiklanmakta ve koruma talep edilmektedir. Formüller I'e sahip bilesikler ve bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari, solvatlari ve esterleri, Uluslararasi Basvuru No. PCT / USO1 / 16863 içerisinde tarif edildigi gibi hazirlanir.

Uluslararasi Basvuru No. PCT / USO1 I 16863 içerisinde tarif edilen bir bilesigin bis- Uluslararasi Yayin Numarasi ve 4 Aralik 2003 Uluslararasi Yayin Tarihine sahip Uluslararasi Basvuru No. PCT/ USOS/ 16255 içerisinde tarif edilir.

Burada tarif edildigi üzere kanser tedavisi, peptit harici bir TPO reseptör agonistinin uygulanmasi ile basarilir ve herhangi belirli bir etki mekanizmasi ile sinirli tutulmamaktadir.

Burada tarif edildigi üzere kanser öncesi sendromlarinin tedavisi, peptit harici bir TPO reseptör agonistinin uygulanmasi ile basarilir ve herhangi belirli bir etki mekanizmasi ile sinirli tutulmamaktadir.

Kanser öncesi sendromlarinin tedavisi söz konusu edildiginde, burada kullanildigi haliyle peptit harici TPO reseptör agonistinin ve kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde faydali oldugu bilinen bir baska etkin maddenin veya maddelerin, gerek eszamanli olarak uygulanmasi, gerekse ayri sirali uygulanmasi olmaktadir. Burada kullanildigi haliyle diger etkin madde veya maddeler ile kastedilen ise, kanser öncesi sendromlarinin tedavisi bakimindan ihtiyaç gösteren bir hastaya uygulandigi zaman avantajli özellikler gösterdigi bilinen veya gösteren her bilesik veya terapötik ajani kapsamaktadir. Tercih edildigi haliyle, eger ki uygulama eszamanli olmaz ise, bilesikler birbirleri ile yakin zamanlarda uygulanirlar. Dahasi, bilesiklerin ayni dozaj formu içerisinde uygulanip uygulanmadigi da önemli degildir, örnegin bir bilesik topikal sekilde uygulanabilir ve diger bilesik ise oral olarak verilebilir.

Kanser tedavisi söz konusu edildiginde, burada kullanildigi haliyle "birlikte uygulama / verme" terimi ve bu terimin türevleri ile kastedilen, burada tarif edilen bir peptit harici TPO reseptör agonistinin ve kemoterapi ve radyasyon tedavisi de dahil olmak üzere kanser tedavisinde faydali oldugu bilinen bir baska etkin maddenin veya maddelerin, gerek eszamanli olarak uygulanmasi, gerekse herhangi bir sekilde ayri olarak sirali sekilde uygulanmasi olmaktadir.

Burada kullanildigi haliyle diger etkin madde veya maddeler ile kastedilen ise, kanser veya artrit tedavisi bakimindan ihtiyaç gösteren bir hastaya uygulandigi zaman avantajli özellikler gösterdigi bilinen veya gösteren her bilesik veya terapötik ajani kapsamaktadir. Tercih edildigi haliyle, eger ki uygulama eszamanli olmaz ise, bilesikler birbirleri ile yakin zamanlarda uygulanirlar. Dahasi, bilesiklerin ayni dozaj formu içerisinde uygulanip uygulanmadigi da önemli degildir, örnegin bir bilesik topikal sekilde uygulanabilir ve diger bilesik ise oral olarak verilebilir.

Tipik oldugu üzere, tedavi edilen duyarli bir tümöre karsi aktivitesi olan her anti-neoplastik ajan, mevcut bulus kapsaminda kanser tedavisinde birlikte uygulanabilir. Bu tip ajanlarin örnekleri için bkz. Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita ve S. Hellman (editörler), 6. baski (15 Subat 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Ilgili teknigin siradan bir uzmani, ilaçlarin belirli karakteristikleri ve tedavi edilecek kanser çesidi esasinda hangi ajanlara ait kombinasyonlarin faydali olabilecegini ayrit edebilecektir. Tipik oldugu üzere mevcut bulus kapsaminda faydali olan anti-neoplastik ajanlar, bunlar ile sinirli olmamak üzere asagida sayilanlari ihtiva eder: anti-mikrotubül ajanlari, örnegin diterpenoitler ve vinka alkaloitleri; platin koordinasyon kompleksleri; alkilleyici ajanlar, örnegin azot hardallar, oksazafosforinler, alkilsülfonatlar, nitrozoüreler ve triazenler; antibiyotik ajanlar, örnegin antrasiklinler, aktinomisinler ve bleomisinler; topoizomeraz II inhibitörleri, örnegin epipodofillotoksinler; antimetabolitler, örnegin purin ve pirimidin analoglari ve anti-folat bilesikleri; topoizomeraz I inhibitörleri, örnegin kamptotesinler; hormonlar ve hormon analoglari; sinyal iletim yolagi inhibitörleri; reseptör harici tirosin kinaz anjiyogenez inhibitörleri; immünoterapi ajanlari; proapoptotik ajanlar; ve hücre siklusu sinyalizasyon inhibitörleri.

Mevcut bulusun peptit harici TPO reseptör agonisti ile kombinasyon halinde kullanilmaya veya birlikte uygulanmaya yönelik bir baska etkin maddenin veya maddelerin (anti-neoplastik ajan) örnekleri, kemoterapötik ajanlardir.

Anti-mikrotubül veya anti-mitotik ajanlar, hücre siklusunun M veya mitoz fazi esnasinda tümör hücrelerinin mikrotubüllerine karsi etkili olan faza spesifik ajanlardir. Anti-mikrotubül ajanlarin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere diterpenoitler ve vinka alkaloitleri içerir.

Dogal kaynaklardan türetilen diterpenoitler faza spesifik olan ve hücre siklusunun Gz/M fazlarinda çalisan anti-kanser ajanlaridir. Diterpenoitlerin, mikrotubüllerin ß-tübülin alt birimini bu proteine baglanarak stabilize ettigine inanilir. Bu durumda, protein parçalanmasinin mitozun durdurulmasi ile inhibe edildigi ve akabinde hücre ölümünün gerçeklestigi görülür.

Diterpenoitlerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere paklitaksel ve analogu olan dosetakseli içerir. benzoat 13-ester ile (2R,38)-N-benzoil-S-fenilizoserin; pasifik porsuk agaci Taxus brevifoliadan izole edilen dogal bir diterpen ürünüdür ve piyasada enjektabl TAXOL® solüsyonu formunda temin edilebilir. Terpenlerin taksan ailesinin bir üyesidir. Yapisini kimyasal ve X-ray kristalografi yöntemleri ile karakterize etmis olan Wani ve ark. tarafindan ilk olarak yönelik bir mekanizma, paklitakselin tübülini baglayarak kanser hücresi büyümesini inhibe Bazi paklitaksel türevlerinin sentezi ve antikanser aktiviteleri hakkinda bir inceleme için bkz.

D. G. I. Kingston ve ark., Studies in Organic Chemistry Cilt 26, basligi “New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Ed. (Elsevier, Amsterdam, 1986) s. 219 - 235.

Paklitakselin Amerika Birlesik Devletleri'nde refrakter over kanserinin tedavisinde (Markman ve ark., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire ve ark., Ann. Intern.

Soc. Clin. Oncol., 20: 46) ve bas ve boyun karsinomlarinin (Forastire ve ark., Sem. Oncol., 20: 56, 1990) tedavisi için güçlü bir adaydir. Bu bilesik, polikistik böbrek hastaligi (Woo ve ark., Hastalarin paklitaksel ile tedavisi, bir esik konsantrasyonun (50 nM) üzerindeki doz uygulama iliginin baskilanmasiyla sonuçlanir (çoklu hücre soylari, Ignoff, R.J. ve ark., Cancer Chemotherapy Pocket Guide 1998).

Dosetaksel, (2R,38)-N-karboksi-S-fenilizoserin,N-tert-bütil ester, 13-ester ile 5ß- -20-epoksi- enjektabl TAXOTERE® solüsyonu olarak temin edilebilir. Dosetaksel, meme kanserinin tedavisi için endikedir. Dosetaksel, söz konusu paklitakselin yari sentetik birtürevidir ve Avrupa porsuk agacinin ignelerinden özütlenen bir dogal öncülden (10-deasetiI-baccatin III) hazirlanir.

Dosetakselin doz sinirlayici toksisitesi, nötropenidir.

Vinka alkaloitler, Cezair meneksesi bitkisinden türetilen faza spesifik anti-neoplastik ajanlardir.

Vinka alkaloitler, tübüline spesifik sekilde baglanarak hücre siklusunun M fazinda (mitoz) etki gösterir. Sonuç olarak bagli tübülin molekülü, mikrotübüller halinde polimerlesemez. Mitozun, metafazda durdurulduguna ve akabinde hücre ölümü meydana geldigine inanilir. Vinka alkaloitlerin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere Vinblastin, Vinkristin ve vinorelbin ajanlarini içerir.

Vinblastin olarak vinkalökoblastin sülfat, piyasadan VELBAN® olarak enjektabl solüsyon formunda temin edilebilir. Çesitli solit tümörlerin ikinci basamak tedavisi olarak olasi endikasyona sahip olmasina ragmen primer olarak testis kanseri ve Hodgkin hastaligi da dahil olmak üzere çesitli Ienfomalarin ve Ienfositik ve histositik Ienfomalarin tedavisinde endikedir.

Vinblastinin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyondur.

Vinkristin olarak vinkalökoblastin, 22-okso-, sülfat, piyasadan ONCOVIN® olarak enjektabl solüsyon formunda temin edilebilir. Vinkristin, akut Iösemilerin tedavisi için endikedir ve Hodgkin ve Hodgkin disi malign Ienfomalarin tedavi rejimlerinde de kullanim bulmustur.

Vinkristin ajaninin en yaygin yan etkileri arasinda alopesi ve nörolojik etkiler en yaygin olanlaridir ve daha düsük derecede olmak üzere miyelosupresyon ve gastrointestinal mukozit etkiler meydana gelir.

Piyasadan vinorelbin tartrat (NAVELBINE®) enjektabl solüsyonu olarak temin edilebilen vinorelbin, 3',4'-didehidr0-4'-deoksi-C'-n0rvinkalökobtastin [R-(R*,R*)-2,3-dihidroksibütandioat (1:2)(tuz)], yari sentetik bir vinka alkaloittir. Vinorelbin, çesitli solit tümörler ve özellikle küçük hücreli olmayan akciger, ilerlemis meme ve hormona refrakter prostat kanserlerin tedavisinde tekli ajan olarak veya sisplatin gibi baska kemoterapötik ajanlar ile birlikte endikedir. Vinorelbin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyondur.

Platin koordinasyon kompleksleri, DNA ile etkilesime giren, faza spesifik olmayan anti-kanser ajanlaridir. Platin kompleksleri tümör hücrelerine girer, akuasyon geçirir ve DNA ile iplikler içi ve arasinda çapraz baglantilar olusturarak tümör üzerinde olumsuz biyolojik etkilere sebep olur. Platin koordinasyon komplekslerinin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere sisplatin ve karboplatin ajanlarini ihtiva eder.

Sisplatin, yani cis-diamindikloro platin, piyasadan PLATINOL® olarak enjektabl solüsyon formunda temin edilebilir. Sisplatin, primer olarak metastazli testis kanseri ve over kanseri ve ilerlemis mesane kanseri tedavisinde endikedir. Sisplatin ajaninin primer doz sinirlayici yan etkileri nefrotoksisitedir, ki bu durum hidrasyon ve diürez yoluyla kontrol altina alinabilir; bir baska yan etkisi ise ototoksisitedir.

Karboplatin, platin, diamin [1,1-siklobütan-dikarboksilat(2-)-0,0'] piyasadan PARAPLATIN® olarak enjektabl solüsyon formunda temin edilebilir. Karboplatin, primer olarak ilerlemis over karsinomlarinin birinci ve ikinci basamak tedavisinde endikedir. Karboplatin ajaninin doz sinirlayici toksisitesi, kemik iliginin baskilanmasidir.

Alkilleyici ajanlar faza spesifik olmayan anti-kanser ajanlar ve güçlü elektrofillerdir. Tipik oldugu üzere alkilleyici ajanlar, DNA ile alkilasyon yoluyla DNA molekülünün fosfat, amino, sülfhidril, hidroksil, karboksil ve imidazol gruplari üzerinden kovalent baglantilar olusturur. Alkilasyon, nükleik asit fonksiyonunu bozarak hücre ölümüne sebep olur. Alkilleyici ajanlarin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere azot hardallar, `Örnegin siklofosfamid, melfalan ve klorambusil, alkil sülfonatlar, örnegin busulfan; nitrozoüreler, örnegin karmustin; ve triazinler, örnegin dakarbazin ajanlarini içerir. monohidrat, piyasadan CYTOXAN® olarak enjektabl solüsyon veya tabletler formunda temin edilebilir. Siklofosfamid, malign Ienfomalar, multipl miyeloma ve Ibsemilerin tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterap'otik ajanlar ile birlikte endikedir. Siklofosfamid ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, alopesi, mide bulantisi, kusma ve Ibkopenidir.

Melfalan, yani 4-[bis(2-kl0r0etil)amino]-L-fenilalanin, piyasadan ALKERAN® olarak enjektabl solüsyon veya tabletler formunda temin edilebilir. Melfalan, multipl miyelomanin ve overde rezekte edilemeyen epitelyal karsinomanin palyatif tedavisinde endikedir. Melfalan ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, kemik iliginin baskilanmasidir.

Klorambusil, yani 4-[bis(2-klor0eti|)amin0]benzenbütanoik asit, piyasadan LEUKERAN® olarak tabletler formunda temin edilebilir. Klorambusil, kronik Ienfatik löseminin ve lenfosarkoma, dev foliküler Ienfoma ve Hodgkin hastaligi gibi malign Ienfomalarin palyatif tedavisinde endikedir. Klorambusil ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, kemik iliginin baskilanmasidir.

Busulfan, yani 1,4-bütandi0l dimetansülfonat, piyasadan MYLERAN® tabletleri formunda temin edilebilir. Busulfan, kronik miyelojenöz löseminin palyatif tedavisinde endikedir. Busulfan ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, kemik iliginin baskilanmasidir.

Karmustin, yani 1,3-[bis(2-kl0r0etiI)-1-nitrozoüre, piyasadan BiCNU® olarak tekli Iiyofilize viyallar formunda temin edilebilir. Karmustin ajani, beyin tümörleri, multipl miyeloma, Hodgkin hastaligi ve Hodgkin disi Ienfomalarin palyatif tedavisi için tek ajan olarak veya baska ajanlar ile birlikte endikedir. Karmustin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, gecikmis miyelosupresyondur.

Dakarbazin, yani 5-(3,3-dimetiI-1-triazeno)-imidazoI-4-karb0ksamid, piyasadan DTlC-Dome® olarak tekli viyallar formunda temin edilebilir. Dakarbazin ajani, metastatik malign melanoma tedavisi için ve Hodgkin hastaliginin ikinci basamak tedavisi için baskan ajanlar ile birlikte endikedir. Dakarbazin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, mide bulantisi, kusma ve anoreksidir.

Antibiyotik anti-neoplastik ajanlar, DNA'ya baglanan veya DNA'ya eklenen, faza spesifik olmayan ajanlardir. Tipik oldugu üzere bu etki, stabil DNA kompleksleri veya iplik kopmalariyla sonuçlanir, ki bu durum da nükleik asitlerin normal fonksiyonunu bozar ve hücre ölümüne yol açar. Antibiyotik anti-neoplastik ajanlarin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere aktinomisinler, örnegin daktinomisin, antrosiklinler, örnegin daunorubisin ve doksorubisin ve bleomisin ajanlarini ihtiva eder.

Daktinomisin (Actinomycin D olarak da bilinir), piyasadan COSMEGEN® olarak temin edilebilen enjektabl bir formdur. Daktinomisin, Wilm tümörü ve rabdomiyosarkom tedavisi için endikedir. Daktinomisin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, mide bulantisi, kusma ve anoreksidir. hidroklorür, piyasadan enjektabl Iipozom formuyla DAUNOXOME® olarak ve enjektabl formuyla CERUBIDINE® olarak temin edilebilir. Daunorubisin, Ienfositik olmayan akut lösemi ve HIV baglantili ilerlemis Kaposi sarkomu tedavisinde remisyon uyarimi için endikedir.

Daunorubisin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyondur. piyasadan enjektabl formuyla RUBEX® veya ADRIAMYCIN RDF® olarak temin edilebilir.

Doksorubisin ajani, primer olarak akut lenfoblastik lösemi ve akut miyeloblastik lösemi tedavisinde endikedir. ancak bazi solit tümörler ve Ienfomalarin tedavisinde de faydali bir bilesendir. Doksorubisin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyondur.

Bleomisin, bir Streptomyces verticillus susundan izole edilen sitotoksik glikopeptit antibiyotiklerin bir karisimidir ve piyasadan BLENOXANE® olarak temin edilebilir. Bleomisin ajani skuamöz hücreli karsinoma, lenfomalar ve testis karsinomlarinin palyatif tedavisinde tek ajan veya baska ajanlar ile birlikte endikedir. Bleomisin ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkileri, pulmoner ve kütanöz toksisitelerdir.

Topoizomeraz II inhibitörleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere epipodofillotoksinleri içerir.

Epipodofillotoksinler, adamotu bitkisinden türetilen faza spesifik anti-neoplastik ajanlardir.

Tipik oldugu üzere epipodofillotoksinler, topoizomeraz II ve DNA ile üçlü kompleks olusturup DNA ipliklerinin kopmasina sebep olarak hücre siklusunun S ve G2 fazlarinda bulunan hücreleri etkiler. Iplik kopmalari birikir ve takibinde hücre ölümü meydana gelir. Epipodofillotoksinlerin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere etoposid ve teniposid ihtiva eder.

Etoposid, yani 4'-demetiI-epipodofillotoksin 9[4,6-0-(R)-etiliden-ß-D-gIukopiranosidl, piyasadan enjektabl solüsyon veya kapsüller formuyla VePESiD® olarak temin edilebilir ve yaygin sekliyle VP-16 olarak bilinir. Etoposid, testis ve küçük hücreli olmayan akciger kanserlerinin tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapi ajanlari ile birlikte endikedir.

Etoposid ajaninin en yaygin doz yan etkisi, miyelosupresyondur. Lökopeninin sikligi, trombositopeni ile karsilastirildiginda daha siddetli olma egilimindedir.

Teniposid, yani 4'-demetiI-epipodofillotoksin 9[4,6-0-(R)-teniliden-ß-D-glukopiranosid], piyasadan enjektabl solüsyon formuyla VUMON® olarak temin edilebilir ve yaygin sekliyle VM- 26 olarak bilinir. Teniposid, çocuklarda akut lösemi tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapötik ajanlar ile birlikte endikedir. Teniposid ajaninin en yaygin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyondur. Teniposid, hem lökopeni hem de trombositopeni durumlarini uyarabilir.

Antimetabolit neoplastik ajanlar, DNA sentezini inhibe ederek veya purin veya pirimidin baz sentezini inhibe ederek ve böylece DNA sentezini sinirlandirarak hücre siklusunun S fazinda (DNA sentezi) etki gösteren faza spesifik anti-neoplastik ajanlardir. Sonuç olarak 8 fazi ilerlemez ve takibinde hücre ölümü meydana gelir. Antimetabolit anti-neoplastik ajanlarin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere florourasil, metotreksat, sitarabin, merkaptopurin, tioguanin ve gemsitabin ajanlarini ihtiva eder.

-Fl0rourasil, 5-fl0ro-2,4-(1H,3H) pirimidindion, piyasadan florourasil olarak temin edilebilir. 5- Florourasil uygulanmasi timidilat sentezinin inhibisyonuna yol açar ve ayrica hem RNA hem de DNA'nin bünyesine katilir. Sonuç ise tipik olarak hücre ölümüdür. 5-Flor0urasil meme, kolon, rektum, mide ve pankreas karsinomlarinin tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapötik ajanlar ile birlikte endikedir. 5-Flor0urasil ajaninin doz sinirlayici yan etkileri, miyelosupresyon ve mukozittir. Baska floropirimidin analoglari; 5-floro deoksiuridin (floksuridin) ve 5-florodeoksiuridin monofosfat ihtiva eder.

Sitarabin, yani 4-amino-1-ß-D-arabinofuranosil-Z (1H)-pirimidinon, piyasadan CYTOSAR-U® olarak temin edilebilir ve yaygin olarak Ara-C ismiyle bilinir. Sitarabin ajaninin, büyüyen DNA zincirinin ucuna katilarak DNA zincir uzamasini inhibe etmek yoluyla S fazinda hücre fazina spesifik etki gösterdigine inanilir. Sitarabin, akut lösemi tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapötik ajanlar ile birlikte endikedir. Baska sitidin analoglari; 5-azasitidin ve 2,2'- diflorodeoksisitidin (gemsitabin) örneklerini içerir. Sitarabin; Iökopeni, trombositopeni ve mukozit durumlarini uyarir.

Merkaptopurin, yani 1,7-dihidro-GH-purin-B-tion monohidrat, piyasadan PURINETHOL® olarak temin edilebilir. Merkaptopurin, DNA sentezini henüz belirlenmemis bir mekanizma yoluyla inhibe ederek 8 fazinda hücre fazina spesifik etki gösterir. Merkaptopurin, akut lösemi tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapi ajanlari ile birlikte endikedir. Yüksek dozlardaki merkaptopurin ajaninin beklenen yan etkileri; miyelosupresyon ve gastrointestinal mukozittir. Faydali bir merkaptopurin analogu, azatioprindir.

Tioguanin, yani 2-amino-1,7-dihidro-GH-purin-ö-tion, piyasadan TABLOID® olarak temin edilebilir. Tioguanin, DNA sentezini henüz belirlenmemis bir mekanizma yoluyla inhibe ederek 8 fazinda hücre fazina spesifik etki gösterir. Tioguanin, akut lösemi tedavisinde tek ajan olarak veya baska kemoterapi ajanlari ile birlikte endikedir. Lökopeni, trombositopeni ve anemi de dahil olmak üzere miyelosupresyon, tioguanin uygulamasinin en yaygin doz sinirlayici yari etkisidir. Ancak gastrointestinal yan etkiler meydana gelebilir ve doz sinirlayici olabilir. Baska purin analoglari; pentostatin, eritrohidroksinoniladenin, fludarabin fosfat ve kladribin örneklerini Gemsitabin, yani 2'-de0ksi-2',2'-diflorositidin monohidroklorür (ß-izomer), piyasadan GEMZAR® olarak temin edilebilir. Gemsitabin, hücrelerin G1/S siniri içerisinden ilerlemesini bloke ederek 8 fazinda hücre fazina spesifik etki gösterir. Gemsitabin, lokal olarak ilerlemis küçük hücreli olmayan akciger kanserinin tedavisinde sisplatin ile birlikte ve lokal olarak ilerlemis pankreas kanserinin tedavisinde tek basina endikedir. Lökopeni, trombositopeni ve anemi de dahil olmak üzere miyelosupresyon, gemsitabin uygulamasinin en yaygin doz sinirlayici yan etkisidir.

Metotreksat, yani N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-gIutamik asit, piyasadan metotreksat sodyum olarak temin edilebilir. Metotreksat, purin nükleotitleri ve timidilat sentezi için gerekli olan dihidrofolik asit redüktazin inhibisyonu yoluyla DNA sentezini, onarimini ve I veya kopyalanmasini inhibe ederek 8 fazinda hücre fazina spesifik etki gösterir.

Metotreksat koryokarsinoma, meningeal lösemi, Hodgkin disi Ienfoma ve meme, bas, boyun, over ve mesane karsinomalarin tedavisinde tekli ajan olarak veya baska kemoterapötik ajanlar ile birlikte endikedir. Miyelosupresyon (Iökopeni, trombositopeni ve anemi) ve mukozit, metotreksat uygulamasinin beklenen yan etkisidir.

Kamptotesin ve kamptotesin türevleri de dahil olmak üzere kamptotesinler topoizomeraz I inhibitörleri olarak temin edilebilir ve gelistirilmektedir. Kamptotesin ajanlarinin sitotoksik aktivitelerinin kendi topoizomeraz l inhibitör aktiviteleri ile ilgili olduguna inanilir. Kamptotesin ajanlarinin örnekleri, bunlar ile sinirli olmamak üzere irinotekan, topotekan ve asagida tarif edildigi üzere 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20-kamptotekin bilesiginin çesitli optik formlarini içerir.

Irinotekan HCI, yani (48)-4,11-dietiI-4-hidroksi-9-[(4-piperidinopiperidino)karboniloksi]-1H- solüsyon formuyla CAMPTOSAR® olarak temin edilebilir.

Irinotekan, kendi aktif metaboliti SN-38 ile birlikte topoizomeraz l-DNA kompleksine baglanan bir kamptotesin türevidir. Topoizomeraz I:DNA:irin0tekan veya SN-38 üçlü kompleksinin, replikasyon enzimleri ile etkilesiminin sebep oldugu onarilamaz çift iplik kopmasinin sonucu olarak meydana geldigine inanilir. Irinotekan kolon veya rektumun metastatik kanserinin tedavisinde endikedir. Irinotekan HCI ajaninin doz sinirlayici yan etkileri; nötropeni de dahil olmak üzere miyelosupresyon ve diyare de dahil olmak üzere GI etkileridir.

Topotekan HCI, yani (8)-10-[(dimetilamino)metiI]-4-etiI-4,9-dihidroksi-1 H- enjektabl solüsyon formuyla HYCAMTIN® olarak temin edilebilir. Topotekan, topoizomeraz I - DNA kompleksine baglanan bir kamptotesin türevidir ve DNA molekülünün burulma gerilimine yanit olarak topoizomeraz l'in sebep oldugu tekli iplik kopmalarinin geri baglanmasini önler.

Topotekan, metastazli over karsinomu ve küçük hücreli akciger kanserinin ikinci basamak tedavisi için endikedir. Topotekan HCI ajaninin doz sinirlayici yan etkisi, miyelosupresyon ve primer olarak nötropenidir.

Rasemik karisim (R,S) formu ve ayrica R ve S enantiyomerleri de dahil olmak üzere, halihazirda gelistirme safhasinda olan asagidaki formül A'ya sahip kamptotesin türevi de ilgi dahilindedir: (4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20(S)-kampt0tesin (S enantiyomeri) kimyasal isimleriyle bilinir. Bu bilesik ve ayrica ilgili bilesikler, yapin yöntemleri de dahil olmak üzere U.S.

Hormonlar ve hormon analoglari; hormon(lar) ile kanserin büyümesi ve / veya gelismemesi arasinda iliskinin bulundugu kanserlerin tedavisi için faydali bilesiklerdir. Kanser tedavisinde faydali olan hormonlar ve hormon analoglarinin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagida sayilanlari ihtiva eder: adrenokortikosteroitler, örnegin çocuklarda malign Ienfoma ve akut lösemi tedavisinde faydali olan prednizon ve prednizolon; aminoglutetimid ve diger aromataz inhibitörleri, örnegin adrenokortikal karsinoma ve östrojen reseptörleri içeren hormona bagimli meme karsinomu tedavisinde faydali anastrozol, Ietrazol, vorazol ve eksemestan; progestrinler, örnegin hormona bagimli meme kanseri ve endometriyum karsinomu tedavisinde faydali megestrol asetat; östrojenler, androjenler ve anti-androjenler, örnegin flutamid, nilutamid, bikalutamid, siproteron asetat ve 5d-redüktazlar, örnegin prostat karsinoma ve benign prostat hipertrofisinin tedavisinde faydali finasterid ve dutasterid; anti- östrojenler, örnegin hormona bagimli meme karsinomu ve diger duyarli kanserlerin tedavisinde faydali olan tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, iyodoksifen ve ayrica selektif 6,207,716 içerisinde açiklananlar; ve prostat karsinomu tedavisine yönelik olarak LHRH agonistleri ve antagonistleri, örnegin goserelin asetat ve Iuprolid gibi Iuteinlestirici hormon (LH) ve /veya folikül uyarici hormon (FSH) salimini uyaran gonadotropin salici hormon (GnRH) ve bunlarin analoglari.

Sinyal iletim yolagi inhibitörleri, bir hücre içi degisime sebep olan bir kimyasal süreci bloke veya inhibe eden inhibitörlerdir. Burada kullanildigi haliyle bu degisim hücre proliferasyonu veya farklilasmasidir. Mevcut bulusta faydali olan sinyal iletim inhibitörleri; reseptör tirosin kinazlarini reseptör harici tirosin kinazlarin inhibitörleri, SH2 / SH3 domen blokerleri, serin/treonin kinazlari, fosfotidil inositol-3 kinazlar, myo-inositol sinyali ve Ras onkogenleri ihtiva eder.

Bazi protein tirosin kinazlar, hücre büyümesinin regülasyonuna karisan çesitli proteinlerde spesifik tirosil rezidülerin fosforilasyonunu katalize eder. Bu tip protein tirosin kinazlar, reseptör ve reseptör harici kinazlar olarak genis sekilde siniflandirilabilir.

Reseptör tirosin kinazlar, bir ekstraselüler Iigant baglanma domenine, bir transmembran domenine ve bir tirosin kinaz domenine sahip transmembran proteinlerdir. Reseptör tirosin kinazlar, hücre büyümesinin regülasyonuna karisir ve genellikle büyüme faktörü reseptörleri seklinde anilirlar. Bu kinazlardan çogunun örnegin asiri ekspresyon veya mutasyon yoluyla uygunsuz veya kontrolsüz sekilde aktiflesmesinin, yani aberan kinaz büyüme faktörü reseptör aktivitesinin, kontrolsüz hücre büyümesiyle sonuçlandigi gösterilmistir. Dolayisiyla bu tip kinazlarin anormal aktivitesi malign doku büyümesi ile irtibatlandirilmistir. Sonuç olarak bu tip kinazlarin inhibitörleri kanser tedavi metotlari saglayabilecektir. Büyüme faktörü reseptörleri, örnegin epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFr), trombositten türeyen büyüme faktörü reseptörü (PDGFr), erbBZ, erbB4, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFr), immünoglobulin benzeri ve epidermal büyüme faktörü homoloji domenlerine sahip tirosin kinaz (TIE-2), insülin büyüme faktörü-I (IGFI) reseptörü, makrofaj koloni uyarici faktörü (cfms), BTK, ckit, cmet, fibroblast büyüme faktörü (FGF) reseptörleri, Trk reseptörleri (TrkA, TrkB ve TrkC), efrin (eph) reseptörleri ve RET protoonkogeni ihtiva eder. Büyüme reseptörlerinin bazi inhibitörleri gelistirme safhasindadir ve Iigant antagonistleri, antikorlar, tirosin kinaz inhibitörleri ve anti-sens oligonükleotitleri içerir. Büyüme faktörü reseptörü fonksiyonunu inhibe eden büyüme faktörü reseptörleri ve ajanlar için bkz. örnegin Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents Workman, Paul ve Kerr, David, CRC press 1994, Londra.

Büyüme faktörü reseptör kinazlar olmayan tirosin kinazlara, reseptör harici tirosin kinazlar denilir. Mevcut bulusta kullanilmaya yönelik olan ve anti-kanser ilaçlarin hedefleri veya potansiyel hedefleri olan reseptör harici tirosin kinazlar; cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbI, FAK (fokal adhezyon kinaz), Brutons tirosin kinaz ve Bcr-Abl ihtiva eder. Bu tip reseptör harici kinazlar ve reseptör harici tirosin kinaz fonksiyonunu inhibe eden ajanlar için bkz. Sinh, S. ve SH2/SH3 domen blokerleri; PI3-K p85 alt ünitesi, Src ailesi kinazlari, adaptör moleküller (She, Crk, Nek, Grb2) ve Ras-GAP de dahil olmak üzere çesitli enzimlerde veya adaptör proteinlerde SH2 veya SH3 domenine baglanmayi kesen ajanlardir. Anti-kanser ilaçlarina yönelik hedefler durumundaki SH2 / SH3 domenleri hakkinda bir inceleme için bkz. Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 34(3) 125 - 32.

Serin/treonin kinazlarin inhibitörleri, MAP kinaz kaskat blokerlerini içerir, ki bu blokerler de Raf kinazlar (rafk), mitogen veya ekstraselüler sekilde regüle edilen kinaz (MEK) blokerleri ve ekstraselüler sekilde regüle edilen kinaz (ERK) blokerleri; ve protein kinaz C ailesi üyesi blokerleri, örnegin PKC'Ierin (alfa, beta, gama, epsilon, mu, Iambda, iota, zeta) blokerleri, IkB kinaz ailesi (IKKa, IKKb), PKB ailesi kinazlar, akt kinaz ailesi üyeleri ve TGF beta reseptör kinazlarin blokerlerini içerir. Bu tip serin/treonin kinazlar ve bunlarin inhibitörleri için bkz. (1995), Cancer Treatment and Research, 78: 3 - 27, Lackey, K. ve ark., Bioorganic and PI3-kinaz, ATM, DNA-PK ve Ku blokerlerini içeren fosfotidil inositoI-3 kinaz ailesi üyelerinin inhibitörleri de mevcut bulus baglaminda faydalidir. Bu tip kinazlar hakkindaki incelemeler için 1541 - 1545.

Fosfolipaz C blokerleri ve miyoinositol analoglari gibi Myo-inositol sinyal iletim inhibitörleri de mevcut bulusta ilgi dahilindedir. Bu tip sinyal inhibitörleri için bkz. Powis, G. ve Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman ve David Kerr, CRC press 1994, Londra.

Sinyal iletim yolagi inhibitörlerinin bir baska grubu Ras onkogen inhibitörleridir. Bu tip inhibitörler farnesiltransferaz, geraniI-geranil transferaz ve CAAX proteazlarin inhibitörlerini ve ayrica anti-sens oligonükleotitler, ribozimler ve immün terapiyi içerir. Bu tip inhibitörlerin yabanil tipte mutant ras içeren hücrelerde ras aktivasyonunu bloke ederek antiproliferasyon ajanlari seklinde davrandigi gösterilmistir. Ras onkogen inhibisyonu için bkz. Scharovsky.

O.G., Rozados. V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. ?(4) Yukarida bahsedildigi gibi reseptör kinaz Iigant baglanmasina karsi antikor antagonistleri, sinyal iletim inhibitörleri seklinde de islev gösterebilir. Sinyal iletim yolagi inhibitörlerinin bu grubu, reseptör tirosin kinazlarin ekstraselüler Iigant baglanma domenine karsi hümanize antikorlarin kullanimini da kapsar. Ornegin Imclone C225 EGFR spesifik antikor (bkz. Green, MC. ve ark., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269 - 286); Herceptin ® erbBZ antikoru (bkz. Tyrosine Kinase Signalling in Breast ve 208 VEGFR2 spesifik antikor (bkz. Brekken. R.A. ve ark. Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) Reseptör harici kinaz anjiyogenez inhibitörleri de mevcut bulusta faydali olabilir. Anjiyogenez ile ilgili VEGFR ve TIE2'nin inhibitörleri, sinyal iletim inhibitörleri (hem reseptörler hem de reseptör tirosin kinazlar) ile ilgili olarak yukarida ele alinir. Anjiyogenez genel olarak erbB2 / EGFR sinyal iletimi ile baglantilidir, çünkü erbBZ ve EGFR inhibitörlerinin, primer olarak VEGF ekspresyonu olmak üzere anjiyogenezi inhibe ettigi gösterilmistir. Dolayisiyla reseptör harici tirozin kinaz inhibitörleri, mevcut bulusun bilesikleri ile birlikte kullanilabilir. Ornek olmasi bakimindan, VEGFR'yi (reseptör tirozin kinaz) tanimayan, ancak Iiganda baglanan anti-VEGF antikorlar; anjiyogenezi inhibe edecek olan küçük moleküllü integrin (alfaV betag) inhibitörleri; endostatin ve anjiyostatin (non-RTK) ajanlarinin da burada açiklanan bilesikler ile kombinasyon halinde faydali olduklari ortaya koyulabilir. (Bkz. Bruns CJ ve ark. (2000), Cancer Immün terapötik rejimlerde kullanilan ajanlar, formül (I) bilesikleri ile birlikte de faydali olabilir.

Bir immün yanit üretmek üzere bir dizi immünolojik strateji mevcuttur. Bu stratejiler genel itibariyla tümör asilari alaninda geçerlidir. Immünolojik yaklasimlarin etkinligi, küçük moleküllü bir inhibitör kullanilarak, sinyal iletim yolaklarinin kombine inhibisyonu yoluyla büyük ölçüde artirilabilir. erbB2 / EGFR karsiti immünolojik/tümör asisi yaklasimi hakkinda incelemeler için Proapoptotik rejimlerde kullanilan ajanlar (örnegin bol-2 antisens oligonükleotitleri) de mevcut bulus ile birlikte kullanilabilir. Proteinlerin Bol-2 ailesinin üyeleri, apoptozisi bloke eder.

Dolayisiyla BcI-2'nin çogalacagi sekilde regüle olmasi, kemorezistans ile iliskilendirilmistir.

Yapilan çalismalar, epidermal büyüme faktörünün (EGF), bol-2 ailesinin anti-apoptotik üyelerini (yani mcl-1) uyardigini göstermistir. Dolayisiyla, bcl-2'nin tümörlerdeki ekspresyonunu azalacagi sekilde regüle etmek üzere tasarlanan stratejiler klinik fayda sergilemistir ve su anda fazla II/III deney safhasindadir (yani Genta'nin G3139 bcI-2 antisens oligonükleotidi). Bol-Z'ye yönelik antisens oligonükleotit stratejisi kullanilan bu tipteki proapoptotik stratejiler hakkindaki incelemeler için bkz. Water JS ve ark. (2000), J. Clin. Oncol, Hücre siklusu sinyal iletim inhibitörleri, hücre siklusunun kontrolüne karisan molekülleri inhibe eder. Sikline bagimli kinazlar (CDK) olarak adlandirilan bir protein kinazlar ailesi ve bunlarin, siklinler olarak adlandirilan bir proteinler ailesi ile olan etkilesimi, ökaryotik hücre siklusu üzerinden ilerlemeyi kontrol altinda tutar. Hücre siklusundan normal ilerleme saglanmasi için koordinat aktivasyonu ve farkli siklin / CDK komplekslerinin inaktivasyonu gerekir. Hücre siklusu sinyali iletiminin bazi inhibitörleri gelistirme safhasindadir. Ornegin Sikline bagimli kinazlar, mesela CDK2, CDK4 ve CDK6 ve bunlara yönelik inhibitörlerin örnekleri için bkz.

Bir yapilanmaya göre koruma talep edilen bulusun kanser tedavi yöntemi, bir Formül (l) bilesiginin ve 1 veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati veya ön ilacinin ve örnegin asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen en az bir anti-neoplastik ajanin birlikte uygulanmasina yer verir: anti-mikrotubül ajanlar, platin koordinasyon kompleksleri, alkilleyici ajanlar, antibiyotik ajanlar, topoizomeraz II inhibitörleri, antimetabolitler, topoizomeraz I inhibitörleri, hormonlar ve hormon analoglari, sinyal iletim yolagi inhibitörleri, reseptör harici tirosin kinaz anjiyogenez inhibitörleri, immünoterapötik ajanlar, proapoptotik ajanlar ve hücre siklusu sinyalizasyon inhibitörleri.

Burada açiklananlar, peptit harici TPO reseptör agonistlerinin, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. 2'-hidroksibifenil-3-karb0ksilik asit bilesigi ve I veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, insanlarda kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, peptit harici TPO reseptör agonistlerinin, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

Mevcut bulus, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfeniI)-3-metil-5-okso-1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}- 2'-hidroksibifeniI-S-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanser tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi ile ilgilidir.

Kanserin pek çok nedensel faktöre sahip olabildigi bilinmektedir. Bu bulus, kansere sebep olan faktör veya faktörler ne olursa olsun kanser tedavisi ile ilgilidir. Bu bulusun farmasötik olarak aktif bilesikleri, kanserin nedensel faktörü veya faktörleri bilinmedigi zaman veya belirlenecegi zaman da kanser tedavisinde faydali olmaktadir.

Uzman hekim, mevcut bulusun yöntemlerini uygulamak yoluyla, bireylerin örnegin akciger kanserine duyarli oldugu veya akciger kanseri bakimindan riskli oldugu durumu uygun olarak belirleyebilecektir.

Bu bulusa ait bilesiklerin profilaktik kullanimi, bir bireyde pek çok nedensel faktör bulundugunda da öngörülmektedir. Bu bulusa ait yöntemlerin profilaktik kullanimlari, bunlar ile sinirli olmamak üzere, saptanabilir kanseri olmayan agir tiryakilerin tedavisini ihtiva eder.

TPO; megakaryositler, trombositler ve kök hücreler üzerindeki anti-apoptotik/sagkalim etkileri ve kök hücreleri ve megakaryositik hücreler üzerindeki proliferatif etkiler de dahil olmak üzere çesitli etkilere sahip oldugu yönünde bilinir (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41 - 9). Bu TPO etkileri, TPO, farklilasmayi uyaran diger sitokinler ile birlikte kullanildiginda sinerjistik etkiler söz konusu olacagi sekilde kök ve progenitör hücrelerin sayisini etkin olarak Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistleri, hücreler üzerinde sagkalim ve / veya çogalma etkisi oldugu bilinen baska ajanlar ile birlikte, hücreler üzerinde sagkalim ve / veya çogalma etkisi saglamada da faydalidir. Bu tipteki baska ajanlar, bunlar ile sinirli olmamak üzere asagida sayilanlari ihtiva eder: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3 Iigant, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, progenipoietin, NESP, SD-01, ya da IL-5 veya sayilan 1195 - 1201), uteroferrin (Laurenz JC. ve ark., Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., ve kök hücreler, progenitör hücreler veya TPO reseptörlerini ifade eden baska hücreler üzerinde anti-apoptotik, sagkalim veya proliferatif özellikleri oldugu yönünde belirlenmis baska moleküller.

Ilgili teknikte uzman kisi, bir bilesigin peptit harici TPO reseptör agonisti olup olmadigini bilinen yöntemler ile kolaylikla belirleyebilir ve böylece mevcut bulusun kapsamina sokabilir. Ornek olmasi bakimindan, asagidaki testler kullanilabilir: Lusiferaz Testi testinde, kullanilan HepG2 hücreleri TPO'ya duyarli bir BaF3 hücre hatti (Vigon ve ark., Proc. olarak test edilir. Murin BaF3 hücreleri, TPO reseptörlerini ifade eder ve primer murin ve insan kemik iligi hücrelerinde gözlenen STAT (sinyal transdüserleri ve transkripsiyon aktivatörleri) aktivasyonu modeline yakindan uyar.

Proliferasyon Testi Bilesikler, insan UT7TPO hücre hatti kullanilarak bir in vitro proliferasyon testinde test edilir.

UT7TPO hücreleri, sagkalimi ve büyümesi TPO`nun varligina bagli olan Tpo-R'yi ifade eden Farklilasma Testi Bilesikler, megakaryositlerin insan kemik iligi hücrelerinden matürasyonunu uyarmadaki becerileri bakimindan test edilir. Bu testte, saflastirilmis insan CD34+ progenitor hücreleri, test bilesikleri ile sivi kültürde 10 gün inkübe edilir ve bir megakaryoblastik belirteç olarak transmembran glikoprotein CD41'i (gpllb) ifade eden hücrelerin sayisi daha sonra akim Burada açiklanan kapsamdaki farmasötik olarak aktif bilesikler, özellikle ihtiyaç halindeki insanlar olmak üzere memelilerde peptit harici TPO reseptör agonistleri olarak faydalidir.

Mevcut bulus kapsamdaki farmasötik olarak aktif bilesikler, ihtiyaç halindeki insanlarda peptit harici TPO reseptör agonistleri olarak faydalidir.

Peptit harici TPO reseptör agonistlerinin kanseri tedavi etme kapasitesi, asagidaki testlerdeki aktiviteleri ile sergilenir.

Kanser Proliferasyon Testi Test için, düz tabanli 96 gözlü mikrotitre doku kültürü plaklari (Costar, Cambridge, MA) kullanilmistir. Kültürler, 4'er gözde tekrarli olarak gerçeklestirilmistir; her bir göz, 1 x 104 adet hücre içermistir. Bilesik A'nin alti konsantrasyonu (40 ug/mL ve 100 ng/mL araliginda); 10 ng/mL G-CSF, 100ng/mL TPO veya 5 U/mL EPO yoklugunda ve varliginda test edilmistir.

Hücreler, kontrol degerlerinin %100'ünü belirlemek amaciyla ayni zamanda salt ortam içinde, salt G-CSF içinde, salt TPO içinde, ya da salt EPO içinde test edilmistir. Her bir gözdeki son hacim, 200 pL'dir. Plaklar, nemlendirilmeli %5 COz'Iik bir inkübatörde 37°C'de 3 gün tutulmustur. Proliferasyon ölçümü için, tritiatlanmis timidin (3H-TdR) aliminin ölçümü yapildi ve bu amaçla gözlere son 18 saatlik inkübasyon boyunca 1 pCi 3H-TdR darbeleri uygulandi, plak bir Brandel 96 gözlü hücre toplayici (Gaithersburg, MD) ile toplandi ve bir Wallac 1450 Microbeta TriLux sintilasyon sayaci (Turku, Finlandiya) ile filtre matlari üzerinde radyoaktivite ölçümü yapildi. Bilesik A'nin etkisi, test bilesigi ile muamele edilen hücrelerin sonuçlari ve kontrol hücreleri ile muamele edilen hücrelerin sonuçlari (kontrol %100) karsilastirilarak belirlendi.

Hücre Hatti Tanimi Bilesik A IC50 (uglmL) CCRF-CEM Lenfoblastik T hücreli lösemi 0.74 K562 Kronik miyelojenöz lösemi 1.80 MOLT-4 Akut Ienfoblastik T hücreli lösemi 0.56 RPMI-8226 Plazmasitoma 5.90 SR Immünoblastik büyük hücreli lösemi 0.77 Bkz. ekiller 1 ila 5 Akt'nin, TPO veva Silesik A ile Muamele edilmis Insan Trombositjerinde Aktivasvong Saglikli gönüllülerden alinan yikanmis insan trombositleri; araç (V) [%033 DMSO], 100 ng/mL TPO [rekombinant insan trombopoietin, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, ABD], ya da SB (SB = Bilesik A, Blot 1) (10 mM) ile tek basina 15 dakika, ya da tek basina 13 dakika ve sonrasinda 1 mM ADP (+ADP) ile birlikte yikanmistir. Akt (Ser473) aktivasyonu için protein ekstraktlarina ait örnekler alinmistir. Sonuçlar, 3 ayri deneyi temsil etmistir.

Bilesik A, TPOR [TPO reseptör] stimülasyonu, daha özel olarak Pi3K/Akt yolagi aktivasyonu üzerinden aktiflestigi bilinen bir sinyal iletim yolaginin incelenmesi yoluyla insan FEBS Letters, ile muamele edilmesi sonucunda, Akt hedefli fosforilasyon-spesifik antikorlar kullanilarak sergilendigi üzere, anlamli Akt aktivasyonu meydana gelmistir. Ancak, Bilesik A (Blot 1'de SB olarak adlandirilir) kullanildiginda aktivasyon gözlenmemistir. Ilave olarak TPO ile ön inkübasyon sonucunda, TPO veya salt ADP ile karsilastirildiginda (aktivasyon gözlenmez), ADP (1 uM) ile birlikte Akt aktivasyonunda anlamli aktivasyonu meydana gelmistir. Dahasi, trombositler, ADP eklenmeden önce Bilesik A ile inkübe edildiginde.

Bu sonuçlar, peptit harici TPO reseptör agonisti olarak Bilesik A tarafindan TPOR stimülasyonunun Akt fosforilasyonu ile sonuçlanmadigini gösterir ve TPO ile stimülasyon ise Akt fosforilasyonu ile sonuçlanmistir. Akt aktivitesi belirli kanserlere karistigindan bu sonuclar, genel olarak peptit harici TPO reseptör agonistinin ve özel olarak Bilesik A'nin anti kanser aktivitesi için olasi bir izahat saglamaktadir.

Karaciger Kanseri Testi HepGZ, bir insan hepatoselüler karsinoma hücre hattidir. %10 FBS içeren kültür ortaminda 2 x 104 hücre/mL oraninda 96 gözlü plaklara kaplanarak ve %5 CO2 altinda 37°C sicaklikta inkübasyon yapilarak HepG2 hücreleri üzerinde aktif hücre tayinleri gerçeklestirilmistir. edilmis ve 72 saat inkübe edilmistir. Uretici talimatina uygun olarak CeIITiter Glo (Promega) reaktifi ile hücre proliferasyonu ölçülmüstür. Veriler, kontrolün yüzdesi olarak bildirilen n = 4 gözün ortalamasidir (O uglmL Bilesik A).

Bilesik A, viyabl hücrelerin sayisinda, yaklasik olarak 6 uglmL'Iik bir IC5O degeri ile bir artisa sebep olmustur.

Kontrolün yüzdesi 01 1 10 Bilesik A (ug/ml) Solit Tümör Hücre Hatti Proliferasyon Testleri Cell Titre Glo Metodolojisi: Log fazi büyümesi durumundaki hücreler, 50 uL ortam içerisinde 2500 hücre/göz yogunlugunda 96 gözlü plak içerisine ekilmis ve gece boyu %5 C02 altinda 37°C sicaklikta konsantrasyonunda eklenmistir. 37°C sicaklikta %5 C02 altinda 72 saatlik inkübasyon sonrasinda CelITiter-Glo Iüminesans hücre viyabilite testi (ProMega Corp), üretici talimatlarina uygun olarak gerçeklestirilmistir. Ozetle, oda sicakliginda 30 dakikalik inkübasyon sonrasinda her bir göze 100 uL CELLTiter Glo reaktifi eklenmis ve 2 dakika karistirilmistir. Oda sicakliginda 10 dakikalik inkübasyondan sonra Iüminesans kaydi, bir PerkinElmer Microbeta asagidaki tabloda gösterilir.

Hücre hatti Hücre tipi IC50 (ugImL) Test Formati NCI-H23 NSCLC 13.9 Cell Titre Glo HOP-92 NSCLC 13.5 Cell Titre Glo NCI-H226 NSCLC 11.0 Cell Titre Glo HOP-62 NSCLC 10.6 Cell Titre Glo NCI-H322M NSCLC 8.30 Cell Titre Glo NCI-H522 NSCLC 5.90 Cell Titre Glo NCl-H460 NSCLC 5.70 Cell Titre Glo HepG2 Hepatoselüler karsinoma 5.61 Cell Titre Glo Hücre Titresi glo Metodolojisini tarif eden referanslar, asagida verilenleri ihtiva eder: Zhelev ve burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser tedavisine yönelik bir yöntemi saglamakta olup bahsedilen kanser, asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: beyin (gliomlar), glioblastomalar, Iösemiler, Bannayan-Zonana sendromu, Cowden hastaligi, Lhermitte-Duclos hastaligi, meme, enflamatuar meme kanseri, Wilm tümörü, Ewing sarkomu, rabdomiyosarkom, ependimoma, medülloblastoma, kolon, bas ve boyun, böbrek, akciger, karaciger, melanoma, over, pankreas, prostat, sarkoma, osteosarkoma, kemigin dev hücreli tümörü, tiroit, lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik nötrofilik lösemi, akut Ienfoblastik T hücreli lösemi, plazmasitoma, immünoblastik büyük hücreli lösemi, mantle hücreli lösemi, megakaryoblastik lösemi, multipl miyeloma, akut megakaryositik lösemi ve eritrolösemi, malign lenfoma, Hodgkin Ienfomasi, Hodgkin disi lenfoma, Ienfoblastik T hücreli lenfoma, Burkitt Ienfomasi, foliküler lenfoma, nöroblastoma, mesane kanseri, ürotelyal kanser, akciger kanseri, vulva kanseri, rahim agzi kanseri, endometriyum kanseri, böbrek kanseri, mezotelioma, özofagus kanseri, tükürük bezi kanseri, hepatoselüler kanser, mide kanseri, nazofaringeal kanser, bukkal kanser, agiz kanseri, GIST (gastrointestinal stromal tümörü) ve testis kanseri ve bahsedilen yöntem, bir peptit harici TPO reseptör agonistinin etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva etmektedir.

Buna göre burada açiklananlar, insanlar da dahil olmak üzere bir memelide kanser öncesi sendromlarinin tedavisine yönelik bir yöntem saglanmakta ve dolayisiyla mevcut bulus, 3'-{N'- karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, insanlarda kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglamakta ve bahsedilen kanser öncesi sendrom ise asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: servikal intraepitelyal neoplazi, bilinmeyen öneme sahip monoklonal gamopati (MGUS, monoclonal gammapathy of unknown significance), miyelodisplastik sendrom, aplastik anemi, servikal lezyonlar, cilt nevüsü (pre-melanoma), prostatik intraepitelyal (intraduktal) neoplazi (PIN), duktal karsinoma in situ (DCIS), kolon polipler ve siddetli hepatit veya siroz.

Söz konusu ilaç, ihtiyaç halindeki bir hastaya, bunlar ile sinirli olmamak üzere intravenöz, intramusküler, oral, subkütanöz, intradermal ve parenteral de dahil olmak her konvansiyonel ilaç verme yolu ile uygulanabilir.

Burada açiklanan peptit harici TPO reseptör agonistleri, örnek olmasi bakimindan kapsüller, tabletler, ya da enjektabl preparatlar gibi uygun dozaj formlarina dahil edilir. Kati veya sivi farmasötik tasiyicilar kullanilir. Kati tasiyicilar; nisasta, Iaktoz, kalsiyum sülfat dihidrat, terra alba, sakaroz, talk, jelatin, agar, pektin, akasya, magnezyum stearat ve stearik asit ihtiva eder.

Sivi tasiyicilar; surup, yer fistigi yagi, zeytinyagi, salin ve su ihtiva eder. Benzer sekilde tasiyici veya seyreltici, örnegin gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi zaman geciktirici materyalleri tek baslarina veya bir vaks ile birlikte içerebilir. Kati tasiyicinin miktari genis ölçüde degisiklik gösterir, ancak tercih edildigi haliyle birim dozajda yaklasik 25 mg ila yaklasik 1 g olacaktir. Bir sivi tasiyici kullanildiginda preparat; bir surup, eliksir, emülsiyon, yumusak jelatin kapsül, steril enjektabl sivi, örnegin bir ampul, ya da bir sulu veya susuz sivi süspansiyon formunda olacaktir.

Farmasötik preparatlar, bir farmasötik kimyagerin konvansiyonel tekniklerine göre yapilir ve bunlar ise, tablet formlari için gerektigi üzere karistirma, granül hale getirme ve sikistirma islemlerine, ya da istenen oral veya parenteral ürünleri üretmek üzere uygun oldugu haliyle bilesenleri karistirma, doldurma ve çözme islemlerine yer verir.

Yukarida tarif edildigi üzere bir farmasötik dozaj birimindeki farmasötik olarak aktif bilesiklerin bilesik araligindan seçilen etkili, toksik olmayan bir miktarda olacaktir. Peptit harici bir TPO reseptör agonisti ihtiyacinda olan bir insan hastanin tedavi edilmesi durumunda seçilen doz, tercihen günde 1-6 kere oral veya parenteral sekilde uygulanir. Tercih edilen parenteral uygulama formlari; topikal, rektal, transdermal, enjeksiyon ve sürekli infüzyon yoluyla yapilan uygulamalari ihtiva eder. Insanlara uygulamaya yönelik oral dozaj birimleri, uygun olarak 0.05 Düsük dozajlar kullanilan oral uygulama tercih edilir. Ancak yüksek dozajlardaki parenteral uygulama da hasta için güvenli ve uygun oldugunda kullanilabilir.

Uygulanacak olan optimal dozajlar, ilgili teknikte uzman kisiler tarafindan kolaylikla belirlenebilir ve kullanilan belirli peptit harici TPO reseptör agonistine göre, preparatin gücüne göre, uygulama sekline göre ve hastalik durumunun ilerleme derecesine göre degisiklik gösterecektir. Tedavi edilmekte olan bir hastaya, hastanin yasi, kilosu, beslenme sekli ve uygulama süresi de dahil olmak 'üzere bagli olan ilave faktörler, dozajlarin ayarlanmasini gerektirecektir.

Burada açiklandigi üzere, insanlar dahil olmak üzere memelilerde kanser tedavi yöntemi, ihtiyaç halindeki bir bireye, burada açiklanan farmasötik olarak aktif bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eder.

Burada açiklananlar, peptit harici TPO reseptör agonisti bilesiklerinin, insanlar da dahil olmak Burada açiklananlar, peptit harici bir TPO reseptör agonistinin, insanlar da dahil olmak 'üzere memelilerde kanser tedavisinde in vivo uygulamasi ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, bir Formül (I) bilesiginin, insanlar da dahil olmak 'üzere memelilerde kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin `üretiminde kullanimini da saglamaktadir. hidroksibifeniI-3-karboksilik asit bilesigi ve /veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, insanlarda kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin 'üretiminde kullanimini da saglamaktadir.

Burada açiklananlar, bir Formül (I) bilesiginin, tedavide kullanilmaya yönelik bir ilacin Burada açiklananlar, kanser tedavisinde kullanilmak üzere, bir Formül (l) bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Bu bulus, kanser tedavisinde kullanilmak 'üzere, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metiI-5-0kso-1,5- dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifenil-3-karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Burada açiklananlar, bir Formül (I) bilesiginin, kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini da saglamaktadir.

Burada açiklananlar, bir Formül (I) bilesiginin, tedavide kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini da saglamaktadir.

Burada açiklananlar, kanser tedavisinde kullanilmak üzere, bir Formül (VI) bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Burada açiklandigi üzere, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser 'Öncesi sendromlarini tedavi yöntemi, ihtiyaç halindeki bir bireye, burada açiklanan farmasötik olarak aktif bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva etmektedir.

Burada açiklananlar, peptit harici TPO reseptör agonisti bilesiklerinin, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanimi ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, peptit harici bir TPO reseptör agonistinin, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde in vivo uygulamasi ile ilgilidir.

Burada açiklananlar, bir Formül (I) bilesiginin, insanlar da dahil olmak üzere memelilerde kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini da saglamaktadir. hidroksibifeniI-3-karb0ksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, insanlarda kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini da saglamaktadir.

Burada açiklananlar, kanser 'öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmak üzere, bir Formül (I) bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Bu bulus, kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmak üzere, 3'-{N'-[1-(3,4- dimetilfenil)-3-metiI-5-okso-1,5-dihidropirazol-4-iliden1hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-S- karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Burada açiklananlar, bir Formül (VI) bilesiginin, kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin 'üretiminde kullanimini da saglamaktadir.

Burada açiklananlar, kanser öncesi sendromlarinin tedavisinde kullanilmak üzere, bir Formül (VI) bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir farmasötik bilesimi de saglamaktadir.

Mevcut bulusa ait bilesikler mevcut bulusa uygun olarak uygulandigi zaman, kabul edilemez toksikolojik etkiler beklenmez.

Dahasi mevcut bulusun farmasötik olarak aktif bilesikleri, örnegin kanseri tedavi ettigi bilinen baska bilesikler gibi baska etkin maddeler ile birlikte de uygulanabilir.

Dahasi mevcut bulusun farmasötik olarak aktif bilesikleri, 'örnegin kanseri 'Öncesi sendromlarini tedavi ettigi bilinen baska bilesikler gibi baska etkin maddeler ile birlikte de uygulanabilir.

Ongörülen Muadiller - Formüller I ve II'ye sahip bilesiklerin tautomerik formlarda da bulunabilecegi ilgili teknikte uzman kisilerce kabul edilecektir. Ornek olmasi bakimindan Formül I'de iki azot atomu arasinda çizilen ikili bag, küçük azot atomu ve AR substituenti arasinda bulunur. Form'uller I ve Vl'ya sahip bilesiklerin tautomerik formlari, asagidaki Formül (X) ile örneklendirilir: burada 'R' gruplari, yukarida tanimlandigi gibidir. Tüm böylesi bilesikler, mevcut bulusun kapsamina girmektedir ve Formüller I ve VI bilesiklerinin tanimina tabiati geregi dahil olmaktadir.

Baskaca detaylara girmeksizin ilgili teknikte uzman kisinin yukaridaki tarifleri kullanarak mevcut bulusu tüm kapsami boyunca kullanabilecegine inanilmaktadir. Dolayisiyla asagida verilen Ornekler, mevcut bulusun kapsaminin sinirlanmasi olarak degil de sadece açiklayici olarak yorumlanmalidir.

Deney Ayrintilari Ornek 1 - Kapsül Bilesimi Mevcut basvurunun uygulanmasina yönelik bir oral dozaj formu, iki parçali standart bir sert jelatin kapsülün'un, ilgili bilesenler ile, asagidaki Tablo I'de gösterilen oranlarda doldurulmasi yoluyla üretilir.

Tablo I BILESENLER MIKTARLARI iliden]hidrazino}-2'-hidroksibifeniI-3-karboksilik asit Mannitol 55 mg Talk 16 mg Magnezyum stearat 4 mg Ornek 2 - Eniektabl Parenteral Bilesim Mevcut bulusu uygulamaya yönelik bir enjektabl form, agirlikça %1,5 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)- 3-metiI-5-0kso-1,5-dihidropirazoI-4-iliden]hidrazino}-2-hidroksi-B'-(tetrazoI-5-iI)bifeniI; su içinde hacmen %10 propilen glikol içerisinde karistirilmasi yoluyla üretilir. Örnek 3 - Tablet Silesimi Asagidaki Tablo II içerisinde gösterildigi 'uzere sakaroz, mikrokristalin seI'L'iloz ve peptit harici bir TPO agonisti karistirilir ve gösterilen oranlarda olacak sekilde %1 O jelatin çözeltisi ile gran'ul hale getirilir. Yas gran'uller elekten geçirilir, kurutulur, nisasta, talk ve stearik asit ile karistirilir, daha sonra elekten geçirilir ve tablet halinde sikistirilir.

BILESENLER MIKTARLARI iliden]hidrazin0}-2'-hidroksibifeniI-ß-karboksiIik asit Mikrokristalin selüloz 30 mg sakaroz 4 mg nisasta 2 mg talk 1 mg stearik asit 0.5 mg Mevcut bulusun tercih edilen yapilanmalari yukarida gösterilmis olmakla birlikte, bu bulusun burada açiklanan talimatlar ile tam olarak sinirli olmadigi ve asagidaki istemlerin kapsami içerisinde ortaya çikan tüm modifikasyonlara yönelik haklarin korundugu anlasilacaktir.

Ko n'lrol'ün yüzdesi Kontroll'm Yüzdesi rhTpo` rhEpo ya da rhGýCSF yoklugunda veya varliginda, Bilesik A ile muamele edilen CCRFICEM salt rhGICSF (10 ng/mL) salt rhTpo (100 nglmL) l"'l saltrhEpo(5 U/mL) I!. 1.0 salt araç 050 .20 Bilesik A (ugImL) rhTpo, rhEpo ya da rhG-CSF yoklugunda veya varliginda, Bilesik A ile muamele edilen !(562 kronik miyelojen'ûz lösemi hücrelerinin in vitro yaniti sail rhG›CSF (10 nglmL) › 1.0 salt rhTpo (100 ng/mL) l 1 0 araç sal( araç: 1 D +G-CSF salt rhEpo (5 U/mL) `-1' _s __.Ã +Tp0 50 < Q _ ?I _1_ P0 i 1 ~ ' ' ?31" 50 ":2" li& Bilesik A (uglmL) Kontrol'i'm Yüzdesi Kontrol'i'm Yüzdesi rhTpo, rhEpo ya da rhG-CSF yoklugunda veya varliginda, Bilesik A ile muamele edilen MOLT-4 akut Ienfoblastik T hücreli lösemi hücrelerinin in vitro yaniti sall rhEpo (5 U/mL) salt rhG-CSF (10 nglmL) x *IOO . san rhTpo (100 ng/mL) Q. 0 araç salt araç ' "\ D +G-CSF 50 i... ~ ,_ Bilesik A (ugImL) rhTpo, rhEpo ya da rhG-CSF yoklugunda veya varliginda, Bilesik A ile muamele edilen RPM-8226 plazmasitoma hücrelerinin in vitro yaniti sall rhTpo (100 nglmL) _ _ ° . sali araç 0 D +G-CSF 2 W.. `i . +Epo 50 4 'v` & i i( Bilesik A(uglmL) Kontrol'ün Yûzdesi rhTpo, rhEpo ya da rhG-CSF yoklugunda veya varliginda, Bilesik A ile muamele edilen SR immünoblastik büyük hücreli lösemi hücrelerinin in vitro yaniti salt rhG-CSF (10 ng/rnL) 1 00 salt araç $ +G_CSF 80 - >K +Ep° Bilesik A(ug/mL)

Claims (2)

1. ISTEMLER hidroksibifeniI-3-karb0ksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda kanser tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi. 1. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen kanser, asagida seçilenlerin arasindan seçilmektedir: beyin (gliomlar), glioblastomalar, lösemiler, Bannayan-Zonana sendromu, Cowden hastaligi, Lhermitte-Duclos hastaligi, meme, enflamatuar meme kanseri, Wilm tümörü, Ewing sarkomu, rabdomiyosarkom, ependimoma, medülloblastoma, kolon, bas ve boyun, böbrek, akciger, karaciger, melanoma, over, pankreas, prostat, sarkoma, osteosarkoma, kemigin dev hücreli tümörü ve tiroit, lenfoblastik T hücreli lösemi, kronik miyelojenöz lösemi, kronik Ienfositik lösemi, saçakli hücreli lösemi, akut lenfoblastik lösemi, kronik nötrofilik lösemi, akut lenfoblastik T hücreli lösemi, plazmasitoma, immünoblastik büyük hücreli lösemi, mantle hücreli lösemi, megakaryoblastik lösemi, multipl miyeloma, akut megakaryositik lösemi ve eritrolösemi, malign Ienfoma, Hodgkin Ienfomasi, Hodgkin disi Ienfoma, lenfoblastik T hücreli Ienfoma, Burkitt Ienfomasi, foliküler Ienfoma, nöroblastoma, mesane kanseri, ürotelyal kanser, akciger kanseri, vulva kanseri, rahim agzi kanseri, endometriyum kanseri, böbrek kanseri, mezotelioma, özofagus kanseri, tükürük bezi kanseri, hepatoselüler kanser, mide kanseri, nazofaringeal kanser, bukkal kanser, agiz kanseri, GIST (gastrointestinal stromal tümörü) ve testis kanseri.
2. 2. Istemde tanimlanan kullanim olup, bahsedilen kanser, lösemiler arasindan seçilmektedir. 1 ila 3. Istemlerde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen bilesik, oral olarak uygulanmaktadir. 1 ila 3. Istemlerde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen bilesik, parenteral olarak uygulanmaktadir. 1 ila 5. Istemlerde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen tedavi, ayrica en az bir anti-neoplastik ajanin eszamanli olarak veya ayri ve sirali olarak birlikte uygulanmasini da içermektedir. 6. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan, esas olarak anti-mikrotubül ajanlar, platin koordinasyon kompleksleri, alkilleyici ajanlar, antibiyotik ajanlar, topoizomeraz II inhibitörleri, antimetabolitler, topoizomeraz I inhibitörleri, hormonlar ve hormon analoglari, sinyal iletim yolagi inhibitörleri; reseptör harici tirosin kinaz anjiyogenez inhibitörleri; immünoterapötik ajanlar; proapoptotik ajanlar; ve hücre siklusu sinyalizasyon inhibitörlerinden olusan gruptan seçilmektedir. 7. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan; diterpenoitler ve vinka alkaloitler arasindan seçilen bir anti-mikrotubül ajani olmaktadir. 7. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan, bir platin koordinasyon kompleksi olmaktadir. 7. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan; paklitaksel, karboplatin, ya da vinorelbin olmaktadir. 7. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan, bir sinyal iletim yolagi inhibitör'u olmaktadir. 7. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen en az bir anti-neoplastik ajan, bir hücre siklusu sinyalizasyon inhibitbrü olmaktadir. 12. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen hücre siklusu sinyalizasyon inhibitör'ü; CDK2, CDK4 ve CDK6 grubunun inhibitörleri arasindan seçilmektedir. Insanlarda bir kanserin tedavisinde kullanilmak üzere, 3'-{N'-[1-(3,4-dimetiIfeniI)-3-metil- / veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesim. hidroksibifeniI-3-karb0ksilik asit bilesigi ve I veya bu bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ihtiyaç halindeki bir insanda bir kanser öncesi sendromunun tedavisinde kullanilmaya yönelik bir ilacin üretiminde kullanimi. 15. Istemde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen kanser 'öncesi sendromu, asagida sayilanlarin arasindan seçilmektedir: servikal intraepitelyal neoplazi, bilinmeyen öneme sahip monoklonal gamopati (MGUS, monoclonal gammapathy of unknown significance), miyelodisplastik sendrom, aplastik anemi, servikal lezyonlar, cilt nevüsü (pre-melanoma)i prostatik intraepitelyal (intraduktal) neoplazi (PlN), duktal karsinoma in situ (DCIS), kolon polipler ve siddetli hepatit veya siroz. 15 ila 16. Istemlerde tanimlanan kullanim olup, burada bahsedilen tedavi, ayrica en az bir anti-neoplastik ajanin eszamanli olarak veya ayri ve sirali olarak birlikte uygulanmasini da içermektedir. Insanlarda bir kanser `öncesi sendromunun tedavisinde kullanilmak üzere, 3'-{N'-[1-(3,4- karboksilik asit bilesigi ve / veya bu bilesigin farmas'ötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu