BRPI0807940A2

BRPI0807940A2 - processo de tratamento de cÂncer

Info

Publication number: BRPI0807940A2
Application number: BRPI0807940-4A
Authority: BR
Inventors: Connie Lynn Erickson-Miller
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2013-07-30
Also published as: UY30915A1; AU2008216106C1; IL238394A0; MX2009008822A; IL238394B; WO2008101141A2; TR201809010T4; CN101662937B; EP2124547A2; CN101662937A; CA2678358C; WO2008101141A3; EP2124547B3; NZ579068A; DK2124547T3; EP2124547B2; EA200970776A1; TW200906393A; EP2124547B1; SI2124547T2

Abstract

"PROCESSO DE TRATAMENTO DE CÂNCER". É inventado um processo de tratamento de câncer e síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor TPQ não-peptídeo a tal mamífero.

Description

"PROCESSO DE TRATAMENTO DE CÂNCER" Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer e síndromes pré- cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, através de administração de um ago- nistas de receptor de trombopoietina (TPO) não-peptídeo e composições farmacêuticas con- tendo os mesmos. Apropriadamente, o processo refere-se a processos de tratamento de cânceres e síndromes pré-cancerosas através de administração de ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimetil fenil)-1,5-diidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno] hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1 '-bifenil]-3- carboxílico e/ou seus sais, hidratos, solvatos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, apropriadamente o sal bis-(mono etanol amina), (daqui por diante o sal bis-(mono etanol amina) é Composto Aeo correspondente composto isento de sal é Composto B).

Antecedentes da Invenção

Trombopoietina (TPO) foi mostrada ser o principal regulador humoral em situações envolvendo trombocitopenia. Ver, por exemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). TPO foi mostrada em vários estudos aumentar contagens de plaquetas, aumentar tamanho de pla- queta, e aumentar incorporação de isótopo em plaquetas de animais receptores. Devido plaquetas (trombócitos) serem necessárias para coagulação de sangue e quando seus nú- meros são muito baixos um paciente está em risco de morte a partir de hemorragia catastró- fica, TPO é considerada ter potenciais aplicações úteis em ambos, o diagnóstico e o trata- mento de vários distúrbios hematológicos, por exemplo, doenças primariamente devidas a defeitos de plaquetas. Em adição, estudos proveram uma base para a projeção de eficácia de terapia TPO no tratamento de trombocitopenia, e particularmente trombocitopenia resul- tante de quimioterapia, terapia de radiação, ou transplante de medula óssea como um tra- tamento para câncer ou linfoma. Ver, por exemplo, McDonald (1992) Am. J. Ped. Hemato- Iogy / Oncology 14:8-21 (1992).

A recuperação lenta de níveis de plaquetas em pacientes sofrendo de trombocito- penia é um sério problema, e conduziu à busca por agonistas de receptor de TPO não- peptídeo de molécula pequena que sejam capazes de acelerar regeneração de plaquetas (por exemplo, ver, International Application Number PCT/US01/16863, tendo data de depósi- to internacional de 24 de maio de 2001, que mostra especificamente Composto B, no Exem- plo 3, e o uso de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos em combinação com ainda ingredientes ativos).

Composto A é mostrado no pedido de patente internacional PCT/US03/16255, ten- do uma data de depósito internacional de 21 de maio de 2003; publicação internacional nú- mero WO 03/098002 e uma data de publicação internacional de 4 de dezembro de 2003.

Agonistas de receptor de TPO não-peptídeos, incluindo Composto A, são mostra- dos para o tratamento de doenças / danos degenerativos no pedido de patente internacional PCT/US04/013468, tendo uma data de depósito internacional de 29 de abril de 2004; núme- ro de publicação internacional WO 04/096154 e uma data de publicação internacional de 11 de novembro de 2004.

A presente invenção refere-se a novos usos terapêuticos de uma conhecida classe de compostos, agonistas de receptor de TPO não-peptídeos.

Resumo da Invenção

Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor de TPO não- peptídeo.

Esta invenção refere-se na um processo de tratamento de síndromes pré- cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo. Incluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção estão

compostos de Fórmula (I):

R1R11 R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1^ alquila, -(CH2)pOR4, -C(O)OR41 formila, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substituído, alquila substituído, -S(O)nR41 ciclo alquila, -NR5R6, -OH protegido, -CONR5R6, ácido fosfônico, ácido sulfônico, ácido fosfínico, -SO2NR5R6, e um substituinte metileno heterocíclico como repre- sentado por Fórmula (III),

R

N

AR

(!)

onde

,4

V (III)

onde, ρ é 0-6, η é 0-2,

V, W1 X e Z são, cada um independentemente, selecionados de O, S e NR16, onde R16 é seleciondo de: hidrogênio, alquila, ciclo alquila, C1--I2 arila, alquila substituído, ciclo al- quila substituído, e C^12 arila substituído, R4 é selecionado de: hidrogênio, alquila, ciclo alquila, Cm2 arila, alquila substituído,

ciclo alquila substituído e C1-^arila substituído, e

R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, alquila, al- quila substituído, C3.6 ciclo alquila, e arila,

ou R5 e R6 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 e 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio; m é 0-6; e

AR é um anel aromático cíclico ou policíclico contendo de 3 a 16 átomos de carbo- no e opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, contanto que quando o número de átomos de carbono seja 3 o anel aromático contem pelo menos dois heteroátomos e quando número de átomos de carbono é 4 o anel aromático contem pelo menos um heteroátomo, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, arila, ciclo alquila substituído, arila substituído, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi, ciclo alquila, aciloxi, amino, N-acil amino, nitro, ciano, halogênio, -C(O)OR4, - C(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)nR4 e -OH protegido, onde η é 0-2,

R4 é hidrogênio, alquila, ciclo alquila, Cm2 arila, alquila substituído, ciclo alquila substituído e C^12 arila substituído, e

R10 e R11 são independentemente hidrogênio, ciclo alquila, Cm2 arila, ciclo alquila substituído, Ci.12 arila substituído, alquila ou alquila substituído com um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acil amino, oxo, hidroxi, -C(O)OR41 -S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nitro, ciano, ciclo alquila, ciclo alqui- la substituído, halogênio, arila, arila substituído e -OH protegido, ou R10 e R11 tomados jun- tos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 a 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio, onde R4 é como descrito acima e η é 0-2;

e/ou seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; contanto que pelo menos um de R, R1, R2 e R3 seja um grupo arila substituído ou um substituinte metileno heterocíclico como representado em Fórmula (III). Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero,

incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor de TPO não- peptídeo de Fórmula (I).

Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administra- ção ao tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de recep- tor de TPO não-peptídeo de Fórmula (I).

São incluídas na presente invenção composições compreendendo um carreador farmacêutico e compostos úteis nos processos da invenção.

Também são incluídos na presente invenção processos de coadministração de a- gonistas de receptor de TPO não-peptídeos com ainda ingredientes ativos. Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula T linfoblástica CCRF-CEM tratadas com Composto A.

A Figura 2 mostra a resposta in vitro de células de leucemia mielogenosa crônica K562 tratadas com Composto A. A Figura 3 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula T linfoblástica

aguda MOLT-4 tratadas com Composto A.

A figura 4 mostra a resposta in vitro de células plasmacitoma RPMI-8226 tratadas com Composto A.

A Figura 5 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula grande imu- noblástica SR tratadas com Composto A.

Descrição Detalhada da Invenção

Esta invenção refere-se a processos de tratamento de câncer e síndromes pré- cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo, incluindo compostos de Fórmula (I) como descritos aci- ma.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de célula gigante de osso e tiróide.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula cabeluda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T Iinfoblastica aguda, plasmacitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia de célula manta, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica agu- da, e eritroleucemia.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: Iinfoma maligno, Iin- foma de Hodgkins, Iinfoma não-hodgkins, Iinfoma de célula T linfoblástica, Iinfoma de Burkitt e Iinfoma folicular.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: neuroblastoma, cân- cer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofageal, câncer de glândula salivar, cân- cer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaringeal, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.

Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, onde a síndrome pré-cancerosa é selecionada de: neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significância des- conhecida (MGUS), síndrome mielodisplástica, anemia aplástica, lesões cervicais, nevi de pele (pré-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) prostática (PIN), carcinoma dutal in situ (DCIS), pólipos de cólon e hepatite severa ou cirrose (especialmente hepatite induzida por vírus), todas as quais podem progredir para câncer.

Incluídos entre compostos de Fórmula (I) que são úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fórmula (VI):

κ

R15--^y-OH N-N

Y (VI)

onde:

R, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, Ci_6 alquila, C^ alcoxi, -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formila, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substi- tuído, alquila substituído, -S(O)nR41 ciclo alquila, -NR5R6, -OH protegido, -CONR5R61 ácido fosfônico, ácido sulfônico, ácido fosfínico, e -SO2NR5R6, onde ρ é 0-6, η é 0-2,

R4 é hidrogênio, alquila, ciclo alquila, Ci.12 arila, alquila substituído, ciclo alquila substituído e Ci.12 arila substituído, e

R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, alquila, al- quila substituído, C3^ ciclo alquila, e arila,

ou R5 e R6 tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio;

R15 é selecionado do grupo consistindo em alquila, C^2 arila, hidroxi, alcoxi, alquila

substituído, C1^2 arila substituído e halogênio; m é 0-6; e

Y é selecionado de alquila, alquila substituído e um anel aromático cíclico ou policí- clico contendo de 3 a 14 átomos de carbono e contendo opcionalmente de um a três hetero- átomos, contanto que quando o número de átomos de carbono seja 3 o anel aromático con-

tem pelo menos dois heteroátomos e quando o número de átomos de carbono é 4 o anel aromático contem pelo menos um heteroátomo, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, Cm2 arila, ciclo alquila substituído, C-M2 arila substituído, hidroxi, ariloxi, alcoxi, ciclo alquila, nitro, ciano, halogênio, e -OH protegido;

e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;

contanto que pelo menos um de R1R1, R2 e R3 seja um grupo arila substituído. Incluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fór- mula (VI) onde,

R é um arila substituído; e R1 é hidrogênio;

ou

R é hidrogênio; e R1 é um arila substituído; e em qualquer caso:

R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C,.6 alquila, C1-B alcoxi, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substituído, alquila substituído, ciclo alquila,

ácido fosfônico, ácido fosfínico, e ácido sulfônico;

R15 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquila substituído, Cm2 arila, al- coxi e halogênio;

m é 0-4; e

Y é selecionado de,

fenila,piridinila e pirimidinila, onde o fenila, piridinila e pirimidinila estão opcional-

mente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alqui- la, alquila substituído, Cm2 arila, Cm2 arila substituído, alcoxi e halogênio; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Incluídos entre os compostos úteis na presente invneção estão aqueles tendo Fór- mula (VI) onde,

R é um C1--I2 arila substituído;

e

R1 é hidrogênio;

R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C^6 alquila, C-i-6 alcoxi, nitro, ciano, halogênio, alquila substituído, e ciclo alquila;

m é 0-2; e

Y é selecionado de,

fenila, piridinila e pirimidinila, onde o fenila, piridinila e pirimidinila estão opcional- mente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alqui- Ia, alquila substituído, C1^2 arila, C^12 arila substituído, alcoxi, e halogênio;

e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Incluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fór- mula (VI) onde,

R é fenila substituído ou anel piridinila; e R1 é hidrogênio;

R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C^6 alquila, alquila substituído e halogênio;

R15 é selecionado do grupo consistindo em C^4 alquila, C1^ alcoxi, C^12 arila e ha- logênio; m é 0; e

Y é selecionado de,

fenila, piridinila e pirimidinila, onde o fenila, piridinila e pirimidinila está opcionalmen- te substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, Cm2 arila, C1-I2 arila substituído, alcoxi e halogênio; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Incluídos entre os compostos úteis na presente invenção são: Ácido 3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- 2'-hidroxi bifenil-3-carboxílico;

3-{N'-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}-2- hidroxi-3'-(tetrazol-5-il) bifenila;

Ácido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxílico; Ácido 3'-{N'-[1 -(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-triflúor metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hi- drazino}-2'-hidroxi bifenil-3-carboxílico;

Ácido 2'-hidroxi-3'-{N:-[2-pxo-1 -(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bi- fenil-4-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Incluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção estão os compostos não-peptídeos descritos em:

WO 02/59099;

WO 02/59100; EP 1 207 155;

EP 1 253 142A1;

WO 01792211 A1;

WO 01/53267-A1;

WO 03/62233; WO 02/62775;

EP 1 104 674-A1; e

WO 01/07423-A1.

Incluídos entre os compostos dos pedidos de patente listados acima que são úteis na presente invenção são: N-[4-(5-bromo-2-tienil)-1 ,.3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno) metil]

benzamida;

N-[4-(3,4-dimetil fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno) metil] benzamida;

N-{4-[4-(1,1 -dimetil etil) fenil]-1,3-tiazol-2-il}-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno) metil] benzamida;

N-[4-(3,4-dicloro fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ilideno) metil] benzamida; e

Ácido (2E)-3-[4-({[4-(3,4-dicloro fenil)-1,3-tiazol-2-il] amino} carbonil) fenil]-2-metil-2- propenóico;

e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Incluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção são os compostos não-peptídeos descritos em:

WO 99/11262.

Pedido de patente internacional PCT/US05/018924, tendo uma data de depósito in- ternacional de 27 de maio de 2005; número de publicação internacional WO 05/118551 e uma data de publicação internacional de 15 de dezembro de 2005.

Pedido de patente internacional PCT/US05/038055, tendo uma data de depósito in- ternacional de 21 de outubro de 2005; número de publicação internacional WO 06/047344 e uma data de publicação internacional de 4 de maio de 2006.

Pedido de patente internacional PCT/US06/045129, tendo uma data de depósito in-

ternacional de 21 de novembro de 2006; número de publicação internacional WO 07/062078 e uma data de publicação internacional de 31 de maio de 2007, e

Pedido de patente internacional PCT/US07/006547, tendo uma data de depósito in- ternacional de 14 de março de 2007; número de publicação internacional WO 07/106564 e uma data de publicação internacional de 20 de setembro de 2007.

Os compostos que são produtos finais em WO 05/118551, WO 06/047344, WO 07/062078 e WO 07/106564 são úteis na presente invenção, estes compostos são aqui in- cluídos por referência.

O composto que é o produto de Exemplo 4 em WO 07/106564, ácido 3'-{N'-[1-(3,5- dimetil fenil)-2-oxo-6-triflúor metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino}-2'-hidroxi bifenil-3- carboxílico, como o composto livre de sal ou na forma de um sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável, é um composto útil na presente invenção.

O composto que é o produto de Exemplo 6 em WO 07/106564, ácido 2'-hidroxi-3'- {N'-[2-oxo-1 -(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bifenil-4-carboxílico, como o composto livre de sal ou na forma de um sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável, é um composto útil na presente invenção.

Incluído entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção está o composto não-peptídeo descrito em:

Pedido de patente internacional PCT/JP03/012419, tendo uma data de depósito in- temacional de 29 de setembro de 2003; número de publicação internacional WO 04/029049 e uma data de publicação internacional de 8 de abril de 2005.

O composto que é o produto final em WO 04/029049, ambas formas, sal e não-sal, é útil na presente invenção, estes compostos são aqui incluídos por referência.

Apropriadamente, o composto que é o produto final em WO 04/029049 é ácido 1-(3- cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxílico, como o composto livre de sal (daqui por diante Composto E), ou na forma de um seu sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável. Apropriadamen- te, o sal é um sal de ácido maléico (daqui por diante Composto F). A estrutura de Composto F é indicada abaixo. Agonistas de receptor de TPO não-peptídeos são incluídos nas composições far- macêuticas da invenção e usados nos processos da invenção.

Pelo termo "hidroxi protegido" ou "-OH protegido" como aqui usado, é pretendido os grupos -OH carboxílicos ou alcoólicos que podem ser protegidos por grupos de bloqueio convencionais na técnica como descrito em "Protective Groups In Organic Synthesis" por Theodora W. Greene1 Wiley-lnterscience, 1981, New York. Compostos contendo grupos hidroxi protegidos também podem ser úteis como intermediários na preparação dos compos- tos farmaceuticamente ativos da invenção.

Pelo termo "arila" como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é preten- dido um anel aromático cíclico ou policíclico contendo de 1 a 14 átomos de carbono e opcio- nalmente contendo de um a cinco heteroátomos, contanto que quando o número de átomos de carbono é 1 o anel aromático contém pelo menos quatro heteroátomos, quando o núme- ro de carbonos é 2 o anel aromático contem pelo menos três heteroátomos, quando o núme- ro de carbonos é 3 o anel aromático contém pelo menos dois heteroátomos e quando o nú- mero de átomos de carbono é 4 o anel aromático contém pelo menos um heteroátomo.

Pelo termo "Cm2 arila" como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido fenila, naftaleno, 3,4-metilenodioxi fenila, piridina, bifenila, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol e tetrazol.

Quando referindo-se a compostos de Fórmula (I) e (II), o termo "substituído" como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido que a metade química objeto tem um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: -CO2R20, arila, - C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxi alquila, alcoxi, -C(O)NR21R22, aciloxi, alquila, amino, 10

15

20

25

N-acil amino, hidroxi, -(CH2)9C(O)OR81 -S(O)nR81 nitro, tetrazol, ciano, oxo, halogênio, triflúor metila, -OH protegido e um substituinte metileno heterocíclico como representado pela Fór- mula (III)1

onde g é 0-6; R8 é hidrogênio ou alquila; R20 é selecionado de hidrogênio, Gm alqui- Ia1 arila, e triflúor metila; R21 e R22 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1^ alquila, arila, e triflúor metila; V, W, X e Z são, cada um independentemente, selecionados de O1 S1 e NR161 onde R16 é selecionado de: hidrogênio, alquila, ciclo alquila, Cm2 arila, al- quila substituído, ciclo alquila substituído e C1-I2 arila substituído; e η é 0-2.

Quando referindo-se a compostos de Fórmula (V) e (VI), o termo "substituído" como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido que a metade química objeto tem um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: -CO2R201 arila, - C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxi alquila, alcoxi, -C(O)NR21R221 aciloxi, alquila, amino, N-acil amino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halogênio, triflúor metila e -OH protegido, onde g é 0-6, R8 é hidrogênio ou alquila, R20 é selecionado de hi- drogênio, C-i-4 alquila, arila e triflúor metila, e R21 e R22 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1^ alquila, arila er triflúor metila, e η é 0-2.

Pelo termo "alcoxi" como aqui usado é pretendido -OaIquiIa onde alquila é como aqui descrito incluindo -OCH3 e -OC(CH3)2CH3.

O termo "ciclo alquila" como aqui usado a menos que de outro modo definido, é pre- tendido um C3.i2 cíclico ou policíclico, insaturado ou saturado, não-aromático.

Exemplos de substituintes ciclo alquila e ciclo alquila substituído como aqui usados incluem: ciclo hexila, 4-hidroxi ciclo hexila, 2-etil ciclo hexila, propil-4-metoxi ciclo hexila, 4- metoxi ciclo hexila, 4-carboxi ciclo hexila, ciclo propila e ciclo pentila.

Pelo termo "aciloxi" como aqui usado é pretendido -0C(0)alquila onde alquila é como aqui descrito. Exemplos de substituintes aciloxi como aqui usado incluem: OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 e -OC(O)(CH2)3CH3.

Pelo termo "N-acil amino" como aqui usado é pretendido -N(H)C(0)alquila, onde alquila é como aqui descrito. Exemplos de substituintes N-acil amino como aqui usado inclu- em: -N(H)C(O)CH3l -N(H)C(O)CH(CH3)2 e -N(H)C(O)(CH2)3CH3.

Pelo termo "Ariloxi" como aqui usado é pretendido -OariIa onde arila é fenila, nafti- Ia1 3,4-metilenodioxi fenila, piridila ou bifenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, hidroxi alquila, alcoxi, triflúor

,4

v (III) metiIa1 aciloxi, amino, N-acil amino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR81 -S(O)nR81 nitro, ciano, halogê- nio e -OH protegido, onde g é 0-6, R8 é hidrogênio ou alquila, e η é 0-2. Exemplos de substi- tuintes ariloxi como aqui usado incluem: fenoxi, 4-flúor feniloxi e bifeniloxi.

Pelo termo "heteroátomo" como aqui usado é pretendido oxigênio, nitrogênio ou en-

xofre.

Pelo termo "halogênio" como aqui usado é pretendido um substituinte selecionado de brometo, iodeto, cloreto e fluoreto.

Pelo termo "alquila" e seus derivados e em todas as cadeias de carbono com o aqui usado e pretendida uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insatu- rada, e a menos que de outro modo definido, a cadeia de carbono conterá de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de substituintes alquila como aqui usado incluem: -CH3, -CH2-CH3, - CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, - CH=CH2, e -CsC-CH3.

Pelo termo "tratando" e seus derivados como aqui usado, é pretendida terapia profi- lática e terapêutica. Terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um sujeito é con- siderado em alto risco para desenvolvimento de câncer, tal como quando um sujeito tem uma forte história familiar de câncer, ou quando um sujeito foi exposto a carcinógeno.

Uso profilático dos compostos desta invenção é contemplado quando quer que nu- merosos fatores causadores estejam presentes em um sujeito. Uso profiláticos dos proces- sos desta invenção incluem mas não são limitados a tratamento de fumantes inveterados sem câncer detectável.

Pelas frases "em uma extensão terapêutica", "tratamento" e "quantidade terapeuti- camente efetiva" e seus derivados como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido aquela quantidade de agonista de receptor de TPO não-peptídeo que elicitará a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa qualquer quantidade que, como comparada a um corres- pondente sujeito que não recebeu tal quantidade, resulta em aperfeiçoado tratamento, cura, prevenção, diminuição em severidade ou melhora de câncer. Câncer é conhecido ter muitos fatores causadores. Esta invenção refere-se ao tra-

tamento de câncer independente do fator ou fatores causando a condição. Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção também são úteis em tratamento de câncer quan- do o fator ou fatores causadores da condição são desconhecidos ou ainda não foram identi- ficados.

Um médico versado será capaz de determinar a apropriada situação na qual sujei-

tos são suscetíveis a ou em risco de, por exemplo, câncer de pulmão para administração através de processos da presente invenção. Através da frase "não-peptídeo" como aqui usada é pretendido um composto quími- co, ou uma proteína ou peptídeo não compreendido primariamente por aminoácidos natu- rais. Apropriadamente, o "não-peptídeo" é um composto químico de molécula pequena ten- do um peso molecular abaixo de 1500 daltons, apropriadamente abaixo de 1000 daltons.

Através do termo "primariamente" como usado acima é pretendido cerca de 60%

em peso de resíduo de aminoácido ocorrendo naturalmente.

Certos compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos quirais, ou de outro modo podem ser capazes de existirem como dois enantiômeros. Da mesma maneira, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiômeros assim como enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente. Também, é entendido que todos os tautômeros e misturas de tautômeros estão incluídas no escopo dos compostos da in- venção.

Certos compostos aqui descritos podem formar um solvato que é entendido ser um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto de Fórmula I de um seu sal) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes apropriados inclu- em, mas não são limitados a, água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferivelmente o sol- vente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de apropriados solven- tes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, água, etanol, e ácido acético. Mais preferivelmente o solvente usado é água.

Os compostos da invenção são incluídos nas composições farmacêuticas da inven- ção e usados nos processos da invenção. Onde um grupo -COOH ou -OH está presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados, por exemplo, metila, etila, pivaloiloxi metila, e semelhantes para -COOH, e acetato, maleato e semelhantes para -OH, e aqueles ésteres conhecidos na técnica para modificação de características de solubilidade ou hidrólise, para uso como liberação sustentada ou formulações de pró-droga.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são facilmente preparados por aqueles versados na técnica.

Os compostos de Fórmula I são mostrados e reivindicados, junto com seus sais, hi- dratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, como sendo úteis como um ago- nista do receptor de TPO, particularmente no aperfeiçoamento de produção de plaqueta e particularmente no tratamento de trombocitopenia, em pedido de patente internacional PCT/US01/16863, tendo uma data de depósito internacional de 24 de maio de 2001; número de publicação internacional WO 01/89457 e uma data de publicação internacional de 29 de novembro de 2001, a inteira exposição do qual é pelo que aqui incorporada por referência. Compostos de Fórmulas I e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente acei- táveis, são preparados como descrito no pedido de patente internacional PCT/US01 /16863. O sal de bis-(mono etanol amina) de um composto descrito no pedido de patente internacio- nal PCT/US01/16863, é descrito no pedido de patente internacional PCT/US03/16255, tendo uma data de depósito internacional de 21 de maio de 2003; número de publicação interna- cional WO 03/098992 e uma data de publicação internacional de 4 de dezembro de 2003.

O tratamento de câncer, como aqui descrito, é realizado através de administração

de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo e não é limitado a qualquer particular me- canismo de ação.

O tratamento de síndromes pré-cancerosas, como aqui descrito, é realizado através de administração de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo e não é limitado a qual- quer particular mecanismo de ação.

Quando referindo-se ao tratamento de síndromes pré-cancerosas, o termo "co- administração" e seus derivados como aqui usados é pretendido tanto administração simul- tânea como qualquer maneira de administração seqüencial separada de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo, como aqui descrito, e ainda um ingrediente ativo ou ingredi- entes, conhecidos serem úteis no tratamento de síndromes pré-cancerosas. O termo ainda um ingrediente ou ingredientes ativos, como aqui usado, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ou que demonstra vantajosas propriedades quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento para síndromes pré-cancerosas. Preferivel- mente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em uma pro- ximidade de tempo uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são adminis- trados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.

Quando referindo-se ao tratamento de câncer, o termo "co-administrando" e seus derivados como aqui usado é pretendido tanto administração simultânea como qualquer maneira de administração seqüencial separada de um agonista de receptor de TPO não- peptídeo, como aqui descrito, e ainda um ingrediente ou ingredientes ativos, conhecidos serem úteis no tratamento de câncer, incluindo quimioterapia e tratamento com radiação. O termo ainda ingrediente ou ingredientes ativos, como aqui usado, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento para câncer ou artrite. Preferi- velmente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em proxi- midade de tempo uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são administra- dos na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topi- camente e um outro composto pode ser administrado oralmente. Tipicamente, qualquer agente anti-neoplástico que tenha atividade versus um tumor

suscetível sendo tratado pode ser co-administrado no tratamento de câncer na presente invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Câncer Principies and Prac- tice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6th edition (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Aqueles versados na técnica são capazes de discernir quais combinações de agentes podem ser úteis baseado nas particulares carac- terísticas das drogas e o câncer envolvido. Típicos agentes anti-neoplásticos úteis na pre- sente invenção incluem, mas não são limitados a, agentes anti-microtúbulo como diterpe- nóides e alcalóides vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, sulfonatos de alquila, nitroso uréias, e triazenos; agentes antibióticos como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoiso- merase Il como epipodofilotoxinas; antimetabólitos como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folato; inibidores de topoisomerase I como camptotecinas; hormônios e aná- logos hormonais; inibidores de caminho de transdução de sinal; inibidores de angiogênese tirosina cinase não-receptores; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; e inibi- dores de sinalização de ciclo de célula.

Exemplos de ainda um ingrediente ou ingredientes ativos (agente antineoplástico) para uso em combinação ou co-administrado com o agonista de receptor de TPO não- peptídeo da presente invenção são agentes quimioterapêuticos.

Agentes anti-microtúbulo ou anti-mitóticos são agentes específicos de fase ativos contra os microtúbulos de células de tumor durante M ou a fase mitose do ciclo de célula. Exemplos de agentes anti-microtúbulo incluem, mas não são limitados a, diterpenóides e alcalóides vinca.

Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anti-câncer espe- cíficos de fase que operam nas fases G2/M do ciclo de célula. É acreditado que os diterpe- nóides estabilizam a subunidade beta-tubulina dos microtúbulos, através de ligação com esta proteína. Desmontagem da proteína parece então ser inibida com mitose sendo impe- dida e acontecendo morte de célula. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não são limi- tados a, paclitaxel e seu análogo docetaxel.

Paclitaxe 1, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa hidroxitax-11-em-9-ona 4,10- diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil isoserina; é um produto diter- peno natural isolado da árvore teixo de Pacífico Taxus brevifolia e é comercialmente dispo- nível como uma solução injetável TAXOL. Ele é um membro da família taxano de terpenos. Ele foi primeiro isolado em 1971 por Wani et al.J. Am. Chem., Soc., 93:2325, 1971), que caracterizou sua estrutura através de processos cristalográficos de raios-x e químicos. Um mecanismo para sua atividade refere-se a capacidade de paclitaxel ligar-se a tubulina, pelo que inibindo crescimento de célula de câncer. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256:10435-10441 (1981). Para uma revisão de síntese e atividade anticâncer de alguns derivados de paclitaxel ver: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, intitulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Lê Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 2219-235.

Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer de ovário refratário nos estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991;

McGuire et al., Ann. Intem. Méd., 111:273, 1989) e para o tratamento de câncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Câncer Inst. 83:1797, 1991). Ele é um potencial candidato para trata- mento de neoplasmas na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soe. Clin. Oncol., 20:46) e carcino- mas de cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto também mostra potencial para o tratamento de doença de rim policística (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), câncer de pulmão e malária. Tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão de medula óssea (múltiplas linhagens de células, Ignoff, R.J. et al., Câncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração de dosagem acima de uma con- centração limite (50 nM) (Kerans, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenil isoserina,N-t-butil éster, 13-éster com 5β-20- epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexaidroxi tax-11-em-9-ona 4-acetato 2-benzoato, triidrato; é co- mercialmente disponível como uma solução injetável como TAXOTERE. Docetaxel é indica- do para o tratamento de câncer de mama. Docetaxel é um derivado semi - sintético de pa- clitaxel q.v., preparado usando um precursor natural, 10-deacetil bacatina III, extraído da agulha da árvore teixo Européia. A toxidez Iimitante de dose de docetaxel é neutropenia. Alcalóides vinca são agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados da

planta pervinca. Alcalóides vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo de célula através de li- gação especificamente a tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é inca- paz de polimerizar em microtúbulos. Mitose é acreditada ser impedida em metáfase com morte de célula seguindo. Exemplos de alcalóides vinca incluem, mas não são limitados a, vinblastina, vincristina, e vinorelbina.

Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, é comercialmente disponível como VELBAN como uma solução injetável. Embora ele tenha possível indicação como uma tera- pia de segunda linha de vários tumores sólidos, ele é primariamente indicado no tratamento de câncer de testículo e vários Iinfomas incluindo mal de Hodgkin; e Iinfomas histiocíticos e linfocíticos. Mielosupressão é o efeito colateral Iimitante de dose de vinblastina.

Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, é comercialmente disponível como ONCOVIN como uma solução injetável. Vincristina é indicado para o tratamento de Ieucemi- as agudas e também encontrou uso em regimes de tratamento para Iinfomas malignos de Hodgkin e não-Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais co- muns de vincristina e em uma menor extensão ocorrem efeitos demueosite gastrointestinal e mielosupressão.

Vinorelbina, 3',4'-dideidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-diidroxi butanodioato (1:2) (sal)], comercialmente disponivel como uma solu^ao injetevel de tartarato de vinorelbina (NAVELBINE), e um alcaloide vinca semi-sintetico. Vinorelbina e indicado como um agnete simples ou em combinagao com outros agentes quimioterapeuticos, como cisplatina, no tratamento de varios tumores solidos, particularmente canceres de pulmao de celula nao-pequena, de mama avangado, e de prostata refratario a hormonio. Mielosupres- sao e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de vinorelbina.

Complexos de coordenagao de platina sao agentes anti-cancer especificos nao- fase, que sao interativos com ADN. Os complexos de platina entram em celulas de tumor, sofrem aquation e formam reticulag5es intra- e inter-fita com ADN causando efeitos biologi- cos adversos para ο tumor. Exemplos de complexos de coordena?ao de platina incluem, mas nao sao Iimitados a, cisplatina e carboplatina.

Cisplatina, cis-diamino dicloro platina, e comercialmente disponivel como PLATINOL como uma solu^ao injetavel. Cisplatina e primariamente indicada no tratamento de cancer de ovario e de testiculo metastatico e cancer de bexiga avangado. Os efeitos co- laterals Iimitantes de dose primarios de cisplatina sao nefrotoxidez, que pode ser controlada por hidratagao e diurese, e ototoxidez.

Carboplatina, platina, diamina[1,1-ciclo butano dicarboxilato(2-)-0,0'], e comercial- mente disponivel como PARAPLATIN como uma solugao injetavel. Carboplatina e primaria- mente indicado como tratamento de primeira e segunda Iinha de carcinoma de ovario avan- ^ado. Supressao de medula ossea e a toxidez Iimitante de dose de carboplatina.

Agentes alquilantes sao agentes especificos anti-cancer nao-fase e fortes eletrofi- los. Tipicamente, agentes alquilantes formam Iigagoes covalentes, atraves de alquilagao, para ADN atraves de metades nucleofilicas da molecula de ADN tal como grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila e imidazol. Tal alquila^So interrompe fungao de acido nucleico conduzindo a morte de celula. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas nao sao Iimitados a, mostardas nitrogenio como ciclo fosfamida, melfalam, e clorambucil; sulfo- nates de alquila como busulfam; nitroso ureias como carmustina; e triazenos como dacarba- zina.

Ciclo fosfamida, 2-oxido mono.idra.to de 2-[bis(2-cloro etil) amino] tetraidro-2H-1,3,2- oxazafosforina, e comercialmente disponivel como uma solu^ao injetavel ou comprimidos como CYTOXAN. Ciclo fosfamida e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agentes quimioterapeuticos, no tratamento de Iinfomas malignos, mieloma miilti- plo, e leucemias. Alopecia, nausea, vomito e Ieucopenia sao os efeitos colaterais mais co- muns Iimitantes de dose de ciclo fosfamida. Melfalan, 4-[bis(2-cloro etil) amino]-L-fenil alanina, e comercialmente disponivel co-

mo uma solugao injetavel ou comprimidos como ALKERAN. Melfalan e indicado para ο tra-

tamento paliativo de mieloma mCiltiplo e carcinoma epitelial nao-ressecavel do ovario. Su- pressao de medula ossea e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de melfalan. Clorambucil, acido 4-[bis-(2-cloro etil) amino] benzeno butanoico, e comercialmente disponivel como comprimidos LEUKERAN. Clorambucil e indicado para ο tratamento paliati- vo de Ieucemia Iinfatica cronica, e Iinfomas malignos como linfosarcoma, Iinfoma folicular gigante, e mal de Hodgkin. Supressao de medula ossea e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de clorambucil.

Busulfan, dimetano suIfonato de 1,4-butanodiol, e comercialmente disponivel como comprimidos MYLERAN. Busulfan e indicado para ο tratamento paliativo de Ieucemia mielo- genosa cronica. Supressao de medula ossea e ο efeito colateral Iimitante de dose mais co- mum de busulfan.

Carmustina, 1 ’3-[bis(2-cloro etil)-1-nitroso ureia, e comercialmente disponivel como frascos simples de material Iiofilizado como BICNU. Carmustina e indicado para ο tratamen- to paliativo como um agente simples ou em combinagao com outros agentes para turn ο res de cerebro, mieloma miiltiplo, mal de Hodgkin, e Iinfomas nao-Hodgkin. Mielosupressao re- tardada e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de carmustina.

Dacarbazina1 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, e comercialmente disponivel como frascos simples de material como DTIC-Dome. Dacarbazina e e indicado para ο tratamento de melanoma maligno metastatic。e em combinagao com outros agentes para ο tratamento de segunda Iinha de mal de Hodgkin. Nausea, vomito, e anorexia sao os efeitos colaterais Iimitantes de dose mais comuns de dacarbazina.

Antibioticos anti-neoplasticos sao agentes especificos nao-fase, que se Iigam ou in- tercalam com ADN■ Tipicamente1 tal a^ao results em estaveis complexos de ADN ou ruptura de fita, ο que interrompe fungao comum dos acidos nucleicos conduzindo a morte de celula. Exemplos de agentes antibioticos anti-neoplasticos incluem, mas nao sao Iimitados a, acti- nomicinas, como dactinomicina, antrociclinas como daunorubicina e doxorubicina; e bleomi- cinas.

Dactinomicina, tambem conhecido como Actinomicina D, e comercialmente dispo- nivel em forma injetavel como COSMEGEN. Dactinomicina e indicado para ο tratamento de tumor de Wilm e rabdomiosarcoma. Nausea, vomito, e anorexia sao os efeitos colaterais Iimitantes de dose mais comuns de dactinomicina.

Daunorubicina, cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2’3’6-trideoxi-a-L-lixo- hexopiranosil) oxi]-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidroxi-1 -metoxi-5,12-naftacenodiona, e comer- cialmente disponivel como uma forma Iipossomica injetavel como DAUNOXOME ou como um injetavel como CERUBIDINA. Daunorubicina e indicado para indu^ao de remissao no tratamento de Ieucemia nao-linfocitica aguda e sarcoma de Kaposi associado com HIV a- vangado. Mielosupressao e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de daunorubici- Doxorubicina, cloridrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo- hexopiranosil) oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidroxi-1 -metoxi5,12-naftaenodiona, e comercialmente disponivel como uma forma injetavel como RUBEX ou ADRIAMYCINA RDF. Doxorubicina e primariamente indicado para ο tratamento de Ieucemia IinfobIistica a- guda e Ieucemia mieloblastica aguda, mas tambem e um componente util no tratamento de alguns tumores solidos e linfomas. Mileosupressao e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de doxorubicina.

Bleomicina1 uma mistura de antibioticos glicopeptideos citotoxicos isolados de uma Iinhagem de Streptomyces verticillus, e comercialmente disponivel como BLENOXANE. Ble- omicina e indicada como um tratamento paliativo, como um agente simples ou em combina- ?ao com οutros agentes, de carcinoma de celula escamosa, linfomas, e carcinomas testicu- lares. Toxidez cutanea e pulmonar sao os efeitos colaterais Iimitantes de dose mais comuns de bleomicina.

Inibidores de topoisomerase Il incluem, mas nao sao limitados, epipodofilotoxinas.

Epipodofilotoxinas sao agentes anti-neoplasticos especificos de fase derivados da planta mandrake. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam celulas nas fases S e G2 do ciclo de celula atraves de formagao de um complexo ternario com topoisomerase Il e ADN causa ruptura de fita de ADN. A ruptura de fita se acumula e segue-se morte de celula. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas nao sao limitados a, etoposida e teniposida.

Etoposida1 4’-demetil epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-p-D-glicopiranosideo], e comercialmente disponivel como uma solugao injetavel ou c'psulas como VePESID e e co- mumente conhecido como VP-16. Etoposida e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimioterapia no tratamento de canceres de pulmao de celula nao-pequena e testicular. Mielosupressao e ο efeito colateral mais comum de etopo- sida. A incidencia de Ieucopenia tende a ser mais severa que trombocitopenia.

Teniposida, 4’-demetil epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-D- glicopiranosideo], e comercialmente disponivel como uma solugao injetavel como VUMON e e comumente conhecido como VM-26. Teniposida e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimraterapia no tratamento de Ieucemia aguda em criangs. Mielosupressao e ο efeito colateral Iimitante de dose mais comum de teniposida. Teniposida pode induzir ambas, Ieucopenia e trombocitopenia.

Agentes neoplasticos antimetabolite sao agentes anti-neoplasticos especificos de fase que atuam na fase S (sintese de ADN) do ciclo de fase atraves de inibigao de sintese de ADN ou atraves de inibigao de sintese de base purina ou pirimidina e pelo que Iimitando sintese de ADN. Consequentemente1 fase S nao procede e segue-se morte de celula. E- xemplos de agentes anti-neoplasticos antimetabolito incluem, mas nao sao limitados a, fliior uracila, metotrexato, citarabina, mercapto purina, tioguanina, e gencitabina. 5-fliior uracil, 5-fliior-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, e comercialmente disponivel co- mo ίΙύοΓ uracila. Administragao de 5-fliior uracila conduz a inibigao de sintese de timidilato e e tambem incorporado em ambos ARN e ADN. O resultado tipicamente e morte de celula. 5- fluor uracila e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimioterapia no tratamento de carcinomas da mama, colon, reto, estomago e pancreas. Mielosupressao e mucosite sao efeitos colaterais Iimitantes de dose de 5-flCior uracila. Ou- tros analogos de flCior pirimidina incluem 5-fliior desoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5-fliior desoxiuridina.

Citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, e comercialmente disponivel como CYTOSAR-U e e comumente conhecido como Ara-C. E acreditado que citarabina exibe especificidade de fase de celula em fase-S atraves de inibigao de elongagao de cadeia de ADN atraves de incorporagao terminal de citarabina na cadeia de ADN cres- cendo. Citarabina e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agen- tes de quimioterapia no tratamento de Ieucemia aguda. Outros analogos de citidiria incluem 5-azacitidina e 2',2'-difliior desoxi citidina (gencitabina). Citarabina induz leucopenia, trom- bocitopenia, e mucosite.

Mercapto purina, monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, e comercialmente dis- ponivel como PURINETHOL. Mercapto purina exibe especificidade de fase de celula em fase-S atraves de inibigao de sintese de ADN atraves de um mecanismo ainda nao especifi- cado. Mercapto purina e indicada como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimioterapia no tratamento de Ieucemia aguda. Mielosupressao e mucosite gastrointestinal sao efeitos colaterais esperados de mercapto purina em altas doses. Um analogo de mercapto purina Citil e azatioprina.

Tioguanina, 2-amino-1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, e comercialmente disponivel co- mo TABLOID. Tioguanina exibe especificidade de fase de celula em fase-S atraves de inibi- gao de sintese de ADN atraves de um mecanismo ainda nao especificado. Tioguanina e indicada como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimioterapia no tratamento de Ieucemia aguda. Mielosupressao, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia sao os efeitos colaterais Iimitantes de dose mais comuns de administragao de tio- guanina. Entretanto1 efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem e podem ser Iimitantes de dose. Outros analogos de purina incluem pentostatina, eritro hidroxi nonil adenina, fosfato de fludarabina e cladribina.

Gencitabina, monocloridrato de 2'-desoxi-2',2'-difliJor citidina (isomero beta), e co- mercialmente disponivel como GEMZAR. Gencitabina exibe especificidade de fase de celula em fase-S e atraves de bloqueio de progressao de celulas atraves de Iimite G1/S. Gencita- bina e indicada em combinagao com cisplatina no tratamento de cancer de pulmao de celula nao-pequena avangado e sozinho no tratamento de cancer pancreatico Iocalmente avanga- do. Mielosupressao, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, sao os efeitos colate- rais Iimitantes de dose mais comuns de administra?ao de gencitabina.

Metotrexato, acido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] meti lamino] benzoil]-L- glutamico, e comercialmente disponivel como sodio metotrexato. Metotrexato exibe efeitos de fase de celula especificamente na fase-S atraves de inibi^ao de sintese, reparo e/ou re- plicagao de ADN atraves de inibigao de acido diidrofolico redutase que e requerida para sin- tese de nucleotideos purina e timidilato. Metotrexato e indicado como um agente simples ou em combinagao com outros agentes de quimioterapia no tratamento de coriocarcinoma, Ieu- cemia meningeal, Iinfoma nao-Hodgkin, e carcinomas da mama, cabega, pesco^o, ovario e bexiga. Mielosupressao (leucopenia, trombocitopenia e anemia) e mucosite sao efeitos cola- terais esperados de administra^ao de metotrexato.

Camptotecinas, incluindo, camptotecina e derivados de camptotecina sao disponi- veis ou sob desenvolvimento como inibidores de Topoisomerase I. Atividade citotoxica de camptotecinas e acreditada estar relacionada a sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas nao sao Iimitados a irinotecan, topotecan, e as varias formas oticas de 7-(4-metil piperazino emtileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descritas abaixo.

Irinotecan HCI1 cloridrato de (4S)-4,11 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino piperidino) carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7] indolizino[1,2-b]quinolino-3,14-(4H,12H)-diona, e comercial- mente disponivel como a solugao injetavel CAMPTOSAR.

Irinotecan e um derivado de camptotecina que se liga, junto com seu metabolito ati- vo SN-38, ao complex。topoisomerase I 一 ADN. E acreditado que citotoxidez ocorre como um resultado de irreparavel rupturas de fita dupla causadas por intera^ao do complexo ter- nario topoisomerase I : ADN : irinotecan ou SN-38 com enzimas de replicagao. Irinotecan e indicado para tratamento de cancer metastatico do colon ou reto. Os efeitos colaterais Iimi- tantes de dose de irinotecan HCI sao mielosupressao, incluindo neutropenia, e efeitos Gl, incluindo diarreia.

Topotecan HCI1 monocloridrato de (S)-10-[(dimetil amino) metil]-4-etil-4,9-diidroxi- 1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,14-(4H, 12H)-diona, e comercialmente dispo- nivel como a solugao injetavel HYCAMTIN. Topotecan e um derivado de camptotecina que se Iiga ao complexo topoisomerase I - ADN e evita religagao de rupturas de fitas simples causadas por topoisomerase I em resposta a deformagao de torsao da molecula de ADN. Topotecan e indicdo para tratamento de segunda Iinha de carcinoma metastatico do ovario e cancer de pulmao de celula pequena. O efeito colateral Iimitante de dose de topotecan HCI e mielosupressao, principalmente neutropenia.

Tqmbem de interesse e ο derivado de camptotecina de formula A seguinte, atual- mente sob desenvolvimento, incluindo a forma de mistura racemica (R,S) assim como os enantiomeros R e S:

广Z \剩e

Ά Zi ί 、

r'-0、,-Wr,\ ,ο

L。j、.人上./1 A

° n m

Me ° O

conhecido pelo nome quimico "7-(4-metil piperazino metileno)-10,11 -etilenodioxi- 20(R,S)-camptotecina (mistura racemica) ou "7-(4-metil piperazino metileno)-10,11- etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiomero R) ou "7-(4-metil piperazino metileno)-10,11- etilenodiox卜20(S)-camptotecina" (enantiomero-S). Tal composto assim como compostos relacionados sao descritos, incluindo processos de fabricagao, nas patentee US 6 063 923; 342 947; 5 559 235; 5 491 237 e pedido de patente US pedente 08/977 217 depositado em 24 de novembro de 1997.

Hormonios e analogos hormonais sao compostos Citeis para tratamento de cance- res nos quais ha uma relagao entre ο hormonio(s) e crescimento e/ou faIta de crescimento do cancer. Exemplos de hormonios e analogos hormonais Citeis em tratamento de cancer incluem, mas nao sao Iimitados a, adrenocorticoides como prednisona e prednisolona que sao Citeis no tratamento de Iinfoma maligno e Ieucemia aguda em criangas; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como anastrazol, Ietrazol, vorazol, e exemestane Oteis no tratamento de carcinoma adrrenocortical e carcinoma de mama dependente de hormonio contendo receptores de estrogenic»; progestrinas como acetato de megestrol Citil no trata- mento de cancer de mama dependente de hormonio e carcinoma endometrial; estrogenics, androgenics, e anti-androgenios como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de cipro- terona e 5a-redutases como finasterida e dutasterida, Citeis no tratamento de carcinoma prostatico e hipertrofia prostatica benigna; anti-estrogenios tais como tamoxifeno, toremife- no, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, assim como moduladores de receptor de estrogenic» seletivos (SERMS) tais como aqueles descritos nas patentes US 5 681 835, 5 877 219 e 6 207 716, Liteis no tratamento de carcinoma de mama dependente de hormonio e outros can- ceres suscetiveis; e hormonio de Iiberagao de gonadotropina (GnRH) e seus analogos que estimulam a Iiberagao de hormonio Iuteinizante (LH) e/ou hormonio de estimulagao de folicu- Io (FSH) para ο tratamento de carcinoma prostatico, por exemplo, agonistase e antagonistas de LHRH como acetato de goserelina e luprolida.

Inibidores de caminho de transdu^ao de sinal sao aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo quimico que evoca uma mudanga intracelular. Como aqui usada, esta mudanga e prolifera^ao ou diferenciagao de celula. Inibidores de transdugao de sinal Oteis na presente invengao incluem inibidores de receptor tirosina cinases, nao-receptor de tirosina cinases, bloqueadores de dominio SH2/SH3, serina / treonina cinases, fosfatidil ino- sitol-3-cinases, sinalizagao mio-inositol, e oncogenes Ras.

Varias proteinas tirosina cinase catalisam a fosforilagao de especificos residuos ti- rosila em varias proteinas envolvidas na regulagao de crescimento de celula. Tais proteinas tirosina cinases podem ser amplamente classificadas como cinase receptoras ou nao- receptoras.

Tirosina cinases receptoras sao proteinas transmembrana tendo um dominio de Ii- gagao de Iigante extracelular, um dominio transmembrana, e um dominio tirosina cinase. Tirosina cinases receptoras estao envolvidas na regulagao de crescimento de celula e sao genericamente chamadas receptores de fator de crescimento. Impropria ou descontrolada ativagao de muitas destas cinases, isto e, aberrante atividade de receptor de fator de cres- cimento cinase, por exemplo, atraves de superexpressao ou mutagao, foi mostrado resultar em descontrolado crescimento de celula. Da mesma maneira, a aberrante atividade de tais cinases foi Iigada a crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores de tais cinases podem prover processos de tratamento de cancer. Receptores de fator de cresci- mento incluem, por exemplo, receptor de fator de crescimento epidermico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFr)1 erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina cinase com dominios de homologia de fator de crescimento epidermico e semelhante a imunoglobulina (TIE-2), receptor de fator-l de crescimento de insulina (IGFI)1 fator de estimulagao de colonia de macrofago (cfms), BTK1 ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF)1 receptores de Trk (TrkA, TrkB1 e TrkC), receptores de efrina (eph), e ο protooncogene RET. Varios inibidores de receptores de crescimento estao sob desenvolvimento e incluem antagonistas de Iigan- tes, anticorpos, inibidores de tirosina cinase e oligonucleotideos anti-sentido. Receptores de fator de crescimento e agentes que inibem fungao de receptor de fator de crescimento sao descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol. 2, No. 2 fevereiro de 1997; e Lofts, F. J. et al„ "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London.

Tirosina cinases, que nao sao cinases receptoras de fator de crescimento sao cha- madas tirosina cinases nao-receptoras. Tirosina cinases nao-receptoras para uso na presen- te invengao, que sao aIvos ou potenciais alvos de drogas anti-cancer, incluem cSrc, Lck1 Fyn1 Yes, Jak1 cAbl, FAK (cinase de adesao focal), tirosina cinase Brutons, e Bcr-Abl. Tais cinases nao-receptoras e agentes que inibem fun^ao de tirosina cinase nao-receptora sao descritos em Sinh1 S. e Corey, S.J. (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Resear-

ch 8(5):465-80; e Bolen, J.B., Brugge, J.S. (1997) Annual review of immunology. 15:371-404. Bloqueadores de dominio SH2/SH3 sao agentes que interrompem Iigagao de domi- niOo SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteinas adaptadoras incluindo, subu- nidade p85 de PI3-K, cinases de familia Src1 moleculas adaptadoras (She, Crk1 Nck1 Grb2) e Ras-GAP. Dominios SH2/SH3 como aIvos para drogas anti - cancer sao discutidos em Smi- thgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

Inibidores de serina / treonina cinases incluindo bloqueadores de cascata de MAP cinase que incluem bloqueadores de Raf cinases (rafk), cinase regulada extracelular ou mi- togeno (MEKs)1 e cinases reguladas extracelular (ERKs); e bloqueadores de membro de famili C de proteina cinase incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). Familia IkB cinase (IKKa, IKKb), cinase familia PKB1 membros de familia cinase akt, e cinases receptoras de TGF beta. Tais serina / treonina cinases e seus inibido- res sao descritas em Yamamoto, T., Taya1 S. Kaibuchi, K. (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803; Brodt, P., Samani, Α., e Navab, R. (2000), Biochemical Phrmacology1 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer surveys. 27:41-64; Philip, P.A., e Harris, A丄.(1995), cancer Treatment and Research. 78:3-27，Lackey, K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente US 6 268 391; e Martinez- lacaci, L., et al., Int. J. cancer (2000), 88(1), 44-52.

Inibidores de membros da familia de fosfatidil inositol-3 cinase incluindo bloqueado- res de PI3-cinase, ATM, AND-PK1 e Ku tambem podem ser Citeis na presente inven^ao. Tais cinases sao discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412- 8; Canman1 C.E., Lim1 D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8; e Zhong1 H, et al·, Can- cer res., (2000) 60(6), 1541-1545.

Tambem de interesse na presente invengao sao inibidores de sinalizagao Myo- inositol como bloqueadores de fosfolipase C e analogos de mioinositol. Tais inibidores de sinal sao descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for cancer Chemotherapy ed.’ Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London.

Um outro grupo de inibidores de caminho de transdugao de sinal sao inibidores de oncogene Ras. Tais inibidores incluem inibidores de famesil transferase, geranil - geranil transferase, e CAAX proteases assim como oligonucleotideos anti-sentido, ribozimas e imu- noterapia. Tais inibidores foram mostrados bloquearem ativagao ras em celulas contendo ras mutante tipo selvagem, pelo que atuando como agentes antiproliferagao. Inibigao de oncogene Ras e discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; e BioChim Biophys.Acta, (1989) 1423(3):19-30.

Como mencionado acima, antagonistas de anticorpos para IigagSo de Iigante cinase

receptora tambem podem servir como inibidores de transdugao de sinal. Este grupo de inib卜 dores de caminho de transdugao de sinal inclui ο uso de anticorpos humanizados para ο dominio de Iigagao de Iigante extracelular de tirosina cinases receptoras. Por exemplo, anti- corpo especifico EGFR Imclone C225 (ver Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Ver., (2000), 26(4), 269-286); anticorpo Herceptina erbB2 (ver, Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kniases1 Breast cancer Res., 2000 2(3), 176-183); e anticorpo especifico VEGFR2 2CB (ver, Brekken1 R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal antibody anti-VEGF monoclonal blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Inibidores de angiogenese de cinase nao-receptora tambem podem ser Citeis na presente inven^ao. Inibidores de angiogenese relacionados a VEGFR e TIE 2 sao discutidos acima com relagao a inibidores de transdugao de sinal (ambos receptores sao tirosina cina- ses receptoras). Angiogenese em geral esta Iigada a sinalizag:ao erbB2/EGFR uma vez que inibidores de erb.B2 e EGFR foram mostrados inibirem angiogenese, primariamente expres- sao de VEGF. Da mesma maneira, inibidores de tirosina cinase nao-receptora podem ser usados em combinagao com os compostos da presente invengao. Por exemplo, anticorpos anti-VEGF, que nao reconhecem VEGFR (a tirosina cinase receptora), mas se Iigam ao Ii- gante; inibidores de molecula pequena de integrina (alfavbeta3) que inibirao angiogenese; endostatina e angiostatina (nao-RTK) tambem podem provar utilidade em combinagao com os compostos mostrados. (Ver Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schrei- ber AB, Winkler ME, e Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), On- cogene 19:3460-3469).

Agentes usados em regimes imunoterapeuticos tambem podem ser Oteis em com- binagao com os compostos de formula (I). Existem numerosas estrategias imunologicas pa- ra geragao de uma resposta imune. Estas estrategias estao genericamente no dominio de vacinagdes de tumor. A eficacia de abordagens imunologicas pode ser grandemente aper- feigoada atraves de inibirao combinada de caminhos de sinalizagao usando um inibidor de molecula pequena. Discussao da abordagem de vacina imunologica / tumor contra erbB2/EGFR e encontrada em Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; e Chen Y, Hu D, Bing DJ, Robbins J, e Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58:1965-1971. Agentes usados em regimes pro-apoptoticos (por exemplo, oligonucleotideos anti-

sentido bcl-2) tambem podem ser usados na combinagao da presente invengao. Membros da familia Bcl-2 de proteinas bloqueiam apoptose. Regula^ao ascendente de bcl-2 por isso tern sido Iigada a quimio - resistencia. Estudos mostraram que ο fator de crescimento epi- dermico (EGF) estimula membros anti-apoptoticos da familia bcl-2 (isto e, mcl-1). Por isso, estrategias pretendidas para regular descendentemente a expressao de bcl-2 em tumores demonstraram beneficio clinico e estao agora em experimentos de Fase ll/lll, por exemplo,

oligonucleotideo anti-sentido bcl-2 G3139 de Genta. Tais estrategias pro-apoptoticas usando a estrategia de oligonucleotideo para bcl-2 sao discutidas em Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823; e Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. $:71-79.

Inibidores de sinaIizagao de ciclo de celula inibem moleculas envolvidas no controle do ciclo de celula. Uma familia de proteinas cinases chamada cinases dependentes de cicli- na (CDKs) e sua interagao com uma familia de proteinas chamadas ciclinas controla pro- gressao atraves de ciclo de celula eucariotica. A ativa^ao e inativagio coordenadas de dife- rentes complexos de ciclina / CDK e necessaria para progressao normal atraves de ciclo de celula. Varios inibidores de sinalizagao de ciclo de celula estao sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de cinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4, e CDK6 e inibidores para as mesmas sao descritos em, por exemplo, Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.

Em uma realizagao, ο processo de tratamento de cancer da inven^ao reivindicada inclui a co-administra?ao de um composto de Formula (I) e/ou um seu sal.hidrato, solvato ou pro-droga farmaceuticamente aceitavel e pelo menos um agente anti-neoplastico, tal como um selecionado do grupo consistindo em agentes anti - microtiibulos, complexos de coor- denagao de platina, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabolites, inibidores de topoisomerase I, hormonios e analogos hormonais, inibidores de caminho de transdugao de sinal, inibidores de angiogenese de tirosina cinase nao- receptora, agentes imunoterapeuticos, agentes pro-apototicos, e inibidores de sinalizagao de ciclo de celula.

A presente invengao refere-se ao uso de agonistas de receptor de TPO nao- peptideos no tratamento de sindromes pre-cancerosas em mamiferos, incluindo humanos.

A presente invengao refere-se ao uso de agonistas de receptor de TPO nao- peptideos no tratamento de cancer em mamiferos, incluindo humanos.

TPO e conhecida ter varios efeitos incluindo efeitos anti-apoptoticos / sobrevivencia sob re megacariocitos, plaquetas e celulas tronco, e efeitos proliferativos sobre celulas tronco e celulas megacariociticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000，37, 41-9). Estas ati- vidades de TPO aumentam efetivamente ο nijmero de celulas tronco e progenitoras de mo- do que existem efeitos sinergisticos quando TPO e usada em conjun^ao com outras citoci- nas que induzem diferenciagao.

Os agonistas de receptor de TPO nao-peptideos da presente invengao tambem sao uiteis em atuagao sobre celulas para sobrevivencia e/ou proliferagao em conjungao com ou- tros agentes conhecidos atuarem sobre celulas para sobrevivencia e/ou proliferagao. Tais outros agentes incluem, mas nao sao Iimitados a: G-CSF1 GM-CSF1 TPO1 M-CSF1 EPO1 Gro-beta, IL-11, SCF1 Iigante FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietina1 NESP1 SD-o01, ou IL-5 ou um derivado biologicamente ativo de qualquer um dos agentes mencionados anteri- ormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al·, Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteoferrina (Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology, 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa Τ·, et al., Int. J. Immunopharm. 1996, 18 103-112) e outras moleculas identifica- das como tendo propriedades anti-apoptoticas, de sobrevivencia ou proliferativas para celu- Ias tronco, celulas progenitoras, ou outras celulas expressando receptores de TPO.

Aqueles versados na tecnica podem determinar facilmente atraves de processos conhecidos se um composto e um agonista de receptor de TPO nao-peptideo e assim inclu- ido dentro do escopo da presente invengao. Por exemplo, os seguintes ensaios podem ser empregados:

Ensaio Luciferase

Compostos sao testados para potencia como agonistas do receptor de TPO em um ensaio Luciferase como descrito em Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23:3283-3289 (1995) e Seidel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92:3041-3045 (1995) atraves de substitui- ?ao de uma Iinha de celulas BaF3 responsiva a TPO (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992，89, 5640-5644) para as celulas HepG2 ali utilizadas. As celulas BaF3 murinas expres- sam receptores TPO e ajustam de perto ο padrao de ativa^ao STAT (transdutores de sinal e ativadores de transcrigao) observado em celulas de medula ossea murinas e humanas.

Ensaio de Proliferacao

Compostos sao testados em um ensaio de proliferagao in vitro usando a Iinha de celulas UT7TP0 humanas. Celulas LHTTPO sao uma Iinha de celulas megacarioblasticas humanas que expressam Tpo-R, cuja sobrevivencia e crescimento sao dependentes da pre- senga de TPO (Komatsu et al. Blood 1996, 87, 4552).

Ensaio de Diferenciacao

Compostos sao testados para sua habilidade na estimulagao de maturagao de ma- gacariocitos de celulas de medula ossea humana. Neste ensaio, celulas progenitoras CD34+ humanas purificadas sao incubadas em cuItura Iiquida com compostos testes por 10 dias e ο niimero de celulas expressando a glicoproteina de transmembrana CD41 (gpllb), um ma- rador megacariocitico, e entao medido por citometria de fluxo (ver Cwirla, S.E. et al. Scien- ce, 1997, 276, 1696).

Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invengaosao uteis como agonistas de receptor de TPO nao-peptideos em humanos, em necessidade dos mesmos.

A habilidade de agonistas de receptor de TPO nao-peptideos para tratar cancer e demonstrada pela atividade nos seguintes ensaios.

Ensaio de Proliferacao de Cancer

Placas de cuItura de tecido de microtitulagao de 96 cavidades de fundo piano (Cos- tar, Cambridge, MA) foram usadas para ο ensaio. Cultures foram realizadas em replicas de 4 cavidades; cada cavidade conteve 1x104 celulas. Seis concentra^aes de Composto A (va- riando de 40 Mg/mL a 100 ng/mL) foram testadas na ausencia e presenga de 10 ng/mL de G- CSF, 100 ng/mL de TPO ou 5 U/mL de EPO. Celulas tambem foram testadas em meio sozi- nho, G-CSF sozinho, TPO sozinho ou EPO sozinha para estabelecer 100% de valores con- troles. O volume final em cada cavidade foi de 200 pL. Placas foram colocadas em uma in- cubadora com 5% de CO2 umidificada a 37°C por 3 dias. Proliferagao foi medida pela toma- da de timidina tritiada (3H-TdR) atraves de pulsa^ao de cavidades com 1 pCi de 3H-TdR pe- Ias 18 horas finais de incuba^ao, colhendo a placa sobre um coletor de celulas Brandel de 96-cavidades (Gaithersburg, MD) e medindo radioatividade sobre as esteiras de filtro em um contador de cintila^ao Wallac 1450 Microbeta TriLux (Turku, Finland). O efeito de Composto A foi determinado por comparagao de resultados de celulas tratadas com composto teste com celulas controles (100% de controle).

Linha de celulas Descrigao Composto A IC50 (Mg/mL) CCRF-CEM Leucemia de celula T Iinfoblastica 0,74 K562 Leucemia mielogenosa cr6nica 1,80 MOLT-4 Leucemia de celula T Iinfoblastica aguda 0,56 RPMI-8226 Plasmacitoma 5,90 SR Leucemia de celula grande imunoblastica 0,77

Ver figures 1 a 5

Ativacao de Akt em plaguetas humanas tratadas com TPO ou Composto A Plaquetas humanas Iavadas a partir de voluntarios saudaveis foram tratadas com veiculo (V) [0,33% DMSO]. 100 ng/mL TPO [trombopoietina humana recombinante obtida de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA, ou SB (SB = Composto A em Mancha 1) (10 mM) por 15 minutos sozinho, ou 13 minutos sozinho seguido por 2 minutos com ADP 1 mM (+ADP). Extratos de proteina foram sondados para ativagao de Akt (Ser473). Resultados sao representativos de 3 experimentos individuals. 20. Composto A foi comparado a TPO em plaq.ue.ta.s. humanas atraves de exame de um

caminho de transdugao de sinal conhecido ser ativado atraves de estimulagao de TPOR [receptor de TPO]; especificamente, ativagao de caminho Pi3K/Akt [Chen, J., et al., Blood, 86，4054-4062 (1995); Kojima, H., et al., Thrombosis & Haemostassis, 74, 1541-1545 (1995); Ezumi, Y., et al., FEBS Letters, 374, 48-52 (1995)]. Tratamento de preparag5es de plaquetas Iavadas com TPO (Mancha 1) resultou em significante ativa^ao de Akt1 como de- monstrado atraves de uso de anticorpos especificos - fosforilagao direcionados contra Akt. Entretanto, nenhuma ativagao foi observada quando Composto A foi usado (chamado SB em Mancha 1 )· Em adigao, pre-incuba^ao com TPO resultou no significante aperfeigoamen- Compost。A (pg/mL)

Ensaios de proliferacao de Iinha de celulas de tumor solido

Metodologia glo de titulo de celulas:

Celulas em fase log de crescimento foram semeadas em uma placa de 96 cavida- des em 2500 celulas / cavidade em 50 uL de meio e incubadas a 37°C, 5% de CO2 por toda

to de ativagao de Akt em combinagao com ADP (1 μΜ) comparado a TPO ou ADP sozinhos (nenhuma ativagao observada). Ainda1 ativagao aperfeigoada foi observada quando plaque- tas foram incubadas com Composto A antes de adicao de ADP.

Estes resultados indicam que estimulagao de TPOR pelo agonista.de .receptor de TPO nao-peptideo, Composto A, nao resulta em fosforilagao de Akt1 onde estimulagao por TPO resulta em fosforila^ao de Akt. Devido atividade de Akt estar implicada em certos can- ceres, estes resultados provem uma possivel explicagao para a atividade anti-cancer de agonista de receptor de TPO nao-peptideo generica e especificamente Composto A. Mancha 1

+ADP

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Ensaio de cancer de fiaado

HepG2 e uma Iinha de celulas de carcinoma hepatocelular humana. Determinagoes de celula ativa foram realizadas sobre celulas HepG2 atraves de revestimento de 2x104 celulas / mL em placas de 96 cavidades em meio de cultura contendo FBS 10% e incubando por toda noite em 5% CO2 a 37°C. Celulas foram entao tratadas com Composto Aem O, 0,1, 0,4,1, 4,10, 40 Mg/mL e incubadas por 72 horas. Proliferagao de celulas foi medida usando ο reagente Cell- Titer Glo (Promega) de acordo com ο protocolo do fabricante. Os dados sao media de n=4 cavi- dades reportados como a porcentagem do controle (O pg/mL de Compost。A).

Composto A induziu uma diminuigao no ntimero de celulas viaveis com uma IC50 de aproximadamente 6 ug/mL. 0..

Oooqoooo

^ ^ 8 & 4 2

3loi=u8op Ea>o)isu ① §CL noite. Composto A foi diluido em meio e adicionado em 0,1, 0,4, 1,4, 10 e 40 ug/mL. Se- guindo uma incuba?ao de 72 horas a 37°C, 5% de CO2, ο ensaio de viabilidade de celula Iuminescente CeIITiter-GIo (ProMega Gorp.,) foi realizado de acordo com as instruc5es do fabricante. Em resumo, seguindo^uma incubacao em temperatura ambiente por 30 minutos, 100 uL de reagente CELLTiter Glo foram adicionados a cada cavidade e misturados por 2 minutos. Luminescencia foi anotada seguindo uma incubagao em temperatura ambiente por minutos usando um contador de Iuminescencia PerkinEImer Microbeta. IC50 foi determi- nada por EXCeI Fit 4.2.1.0 efeito de Composto A e indicado na tabela abaixo.

Linha de celulas Tipo de celula IC50 (ug/mL) Formato de ensaio Na-H23 NSCLC 13,9 CeIITiter Glo HOP-92 NSCLC 13,5 Cell Titer Glo EKVX NSCLC 12,7 Cell Titer Glo Na-H226 NSCLC 11,0 Cell Titer Glo HOP-62 NSCLC 10,6 Cell Titer Glo A549 NSCLC 9,10 Cell Titer Glo NCI-H322M NSCLC 8,30 Cell Titer Glo NCI-H522 NSCLC 5,90 Cell Titer Glo NCI-H460 NSCLC 5,70 Cell Titer Glo HepG2 Carcinoma hepatocelular 5,61 Cell Titer Glo

Referencias descrevendo metodologia de Cell Titer Glo incluem ο seguinte: Zhelev et al., Cancer Chemother Pharmacol 2004: 53:267-275; McCabe1 et al. (2006) cancer Res. 66, 8109-8115; e Gauduchon1 et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11, 2345-2354.

Muitos tratamentos atuais para cancer e sindromes pre-cancerosas sao toxicos pa- ra ο paciente e/ou sao conhecidos dispararem eventos adversos que requerem que ο paci- ente interrompa periodicamente ο tratamento de modo a recuperar-se dos efeitos toxicos e/ou para permitir termino de eventos adversos. Este periodo de recupera^ao tambem prove ο cancer ou sindrome pre-cancerosa a oportunidade para reestabelecimento. Uma vanta- gem dos compostos da invengao, agonistas de receptor de TPO nao-peptideo, apropriada- mente um composto selecionado do seguinte:

Acido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- 2'-hidroxi bifenil-3-carboxilico;

Acido 1 -(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxilico;

Acido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-triflOor metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hi- drazino}-2'-hidroxi bifenil-3-carboxilico;

Acido 2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indo卜3-ilideno] hidrazino} bi- fenil-4-carboxilico;

e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

e que os compostos sao considerados genericamente menos toxicos que terapias anti-cancer padrdes e sao capazes de serem administrados em uma base diaria sobre um Iongo periodo de tempo, apropriadamente por sobre tres meses, apropriadamente sobre seis meses, apropriadamente sobre nove meses, apropriadamente por um ano, pelo que provendo tratamento continuo do cancer ou sindrome pre-cancerosa. Esta vantagem no tratamento de cancer e sindromes pre-cancerosas pode ser realizada se ο agonista de re- ceptor de TPO nao-peptideo esta sendo administrado sozinho ou se um outro agente neo- plastico esta sendo coadministrado. Mesmo quando ο agente anti-neoplastico co- administrado e periodicamente interrompido, ο agonista de receptor de TPO nao-peptideo pode continuar a ser administrado de modo a prover tratamento sustentado do cancer ou sindrome pre-cancerosa.

A presente inven?§o por isso prove um processo de tratamento de cancer em um mamifero, incluindo um humano, incluindo onde ο cancer e selecionado de: cerebro (glio- mas), glioblastomas, leucemias, sindrome de Bannayan-Zonana, doenga de Cowden, doen- de Lhermitte-Duclos, mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm1 sarcoma de Ewing1 rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabe^a e pesco^o, rim, pulmao, figado, melanoma, ovariano, pancreatico, prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celula gigante de osso, tiroide, Ieucemia de celula T linfoblastica, Ieucemia mieloge门osa cronica, Ieucemia Iinfocitica cronica, Ieucemia de celula cabeluda, Ieucemia linfoblastica a- guda, Ieucemia neutrofilica croriica, Ieucemia de celula T linfoblastica aguda, plasmocitoma, Ieucemia de celula grande imunoblastica, Ieucemia de celula Mantle, Ieucemia megacario- blastica, mieloma mijltiplo, Ieucemia megacariocitica aguda, e eritroleucemia, Iinfoma malig- no, Iinfoma de Hodgkin1 Iinfoma nao-Hodgkin, Iinfoma de celula T linfoblastica, Iinfoma de Burkitt1 Iinfoma folicular, neuroblastoma, cancer de bexiga, cancer urotelial, cancer de pul- mao, cancer vulval, cancer cervical, cancer endometrial, cancer renal, mesotelioma, cancer esofageal, cancer de glandula salivar, cancer hepatocelular, cancer gastrico, cancer nasofa- ringeal, cancer bucal, cancer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e cancer testi- cular, que compreende a administragao de uma quantidade efetiva de um agonista de re- ceptor de TPO nao-peptideo a um mamifero, incluindo um humano, em sua necessidade.

A presente invengao por isso prove um processo de tratamento de sindromes pre-

cancerosas em um mamifero, incluindo um humano, onde a sindrome pre-cancerosa e sele- cionada de: neoplsia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significancia desco- nhecida (MGUS)1 sindrome mielodisplastica, anemia aplastics, Iesdes cervicais, nevi pele (pre-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) prostatica (PIN), carcinoma dutal in situ (DCIS), polipos de colon e hepatite severa ou cirrose, que compreende a administragao de uma quantidade efetiva de um agonista de re-

ceptor de TPO nao-peptideo a um mamifero, incluindo um humano, em sua necessidade.

A droga pode ser administrada a um paciente em sua necessidade atraves de qual- quer rota convencional de administragao, incluindo, mas nao Iimitado a, intravenosa, intra- muscular, oral, subcutanea, intradermica, e parenteral. Os agonistas de receptor de TPO nao-peptideos da presente invengao sao incorpo-

rados em convenientes formas de dosagem tais como capsulas, comprimidos, ou prepara- ?oes injetaveis. Carreadores farmaceuticos solidos ou Iiquidos sao empretgados. Carreado- res solidos incluem, amido, lactose, diidrato de sulfato de calcio, terra alba, sucrose, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, e acido estearico. Carreadores Iiqui- dos incluem xarope, oleo de amendoim, oleo de oliva, solugao salina e agua. Similarmente, ο carreador ou diluente pode incluir qualquer material de libera5§o prolongada, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou com uma cera. A quanti- dade de carreador solido varia amplamente mas, preferivelmente, sera de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por dose unitaria. Quando um carreador Iiquido e usado, a preparagao estara na forma de um xarope, elixir, emulsao, capsula de gelatina macia, Iiquido injetavel esteril tal como uma ampola, ou uma suspensao Iiquida aquosa ou nao-aquosa.

As prepara?5es farmaceuticas sao fabricadas seguindo tecnicas convencionais de quimica farmaceutica envolvendo mistura, granulagao e compressao, quando necessario, para formas de comprimidos, ou misturamento, preenchimento e dissolvendo os ingredien- tes, conforme apropriado, para dar os produtos orais ou parenterals desejados.

As doses dos compostos farmaceuticamente ativos em uma unidade de dosagem farmaceutica conforme descrita acima serao uma quantidade eficaz, atoxica, preferivelmente selecionada da faixa de 0,001 - 100 mg/kg do composto ativo, preferivemente 0,002 - 50 mg/kg. Quando se esta tratando um paciente humano que ne.cessi.te. de um agonista de re- ceptor de TPO de nao-peptideo, a dose selecionada e administrada preferivelmente de 1-6 vezes diariamente, oral ou parenteralmente. Formas preferidas de administragao parenteral incluem administragao topica, retal, transdermica, por injegao e continuamente por infusao. As unidades de dosagem oral para administragao humana cont§m adequadamente de 0,05 a 3.500 mg, adequadamente de 0,1 a 3.000 mg, adequadamente de 10 a 200 mg do com- posto ativo. Administragao oral que usa dosagens inferiores e preferida. Contudo1 a adminis- tragao parenteral, em dosagens altas pode ser usada quando segura e conveniente para ο

paciente. As dosagens otimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na tecnica, e variarao com ο agonista de receptor de TPO de nao- peptideo em uso，a intensidade da prepara^ao, a moda de administragao, e ο avango da condigao da doenga. Fatores adicionais dependendo do paciente particular que esta sendo tratado resultarao na necessidade de ajustar as dosagens, incluindo idade do paciente, pe- so, dieta，e tempo de administra^ao.

O metodo desta invengao de tratar cancer em mamiferos, inclusive humanos, com- preende administrar a um paciente que necessite deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo da presente invengao. A presente inven?ao proporciona ο uso de compostos de agonista de receptor de

TPO de nao-peptideo no tratamento de cancer em um mamifero, inclusive um humano.

A presente invengao refere-se a administragao in vivo de um agonista de receptor de TPO de nao-peptideo no tratamento de cancer em um mamifero, inclusive um humano.

A invengao proporciona tambem ο uso de um composto de Formula (I) na fabrica- ?ao de um medicamento para uso no tratamento de cancer em mamiferos incluindo huma-

门OS.

A inven?ao se refere tambem ao uso de um composto de Formula (I) na fabricagao de um medicamento para uso em terapia.

A invengao proporciona tambem uma composigao farmaceutica para uso no trata- mento de cancer, que compreende um composto de Formula (I) e um veiculo farmaceutica- mente aceitavel.

A invengao proporciona tambem ο uso de um composto de Formula (VI) na fabrica- ?ao de um medicamento para uso no tratamento de cancer.

A invengao proporciona tambem ο uso de um composto de Formula (I) na fabrica- gao de um medicamento para uso em terapia.

A invengao proporciona tambem uma composi?ao farmaceutica para uso no trata- mento de cancer que compreende um composto de Formula (VI) e um veiculo farmaceuti- camente aceitavel.

O metodo desta invengao de tratar sindromes pre-cancerosas em mamiferos, inclu- sive humanos, compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente aceitavel da presente invengao.

A presente invengao refere-se ao uso de compostos de um agonista de receptor de TPO de nao-peptideo no tratamento de sindrome pre-cancerosas em um mamifero, incluin- do um humano.

A presente invengao refere-se a administragao in vivo de um agonista de receptor

de TPO de nao-peptideo no tratamento de sindromes pre-cancerosas em um mamifero, inclusive um human。·

A invengao proporciona tambem ο uso de um composto de Formula (I) na fabrica- ？ao de um medicamento para uso no tratamento de sindromes pre-cancerosas em mamife- ros, incluindo humanos.

A inven^ao proporciona tambem uma composigao farmaceutica para uso no trata-

mento de sindromes pre-cancerosas que compreende um composto de Formula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.

A inven?ao proporciona tambem ο uso de um composto de Formula (VI) na fabrica- 9§o de um medicamento para uso no tratamento de sindromes pre-cancerosas. A invengao proporciona tambem uma composigao farmaceutica para uso no trata-

mento de sindromes pre-cancerosas, que compreende um composto de Formula (VI) e um veiculo farmaceuticamente aceitavel.

Alem disso, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invengao podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos no tratamento do cancer.

Ademais, os compostos farmaceuticamente ativos da presente inven^ao podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos por tratarem sindromes pre-cancerosas.

Equivalentes Contemplados 一 Sera apreciado por aquele com conhecimento orcH- nario da tecnica que os compostos de Formulas I e Vl podem tambem existir em formas tau- tomericas. Por exemplo, em Formula I’ a dupla Iigagao que esta desenhada entre os dois atomos de nitrogenio existe entre ο atomo de nitrogenio inferior e ο substituinte AR. As for- mas tautomericas dos compostos de Formulas I e Vl sao exemplificados pela seguinte For- mula (X):

R1

η、

N-N

H (X)

em que os grupos tR' sao conforme definidos acima. Todos de tais compostos es-

tao incluidos no escopo da invengao e incluidos inerentemente na definigao dos compostos de Formulas I e VI.

Sem posterior elaboragao, acredita-se que aquele versado na tecnica pode，usando

a descrigao precedente, utilizar a presente invengao integralmente. Os seguintes Exemplos sao, portanto, devem ser interpretados como meramente ilustrativos e nao, de modo ne- nhum, uma Iimitagao do escopo da presente invengao. Detalhes Experimentais Exemplo 1 - Composicao da Capsula

Uma forma de dosagem oral para administrar a presente invengao e produzida pre- enchendo uma capsula de gelatina dura de duas pegas, padrao, com os ingredientes nas proposes mostradas na Tabela I’ abaixo. Tabela I

INGREDIENTES QUANTIDADES Acido 3’-{N，-[1 -(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1 ,S-diidropirazol·^ ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxilico 25 mg Manitol 55 mg Talco 16 mg Estearato de Magnesio 4 mg

Exemplo 2 - Composicao Parenteral Inietavel

Uma forma injetavel para administrar a presente e produzida por agita^ao 1,5% em peso de 3-{N’-[1-(3’4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1’5-diidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2- hidr0xi-3’-(tetrazo卜5-il)bifenila, em 10% em volume de propileno glicol em agua.

Exemplo 3 - Comoosicao de Comprimido

A sacarose, a celulose microcristalina e um agonista de TPO de nao-peptideo, co- mo mostrado na Tabela Il abaixo, sao misturados e granulados nas proporgdes mostradas com uma solugao a 10% de gelatina. Os granulos molhados sao peneirados, secados, mis- turados com a amida, talco e acido estearico, entao peneirados e comprimidos em um com- primido.

Tabela Il

INGREDIENTES QUANTIDADES Acido 3，-{N，-[1 -(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4- ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxilico 20 mg Celulose microcristalina 30 mg Sacarose 4 mg Amido 2 mg Talco 1 mg Acido estearico 4 mg

Embora as modalidades preferidas da invengao sejam ilustradas acima, e para ser entendido que a invengao nao seja Iimitada as instrugdes descritas aqui e que e reservado ο direito a todas as modificagdes que estao dentro do escopo das reivindicagdes a seguir.

Claims

1. Processo de tratamento de cancer em um mamifero em sua necessidade, CARACTERIZADO pelo fato; de compreender a administracao in vivo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de,receptor de TPO nao-peptideo a tal mamifero.

2. Processo de a.cordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ο mamifero e um humano.

3. Processo de acordo com a reivindica^ao 2, CARACTERIZADO pelo fato de que ο agonista de receptor de TPO e um compost。tendo a seguinte Formula (I): <formula>formula see original document page 37</formula> R1R11 R2 e R3 sao, cada um independentemente, selecionados de hidrogenio, C^6 alquila, -(CH2)pOR41 -C(O)OR41 formila, nitro, ciano, halogenio, arila, arila substituido, alquila substituido, -S(O)nR41 ciclo alquila, -NR5R61-OH protegido, -CONR5R61 acido fosfonico, acido sulfonico, acido fosfinico, -SO2NR5R61 e um substituinte metileno heterociclico como repre- sentado por Formula (III), <formula>formula see original document page 37</formula> V, W, X e Z sao, cada um independentemente, selecionados de O, S e NR16, onde R16 e seleciondo de: hidrogenio, alquila, ciclo alquila, C^12 arila, alquila substituido, ciclo al- quila substituido, e C1^2 arila substituido, R4 e selecionado de: hidrogenio, alquila, ciclo alquila, Cm2 arila, alquila substituido, ciclo alquila substituido e Ci.i2arila substituido, e R5 e R6 sao, cada um independentemente, selecionados de hidrogenio, alquila, al- quila substituido, C3^ ciclo alquila, e arila, ou R5 e R6 tornados juntos com ο nitrogenio ao qual eles estao Iigados representam um anel saturado de 5 e 6 membros contendo ate um outro heteroatomo selecionado de oxigenio e nitrogenio; me 0-6; e AR e um anel aromatico ciclico ou policiclico contendo de 3 a 16 atomos de carbo- no e opcionalmente contendo um ou mais heteroatomos, contanto que quando ο nuimero de atomos de carbono seja 3 ο anel aromatico contem pelo menos dois heteroatomos e quando nuimero de atomos de carbono e 4 ο anel aromatico contem pelo menos um heteroatomo, e opcionalmente substituido com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituido, arila, ciclo alquila substituido, arila substituido, ariloxi, oxo, hidroxi, alcoxi, ciclo alquila, aciloxi, amino, N-acil amino, nitro, ciano, halogenio, -C(O)OR41 - C(O)NR10R111 -S(O)2NR10R11, -S(O)nR4 e -OH protegido, onde η e 0-2, R4 e hidrogenio, alquila, ciclo alquila, C[12 arila, alquila substituido, ciclo alquila substituido e C1^2 arila substituido, e R10 e R11 sao independentemente hidrogenio, ciclo alquila, C^2 arila, ciclo alquila substituido, Cm2 arila substituido, alquila ou alquila substituido com um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acil amino, oxo, hidroxi, -C(O)OR41 -S(O)nR41 -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R41 nitro, ciano, ciclo alquila, ciclo alqui- la substituido, halogenio, arila, arila substituido e -OH protegido, ou R10 e R11 tornados jun- tos com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao Iigados representam um anel saturado de -5 a 6 membros contendo ate um outro heteroatomo selecionado de oxigenio e nitrogenio, onde R4 e como descrito acima e η e 0-2; e/ou seus sais, hidratos, solvatos e esteres farmaceuticamente aceitaveis; contanto que pelo menos um de R, R11 R2 e R3 seja um grupo arila substituido ou um substituinte metileno heterociclico como representado em Formula (III).

4. Processo de acordo com a reivindicagao 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ο cancer e selecionado de: cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, sindrome de Ban- nayan-Zonana, doenga de Cowden, doenga de Lhermitte-Duclos, mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm1 sarcoma de Ewing1 rabdomiosarcoma, ependimoma, medulo- blastoma, colon, cabega e pescogo, rim, pulmao, figado, melanoma, ovariano, pancreatico, prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celula gigante de osso, tiroide, Ieucemia de ce- Iula T linfoblastica, Ieucemia mielogenosa crSnica, Ieucemia Iinfocitica cronica, Ieucemia de celula cabeluda, Ieucemia linfoblastica aguda, Ieucemia neutrofilica cronica, Ieucemia de celula 丁 linfoblastica aguda, plasmocitoma, Ieucemia de celula grande imunoblastica, Ieuce- mia de celula Mantle, Ieucemia megacarioblastica, mieloma mijltiplo, Ieucemia megacarioci- tica aguda, e eritroleucemia, Iinfoma maligno, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma nao-Hodgkin, Iin- foma de celula T Iinfoblastica1 Iinfoma de Burkitt, Iinfoma folicular, neuroblastoma, cancer de bexiga, cancer urotelial, cancer de pulmao, cancer vulval, cancer cervical, cancer endome- trial, cancer renal, mesotelioma, cancer esofageal, cancer de glandula salivar, cancer hepa- tocelular, cancer gastrico, cancer nasofaringeal, cancer bucal, cancer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e cancer testicular.

5. Processo de acordo com a reivindicagao 4’ CARACTERIZADO pelo fato de que ο composto e selecionado de: Acido 3’-{N，-[1-(3’4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- - 2'-hidroxi bifenil-3-carboxilico; -3-{N'-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazo卜4-ilideno] hidrazino}-2- hidroxi-3'-(tetrazol-5-il) bifenila; Acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxilico; Acido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-trif》or metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hi- drazino}-2'-hidroxi bifeni卜3-carboxilico; Acido 2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bi- fenil-4-carboxilico; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

6. Processo de acordo com a reivindicagao 5, CARACTERIZADO pelo fato de que ο composto e administrado oralmente.

7. Processo de acordo com a reivindicagao 5, CARACTERIZADO pelo fato de que ο composto e administrado parenteralmente.

8. Processo de acordo com a reivindicagao 5, CARACTERIZADO pelo fato de que ο mamifero e um humano.

9. Process。de tratamento de um cancer em um mamifero em sua necessidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: administragao a tal mamifero de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de a) um composto como mostrado na reivindicagao 5 e/ou um seu sal farmaceutica- mente aceitavel; e b) pelo menos um agente anti-neoplastico.

10. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e selecionado do grupo consistindo essencialmen- te em agentes anti-microtiibulo, complexos de coordenagao de platina, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabolites, inibidores de topoiso- merase I1 hormonios e analogos hormonais, inibidores de caminho de transdugao de sinal; inibidores de angiogenese de tirosina cinase nao-receptora; agentes imunoterapeuticos; agentes pro-apoptoticvos; e inibidores de sinaliza^ao de ciclo de celula.

11. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um agente anti-microtCibulo selecionado de di- terpenoides e alcaloides vinca.

12. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um diterpenoide.

13. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um alcaloide vinca.

14. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um complexo de coordenagao de platina.

15. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e paclitaxel, carboplatina, ou vinorelbina.

16. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e paclitaxel.

17. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e carboplatina.

18. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e vinorelbina.

19. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um inibidor de caminho de transdugao de sinal.

20. Processo de acordo com a reivindicagao 19’ CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de uma cinase receptora de fator de crescimento selecionada do grupo consistindo em VEGFR2, TIE2, PDGFR1 BTK1 IGFR-1, TrkA1 TrkB1 TrkC1 e c-fms.

21. Processo de acordo com a reivindicagao 19, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de uma serina / treonina ci- nase selecionado do grupo consistindo em rafk, akt, e PKC-zeta.

22. Processo de acordo com a reivindicagao 19, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de uma serina I treonina ci- nase selecionado da familia src de cinases.

23. Processo de acordo com a reivindicagao 22, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de c-src.

24. Processo de acordo com a reivindicagao 19, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de oncogene Ras seleciona- do de inibidores de farnesil transferase e geranil geranil transferase.

25. Processo de acordo com a reivindicagao 19, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de caminho de transdugao de sinal e um inibidor de uma serina / treonina ci- nase selecionada do grupo consistindo em PI3K.

26. Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο pelo menos um agente anti-neoplastico e um inibidor de sinaliza^ao de ciclo de celula.

27. Processo de acordo com a reivindica?ao 26, CARACTERIZADO pelo fato de que ο inibidor de sinaliza^ao de ciclo de celula e selecionado de inibidores do grupo CDK2, CDK4, e CDK6.

28. Combina^ao farmaceutica de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADA pelo fato de ser para uso em terapia.

29. Uso de uma combinagao farmaceutica de acordo com a reivindica^ao 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparagao de um medicamento Otil no tratamen- to de cancer.

30. Processo de tratamento de cancer em um mamifero em sua necessidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administragao in vivo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como mostrado na reivindicagao 3 a tal mamifero, onde ο cancer e selecionado de: cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, sindrome de Bannayan-Zonana, doenga de Cowden, doenga de Lhermitte-Duclos, mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabega e pescogo, rim, pulmao, figado, melanoma, ovariano, pan- creatico, prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celula gigante de osso, tiroide, Ieuce- mia de celula 丁 linfoblastica, Ieucemia mielogenosa cronica, Ieucemia Iinfocitica cronica, Ieucemia de celula cabeluda, Ieucemia linfoblastica aguda, Ieucemia neutrofilica cronica, Ieucemia de celula 丁 linfoblastica aguda, plasmocitoma, Ieucemia de celula grande imuno- blastica, Ieucemia de celula Mantle, Ieucemia megacarioblastica, mieloma mijltiplo, Ieucemia megacariocitica aguda, e eritroleucemia, Iinfoma maligno, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma nao- Hodgkin, Iinfoma de celula T linfoblastica, Iinfoma de Burkitt, Iinfoma folicular, neuroblasto- ma, cancer de bexiga, cancer urotelial, cancer de pulmao, cancer vulval, cancer cervical, cancer endometrial, cancer renal, mesotelioma, cancer esofageal, cancer de glandula sali- va r, cancer hepatocelular, cancer gastrico, cancer nasofaringeal, cancer bucal, cancer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e cancer testicular.

31. Uso de um antagonista de receptor de TPO nao-peptideo, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricagao de um medicamento para uso no tratamento de um cancer.

32. Composj^So farmaceutica para uso no tratamento de um cancer em mamiferos, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um agonista de receptor de TPO nao- peptideo.

33. Uso de um agonista de receptor de TPO nao-peptideo na fabricagao de um me- dicamento, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento de uma sindrome pre-cancerosa.

34. Composigao farmaceutica para uso no tratamento de uma sindrome pre- * cancerosa em mamiferos, CARACTERIZADA por compreender um agonista de receptor de TPO nao-peptideo.

35. Processo de tratamento de sindromes pre-cancerosas em um mamifero em sua necessidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administragao in vivo de uma quantidade ter5apeuticamente efetiva de um agonista de receptor de TPO nao-peptideo a tal mamifero.

36. Processo de acordo com a reivindicagao 35, CARACTERIZADO pelo fato de que ο mamifero e um humano.

37. Processo de acordo com a reivindicagao 35, CARACTERIZADO pelo fato de que ο agonista de receptor de TPO nao-peptideo e selecionado de: Acido 3’-{N’-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- -2，-hidroxi bifenil-3-carboxilico; -3-{N'-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}-2- hidroxi-3，-(tetrazo卜5-il) bifenila; Acido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] < carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxilico; Acido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-trifliior metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hi- • drazino}-2'-hidroxi bifenil-3-carboxilico; Acido 2'-hidroxi-3'-{N'-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bi- fenil-4-carboxilico; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

38. Processo de acordo com a reivindica^ao 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a sindrome pre-cancerosa e selecionada de neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significancia desconhecida (MGUS), sindrome mielodisplastica, anemia a- plastica, Iesoes cervicais, nevi pele (pre-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) pros- tatica (PIN), carcinoma dutal in situ (DCIS), polipos de colon e hepatite severa ou cirrose.

39. Processo de acordo com a reivindicagao 36, CARACTERIZADO pelo fato de que ο composto e selecionado de Acido 3'-{N'-[1 -(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- -2'-hidroxi bifenil-3-carboxilico; -3-{N'-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}-2- hidroxi-3'-(tetrazol-5-il) bifenila; Acido 1 -(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxilico; Acido 3’-{N，-[1-(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-triflCior metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hi- drazino}-2，-hidroxi bifenil-3-carboxilico; Acido 2'-hidroxi-3,-{N'-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bi- fenil-4-carboxilico; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

40. Processo de,tratamento de sindromes pre-cancerosas em um mamifero em sua necessidade, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: administragao a tal mamifero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de a) um composto como mostrado na reivindicagao 5 e/ou um seu sal farmaceutica- mente aceitavel; e b) pelo menos um agente anti-neoplastico.

41. · Processo de acordo com a reivindicagao 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ο mamifero e um humano.

42. Processo de acordo com a reivindicagao 38, CARACTERIZADO pelo fato de que ο mamifero e um humano.

43. Processo de acordo com a reivindicagao 42，CARACTERIZADO pelo fato de que a sindrome pre-cancerosa e selecionada de: neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significancia desconhecida (MGUS), sindrome mielodisplastica, anemia a- plastica, Ies5es cervicais, nevi pele (pre-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) pros- tatica (PIN), carcinoma dutal in situ (DCIS), polipos de colon e hepatite severa ou cirrose.