PT1643999E - Piridoxamina para utilização no tratamento de nefropatia diabética na diabetes tipo ii - Google Patents

Description

ΕΡ 1 643 999/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Piridoxamina para utilização no tratamento de nefropatia diabética na diabetes tipo II"

Referência Cruzada 0 presente pedido de patente reivindica a prioridade dos pedidos de patente provisória norte-americanos com os n.°s de série 60/480,032 apresentado em 20 de Junho, 2003 e 60/562,062 apresentado em 14 de Abril, 2004.

Anterioridade da invenção A nefropatia desenvolve-se em 30 a 40 porcento dos pacientes com diabetes Tipo 1, e numa estimativa de 10 a 15 porcento dos pacientes com diabetes Tipo 2. Um sinal precoce da doença inclui a perda de proteínas (particularmente albumina) na urina ("proteinúria" ou "albuminúria"). À medida que progridem os danos renais, os pacientes perdem a capacidade de filtrar eficazmente o sangue no glomérulo e podem progredir para a necessidade de diálise ou de transplantação. A nefropatia diabética, e em particular a diálise e a transplantação, são onerosas tanto em termos do tratamento médico como em perda de produtividade. Um tratamento que previna ou limite o desenvolvimento ou a progressão da nefropatia diabética irá ao encontro de uma significativa necessidade médica e proporcionará significativas poupanças nos custos para o sistema de cuidados de saúde. Níveis aumentados de produtos finais de glicação avançada (AGE, do inglês "Advanced Glycation End-product") na membrana basal glomerular são considerados como um factor contribuidor principal no desenvolvimento de nefropatia diabética. Os níveis de AGE em circulação são elevados em pacientes diabéticos e aumentam drasticamente quando a função renal começa a declinar. Uma grande quantidade de evidências demonstrou que a piridoxamina, um potente inibidor de AGE, pode inibir drasticamente a progressão da doença renal em 2 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ animais tratados comparativamente com animais de controlo não tratados. WO 02/36109 descreve a utilização de piridoxamina para o tratamento e inibição de complicações relacionadas com obesidade. WO 00/23063 refere-se a composições e métodos para a modelação d formação de AGE pós-Amadori e à identificação e caracterização de inibidores eficazes de formação de AGE pós-Amadori. Khalifah R.G. et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 1_3 (2002), 535A) descrevem o mecanismo de acção da piridoxamina. Alderson N.L. et al. (Diabetes 50_ (2001), supl. 2, A172), divulgam que a piridoxamina é mais eficaz do que antioxidantes ou enalapril na prevenção de nefropatia em ratos diabéticos STZ.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona métodos para o tratamento de nefropatia diabética compreendendo a administração ao paciente diabético tipo II humano com uma concentração sérica de linha de base de creatinina superior ou igual a 1,3 mg/dL, de uma quantidade de piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para tratar a nefropatia diabética no paciente diabético tipo II humano.

Breve Descrição das Figuras A Figura 1 é uma tabela que resume os dados do ensaio clinico (PYR-206). A Figura 2(a)-(b) resume a demografia dos pacientes na linha de base do ensaio clinico (PYR-206). A Figura 3 resume os eventos adversos do ensaio clinico (PYR-206). A Figura 4 resume os eventos adversos por sistema corporal (PYR-206). A Figura 5 resume os eventos adversos neurológicos no sistema sensorial (PYR-206). 3 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ A Figura 6 resume testes que excederam um limite pré-designado (PYR-206). A Figura 7(a)-(b) resume a demografia na linha de base do segundo ensaio clinico (PYR-205/207) A Figura 8 resume as verificações de eficácia do segundo ensaio clinico (PYR-205/207) A Figura 9 proporciona uma comparação dos resultados do ensaio clinico da piridoxamina com os resultados do ensaio clinico utilizando outras terapêuticas para tratar a nefropatia diabética.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona métodos para a utilização de composições farmacêuticas de piridoxamina no tratamento de nefropatia diabética em pacientes diabéticos tipo II humanos.

Nestes métodos, podem utilizar-se composições farmacêuticas compreendendo (a) 25 a 1000 miligramas de piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um transportador farmaceuticamente aceitável.

As formas unitárias de dosagem das composições farmacêuticas compreendem entre 25 mg e 1000 mg de piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estas formas unitárias de dosagem podem compreender, por exemplo, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 mg de piridoxamina, ou um de seu sal farmaceuticamente aceitável, ou qualquer gama destas formas unitárias de dosagem. Numa concretização preferida, as formas unitárias de dosagem das composições farmacêuticas compreendem entre 50 mg e 500 mg de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estas formas unitárias de dosagem podem compreender, por exemplo, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 mg de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A forma unitária de dosagem pode ser seleccionada de forma a acomodar a frequência desejada de administração utilizada para atingir uma dosagem diária 4 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ especificada de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para um paciente disso necessitado. Preferivelmente, a forma de dosagem unitária é preparada para administração diária de uma vez ou duas vezes para atingir uma dosagem diária entre 50 e 2000 mg, mais preferivelmente entre 100 e 1000 miligramas.

As abordagens terapêuticas ao tratamento da nefropatia diabética seguem presentemente duas estratégias: a utilização de medicações anti-hipertensoras para tratar factores hemodinâmicos, e a utilização de fármacos para controlar a glucose sanguínea e as consequências da hiperglicemia (factores metabólicos). Verificou-se que os agentes anti-hipertensores podem retardar a progressão da nefropatia diabética através da diminuição da pressão renal intra-glomerular. O bloqueio do sistema renina-angiotensina é presentemente a abordagem mais comum para o conseguir. O inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE, do inglês "Angiotensin Converting Enzyme"), captopril, foi primeiro aprovado para esta indicação na diabetes tipo 1, mas este e outros inibidores de ACE são também prescritos de forma rotineira para a nefropatia na diabetes tipo 2. Muito recentemente, demonstrou-se que o bloqueio do receptor da angiotensina 2 (tipo 1) (ARB, do inglês "Angiotensin Receptor Blocker") tem valor, e o losartan e o irbesartan obtiveram aprovação da FDA para o tratamento da nefropatia devida a diabetes mellitus tipo 2. Outras modalidades incluem a utilização de diuréticos (tiazidas), bloqueadores beta e bloqueadores de cálcio. Contudo, é reconhecido que estes tratamentos geralmente retardam mas não previnem a progressão da doença renal diabética para além das suas acções anti-hipertensoras . A segunda abordagem ao tratamento consiste em tratar factores metabólicos associados ao teor elevado de glucose (hiperglicemia). O estrito controlo da glucose é tentado com insulina, sensibilizadores à insulina, secretagogos de insulina, metformina, inibidores da absorção de glucose a partir do tracto gastrointestinal e medicações similares. Contudo, o perfeito controlo da glucose não pode ser conseguido, e é reconhecido que mesmo diabéticos que mantêm um excelente controlo da glucose sofrerão ainda flutuações 5 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ prejudiciais dos seus níveis de glucose no sangue. Estão a ser desenvolvidas outras medicações para deter os danos da hiperglicemia, tais como inibidores da proteína-quinase C, superóxido-dismutase (SOD) e miméticos de SOD, pirofosfato de tiamina e seus pró-fármacos, inibidores da transcetolase, outros inibidores de AGE que possam mecanisticamente complementar inibidores pós-Amadori, glucosaminoglicanos e inibidores da aldose-redutase.

Uma abordagem mais recente que pode ser combinada com todas as terapias metabólicas e hemodinâmicas consiste em utilizar agentes que detêm os danos directos que a glucose causa nas proteínas. A piridoxamina representa o mais promissor desta classe de compostos designados como inibidores da formação de produtos finais da glicação avançada tóxicos que contribuem para complicações diabéticas. A piridoxamina pode ser utilizada com estas outras medicações para optimizar os tratamentos de populações genéricas de paciente ou com subpopulações específicas de paciente que resistem ao tratamento por estas outras modalidades. Por exemplo, é reconhecido que nem todos os pacientes toleram inibidores de ACE ou lhes respondem, mas é possível que a combinação com piridoxamina se possa provar superior a estas terapias. Esta co-administração de produtos terapêuticos correntes com piridoxamina pode também permitir a administração de menores dosagens destes outros produtos terapêuticos, deste modo minimizando potenciais efeitos secundários.

Assim, nos métodos da presente invenção, podem utilizar-se composições farmacêuticas compreendendo (a) piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um ou mais compostos que possam proporcionar melhoria hemodinâmica e/ou metabólica num paciente humano, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa concretização preferida, estes compostos são seleccionados do grupo que consiste em inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE-I), bloqueadores do receptor da angiotensina (ARB), bloqueadores beta, inibidores de aldose-redutase, bloqueadores de cálcio, diuréticos, glicosaminoglicanos, miméticos de incretina, insulina, sensibilizadores à insulina, estatinas, fibratos, inibidores da assimilação de glucose, sulfonilureias, superóxido-dismutase (SOD) e miméticos de SOD, pirofosfato de 6 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ tiamina e seus pró-fármacos, inibidores de transcetolase, outros inibidores de AGE que possam mecanisticamente complementar inibidores pós-Amadori, e inibidores de proteína-quinase C. Demonstra-se aqui que a combinação destes compostos com piridoxamina é eficaz para limitar a progressão de doença renal e complicações diabéticas em pacientes diabéticos humanos.

Numa concretização preferida desta utilização, o um ou mais compostos são seleccionados do grupo que consiste em inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, num transportador farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de inibidores da enzima conversora da angiotensina para utilização na presente invenção incluem benazepril, benazeprilato, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilato, ramipril, espirapril, espiraprilato, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril e cilazapril, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos não limitantes de bloqueadores do receptor da angiotensina para utilização na presente invenção incluem losartan, candesartan, irbesartan, olmesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan e tasosartan.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, são sais com bases e/ou ácidos fisiologicamente aceitáveis bem conhecidos dos peritos na especialidade da técnica farmacêutica. Os sais adequados com bases fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio, e sais de amónio e sais com bases orgânicas adequadas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina e trietanolamina. Os sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos tais como hidro-halogenetos (especialmente cloridratos ou bromidratos), sulfatos e fosfatos, e sais com ácidos orgânicos. 7 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ

As composições farmacêuticas que podem ser utilizadas de acordo com este aspecto da invenção incluem misturas da piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o um ou mais outros compostos, assim como dosagens unitárias separadas de cada um, que são fabricadas para utilização combinada. Estas dosagens unitárias separadas podem ser administradas simultânea ou sequencialmente conforme determinado pelo clinico.

Em todos os aspectos das composições farmacêuticas a utilizar de acordo com a presente invenção, os compostos são combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis apropriados para a via de administração indicada. Os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres celulósicos de ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, goma-arábica, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina, e/ou poli(álcool vinilico), e conformados em comprimidos ou encapsulados para administração convencional. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em solução salina, água, polietilenoglicol, propilenoglicol, soluções coloidais de carboximetilcelulose, etanol, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, goma adragante e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem conhecidos na especialidade farmacêutica. O transportador ou diluente pode incluir um material retardador no tempo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na especialidade. com

Numa concretização preferida do aspecto anterior da invenção, as composições farmacêuticas são preparadas para administração oral. Assim, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula dura ou mole, um rebuçado, uma pastilha, um pó dispensável, grânulos, uma suspensão, um elixir, um liquido, ou qualquer outra forma razoavelmente adaptada para administração oral. As composições farmacêuticas podem adicionalmente compreender, por exemplo, agentes tamponantes. Os comprimidos, pílulas e similares, podem adicionalmente ser preparados 8 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ revestimentos entéricos. Preferem-se comprimidos ou cápsulas de dosagem unitária.

As composições farmacêuticas adequadas para administração bucal incluem, por exemplo, rebuçados compreendendo piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma base aromatizada, tal como sacarose, goma-arábica, goma adragante, gelatina e/ou glicerina.

As formas de dosagem liquidas para administração oral podem compreender emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes e vulgarmente utilizados na especialidade, tais como água. Estas composições podem também compreender, por exemplo, agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.

Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer método adequado que inclua o passo de realizar a associação de piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e opcionalmente os outros compostos) com o transportador farmaceuticamente aceitável. Em geral, as composições são preparadas misturando uniforme e infimamente a piridoxamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um transportador liquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, se necessário, conformando o produto. Por exemplo, a preparação de comprimidos pode compreender a compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do composto numa forma com escoamento livre, tal como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) superficialmente activo(s)/dispersante (s) . Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem, numa máquina adequada, do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. A presente invenção proporciona métodos para o tratamento de nefropatia diabética por administração ao paciente diabético tipo II humano com uma concentração sérica de linha de base de creatinina superior ou igual a 1,3 mg/dL, de uma quantidade de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente 9 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ aceitável, eficaz para tratar nefropatia diabética no paciente diabético tipo II humano. Numa concretização preferida, os métodos compreendem a administração das composições farmacêuticas acima descritas ao paciente. Assim, uma concretização preferida do método compreende a administração de entre 50 e 2000 miligramas de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao paciente, mais preferivelmente entre 100 e 1000 miligramas de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Como aqui se utiliza, "paciente diabético" refere-se a pacientes diabéticos Tipo 2 e "diabetes" refere-se a diabetes Tipo 2.

Como aqui se utiliza, "limitar a progressão de doença renal" significa reduzir ou prevenir diminuições na função renal nos pacientes que recebem tratamento relativamente a pacientes diabéticos que não recebem o tratamento. Este tratamento reduz assim a necessidade de diálise ou transplantação de rins em pacientes diabéticos. A progressão da doença renal podem ser medida de várias maneiras, incluindo as seguintes: (a) Proteinúria (ie: perda aumentada de proteína na urina; frequentemente avaliada por medição dos níveis de albumina (ie: "albuminúria")); (b) Filtração glomerular deficiente (ie: função renal para depurar substâncias do sangue; pode ser medida, por exemplo, pela depuração de creatinina (ie; "depuração deficiente de creatinina"), inulina ou ureia); (c) Níveis aumentados de creatinina no soro; e (d) Níveis aumentados de factor de crescimento transformante beta (TGF-β) urinário.

Assim, os métodos da invenção podem ser utilizados, por exemplo, para limitar o aumento em um ou mais de entre proteinúria, albuminúria, níveis séricos de creatinina e níveis urinários de TGF-β, e/ou para limitar a deficiência de filtração glomerular e/ou de depuração de creatinina num paciente diabético que está a ser tratado com piridoxamina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma das composições 10 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ farmacêuticas da invenção, relativamente a um paciente diabético que não está a receber esse tratamento. Como entenderão os peritos na especialidade, um efeito favorável dos métodos da invenção sobre qualquer uma ou mais destas medidas de doença renal constitui limitar a progressão de doença renal.

Numa concretização preferida, a medição de TGF-β urinário compreende a concentração de amostras de urina de acordo com protocolos padrão (por exemplo, utilização de um concentrador Ultra-4), e a medição da concentração urinária num ponto temporal desejado após o inicio do tratamento.

Como aqui se utiliza, "limitar a progressão" de complicações diabéticas significa retardar ou deter a progressão de complicações diabéticas nos pacientes que recebem tratamento, relativamente a pacientes diabéticos que não recebem o tratamento. Assim, os métodos da invenção podem ser utilizados, por exemplo, para retardar ou deter a progressão de nefropatia, neuropatia, retinopatia e/ou sintomas devidos a complicações da diabetes de deficiências microvasculares (e.g. disfunção eréctil, angina, claudicação) ou macrovasulares (MI, CVA, amputação, etc.) em pacientes diabéticos que recebem tratamento, relativamente a pacientes diabéticos que não recebem esse tratamento.

Como aqui se utiliza, "nefropatia" refere-se a doença, inflamação ou lesão renais; "neuropatia" refere-se a uma doença, inflamação ou lesão no sistema nervoso; os sintomas incluem dormência, formigueiro, dor ou fraqueza muscular, dependendo dos nervos afectados. Numa outra concretização preferida, os métodos servem para limitar um ou mais sintomas de neuropatia seleccionados do grupo que consiste em arreflexia (ausência de reflexos), hiporreflexia (reflexos fracos), parestesia (sensação anormal, tal como de queimadura, de picadas ou dormência), neuropatia periférica (doença, inflamação ou lesão no sistema nervoso periférico), neuropatia periférica agravada e perda sensorial (perda parcial ou completa de função sensorial). Como aqui se utiliza, "retinopatia" refere-se a uma doença, inflamação ou lesão na retina. 11 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ

Numa outra concretização dos métodos da invenção, os métodos compreendem ainda a administração da piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um outro produto terapêutico para limitar a progressão de doença renal num paciente diabético humano. Estes produtos terapêuticos incluem, mas não se lhes limitam, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE-1), bloqueadores do receptor da angiotensina (ARB), bloqueadores beta, inibidores de aldose-redutase, bloqueadores de cálcio, diuréticos, glicosaminoglicanos, miméticos de incretina, insulina, sensibilizadores à insulina, estatinas, fibratos, inibidores da assimilação de glucose, sulfonilureias, superóxido-dismutase (SOD) e miméticos de SOD, pirofosfato de tiamina e seus pró-fármacos, inibidores de transcetolase, outros inibidores de AGE que possam mecanisticamente complementar inibidores pós-Amadori, e inibidores de proteina-quinase C. 0 produto terapêutico adicional pode ser administrado juntamente, na forma de uma única formulação com, ou separadamente da, piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa concretização preferida, o um ou mais outros produtos terapêuticos compreendem ACE-I e/ou ARB. Numa outra concretização preferida, o paciente diabético humano é um que não respondeu adequadamente a tratamento com ACE-I e/ou ARB. Como aqui se utiliza, "não responder adequadamente" significa que uma ou mais medidas da progressão de doença renal (proteinúria, albuminúria, niveis séricos de creatinina, filtração glomerular deficiente, depuração deficiente de creatinina) continuam a aumentar apesar do tratamento com o ACE-I e/ou os ARB.

Numa outra concretização preferida dos vários métodos da invenção, o paciente diabético tipo II humano tem niveis sanguíneos de lipidos elevados, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e/ou hipercolesterolemia. Estes pacientes tendem a ter progressão acelerada de doença renal relativamente a outros pacientes diabéticos, e os dados aqui apresentados demonstram que o tratamento destes pacientes com piridoxamina é mais eficaz do que o tratamento com o padrão corrente de cuidados para a doença renal diabética.

Os dados aqui apresentados demonstram também que os pacientes com fraco controlo glicémico recebem um benefício 12 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ adicional dos métodos da invenção. Assim, numa outra concretização dos vários métodos acima descritos, o paciente diabético humano é um paciente com fraco controlo glicémico. Como aqui se utiliza, "fraco controlo glicémico" significa que o paciente tem um nível anormal de hemoglobina glicada. A medida mais amplamente aceite de controlo glicémico é o nível de hemoglobina A1C (HbAlC) (uma hemoglobina glicosilada) no sangue completo, sendo HbAlC ^6,5% considerado normal. Numa concretização preferida, o paciente tem um nível de HbAlC no sangue completo superior a 6,5%; em outras concretizações preferidas, o paciente possui um nível de HbAlC no sangue completo superior a 6,75%, 7%, 7,25% ou 7,275%.

Embora sem vínculo a qualquer mecanismo de acção específico, crê-se que os efeitos benéficos dos métodos da invenção podem dever-se ao efeito inibidor da piridoxamina sobre a formação de produtos finais de glicação avançada (AGE) .

As experiências detalhadas adiante proporcionam uma proeminente demonstração da eficácia de dicloridrato de piridoxamina na limitação da progressão de doença renal em pacientes diabéticos humanos, comparativamente com pacientes tratados com um placebo. Deverá notar-se que o placebo incluía o padrão corrente dos cuidados para pacientes diabéticos humanos: cuidados anti-hipertensores incluindo a utilização de tratamento com ACE-I ou ARB e tratamento de hiperglicemia e hiperlipidemia, enquanto o dicloridrato de piridoxamina era co-administrado com ACE-1 e/ou ARB. Portanto, o efeito benéfico do dicloridrato de piridoxamina é em adição a qualquer benefício que o paciente receberia por via da administração do padrão corrente de cuidados.

Exemplo:

Conduziu-se um ensaio multicentrado, randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, que examinou o perfil de segurança do dicloridrato de piridoxamina (PYR) em pacientes com diabetes mellitus ("DM") tipo 1 e tipo 2 e nefropatia declarada ("estudo 206"). Atribuiu-se aleatoriamente a 128 pacientes (48 do tipo 1, 80 do tipo 2) em 32 locais, receber 50 mg de PYR duas vezes por dia (b.i.d), ou placebo, durante seis meses. 58 pacientes em cada grupo 13 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ completaram ο estudo. Na linha de base fizeram-se corresponder bem os grupos em termos de idade, raça, género, pressão sanguínea, hemoglobina A1C (HbAlC) e utilização de inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACEI)/bloqueador do receptor de angiotensina (ARB).

As características na linha de base dos pacientes incluíram a creatinina sérica = 1,27 mg/dL e a excreção urinária de albumina = 868 mg/12 h nos grupos do tratamento, versus 1,33 mg/dL e 1055 mg/12 h nos grupos do placebo (diferenças não significativas, NS). Não ocorreram durante o estudo diferenças significativas nos eventos adversos relacionados com o tratamento (26% no PYR, 33% no placebo), na descontinuação do estudo devido a EA (6% do PYR, 10% do placebo), em eventos adversos graves (11% do PYR, 8% do placebo) ou em classificação de neurotoxicidade no teste. A taxa média de aumento de creatinina sérica foi de 0,223 mg/dL/ano nos grupos do placebo e 0,178 mg/dL/ano nos grupos do tratamento (p=0,0065 por ANOVA).

Nos pacientes com creatinina sérica na linha de base >1,3 mg/dL (valor mediano na linha de base), a taxa foi de 0,45 mg/dL/ano nos grupos do placebo e 0,17 mg/dL/ano nos grupos da PYR (p<0,0001, ANOVA).

Em adição, os pacientes diabéticos tipo 2 com creatinina sérica na linha de base > 1,3 mg/dL, a taxa média de aumento da creatinina sérica foi de 0,519 e 0,136 (p<0,0001, ANOVA) nos grupos do placebo e da PYR, respectivamente. Numa terceira população de pacientes diabéticos tipo 2 que tomaram uma ACE-I ou ARB com creatinina sérica na linha de base > 1,3 mg/dL, a taxa de aumento da creatinina sérica foi de 0,138 mg/dL/ano no grupo da PYR e 0, 407 mg/dL/ano no grupo do placebo (p<0, 0057, ANOVA) (Veja-se a Figura 1). A PYR reduziu substancialmente a taxa de aumento da creatinina sérica em aproximadamente 60-70%. Observou-se um efeito de tratamento da PYR para reduzir a taxa de excreção urinária de albumina que era estatisticamente significativa utilizando uma análise ANOVA. Contudo, quando se aplicou outro método de análise utilizando procedimentos de medição repetida, como os utilizados para o estudo PYR-205/207 14 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ (veja-se adiante), as diferenças no tratamento deixaram de ser estatisticamente significativas. Estudos clínicos com Pimagedina, outro agente inibidor da formação de AGE, indicam que a excreção urinária de albumina não foi substancialmente reduzida até aproximadamente um ano após o início do tratamento com este inibidor da formação de AGE. Assim, existe uma dissociação temporal entre as alterações na creatinina sérica e a excreção urinária de albumina com o tratamento utilizando inibidores de AGE. Esta dissociação temporal explica a incapacidade de se observar uma redução significativa na excreção de albumina durante os 6 meses do estudo PYR-206. Mais importante, as alterações na creatinina sérica, que é considerada um marcador validado da função renal, são significativas e consistentes com as observações no estudo com doses mais elevadas PYR-205/207.

Está apresentado na Figura 1 um resumo dos dados do estudo 206. A Figura 2 proporciona a demografia na linha de base para a população de pacientes do estudo. As Figuras 3 e 4 resumem os dados de eventos adversos, enquanto a Figura 5 demonstra que o tratamento com PYR também reduziu significativamente a incidência de eventos adversos neurológicos do sistema sensorial. A Figura 6 proporciona um resumo de testes que excederam um limite pré-designado.

As Figuras 7(a) e (b) proporcionam os dados de demografia na linha de base no estudo PYR 205/207.

Em adição, testaram-se os níveis urinários de TGF beta nos indivíduos que completaram o estudo PYR206 (pacientes combinados de tipo 1 e tipo 2) . Este factor de crescimento é um marcador importante e aceite de doença renal, pois inicia ou controla uma cascata de alterações celulares (a partir da diabetes e outras doenças) que conduz a expansão mesangial e eventualmente fibrose no rim. Uma análise dos dados indica que enquanto os níveis de TGF beta (normalizados para valores de creatinina urinária e portanto expressos como uma razão de pg de TGF/mg de Cr) aumentou 43% nos indivíduos do placebo durante os seis meses de duração do estudo, os valores correspondentes diminuíram cerca de 24% no grupo tratado com PYR (dados não apresentados). Isto constitui forte evidência 15 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ da acção da PYR no retardamento ou detenção da nefropatia devida a diabetes.

Num estudo separado ("estudo 205/207"), pacientes de nefropatia diabética receberam seis meses de tratamento com doses crescentes de dicloridrato de piridoxamina (50 mg, 100 mg e 250 mg), administrado por via oral em cápsulas, duas vezes por dia, como se segue: 50 mg bid durante 2 semanas, e depois, se tolerado: 100 mg bid durante 2 semanas, e depois, se tolerado: 250 mg bid durante 20 semanas. O fármaco de estudo foi administrado em adição ao padrão de terapia de cuidados. A população de pacientes consistia em pacientes masculinos e femininos entre os 18 e os 70 anos de idade com nefropatia diabética associada a diabetes de tipo 1 ou tipo 2, creatinina sérica ^3,5 mg/dL e macroalbuminúria confirmada com excreção urinária de albumina na linha de base ^ 300 mg/24 h. 84 pacientes receberam pelo menos uma dose do fármaco de estudo (57 PYR; 27 placebo).

As caracteristicas na linha de base dos pacientes incluíram creatinina sérica de 1,75 mg/dL e excreção urinária de albumina de 957 mg/12 h nos grupos do tratamento, versus 1,91 mg/dL e 1225 mg/12 h nos grupos do placebo (Figura 7b). Não se observaram diferenças significativas em eventos adversos relacionados com o tratamento (35,1% no PYR, 44,4% no placebo) ou descontinuação do estudo devido a EA (8,8% no PYR, 7,4% no placebo). Houve uma maior taxa de eventos adversos graves em pacientes que recebiam piridoxamina (21,1% no PYR, 3,7% no placebo). Com base numa revisão de estudos similares, crê-se que este desequilíbrio é o resultado de uma taxa inesperadamente baixa de eventos adversos graves no grupo do placebo. Nenhum dos eventos adversos graves relacionados com o tratamento foi considerado por revisores médicos independentes como estando relacionado com o tratamento com dicloridrato de piridoxamina.

Neste estudos com doses mais elevadas com populações pré-especifiçadas para análises estatísticas, os benefícios do fármaco de estudo em vários marcadores sub-rogados de doença renal diabética foram similares aos divulgados acima para o 16 ΕΡ 1 643 999/ΡΤ primeiro estudo (PYR-206). A taxa média de aumento da creatinina sérica foi de 0,745 mg/dL/ano nos grupos do placebo e de 0,094 mg/dL/ano nos grupos da PYR (p=0,0618 por análise de medição repetida ProcMix). Em adição, em pacientes diabéticos tipo 2 com creatinina sérica na linha de base >1,3 mg/dL, a taxa média de aumento da creatinina sérica foi de 1,094 e 0,074 (p=0,0481 por análise de medição repetida ProcMix) nos grupos do placebo e da PYR, respectivamente. Numa terceira população de pacientes diabéticos tipo 2 que tomaram uma ACE-I ou ARB com creatinina sérica na linha de base >1,3 mg/dL, a taxa de aumento da creatinina sérica foi de 0, 035 mg/dL/ano no grupo da PYR e 1,414 mg/dL/ano no grupo do placebo (p=0,0106, por análise de medição repetida ProcMix) (Veja-se a Figura 8). Os niveis urinários de TGF-βΙ aumentaram 55,7% no grupo do placebo enquanto os niveis médios diminuíram 13,1% no grupo da PYR. Devido ao pequeno número de eventos adversos no sistema sensorial, a mesma análise que foi reportada em PYR-206 não teria resultados significativos. É apresentado na Figura 8 um resumo dos dados do estudo 205/207. A Figura 9 proporciona uma comparação dos resultados do ensaio clínico com piridoxamina com ensaios clínicos anteriores que avaliaram ACE-I e ARB.

Lisboa, 2011-12-20

Claims (8)

1. ΕΡ 1 643 999/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de piridoxamina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, for a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de nefropatia diabética num paciente diabético tipo II humano com uma concentração de creatinina sérica na linha de base superior ou igual a 1,3 mg/dL.
2. 2. Utilização da reivindicação 1, em que o paciente tem albuminúria.
3. 3. Utilização da reivindicação 2, em que o paciente diabético humano está também a ser tratado com terapia com inibidor da enzima conversora da angiotensina.
4. 4. Utilização da reivindicação 3, em que o paciente diabético humano não respondeu adequadamente a terapia com inibidor da enzima conversora da angiotensina.
5. 5. Utilização da reivindicação 2, em que o paciente diabético humano está também a ser tratado com terapia com bloqueador do receptor da angiotensina.
6. 6. Utilização da reivindicação 5, em que o paciente diabético humano não respondeu adequadamente a terapia com bloqueador do receptor da angiotensina. reivindicações 1 a 6, sal farmaceuticamente dose entre 25 e
7. 7. Utilização de qualquer uma das em que a piridoxamina, ou um seu aceitável, são administrados numa 1000 miligramas.
8. 8. Utilização de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a composição farmacêutica se destina a limitar o aumento dos níveis séricos de creatinina, relativamente a um placebo. Lisboa, 2011-12-20