SE535296C2 - Mognad av mag-tarmkanalen - Google Patents
Mognad av mag-tarmkanalen Download PDFInfo
- Publication number
- SE535296C2 SE535296C2 SE1050928A SE1050928A SE535296C2 SE 535296 C2 SE535296 C2 SE 535296C2 SE 1050928 A SE1050928 A SE 1050928A SE 1050928 A SE1050928 A SE 1050928A SE 535296 C2 SE535296 C2 SE 535296C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- tract
- activity
- maturation
- immature
- pancreatic
- Prior art date
Links
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title claims abstract description 102
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 181
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 142
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 121
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 77
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 43
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 140
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 74
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 claims description 44
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 36
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims description 34
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 claims description 31
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 29
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 29
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 28
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 27
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 27
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 claims description 20
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 claims description 20
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 claims description 20
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 13
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 claims description 11
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 claims description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 11
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 claims description 10
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 claims description 10
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract description 84
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 41
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 41
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 17
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 16
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 102100036448 Endothelial PAS domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 7
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 7
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 6
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 6
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 5
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 4
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 4
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 108091016642 steapsin Proteins 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 3
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102400000471 Isomaltase Human genes 0.000 description 3
- 108010026867 Oligo-1,6-Glucosidase Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102100027674 CTD small phosphatase-like protein Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010087427 Endo-1,3(4)-beta-Glucanase Proteins 0.000 description 2
- 108010001817 Endo-1,4-beta Xylanases Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008458 Glucose Oxidase Reagent Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000725950 Homo sapiens CTD small phosphatase-like protein Proteins 0.000 description 2
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000695522 Homo sapiens Synaptophysin Proteins 0.000 description 2
- 101000802356 Homo sapiens Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 102100028706 Synaptophysin Human genes 0.000 description 2
- 102100034686 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010087472 Trehalase Proteins 0.000 description 2
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000742 appendix Anatomy 0.000 description 2
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000023011 digestive tract development Effects 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- YERABYSOHUZTPQ-UHFFFAOYSA-P endo-1,4-beta-Xylanase Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CCCNC(C(C=1)=O)=CC(=O)C=1NCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 YERABYSOHUZTPQ-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001006 meconium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-WFYNLLPOSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWSDDKGKIGSJE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)cyclohexa-2,4-diene-1,1,2-triamine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1C(N)(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 WTWSDDKGKIGSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710121765 Endo-1,4-beta-xylanase Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100020855 Forkhead box protein E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028122 Forkhead box protein P1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027579 Forkhead box protein P4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040136 Free fatty acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040352 Heat shock 70 kDa protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100039544 Homeobox protein Hox-D10 Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000919849 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001060267 Homo sapiens Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000931489 Homo sapiens Forkhead box protein E3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059893 Homo sapiens Forkhead box protein P1 Proteins 0.000 description 1
- 101000861403 Homo sapiens Forkhead box protein P4 Proteins 0.000 description 1
- 101000890662 Homo sapiens Free fatty acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001037759 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000962573 Homo sapiens Homeobox protein Hox-D10 Proteins 0.000 description 1
- 101001082570 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 3-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001042362 Homo sapiens Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001109685 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000735377 Homo sapiens Protocadherin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001096074 Homo sapiens Regenerating islet-derived protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000642676 Homo sapiens Syntaxin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000636213 Homo sapiens Transcriptional activator Myb Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100030482 Hypoxia-inducible factor 3-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000032754 Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002097 Lichenin Polymers 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028164 Multiple allergies Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022669 Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036201 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 102100034941 Protocadherin-7 Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100037889 Regenerating islet-derived protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108091006505 SLC26A2 Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 102100030113 Sulfate transporter Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100035936 Syntaxin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100030780 Transcriptional activator Myb Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UGXQOOQUZRUVSS-ZZXKWVIFSA-N [5-[3,5-dihydroxy-2-(1,3,4-trihydroxy-5-oxopentan-2-yl)oxyoxan-4-yl]oxy-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl (e)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound OC1C(OC(CO)C(O)C(O)C=O)OCC(O)C1OC1C(O)C(O)C(COC(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)O1 UGXQOOQUZRUVSS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 210000003892 absorptive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229920000617 arabinoxylan Polymers 0.000 description 1
- 229950003616 azaperone Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000004204 exocrine pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000514 hepatopancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012478 homogenous sample Substances 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022694 intestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940063149 nutropin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003134 paneth cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003267 reducing disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Föreliggande uppfinning avser en metod för att framkalla mognaden hos en omogen mag-tarmkanal, såsom. tarmen, t.ex. tunntarmen, där nämnda metod består av stegen attadministrera en blandning av enzymer till den omogna mag-tarmkanalen, nämndaenzymer har en pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet ellerverkan, och analysera mognadsprocessen hos mag-tarmkanalen för att övervaka nämndamognadsprocess. Häri tillhandahålls även användningar och kit för att tillhandahålla mag- tarmkanalens mognad.
Description
25 30 35 535 295 2 12,5 kg rent protein/år), normal tarmflora och patogener.
Tarmslemhinnan är täckt av ett enda lager av epitelceller (IEC) som kontinuerligt och snabbt ersätts av replikering av odifferentierade celler i körteln (7 X 106 celler/min). Lagret av epitelcelleri tarmslemhinnan är mycket komplext och unikt. Det utsöndrar matsmältningsenzymer från den apikala delen till lumen för matsmältning. Den utsöndrar också olika proteiner från andra halvan till Iamina properia (LP).
Vidare tar nämnda epitelceller emot signaler från både lumen (och sedan överför information till olika populationer av celler i LP) och basolateralsidan. På basolateralsidan får de intestinala epitelcellerna (ICES) många signaler från olika immunceller, nervceller och stromaceller. Signaler på båda sidor pâverkas av deras respektive mikromiljöer, som påverkar de funktionella tillstånden, beteende och strukturer hos enterocyterna vilket resulterar i integritet och homeostas hos mag-tarmkanalen (5).
Man delar in den postnatala utvecklingen i tarmarna i olika faser: tidig dining (ändring fràn fostervatten till råmjölk), dining (ändring från råmjölk till mjölk), awänjning (övergång från flytande kost, mjölk, till fast föda) och vuxen (adaptiva förändringar pà grund av kostvariation) (Walthal K, et al., Birth Defects Research, 2005, part B, 74:132-156, review). Således genom att manipulera tillståndet på ena sidan av epitelcellslagret i tarmslemhinnan, skulle processen för den postnatala utvecklingen av tarmar - inklusive tarmen - kunna páskyndas eller fördröjas. Tidigare forskning har bekräftat möjligheten att möjliggöra snabbare tarrnmognad med hjälp av exogena material som PHA (Radberg K, Biernat M, Linderoth A, Zabielski R, Pierzynowski SG & Westrom BR (2001) Enteral exposure to crude red kidney bean lectin induces maturation of the gut in suckling pigs. J Anim Sci 2001;79:2669-2678) och IL-2 (Peulen 0, Dandrifosse G. Sperrnine-induced maturation in Wistar rat intestine: a cytokine-dependent mechanism. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004, 382524-532), men för närvarande är det inte känt i detalj vilka typer av föreningar som kan framkalla snabb acceleration.
Däggdjur föds med en tarm som inte är helt mogen. Beroende på arten varierar hela mognaden, men den uppnås alltid under awänjningsperioden vilket tyder på att de första veckoma har alla däggdjur en omogen tarm. Hos råttor, till exempel, sammanfaller den slutliga mognaden med kostövergången från mjölk till fast föda. Samtidigt med uppkomsten av mognadsprocessen, kan förändringar i funktion och uppbyggnad av 10 15 20 25 30 35 535 296 3 epitelceller i tarmen ses, liksom i vikten hos organen, den senare, som ökar i de flesta däggdjur. Sådana funktionella och strukturella markörer används för att identifiera och mäta uppkomsten av tarmens mognad.
Undersökandet av tarmens utveckling är en verklig utmaning. Men det är emellertid ett attraktivt mål för många forskare inom mag-tarmområdet på grund av att en omogen tarm och tarmsjukdomar är kopplade till varandra. Till exempel, hos människan är nekrotiserande enterokolit (NEC) det vanligaste gastrointestinala problemet på den neonatala intensiwàrdsavdelningen (NICU). NEC-syndromet kännetecknas av snabb nekrotisk död i tarmen, där 75% eller mer av den totala längden av jejunum, ileum och kolon involveras. Utvecklingen av NEC avser mognaden av mag-tarmkanalen och upp till 90% av fallen hänvisas till prematura barn. Ju mer prematurt barnet är, desto högre risk för NEC, och tyvärr finns ingen icke-kirurgisk behandling av detta syndrom officiellt rapporterad. Därför har NEC-sjukligheten förblivit oförändrad under de senaste 50 áren.
Den beskrevs redan för över ett sekel sedan, och nu är nekrotiserande enterokolit (NEC) det vanligaste gastrointestinala akuttillstàndet hos för tidigt födda. Det är en förvärvad sjukdom med en dödlighet så hög som 50% (10-44% hos spädbarn under 1500 g, 0-20% hos spädbarn över 2500 g). För tidig födsel och låg födelsevikt är de viktigaste riskfaktorerna. Genomsnittlig årlig barnadödligheten av NEC har rapporterats till 12,4 döda per 100.000 levande födda, med en incidens på 0,5 till 5 patienter per 1000 levande födda. NEC kännetecknas av en omogen mag-tarrnkanal och hög genomsläpplighet i slemhinnan för antigen som leder till systemisk chock och i vissa fall snabb död (Kosloske, A. M. Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr. Suppl. 1994;396:2-7).
För närvarande finns det ett mycket begränsat antal kända behandlingar av ett tillstånd som har sitt ursprung i en omogen mag-tarmkanal som tex nekrotiserande enterokolit.
Vidare är det önskvärt att använda mindre giftiga ämnen, särskilt hos nyfödda. PHA (fytohemaglutinin), som tidigare har visat effekter på tarmens mognad, såsom induktion av mitos, ökning av cellmembranets permeabilitet och transport över ett membran, är ett lektin som finns i växter, speciellt baljväxter. Ämnet har en rad fysiologiska effekter och används i medicinsk forskning. l höga doser, är det emellertid ett gift. Som gift, kan det orsaka förgiftning. lL2 är ett interleukin som normalt produceras av kroppen under ett immunsvar. lL-2 är 10 15 20 25 30 35 535 2915 4 också nödvändigt vid T-cellsutveckling i tymus för mognaden av undergrupper av T-celler.
Det kan således vara mindre önskvärt att använda PHA eller |L2 till spädbarn med gastrointestinala problem på en neonatal intensiwårdsavdelning.
Det finns därför ett omedelbart behov av att utveckla nya behandlingsmetoder och ett förebyggande av sjukdomar såsom nekrotiserande enterokolit, särskilt hos nyfödda.
Således är förståelse för gastrointestinal utveckling och framför allt mognad av tunntarmen, av stor vikt hos nyfödda. Följaktligen, syftar föreliggande uppfinning till att tillhandahålla möjligheter och metoder för att möta detta behov och intresse.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN En aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahåller en metod för att framkalla mognad av en omogen mag-tarmkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, där metoden består av stegen att a) administrera en blandning av enzymer till den omogna mag-tarrnkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, nämnda enzymer har en pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, b) analysera mognadsprocessen hos den omogna mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen för att övervaka nämnda mognadsprocess.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarrnen har sitt ursprung från däggdjur, såsom en katt, ko, häst. gris, råtta, hund, mus eller primat.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mag-tarmkanalen, såsom tannen, t.ex. tunntarmen är av mänskligt ursprung.
Ytterligare utföringsformer är vari den omogna mänskliga mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen är från en nyfödd.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen är från en fågelart.
Ytterligare utföringsformer är när morfologin hos minst en av de intestinala enterocyterna, biomarkörerna för intestinala enterocyterna och vikten hos mag-tarrnkanalen, såsom 10 15 20 25 30 35 535 236 5 tarmen, t.ex. tunntarmen, analyseras för att övervaka mognadsprocessen, och där en förändring i morfologin hos åtminstone en av de intestinala enterocyterna, biomarkörerna för intestinala enterocyterna och vikten hos mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, visar på tarmens mognad.
Ytterligare utföringsformer är där nämnda biomarkörer för de intestinala erytrocyterna som analyseras i mognadsprocessen är aktiviteten hos enterocytdisackaridas och där förändringar i disackaridasaktivitet från laktasaktivitet till sukrasaktivitet och maltasaktivitet hos erytrocyterna i mag-tarmkanalen såsom tarmen, tex. tunntarmen, är tecken på mognadsprocess i mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, Ytterligare utföringsformer är när nämnda förändringar i morfologin hos de intestinala enterocytema under mognadsprocessen är förändringar från intestinala enterocyter av fosteryp till intestinala enterocyter av vuxentyp, och där nämnda förändringar i morfologin är tecken på mognadsprocessen hos mag-tarmkanalen, såsom tarmen, tex. tunntarrnen.
Ytterligare utföringsformer är när nämnda vikt hos delar av mag-tarmkanalen, såsom. tarmen, t.ex. tunntarmen, som analyseras i mognadsprocessen, är förändringari mag- tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, och där en ökning av mag-tarmkanalens, såsom tarmens, t.ex. tunntarmens, vikt är ett tecken på mognadsprocess.
Ytterligare utföringsformer är när blandningen av enzymer ges oralt.
Ytterligare utföringsformer är där blandningen av enzymer består av minst ett av ett proteas, ett lipas och en amylas.
Ytterligare utföringsformer är där enzymblandningen består av enzymema proteas, lipas och amylas. Ännu fler utföringsformer är där blandningen av enzymer är en enkelenzymsblandning, dvs. bestående av endast ett enzym med pankreas och/eller pankreasliknande verkan eller aktivitet.
Således är ytterligare utföringsformer när en blandning av enzymer innefattar ett proteas. Ännu fler utföringsformer är där en blandning av enzymer innefattar ett lipas. 10 15 20 25 30 35 535 235 6 Ännu fler utföringsformer är där blandningen av enzymer innefattar ett amylas.
Ytterligare utföringsformer är när mängden enzymer är ca 25 000 - 500 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet lipas, ca 600 - 20 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet proteas. och cirka 14 000 till 600 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet amylas.
Ytterligare utföringsformer är när mognadsprocessen tar ca 3-10 dagar.
Ytterligare aspekter av uppfinningen är användningar av en blandning av enzymer med pankreasaktivítet eller verkan för att framkalla mognad hos en omogen mag-tarmkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen.
Ytterligare aspekter av uppfinningen är användningar av en blandning av enzymer med pankreasliknande aktivitet eller verkan för att framkalla mognad hos en omogen mag- tarrnkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mag-tarmkanalen. såsom tarmen, t.ex. tunntarrnen är hos en nyfödd.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarrnen är hos en fàgelart.
Ytterligare aspekter av uppfinningen är en blandning av enzymer med pankreas- och/eller pankreasliknande verkan eller aktivitet för att framkalla mognad hos en omogen mag- tarrnkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen.
Ytterligare aspekter av uppfinningen ger en blandning av enzymer med pankreas- och/eller pankreas liknande verkan eller aktivitet för behandling av en sjukdom avseende en omogen mag-tarmkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen.
Ytterligare utföringsformer är när nämnda sjukdom i den omogna mag-tarinkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen är nekrotiserande enterokolit.
Ytterligare aspekter av uppfinningen tillhandahåller användningen av en blandning av 10 15 20 25 30 35 enzymer med pankreas- och/eller pankreasliknande verkan eller aktivitet för framställning av ett läkemedel för behandling av en sjukdom i en omogen mag-tarmkanal, såsom en tarrnsjukdom t.ex. sjukdom i tunntarmen.
Ytterligare utföringsfonner är där nämnda sjukdom i en omogen mag-tannkanal, såsom en tarmsjukdom t.ex. sjukdom i tunntarmen är nekrotiserande enterokolit.
Ytterligare aspekter av uppfinningen ger en metod för att behandla en individ med en sjukdom i en omogen mag-tarmkanal, sásom en tarmsjukdom t.ex. sjukdom i tunntarmen, nämnda metod omfattar stegen för att administrera till en patient i behov därav en effektiv mängd av en blandning av enzymer med pankreas- och/eller pankreasliknande verkan eller aktivitet för att framkalla mag-tarmkanalens mognad, såsom en mognad av tarmen, t.ex. tunntarrnen.
Ytterligare utföringsformer är där nämnda sjukdom i en omogen mag-tarrnkanal, såsom i tarmen, t.ex. tunntarmen är nekrotiserande enterokolit.
Ytterligare utföringsformer är där nämnda patient i behov därav är ett spädbarn.
Ytterligare aspekter av denna uppfinning tillhandahåller ett kit för att framkalla mognad av en mag-tarmkanal, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen, där nämnda kit består av a) en blandning av enzymer med pankreas- och/eller pankreasliknande verkan eller aktivitet för att framkalla mag-tarmkanalens, såsom en tarms, t.ex. tunntarmens mognad, b) instruktioner för att framkalla mag-tarmkanalens, såsom en tarms, t.ex. tunntarmens mognad enligt någon av metoderna som avslöjas häri.
KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA (VALFRITT) Figur 1a-1b visar i a) en schematisk illustration av tarmludd-cryptenheten. Streckade pilar visar riktningen för enterocytersättningen och i b) mikrofotografier av H & E-färgade distala sektioner i tunntarmen, som visar enterocytemas fenotyp: foster-typ (vänstra panelen), 14 dagar gammal diande råtta, och vuxen-typ (högra panelen) 6 månader gammal råtta. 10 15 20 25 30 35 535 295 8 Figur 2a-2c visar i en tabell resultaten av mikrofotografier på den distala delen av tarmen efter hög dos av B. Creon-, respektive C. Robaviobehandling, jämfört med A. vatten kontroll.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Definítioner Som det används häri, avses " mag-tarm kanalen" (Gl) (gastrolntestinal), när det gäller människor, betyda magen och tarmen och ibland alla delar från mun till anus. Den övre mag-tarmkanalen består av matstrupe, magsäck och tolvfingertarm. Vissa källor inkluderar även munhàlan och svalget. Den exakta avgränsningen mellan "övre" och "lägre" kan variera. Vid grov dissektion kan tolvfingertarmen verka vara ett enda organ, men den är ofta uppdelad i två delar baserad på funktion, blodkärlstillförsel, eller embryologi.
Den nedre mag-tarrnkanalen innehåller det mesta av tunntarmen och hela tjocktarmen.
Enligt vissa källor, inkluderar den också anus. Tarmen - eller tarmkanalen - är uppdelad i tunntarmen och tjocktarmen. Tunntarmen har tre delar: i) tolvfingertarrnen där magsafter från bukspottkörteln och levern blandas ihop, ii) jejenum som är mittsektionen av tarmen, som förbinder tolvfingertarmen till ileum och iii) ileum som har tarmludd där alla lösliga molekyler absorberas i blodet. Tjocktarmen har också tre delar: i) cacum där det maskformiga bihanget fäster till blindtarmen, ii) kolon som består av colon ascendens, tvärgående tjocktarmen, nedåtstigande tjocktarmen och sigmoideum flexure, och iii) ändtarm. Mag-tarmkanalen hos människor omfattar därför även lever, bukspottkörtel, tunntann och tjocktarrn, om tillämpligt i den enskilda arten. Andra däggdjur eller fågelarter kan ha samma eller olika organ i mag-tarmkanalen. Därför är de särskilda organen som ingår i mag-tarmkanalen artspecifika.
Som det används häri avser "tunntarm" innebära den del av mag-tarmkanalen efter magen och som följs av tjocktarmen, och är där majoriteten av nedbrytningen och absorptionen av mat sker. Tunntarmen hos en vuxen människa mäter i genomsnitt ca 5 meter (16 fot), med en normal räckvidd på 3 - 7 meter, den kan uppmätas omkring 50% längre vid obduktionen pà grund av förlust i glatt muskelltonus efter döden. Den är ca 2,5- 3 cm i diameter. Trots att tunntarmen är mycket längre än tjocktarmen (normalt cirka 3 gånger längre), får den sitt namn från dess jämförelsevis mindre diameter. Även som en enkel slang skulle längden och diametern hos tunntarmen ha en yta på endast ca 0.5m2. 10 15 20 25 30 35 535 295 9 ytans komplexitet i tunntarmens inre foder ökar ytan med en faktor 500 till cirka 200m2, eller ungefär storleken på en tennisbana.
Tunntannen är indelad i tre delar, i) tolvfingertarmen, ii)jejenum och iii) ileum.
Som det används här, “pankreasliknande aktivitet" och/eller “pankreasliknande verkan" avses innebära någon enzymaktivitet med samma, lika eller liknande aktivitet eller verkan som pankreasenzymer. "Pankreasenzymer" eller "enzymer med pankreasaktivitet eller verkan" är enzymer som utsöndras av bukspottkörteln. Exempel pà pankreasenzymer eller enzymer med pankreasaktivitet ges häri.
Som det används här, avser "subjekt" innebära något däggdjur inklusive människan som har eller som misstänks ha en sjukdom, lika väl som ett normalt subjekt. Ett "subjekt" innefattar en patient. såsom en mänsklig patient som har eller misstänks ha en sjukdom. "subjekt" som det används häri betecknar ett däggdjur, såsom en gnagare, t.ex. en mus eller en råtta. en gris, en katt, en hund, och en primat. Företrädesvis är ett subjekt enligt uppfinningen en människa. Ett subjekt kan också vara av aviärt ursprung som en kalkon, anka, kyckling eller broiler.
Som det används häri, inkluderar singularformerna "det", "och" och "den" plurala referenter såvida inte sammanhanget tydligt föreskriver något annat. Så, till exempel, en hänvisning till "en biomarkör" omfattar en mångfald av sådana biomarkörer.
Som det används häri avser “minst en" betyda en eller flera, dvs 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.
Som det används häri avser "spädbarn" innebära ett barn eller baby en mycket ung avkomma till människor. Dessutom, som det används här är en "nyfödd" eller "nyfödda" ett barn som är några timmar, dagar eller upp till några veckor från födelsen. En nyfödd eller nyfödda avser ett spädbarn under de första 28 dagarna efter födseln (mindre än en månad gammal). Termen "nyfödd" omfattar prematura barn, postmatura spädbam och fullgångna nyfödda.
"Detektion", "detektera", "detektering" som det används häri inkluderar kvalitativ och/eller kvantitativ detektion (mätning av nivåer) med eller utan jämförelse med en kontroll, och dessutom avses identifiering av förekomsten, avsaknaden eller mängden av en given 10 15 20 25 30 35 535 295 10 substans, t.ex. mRNA eller protein eller någon annan substans eller aktivitet, som t.ex. någon enzymatisk aktivitet.
"Frisk" avser ett subjekt som har god hälsa. Ett sådant subjekt uppvisar en normal mag- tarrnkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntannen, mogen eller omogen, och när mognadsprocessen hos tarmen fortgår normalt. l samband med denna ansökan, är en “frisk individ eller subjekt" bara friska när de har en normal mognadsprocess hos tarmen, en “frisk individ" kan ha andra sjukdomar eller tillstånd som normalt inte skulle betraktas som "friskt".
"Behandling" eller "terapi" som det används här definieras som försök till att bota ett hälsoproblem och inkluderar t.ex. hantering av en patient på medicinsk eller kirurgisk väg.
Behandlingen eller terapin förbättrar eller lindrar åtminstone ett symtom på ett medicinskt tillstànd eller sjukdom och skall tillhandahålla ett botemedel. Termen ”behandlingsresultat” eller “resultatet av en behandling" som det används häri är den fysiska påverkan på patienten av behandlingen. Vidare omfattar "behandling" både terapeutisk och profylaktisk behandling av ett subjekt eller patient. T.ex. begreppet "förebyggande" används för att omfatta användning av en enzymblandning eller formulering som beskrivs häri som förbättrar tarmens mognad eller lindrar åtminstone ett symtom på ett medicinskt tillstånd eller sjukdom orsakad av avsaknaden av intestinal mognad i ett däggdjur som ett subjekt eller en patient.
Fackmannen kan även inse att enzymblandningen som beskrivs häri kan användas i både medicinska och veterinärmedicinska områden. Således kan enzymblandningen användas vid behandling av både mänskliga och icke-mänskliga djur, såsom hästar, hundar, möss, råttor, apor, apor, grisar och katter. Företrädesvis är dock patienten mänsklig, såsom ett nyfött barn eller neonatal.
Ytterligare utföringsformer är när enzymblandningen används i fågelarter, såsom fåglar, såsom hos kycklingar eller slaktkycklingar av höns, ankor, kalkoner etc.
Under det senaste årtiondet har forskarna framkallat och påskyndat tarmmognad med hjälp av extema faktorer som PHA. Eftersom PHA är en förening med många biverkningar, och bara kan användas som ett verktyg finns det ett behov av en ny källa och då helst en som är endogen. Som framkommit ovan använder föreliggande 10 15 20 25 30 35 535 295 11 uppfinning en enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att framkalla mognaden av mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen. innan den fulla mognaden hos en mag-tarmkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, och samtidigt med uppkomsten av mognad, har många förändringar registrerats - de flesta av dessa händelser är relaterade till funktion och struktur hos epitelcellen i tarmarna och vikten av organ, t.ex. tarmen som sådan. Till exempel har det i råtta noterats att det finns en ökning av maltas- och sukrasaktivitet hos intestinala enterocyter samt ett försvinnande av vakuoliserade epitelceller i de distala delarna i en omogen tann, som ersätts av vuxna fenotyper (se figur 1a och 1b ). Dessa förändringar, kan därför användas som en potentiell markör för uppkomsten av tarmmognad (se t.ex. Baintner K. Vacuolization in the young. l: Zabielski R. Gregory PS, Westrom B (eds). Biology of the intestine in growing animals. Amsterdam: Elsevier Science B. V; 200255-110, och Walthall K, Cappon GD, Hurtt ME, et al. Postnatal development of the gastrointestinal system: a species comparison. Birth Defects Res 2005;74:132-56, införlivas häri som referens).
Parallellt med händelserna i epitellagret hos tarmen under mognaden genomgår många organ, proteiner och cellprofiler i immunförsvareti lamina propria (LP) också modifiering till följd av förändringar i mikromiljön under mognadsprocessen. Det har visats att det finns en ökning av den inflammatoriska profilen som |L-6 och TNF, samt T-ceilsexpansion under awänjningsperioden jämfört med digivningsperioden.
Föreliggande uppfinning avser således i en aspekt en metod för att framkalla mognaden av en omogen mag-tarmkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen. Nämnda metod omfattar stegen att a) administrera en blandning enzymer till den omogna mag-tarmkanalen, nämnda enzymer har en pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, b) analysera mognadsprocessen hos tarmen för att övervaka nämnda mognadsprocess.
Ovanstående metod kan avse något däggdjurs eller fágelarts mag-tarmkanal, t.ex. tarmen, särskilt tunntarmen, t.ex. en tarm hos en råtta, mus, kanin, marsvin eller andra gnagare, katt, ko, får, häst eller en gris. Det kan också vara en tarm hos en fågelart såsom en fågel, en höna, kalkon eller anka eller kyckling eller slaktkycklingar från denna, 10 15 20 25 30 35 535 295 12 eller det kan också vara en mänsklig tarm, från en vuxen eller ett barn eller spädbarn. eller ett nyfött barn, inklusive ett tidigt fött barn, postmatura spädbarn och fullgångna nyfödda. Nyföddas mag-tarmkanal, som naturligtvis aldrig använts före födseln, är fyllda med ett grön-svart, klibbigt material som kallas mekonium. Detta har till uppgift att ersätta fekalt material och medför att tarmarna utvecklas till en punkt där de kan förädla mjölk direkt vid födseln. Detta mekoniummaterial töms av barnet under de första dagarna.
Tarmkanalen är under digivning och amning fortfarande att betrakta som relativt omogen jämfört med vuxna och mognadsprocessen induceras normalt ytterligare under awänjningsprocessen.
Ytterligare utföringsformer är alltså när den omogna mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen kommer från däggdjur. Ännu fler utföringsforrner är när den omogna mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen är av mänskligt ursprung.
Ytterligare utföringsformer är när den omogna mänskliga mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen kommer från ett spädbarn, såsom t.ex. ett nyfött barn, inklusive prematura spädbarn, postmatura spädbarn och fullgångna nyfödda.
Det finns alltså vissa egenskaper hos en omogen mag-tarmkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntarrnen och vidare vissa som associeras till en mogen tarm, och förändringar mellan den omogna och mogna tarmen, dvs. förändringar under mognadsprocessen, omfattar i) strukturella förändringar i enterocyterna från enterocyter av fostertyp till enterocyter av vuxentyp, ii) funktionella förändringar i enterocyterna som inkluderar en förändring i disackaridaktivitet från en dominerande laktasaktivitet i det omogna stadiet till en sukras- och maltasaktivitet i det vuxna stadiet, och iii) en förändring i vikt, en ökning i organvikt, t.ex. vikten hos tarmen, till exempel tunntarmen eller levem eller bukspottkörteln. Den funktionella förändringen hos enterocyterna kan således användas som biomarkör för mognadsprocessen.
Ytterligare utföringsformer är således där morfologin hos minst en av intestinala enterocyter, biomarkörer för intestinala enterocyter och vikten hos de delar av mag- tarmkanalen, t.ex. tamien, t.ex. tunntarmen, analyseras för att övervaka mognadsprocessen, och där en förändring i morfologin hos åtminstone en av intestinala 10 15 20 25 30 35 535 296 13 enterocyter, biomarkörer för intestinala enterocyter och vikten hos organen i mag- tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, är ett tecken på mognad hos mag- tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen. Ännu fler utföringsformer är där nämnda biomarkörer för intestinala enterocyter i den analyserade mognadsprocessen är disackaridasaktivitet i mikrotarmludd och när förändringar i disackaridasaktiviteter från dominerande laktasaktivitet till sukrasaktivitet och maltasaktivitet hos enterocyterna i tunntarmen (IEC) är en indikation för mognad hos mag-tarmkanalen, såsom tarmen, t.ex. tunntarmen.
Olika disackaridaser (maltas, isomaltas, sukras och trehalas) tillhör denna kategori och därmed är deras utvecklingsmönster en indirekt kontrast till det hos Iaktas. Maltas har låg aktivitet under de två första postnatala veckorna och genomgår sedan en 5 - till 10-faldig ökning under de kommande två veckorna. För sukras, isomaltas, och threalas är övergången ännu mer plötslig. Dessa enzymer kan inte påvisas i tarmen under den första och andra postnatala veckan, men deras verksamhet uppstår cirka dag16 och stiger snabbt och når vuxen nivå i slutet av den fjärde veckan. När en enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan ges, kommer en sådan förändring i enzymaktivitet uppstå mycket snabbare, efter några dagar såsom om 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 dagar.
Disackaridas är en grupp av enzymer som ingår i mikrotarmludd hos tarmens epitel och som hydrolyserar disackarider till monosackarider. Disackaridasenzymerna inkluderar men är inte begränsade till laktas, maltas, sukras, trehalas, isomaltas och galaktosidas.
Tarminfektioner kan orsaka en tillfällig brist på laktas och leda till utvecklingen av en osmotisk typ av diarré. Alla disackaridaser är inte närvarande omedelbart efter födseln och att ge sukros till unga kalvar resulterar i diarré.
Analyser för att mäta disackaridasaktivitet i enterocyter är känt inom teknikområdet. De omfattar särskilda kolorimetriska analyser av glukos med glukosoxidas i disackaridasaktiviteten, eftersom de flesta naturligt förekommande disackariderna innehåller minst en molekyl glukos som frigörs vid hydrolys. Metoden är speciellt fördelaktig för bestämning av hydrolys av reducerande disackarider (se t.ex. Dahlqvist, A.
Method for Assay of intestinal disaccharidases, ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 7, 18-25 (1964) och Dahlqvist, A, Assay of intestinal disaccharidases, Scand J Clin Lab Invest, 44, 10 15 20 25 30 35 535 295 14 169-172, 1984 införlivas häri genom hänvisning).
Analyser för att analysera laktasaktiviteten är kända inom teknikområdet och inkluderar bl.a. analysen enligt Dahlqvist och Asp (se t.ex. Dahlqvist and Asp, Accurate assay of low intestinal lactase activity with a fluorometríc method, Analytical Biochemistry, Vol 44, pg 654-657, Dahlqvist, A. Method for Assay of intestinal disaccharidases, ANALYTICAL B|OCHEMlSTRY 7, 18-25 (1964) och Dahlqvist, A, Assay of intestinal disaccharidases, Scand J Clin Lab lnvest, 44, 169-172, 1984, alla införlivas häri genom hänvisning).
Analyser för att analysera sukrasaktivitet är kända inom teknikomràdet och inkluderar den metod som beskrivs av Lee et al. (Se t.ex. Lee et al, A method for assaying intestinal brush-border sucrase in an intact intestinal preparation, PNAS March 3, 1998 vol. 95 no. 5 2111-2116, Dahlqvist, A. Method for Assay of intestinal disaccharidases, ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 7, 18-25 (1964) and Dahlqvist, A, Assay of intestinal disaccharidases, Scand J Clin Lab lnvest, 44, 169-172, 1984 alla införlivas häri genom hänvisning).
Analyser för att analysera maltasaktivitet är kända inom teknikområdet och är bl.a. analysen av Dahlqvist, A. (se Innehållet i Assay of intestinal disaccharidases Scand. J. c/ín. Lab. Invest. 44, 169-172.1984, införlivas häri genom hänvisning) som är en modifierad och uppdaterad beskrivning av författarens metod för bestämning av tarmens disackaridaser från 1963 (ovan, båda införlivas häri genom hänvisning). l korthet inkuberas ett intestinalt homogenat med den lämpliga disackariden.
Disackaridasaktiviteten avbryts sedan genom tillsats av TRIS, och frigjort glukos mäts med ett glukosoxidasreagens, och jämförs med standard. Ännu fler utföringsformer är där nämnda förändringar i tarrnens enterocytmorfologi vid mognadsprocessen är förändringar från intestinala enterocyter av fostertyp till intestinala enterocyter av vuxentyp, och där nämnda förändringar i morfologi tyder på intestinal mognadsprocess.
Funktionen hos tunntarmen är matsmältning och upptag av näringsämnen. Tunntarmen består av tre delar: den övre tolvfingertarmen som är fäst vid magmunnens ände i magen, jejunum och ileum. Tolvfingertarmen innehåller ingångar för både bukspottkörteln och gallgångarna, men hos råtta finns det bara en gemensam pankreas- och gallvägskanal. 10 15 20 25 30 35 535 298 15 Tunntarmen har en enorm yta som utgörs av miljontals fingerliknande utbuktningar - tarmludd och kryptor, som båda täcks av epitelceller. Dessutom kallas normalt mikrovili, det specialiserade utbuktande membrankomplexet som finns på den apikala sidan av enterocyterna, brush border. Krypt-villuskomplexet anses vara den funktionella enheten i tunntarmen - se figur 1a och 1b. l varje intestinal krypta finns en kontinuerlig celldelning, vilket resulterar i produktion av nya epitelceller som vandrar upp längs villus och differentierar, samtidigt släpper celler från toppen av tarrnludd. En sådan total cellersättning, kallad cellomsättning, på villus sker varje 2-5 dagar, beroende på art.
Dessutom hos unga däggdjur eller spädbarn, inträffar cellomsättningen i en lägre takt i jämförelse med den hos vuxna. Det finns fyra huvudsakliga typer av celler som ingår i tunntarmens slemhinna som härrör från omogna stamceller i kryptor: enterocyterna (absorberande celler), globletceller (slemutsöndrande), Paneths celler (utsöndrar antibakteriella peptider och enzymer) och flera typer av enteroendokrina celler (utsöndrar hormoner).
Hos för tidigt födda råttor och människobarn växer tunntarmen genom kryptfission initierad av mjölkmatning, och därefter den cylindriska tillväxten l tunntarmen som ses vid awänjningen beror främst på kryptans hyperplasi.
Under digivningsperioden visar den omogna tarmen en hög permeabilitet för mjölkburna makromolekyler, hormoner och andra faktorer. Transporten av makromolekyler följer två vägar: specifikt receptormedierad och icke-specifik absorption. Specifik trancytos har rapporterats för immunglobuliner som binder till den neonatala Fc-receptom som uttrycks av enterocytema i proximala delen av tunntarmen, medan icke-specifik absorption är vägen för upptag av andra mjölkproteiner. Enterocyterna av fostertyp som finns överallt i den distala delen av tunntarmen innehåller stora supranukleära vakuoler och har en hög absorptionsförmága för makromolekyler jämfört hos den vuxna mogna tarmen. Dessutom, under digivningsperioden uttrycker tarmslemhinnan hög aktivitet av brush borderenzymet laktas främst i förhållande till nedbrytningen av mjölkbeståndsdelar, medan maltasaktiviteten är låg och att den hos sukras inte kan påvisas.
Digivningsperioden går gradvis in i awänjningsperioden då intaget av fast föda ökar och mjölk minskar. För råttor, i den tredje veckan i livet kännetecknas denna process av snabb tillväxt och stora strukturella och funktionella förändringar i mag-tarmkanalen.
Kryptans djup i tunntarmen ökar till följd av en ökning av cellproliferation, och 10 15 20 25 30 35 535 295 16 absorptionsförmågan i tunntarmen ökar på grund av epitelial hyperplasi. Viktiga funktionella förändringar i tunntarmen vid denna tid är ökningen i slemhinnans brush border disackaridaseaktivitet hos maltas och sukras med en minskning i laktasaktiviteten.
Dessutom minskar tarmgenomsläppligheten för makromolekyler, vilket resulterar i intestinal "stängning". Enterocyterna av fosterfenotyp med stora supranukleära "nedbrytande" lysosomala vakuoler försvinner i den distala tunntarmen och ersätts med enterocyter av vuxenfenotyp. Än fler utföringsformer är när nämnda vikt hos mag-tarmkanalens delar inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, analyseras i mognadsprocessen och förändringar i vikten hos mag- tarmkanalens delar inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen och där en ökning av intestinal vikt är ett tecken på mognadsprocess.
Analys av biomarkörer och morfologi sker i biopsier eller obduktionsmaterial från ett däggdjur. Nämnda biopsi kan isoleras från tunntarmen och förfarandet kallas en tunntarms (eller tunntarm) biopsi. Ett större vävnadsprov kan också fås med hjälp av ett endoskop (ett flexibelt undersökningsrör), eller genom att använda ett tunt rör med ett litet skärande instrument i änden. Det sistnämnda förfarandet, med hjälp av skärande instrument, ordineras när större prover än de som tillhandahålls av endoskopisk biopsi behövs, eftersom det tillåter avlägsnande av vävnad från områden utom räckhåll för ett endoskop.
Som det används häri, omfattar ett ”biologiskt prov" eller "biopsi" en mängd olika typer av prover från alla delar av tunntarmen hos ett däggdjur. Ett typiskt subjekt är ett mänskligt spädbam eller nyfödd, men alla däggdjur som har en tarm som kan fungera som en källa till ett biologiskt prov eller ett exempel på ett biologiskt biopsiprov och biopsier användbara i de visade metoderna inkluderar, men är inte begränsade till biologiska prover som visas häri, så som t.ex. fasta vävnadsprover som ett biopsiprov eller vâvnadsodlingar eller celler som härrör därifrån, och avkommor frän dessa. Till exempel inkluderar biologiska prover celler från ett vävnadsprov tagna från en person som misstänks ha en omogen mag-tarmkanal inklusive tarm, t.ex. tunntarm eller en mogen mag-tarmkanal inklusive tarm, t.ex. tunntarm. Därför omfattar biologiska prover kliniska prov, celler i odling, cellsupernatanter, celllysat och vävnadsprover, tex en transrektal biopsi eller endoskopisk biopsi.
Flera typer av kapslar används för vävnadsinsamling. l var och en är en kvicksilvertyngd 10 15 20 25 30 35 535 295 17 påse fäst ena änden av kapseln, medan ett tunt polyetylenrör ca 60 tum lång är fäst vid den andra änden. När påsen, kapseln, och röret är på plats i tunntarmen, drar sug i röret vävnaden in i kapseln och stänger den, och skär bort den bit av vävnaden inuti. Detta är ett invasivt förfarande, men det orsakar lite smärta och komplikationer är ovanliga.
Efter applicering av en bedövningssalva i bakre delen av patientens hals, införs kapseln och röret, och patienten uppmanas att svälja allt eftersom röret avancerar. Patienten placeras sedan på höger sida och instrumentets ände avancerar ytterligare 20 tum eller så. Rörets placering kontrolleras genom genomlysning eller genom luftinstillation genom röret och avlyssning med ett stetoskop efter luft i magen.
Slangen avancerar två till fyra tum ät gången för att släppa kapseln genom magens utlopp (pylorus). När fluoroskopi bekräftar att kapseln har passerat pylorus, erhålls små prover av tunntarmens vävnad genom instrumentets skärande kant, varefter instrumentet och röret dras tillbaka. Hela förfarandet kan slutföras inom några minuter.
Detta förfarande kommer att ge vävnadsprover fràn tunntarmen genom hjälp av ett rör in i magsäcken via munnen. Patienten skall undvika mat och dryck under minst åtta timmar före testet.
Patienten bör inte äta eller dricka något tills bedövningssalvan avtar (vanligtvis cirka en till två timmar). Om intravenöst lugnande medel gavs under förfarandet, ska patienten inte köra bil under resten av dagen. Komplikationer från detta förfarande är ovanligt men kan förekomma. Patienten skall notera alla buksmärtor eller blödningar och rapportera båda omedelbart till läkaren.
Komplikationer efter detta förfarande är sällsynta, men kan inkludera blödning (blödning), bakteriell infektion med feber och smärta, och tarmpunktering (perforation). Patienten bör omedelbart rapportera buksmärta eller blödning till ansvarig läkare. Obs: Biopsi är kontraindikativt hos ej samarbetstarmluddga patienter, de som tar acetylsalicylsyra eller antikoagulanter, och hos de med okontrollerade blödningsrubbningar.
Vävnadsbiopsier analyseras sedan för biomarkörer och morfologi genom makroskopisk undersökning av prov (er) eller i mikroskop efter vävnadsberedning.
Ytterligare exempel är tunntarmens biopsier och/eller obduktionsvävnad eller tarmcellsprover. Prov kan vara färska eller bearbetade efter insamlingen (t.ex. för 10 15 20 25 30 35 18 arkivering). I några exempel, kan bearbetade prover fixeras (t.ex. formalinfixering) och/eller vax-(t ex paraffin-) inbäddning. Fixativ för monterade cell- och vävnadsberedningar är välkända i teknikområdet och inkluderar, utan begränsning, 95% alkoholhaltig Bouins fixativ, 95% alkoholhaltig fixativ, B5 fixativ, Bouins fixativ, formalin fixativ, Karnovskys fixativ (glutaraldehyd), Hartmans fixativ, Hollandes fixativ, Orths lösning (dikromatlösning fixativ) och Zenkers fixativ (se t.ex., Carson, Histotechology: A Self-lnstructional Text, Chicago: ASCP Press, 1997). I några exempel, är provet (eller en andel därav) närvarande på ett fast stöd.
Fasta stöd som är användbara i den visade metoden behöver bara uppbära det biologiska provet/biopsin och, valfritt, men med fördel, medge detektlon av biomarkörer eller morfologi av intresse i provet. Exempel pá stöd inkluderar objektglas (t.ex. objektglas av glas eller objektglas av plast), tâckglas (t.ex. tâckglas av glas eller plast). skålar för vävnadsodling, flerbrunnsplattor. membraner (t.ex. nitrocellulosa eller polyvinylidenfluorid (PVDF)) eller Biacore ®, chip.
Dessutom kan analyser av biomarkörer, som proteiner, mRNA eller enzymaktivitet bestämmas med immunohistokemi som innefattar ett poängsystem, som av mRNA, proteinuttryck eller enzymaktivitet som valfritt kan användas. Poängsättningen kan vara semi-kvantitativ, t.ex. med mRNA eller proteinuttrycksnivåer som registrerats som 0, 1, 2 eller 3 (inklusive, i vissa fall plus (eller minus) värden på varje nivå, t.ex. 1 +, 2 +, 3 +) där 0 är väsentligen inget pàvisbart mRNA eller proteinuttryck och 3 (eller 3 +) är den högsta detekterade proteinexpressionen. I sådana metoder är en ökning eller minskning i motsvarande proteinexpression mätt som skillnaden i värdering jämfört gällande kontroll (t.ex. ett standardvärde eller ett kontrollprov), det vill säga ett resultat på 3 + i ett prov som jämfört med värdet O i kontrollen representerar ökat mRNA eller proteinuttryck i provet, och 0 poäng i ett prov jämfört med en poäng på 3 + för kontrollen representerar minskat mRNA eller proteinuttryck i provet .
Immunohistokemi (lHC) är ett exempel på en användbar teknik för att upptäcka proteinuttryck i de visade metoderna och användningsområdena. Antikroppar (t.ex. monoklonala och/eller polyklonala antikroppar) specifika för varje proteinexpressionsmarkör används för att upptäcka uttrycket. Antikropparna kan detekteras, som beskrivs vidare häri, genom direkt märkning av själva antikropparna, till exempel med radioaktiva etiketter, fluorescerande etiketter, haptenmärken som, biotin, 10 15 20 25 30 35 535 298 19 eller ett enzym som pepparrotsperoxidas eller alkaliska fosfataser. Alternativt används en indirekt märkning när en omärkt primär antikropp används tillsammans med en märkt sekundär antikropp, omfattande bl.a. antiserum, polyklonalt antiserum eller en monoklonal antikropp specifik för den primära antikroppen. IHC-protokoll är välkända i teknikomrädet och finns tillgängliga i handeln, se t.ex. Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Laboratoty press, Cold Spring Harbor, NY 1988) och Current Protocols in lmmonology, och Current Protocols in Molecular Biology, båda John Wiley and Sons, Inc., N.Y.) införlivas häri genom hänvisning.
Hos människor, särskilt barn, är det kanske inte lämpligt att använda en invasiv metod för analys av intestinal mognad. Vidare har etiska restriktioner för att erhålla vävnadsbiopsier från friska barn tvingat utredarna att utveckla icke-invasiva metoder.
Således är ytterligare utföringsformer när tarmens mognad analyseras med en icke- invasiv metod. Nämnda icke-invasiva metoder kan naturligtvis användas för alla däggdjur såsom däggdjur exemplifierade häri eller något annat däggdjur. Ytterligare utföringsformer vari däggdjur är en människa, som t.ex. en vuxen eller ett spädbarn eller för tidigt född.
Metoder för att analysera intestinal mognad med icke-invasiva metoder är kända inom teknikområdet och exempel på sådana metoder är de metoder som utvecklats av Chapkin et al. (Non-invasive stool-based detection of infant gastrointeslinal development using gene expressíon profiles from exfoliated epithelial cells, Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol, 298: G582-G589, 2010, införlivas häri som referens), av Veereman-Wauters, G et al., (Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition: August 1996 - Volume 23 - Issue 2 - pp 111-117, The 13C-Octanoic Acid Breath Test: A Noninvasive Technique to Assess Gastric Emptying in Preterm lnfants införlivas häri genom hänvisning, eller av TRAV'ES et al. (Alcohol & Alcoholism) Vol. 42, No. 5, pp. 407-412, 2007).
I korthet, omfattar metoden enligt Chapman et al. en icke-invasiv faecesbaserad detektion av bamets mag-tarmutveckling med hjälp av genuttrycksprofilerna från exfolierade epitelceller. Metoden enligt Chapman är en molekylär metod där avföringsprov innehållande intakta ömsade epitelceller används för att kvantifiera tarmens genuttrycksprofileri den utvecklande mänskliga nyfödda och där särskilda genuppsättningar används som identifierare för mognadsprocessen inklusive strukturell och funktionell anpassning av tarmen som ett svar på matintag. 10 15 20 25 30 35 535 295 20 Exfolierade celler isoleras på sitt mRNA genom standardförfaranden, t.ex. direkt från avföring, som innehåller ömsade celler från tunntarmen och kolon, och därmed inte medför något obehag för subjektet. I korthet kan med hjälp av en steril sked ungefär 10g färskt fekalt avföringsprov samlas i ett sterilt 50 ml koniskt rör som innehåller 20 ml guanidin denatureringslösning (t.ex. från AMbion, Austin, TX). Proverna kan därefter blandas för hand för att skapa ett homogent prov, som omedelbart kan fryses vid -20 ° C tills de transporteras på is för vidare analys. Prover hålls vid -80 ° C och - om de transporteras eller flyttas - på torris.
Poly-A mRNA kan sedan isoleras enligt någon känd metod i teknikomràdet, tex Davidson et al. (“Quantification of human intestinal gene expression profi/es using exfolicated colonocytes: a pilot study", biomarkers, 8:51-61, 2003 införlivas häri genom hänvisning).
Vidare kan det fullständigt isolerade mRNAt analyseras med hjälp t.ex. en Agilent 2100 Bioanalyzer, och kvantifieras med hjälp av spektrofotometriska metoder, t.ex. med en NanoDrop, (Wilmington, DE). Proverna behandlas sedan enligt CodeLink Gene Expressions provmanual (Applied microarray, Temple. AZ). och analyseras med hjälp av Human Whole Genome Expression Bioarray. Varje sådan array innehåller hela människans arvsmassa som härrör från offentligt tillgängliga, välkommenterade mRNA- sekvenser. Arrays kan inspekteras för fläckmorfologi. Marginella fläckar kan flaggas som bakgrundsfläckar (förorenade, oregelbundet formade, eller mättade) i programvaran för skanning. Fläckar som klarar kvalitetskontrollens normer kan i skanningsprogrammet kategoriseras som bra. Dessutom kan ett satt L-värde och en avläsning av detta för "Iåga" värden, ange "nära bakgrund", såsom detta låga L-värde kan återspegla verkliga låga nivåer av genuttryck eller kan ha orsakats av nedbrytning av mRNA. Vidare för normalisering, kan housekeepinggener användas.
Exempel på lämpliga gener som analyseras med icke-invasiva metoder är ett-, två- och treuppsättningsgener, som t.ex. enkel-gener: EPAS1, NR5A2, NR3C1, PCDH7, lTGB2, FGF5, TJP1, MYB, EPIM, BAD, och för uppsättningar med två gener: EPAS1 och UCP1, CTDSPL och NR3C1, NR3C1 och TNFRSF10B, FOXP4 och NR3C1, CDK4 och EPAS1.
EPAS1 och SYP, NR3C1 och SLC26A2, GPR41 och TJP1, FOXP1 och NR3C1, HSPA1A och NR3C1. Vidare är exempel på uppsättningar med tre gener EPAS1, FOXE3 och SYP; CTDSPL, FOXE3 och NR3C1; EPAS1, TLR5 och UCP2; EPAS1, REG4 och UCP2; EPAS1, LIFR och UCP2; EPAS1, NODAL och UCP2; EPAS1, HlF3A och UCP2; EPAS1, 10 15 20 25 30 35 535 238 21 HOXD10 och UCP2, EPAS1, KIT, och UCP2 samt ALOX, EPAS1 och UCP2 (se Chapkin et al, tabell 2 i Non-ínvasive stooI-based detection of infant gastrointestinal development using gene expression profi/es from exfoliated epithelia/ cells, Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol, 298: G582-G589, 2010, införlivas häri genom hänvisning). l ytterligare utföringsformer, administreras en blandning av enzymer oralt eller via magen om en slang sätts in i magen.
Blandningen av enzymer enligt uppfinningen omfattar enzymer med en pankreasaktivitet eller verkan eller pankreasliknande verkan eller aktivitet.
Således, är ytterligare utföringsformer när blandningen av enzymer innefattar minst ett av proteas. lipas och amylas. Ännu fler utföringsformer när enzymblandningen omfattar enzymerna proteas, lipas och amylas.
Kommersiella källor med enzymblandningar med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, inkluderar men är inte begränsade till, Creon ® (Abbot, lnc., USA).
Enzymer kan även köpas separat från kommersiella källor. så som anges häri, och blandas. Enzymer kan vara av eukaryot eller prokaryot ursprung, eller kan tillverkas med hjälp av rekombinanta medel för att uttrycka proteiner.
Ytterligare utföringsformer är när pankreasaktivitet och pankreasliknande verkan eller aktivitet mäts genom att mäta enzymaktivitet. Pankreasenzymer är enzymer som utsöndras av bukspottskörteln, den viktigaste matsmältningskörteln i vår kropp.
Pankreasenzymer inkluderar, men är inte begränsade till, trypsin, kymotrypsin, steapsin, karboxypeptldas, elastaser, nukleaser, pankreas och amylas.
Trypsin är ett proteas som bryter ner proteiner vid de basiska aminosyrorna. Kymotrypsin är ett proteas som bryter ner proteiner vid de aromatiska aminosyroma. Steapsin bryter ner triglycerider i fettsyror och glycerol. Karboxypeptidas är ett proteas som avlägsnar den terminala syragruppen från ett protein. Elastaser är en grupp av enzymer som bryter ner 10 lS 20 25 30 35 535 298 22 proteinet elastin och vissa andra proteiner. Nukleaser är en grupp av enzymer som bryter ner nukleinsyror, som DNAase och RNAase. Pankreasamylas är ett enzym som, förutom stärkelse och glykogen, bryter ner de flesta andra kolhydrater. Människor saknar enzymet för att smälta kolhydraten cellulosa.
Således är ytterligare utföringsformer när nämnda blandning innefattar pankreasenzymer, eller, som i utföringsformer som nämns häri, när blandningen av enzymer innefattar minst ett av ett proteas, ett lipas och en amylas. Ännu fler utföringsformer är när enzymblandningen innefattar enzymerna proteas, lipas och amylas. Nämnda enzymer kan vara av däggdjursursprung, som i Creon ®, eller av eukaryot eller prokaryot ursprung, som t.ex. bakteriellt ursprung, svampursprung. Om nämnda enzymer är av prokaryot ursprung. t.ex. bakteriellt eller frän svamp, har de samma eller liknande aktivitet som däggdjurs-, t.ex. mänskliga, pankreasenzymer och kallas hädanefter enzymer med pankreasliknande aktivitet eller verkan. Med samma enzymatiskaktivitet kan det förstàs att ett trypsin är ett proteas som bryter ner proteiner vid basiska aminosyror, kymotrypsin är ett proteas som bryter ner proteiner vid aromatiska aminosyror, steapsin bryter ner triglycerider i fettsyror och glycerol, karboxypeptidas är ett proteas som tar bort den terminala syragruppen från ett protein, elastaser är en grupp av enzymer som bryter ner proteinet elastin och nägra andra proteiner, nukleaser är en grupp av enzymer som bryter ner nukleinsyror, som DNAase och RNAase, pankreasamylas är ett enzym som förutom stärkelse och glykogen, bryter ner de flesta andra kolhydrater. Människor saknar enzymet för att smälta kolhydraten cellulosa.
Således är ytterligare utföringsformer när nämnda blandningen innefattar enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, eller som i utföringsformer som nämns här, där blandningen av enzymer innefattar minst ett av ett proteas, ett lipas och amylas av eukaryot eller prokaryot ursprung, eller mikrobiologiskt ursprung. bakteriellt, svamp, eller även rekombinant ursprung. Ännu fler utföringsformer är när enzymblandningen innefattar enzymerna proteas, lipas och amylas av eukaryot ellerprokaryot ursprung. eller mikrobiologiskt ursprung, bakteriellt, svamp, eller även rekombinant ursprung.
Enzymer som lipas, amylas och proteas finns tillgängliga kommersiellt, från t.ex. Novo Nordisk NS (DK), Sigma och Amano Enzyme, lnc., Nagoya, Japan. 10 15 20 25 30 35 535 235 23 Fortfarande ytterligare utföringsformer är när mängden enzymer är ca 12 000 - 120 000 Ph Eur (motsvarande US U) /kg kroppsvikt och dag av lipas, 608 till 6 080 Ph Eur (38 000-380 000 US U) proteas /kg kroppsvikt och dag, eller amylas 14 458-144 580 Ph Eur (60 000 - 600 000 US U) /kg kroppsvikt och dag av minst en av dessa enzymer. En utföringsforrn omfattar alla tre enzymerna, dvs. lipas, proteas, och amylas. l ytterligare utföringsfonner ges dubbelt så mycket, tre gånger så mycket eller till och med fyra gånger så mycket som en daglig dos av minst ett av enzymerna, dvs. ca 25 000, 50 000, 100 000, 150 000, 200 000, 300 000 , 400 000 eller till och med 500 000 Ph Eur (motsvarande US U) /kg kroppsvikt och dag av lipas, 600, 1 200, 2 000, 2 500, 6 000, 12 000, 20 000, eller till och med, 10 000 Ph Eur, (t.ex. 40 000, 80 000, 120 000, 160 000 US U) proteas /kg kroppsvikt och dag, eller 14 000, 28 000, 42 000, 56 000 - 150 000, 300 000, 450 000, eller till och med 600 000 Ph Eur, (t.ex. 60 000, 120 000, 180 000, 240 000, - 600 000, 1 200 000, 1 800 000, eller till och med 2 400 000 US U) av amylas.
För varje individ behöver doseringens längd och frekvens av enzymleverans under behandlingen ställas in individuellt. Som diskuteras vidare häri, är detta en rutinuppgift för någon skicklig inom fackområdet.
Ytterligare utföringsformer är när pankreasaktiviteten eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, mäts med standardmetoder kända i teknikområdet för enzymaktivitet hos t.ex. trypsin, kymotrypsin, steapsin, karboxypeptidas, elastaser, nukleaser, pankreas och amylas. Exempel på lämpliga analyser ges häri. l korthet kan följande enzymatiska analyser användas; För lipas; kan en lipasolivoljeanalys användas: lipasproverna kan analyseras för aktivitet mot olivolja vid pH 7,7 med smärre ändringar av det förfarande som beskrivs av Ruyssen och Lauwers. Lipasaktiviteten bestäms genom att titrera de frigjorda fettsyrorna från olivolja mot natrlumhydroxid. Analysen kan autcmatiseras med hjälp av en Radiometer pH-Stattitrator (Titralab fM). Aktivitetssenheter definieras som mikroekvivalenter (mEq) NaOH som krävs per minut för att bibehålla konstant pH på 7,7. Fettsyror som frigörs under analysen genom lipashydrolys av triglycerider titreras med NaOH. mEq av NaOH representerar mEq väte som frigjorts från fettsyror. Den initiala hastigheten motsvarar basförbrukning i ml/min. Den specifika aktivitetenqimol/min/mg protein) = initialhastighet x 1000 x koncentration av titreringsmedletlmängd enzym. Förhållandet mellan aktivitetsenheterna för olivoljeanalysen: USP-analysen är ca. 1,75. 10 15 20 25 30 35 535 296 24 Lipasaktiviteten kan fastställas genom USP-analys av Lipas som bestäms genom titrering av de frigjorda fettsyrorna fràn olivolja mot natriumhydroxid som beskrivs av amerikanska farmakopén (Assay for lipase activity in Pancreatin, USP 24). Lipasaktiviteten i USP enheter beräknas i förhållande till aktiviteten hos standarden, med hjälp lipasaktiviteten somfanges på etiketten för USP Pancreatin Lipase RS.
Aktiviteten hos proteaser kan fastställas med hjälp av en USP-analys för Proteas som bestäms genom användning av kasein som substrat som beskrivs av Amerikanska farmakopén (Assay for protease activity in Pancreatin, USP 24). Proteasaktivitet i USP- enheter kan beräknas i förhållande till standardens aktivitet, med hjälp av proteasaktivitet som anges på etiketten för USP Pancreatin Amylase och Protease RS.
Aktiviteten hos amylaser kan uppskattas genom användning av stärkelse som substrat som beskrivs i Amerikanska farmakopén (Assay for amylase activity in Pancreatin, USP 24). Amylasaktiviteten i USP-enheter beräknads från jämförelsen med standardens aktivitet med hjälp av amylasaktiviteten som anges på etiketten för USP Pancreatin Amylas och Protease RS.
Mognadsprocessen beror på art och andra faktorer. Normalt tar mognadsprocessen efter induktion 1-10 dagar, t.ex. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, eller till och med 10 dagar. l en utföringsform, tar det ca 3-10 dagar, i en annan utföringsform 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5 eller 3-4 dagar, eller 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 dagar. l en utföringsform tar mognadsprocessen cirka 3 dagar.
Användning av en blandning av enzymer En ytterligare aspekt av uppfinningen är användning av en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att framkalla mognaden hos en omogen mag-tarmkanal inklusive tarmen. t.ex. tunntarmen.
Nämnda användningar är när den omogna mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen kommer från ett nyfött barn från ett däggdjur, som sådant exemplifieras häri, t.ex. en människa, råtta eller svin, eller ett människobarn till exempel ett nyfött spädbarn 10 15 20 25 30 35 535 286 25 från människa.
Sätten för att mäta mognad i mag-tarmkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, ges häri samt exempel på enzymblandningar. Enzymblandningen kan, beroende på omständigheterna, omfatta minst ett av de enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, t.ex. kan blandningar vara ett lipas, eller ett amylas eller ett proteas. l ytterligare utföringsformer, innefattar nämnda enzymblandning minst två enzymer, såsom ett proteas och ett lipas; ett proteas och ett amylas, ett lipas och ett amylas. I ytterligare utföringsfomier innefattar enzymblandningen enligt uppfinningen tre enzymer, såsom ett proteas, ett amylas och ett lipas.
Således, omfattar ytterligare aspekter av uppfinningen en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att framkalla mognaden i en omogen mag-tarmkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, hos däggdjur eller fågelarter, exemplifierade som hâri, t.ex. i en nyfödd människa.
En ytterligare aspekt av uppfinningen omfattar en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för behandling av en sjukdom i en omogen mag-tarmkanal, t.ex. sjukdom i tarmkanalen, till exempel en tunntarmssjukdom.
Ytterligare utföringsformer är när nämnda sjukdom i den omogna mag-tarmkanalen, såsom tarmkanalssjukdom, till exempel tunntarrnssjukdom är nekrotiserande enterokolit.
Nekrotiserande enterokolit (NEC) är ett medicinskt tillstànd som främst ses hos prematura barn där delar av tannen genomgår nekros (vävnadsdöd). Tillståndet ses ofta hos prematura bam, och tidpunkten för dess uppkomst är allmänt omvänt proportionell mot barnets graviditetslängd vid födseln, det vill säga ju tidigare ett barn föds, desto senare ses vanligtvis tecken på NEC. Inledande symtom inkluderar matningsintolerans, ökade magresidualer, utspänd buk och blodig avföring. Symtom kan snabbt utvecklas till missfärgning av buken med intestinal perforation och peritonit och systemisk hypotension som kräver intensiv medicinsk support. Ännu fler aspekter av uppfinningen är användningen av en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för beredning av medikamenter för behandling av en sjukdom i den omogna mag-tarmkanalen, t.ex. 10 15 20 25 30 35 535 295 26 tannsjukdom, till exempel en tunntarmssjukdom, t.ex. där nämnda sjukdom den omogna mag-tarmkanalen, t.ex. tarmsjukdom, till exempel tunntarrns sjukdom år nekrotiserande enterokolit.
Således är ytterligare en aspekt en metod att behandla en individ eller subjekt eller patient, varav alla kan vara en nyfödd, med en omogen mag-tarmkanalssjukdom, t.ex. tarmsjukdom, till exempel en tunntarmssjukdom, nämnda metod omfattar stegen att till en patient i behov av detta administrera en effektiv mängd av en blandning enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att inducera mognad i mag-tarmkanalen, t.ex. i tarmen, t.ex. i tunntarmen, t.ex. där nämnda sjukdom i den omogna mag-tarmkanalen, t.ex. i tarmen, till exempel i tunntarmen, är nekrotiserande enterokolit.
Således, som genomgående nämnts i ansökan, är ytterligare utföringsformer när nämnda subjekt, individ eller patient i behov därav, är ett spädbam, som till exempel en nyfödd.
Ytterligare en aspekt av uppfinningen tillhandahåller en farrnaceutisk sammansättning som består av en enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, som beskrivs häri och ett farmaceutiskt godtagbart hjälpämne, utspädningsmedel eller bärare. Som det används här innebär "farmaceutisk komposition: en terapeutiskt effektiv formulering.
En "terapeutiskt effektiv mängd", eller "effektiv mängd", eller "terapeutiskt effektiv", som används här, avser den mängd som ger en terapeutisk effekt för ett givet tillstånd och administrationsregim; till exempel, en tillräcklig mängd för att framkalla mognaden av mag-tannkanalen inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen. Detta är en förutbestämd mängd av aktivt material beräknad för att producera en önskad effekt i samband med nödvändiga tillsatser och utspädningsmedel, dvs. bärare eller administrationsvehikle. Vidare är det tänkt att vara en mängd som är tillräcklig för att minska eller förhindra en kliniskt betydande brist i aktiviteten, funktionen och svaret hos värden. Alternativt är en terapeutisk effektiv mängd tillräcklig för att orsaka en förbättring av ett kliniskt signifikant tillstånd hos en värd. Fackmannen inser att mängden av en förening kan variera beroende på dess specifika aktivitet. Lämplig dosmängd kan innehålla en förutbestämd mängd aktiv komposition beräknad att producera önskad effekt i samband med utspädningsmedel. 1.0 15 20 25 30 35 535 298 27 l metoderna, användningar, kit och tillverkning av uppfinningens kompositioner, tillhandahålls en terapeutiskt effektiv mängd av den aktiva komponenten. En terapeutiskt effektiv mängd kan bestämmas av vanligt utbildad medicinsk eller veterinärmedicinsk personal baserat på patientens egenskaper, såsom ålder, vikt, kön, tillstånd, komplikationer, andra sjukdomar, etc., som är välkända inom teknikområdet.
Fackmannen kommer att inse att en sådan effektiv mängd av enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, eller formulering därav kan ges som en bolusdos (dvs. akut administration) eller, ännu hellre, som en serie doser över tiden (dvs. kronisk administration).
Fackmannen kommer ytterligare inse att enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för användning i de metoder, kit och användning av uppfinningen kan ges i kombination med ett eller flera andra konventionella läkemedel för behandling av den omogna mag-tarrnkanalen, t.ex. tannen, till exempel tunntarmen.
Till exempel inkluderar lämpliga konventionella läkemedel, men är inte begränsade till, PHA, och/eller lL2.
Enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, enligt uppfinningen kan utformas i olika koncentrationer, beroende på effekt och toxicitet. I ytterligare utföringsforrner är mängden enzymer ca 12 000 - 120 000 Ph Eur (motsvarande US U) / kg kroppsvikt och dag av lipas, 608 till 6 080 Ph Eur (38 000- 380 000 US U) proteas I kg kroppsvikt och dag eller amylas 14 458-144 580 Ph Eur (60 000 - 600 000 US U) / kg kroppsvikt och dag av minst ett av enzymerna. En utföringsform omfattar alla tre enzymerna. dvs. lipas, proteas, amylas. Ytterligare utföringsformer består av minst två av enzymerna.
I ytterligare utföringsformer ges dubbelt så mycket, tre gånger så mycket eller till och med fyra gånger så mycket som en daglig dos av minst ett av enzymerna. dvs. ca 25 000, 50 000, 100 000, 150 000, 200 000, 300 000, 400 000 eller till och med 500 000 Ph Eur (motsvarande US U) / kg kroppsvikt och dag av lipas, 600, 1 200, 2 000, 2 500, 6 000, 12 000, 20 000, eller till och med, 10 000 Ph Eur, t.ex. 40 000, 80 000, 120 000, 160 000 US U) proteas l kg kroppsvikt och dag, eller 14 000, 28 000, 42 000, 56 000 - 150 000, 10 15 20 25 30 35 535 288 28 300 000, 450 000, eller till och med 600 000 Ph Eur . t.ex. 60 000, 120 000, 180 000. 240 000 - 600 000, 1 200 000, 1 800 000, eller till och med 2 400 000 USA U) av amylas.
För in vitro-tillämpningar, kan formuleringar bestå av en lägre koncentration av en förening av uppfinningen.
Således tillhandahålls en farmaceutisk blandning bestående av en mängd enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, effektiv för behandling av ett tillstànd med en omogen mag-tarmkanal inklusive tarm, t.ex. tunntarmen, t.ex. NEC (enligt ovan).
Det kommer att uppskattas av fackmannen att läkemedlen och agens allmänt kommer att ges i en blandning med ett lämpligt farmaceutiskt hjälpämne, utspädningsmedel eller bärare som valts med hänsyn till det avsedda administreringssättet och farmaceutisk standardpraxis, se t.ex. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 edition, 1995, Ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA, som har införlivats häri som referens.
Till exempel kan läkemedlen och agens ges oralt, genom munnen eller under tungan i form av tabletter, kapslar, fröämnen, elixir, lösningar eller suspensioner, som kan innehålla aromämnen eller färgämnen, för omedelbar, fördröjd eller kontrollerad frisättningstillämpning. Läkemedlen och agens kan också ges via intrakavernosal injektion.
Tabletterna kan innehålia hjälpämnen såsom mikrokristallincellulosa, laktos, natriumcitrat, kalciurnkarbonat, kalciumvätefosfat och glycin, sönderdelare som stärkelse (t.ex. majs, potatis eller tapiokastärkelse), natriumstärkelseglykolat, kroskarmellosnatrium och vissa komplexa silikater, och granuleringsbindemedel som polyvinylpyrrolidon, hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), hydroxipropylcellulosa (HPC), sackaros, gelatin och akacia. Dessutom kan smörjande medel såsom magnesiumstearat, stearinsyra, Glyceryl behenat och talk ingå. Fasta kompositioner av liknande slag kan också användas som fyllnadsmedel i gelatinkapslar. Exempel på hjälpämnen i detta avseende är laktos, stärkelse, cellulosa, mjölksocker eller högmolekylåra polyetenglykoler. För vattensuspensioner och/eller elixir kan föreningar av uppfinningen kombineras med olika sötningsmedel eller aromämnen, färgämnen eller färger, med emulgerande och/eller 10 15 20 25 30 35 535 235 29 suspensionsagens och med utspädningsmedel såsom vatten, etanol, propylenglykol och glycerin, och kombinationer av dessa.
Läkemedlen och agens kan också administreras parenteralt, t.ex. intravenöst, intraartikulärt, intraarteriellt, intraperitonealt, intratekalt, intraventrikulärt, intrasternalt, intrakraniellt, intramuskulärt eller subkutant, eller de kan ges med infusionstekniker. De används bäst i form av en steril vattenlösning som kan innehålla andra ämnen, till exempel tillräckliga mängder salter eller glukos för att göra lösningen isoton med blod.
Vattenlösningama skall vara lämpligt buffrade (till exempel till pH från 3 till 9), om det behövs. Beredningen av lämpliga parenterala formuleringar under sterila förhållanden kan lätt åstadkommas genom farmaceutiska standardmetoder välkända för fackmannen.
Formuleringar som lämpar sig för parenteral administrering inkluderar vatten- och icke vattenhaltiga sterila injektionslösningar som kan innehålla antioxidanter, buffertar, bakteriostatika och lösta ämnen som gör formuleringen isoton med blod hos den avsedda mottagaren, och vattenlösningar och icke-vattenhaltiga sterila suspensioner som kan omfatta suspensionsagens och förtjockningsmedel. Forrnuleringarna kan presenteras som engångs- eller multidoserbehållare, till exempel förseglade ampuller och flaskor, och kan lagras i ett frystorkat (lyofiliserat) tillstånd, vilket endast kräver tillsats av den sterila vätsketransportören, till exempel vatten för injektionsvätskor, omedelbart före användning. improviserade injektionslösningar och suspensioner kan framställas av sterila pulver, granulat och tabletter av det slag som beskrivits tidigare.
För oral och parenteral administrering till människliga patienter, kommer nivån för den dagliga dosen av läkemedel och agens vanligen vara som exemplifieras nedan och administreras i enstaka eller uppdelade doser.
Det skall förstås att för förebyggandet eller behandling av sjukdom, kommer lämplig dos av en enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, bero på vilken typ av sjukdom som skall behandlas, svårighetsgrad och naturligtvis sjukdomsförloppet, oavsett om enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, ges i förebyggande eller terapeutiskt syfte, är förloppet under tidigare terapi och patientens anamnes och svar pä enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan enligt nuvarande uppfinning lämplig att ges till patienten vid ett tillfälle eller 10 15 20 25 30 35 535 255 30 under en serie av behandlingar beroende på sjukdomens typ och svårighetsgrad.
Administrering kan till exempel ske under en eller flera separata administreringar, eller genom kontinuerlig infusion.
För upprepad administrering under flera dagar eller längre, beroende på tillståndet, upprepas behandlingen tills önskad dämpning eller lindring av sjukdomssymtomen uppstår, och önskad mag-tarmkanals-, t.ex. tarm-, t.ex. en tunntarmsmognad. Emellertid kan andra doseringsregimer vara användbara och utesluts inte. Effekten av enzymblandningen med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att lindra symptom, förebygga eller behandla sjukdomar kan förbättras genom seriell administrering eller administration i kombination med andra läkemedel som är effektiva för samma kliniska indikation, t.ex. som ett annat enzym, eller en eller flera konventionella behandlingsmetoder kända för avsedd terapeutisk indikation, eller andra ämnen med verkan såsom tex. PHA eller lL2.
Enzymblandningen, läkemedlen och agensen kan också ges intranasalt eller via inhalation och levereras lämpligen i form av ett torrt pulver i inhalator eller en aerosolpresentation från en tryckbehållare, pump, spray eller nebulisator med hjälp av ett lämpligt drivmedel, t.ex. diklordifluormetan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, en hydrofluoroalkan t.ex. 1,1 ,1 ,2-tetrafluoretan (HFA 134A3 eller 1,1 ,1,2,3,3,3- heptafluoropropane (HFA 227EA3), koldioxid eller annan lämplig gas. Vid en trycksatt aerosol kan dosenheten bestämmas genom att tillhandahålla en ventil för att leverera en uppmätt mängd. Tryckbehållaren, pumpen, spray eller nebulisatorn kan innehålla en lösning eller suspension av den aktiva substansen, t.ex. i en blandning av etanol och drivmedel som lösningsmedel, som dessutom kan innehålla ett Smörjmedel, t.ex. sorbitantrioleat. Kapslar och patroner (tillverkade, till exempel från gelatin) för användning i en inhalator eller andningsapparaten kan utformas för att innehålla en pulverblandning av en förening av uppfinningen och en lämplig pulverbas som laktos eller stärkelse.
Aerosol eller torra pulverberedningar kan anordnas så att varje uppmätt dos eller "puff innehåller minst 1 mg av en förening av uppfinningen för leverans till patienten. Det kommer att förstås att den totala dagliga dosen av en aerosol varierar från patient till patient, och kan ges i en enda dos eller, vanligare, i uppdelade doser under dagen.
Det kan vara bättre att använda ett system med fördröjd läkemedelsfrisättning, t.ex. som 10 15 20 25 30 35 535 255 31 en mikrosfär. Dessa är utformade specifikt för att minska antalet injektioner. Ett exempel på ett sådant system är Nutropin Depot som kapslar in rekombinant humant tillväxthormon (rhGH) i biologiskt nedbrytbara mikrosfärer som när de sprutas in, långsamt frisläpper rhGH under en längre period. Enzymkcmpositioner med fördröjd frisläppning inkluderar även liposombundna enzymer. Liposomer som innehåller enzymer bereds enligt metoder kända i sig. Se exempelvis Epstein et al. Proc. Nail.
Acad. Sci. USA S2: 3688-92 (1985), Hwang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030-4 (1980), US Patent Nos 4.485.045, 4.544, 545, 6.139.869, och 6.027.726, som införlivas häri genom hänvisning. Vanligen är liposomerna av den mindre (cirka 200 till cirka 800 nanometer), enlamelliga typen i vilken fetthalten är högre än cirka 30 molprocent (mol.%) kolesterol, den valda andelen justeras för optimal enzymbehandling.
Alternativt kan polypeptidläkemedel och agens administreras av en inopererad anordning som frigör läkemedlet direkt till önskad plats.
En altemativ metod för enzymleverans är värmekänsligt injicerbart ReGel. Under kroppstemperatur, är ReGel en injicerbar vätska medan vid kroppstemperatur bildas omedelbart en gelreservoar som långsamt bryts ner och löses upp till kända, säkra, biologiskt nedbrytbara polymerer eller enzym. Det aktiva läkemedlet eller enzymet levereras med tiden, allteftersom biopolymererna löses upp.
Enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, kan även levereras oralt. Ett sådant system använder en naturlig process för oralt upptag.
Ett kit Ytterligare aspekter av uppfinningen omfattar ett kit för att framkalla mognad hos en mag- tarmkanal inklusive tarmen, t.ex. tunntarmen, nämnda kit bestående av a) en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för att framkalla mag-tarmkanalens mognad, t.ex. tarmens mognad, b) instruktioner för att framkalla mag-tarmkanalens, t.ex. tarmens, mognad enligt någon av de metoder som beskrivs häri. 10 15 20 25 30 35 535 295 32 I vissa utföringsforrner innehåller ett kit positiva eller negativa kontroller och kontrollprover, till exempel en cellinje eller vävnad kända för att vara mogna eller omogna prover eller vävnader av tarmen från arter som skall analyseras, såsom ett däggdjur, t.ex. en nyfödd människa eller fàgelarter såsom en fågel, t.ex. en kalkon, anka, höna, kyckling eller broiler från denna. l vissa utföringsformer innehåller ett kit instruktionsmaterial beskrivande. till exempel medel för användning av denna enzymblandning med pankreasaktivitet eller verkan, eller pankreasliknande aktivitet eller verkan, för framkallande av mag-tarmkanalens, t.ex. tarmens, t.ex. en tunntarmens mognad enligt medlen för detektion, eller medel för användning av ett viss reagens. lnstruktionsmaterialet kan vara skrivet, i elektronisk form (t.ex. en diskett eller cd) eller kan vara visuellt (t.ex. videofiler). Kitet kan också innehålla ytterligare komponenter för att underlätta den specifika tillämpning för vilket kitet är utformat. Således kan kitet inkludera buffertar och andra reagens som rutinmässigt används för att utöva en särskild metod. Sådana kit och lämpligt innehåll är välkända för fackmannen.
Kitet kan ytterligare omfatta enzymblandningen som beskrivs häri, i en mängd som behövs för åtminstone en analys som ett separat paketerat reagens, samt separata instruktioner för dess användning för att framkalla mag-tarmkanalens, t.ex. tarmens, t.ex. en tunntarmens mognad.
Anvisningar för användning av förpackad reagens ingår också vanligen. Sådana instruktioner innehåller normalt ett påtagligt uttryck som beskriver koncentrationer för reagens och/eller minst en parameter i analysmetoden som de relativa mängderna av reagens och prov som skall blandas, tidsperioder för förvaring av reagens/provtillsatser, temperatur, buffertvillkor och liknande.
Vissa utföringsformer av kit kan innehålla ett medel för transport, såsom en låda. en väska, en axelväska, plastkartong (som gjuten plast eller andra tydliga förpackningar), förpackning (till exempel, en sluten eller förslutningsbar plast-, pappers- eller metallförpackning) eller annan behållare. l några exempel, kommer kitkomponenter bifogas inneslutna i en enkel förpackningsenhet, såsom en låda eller annan behållare, där förpackningsenheten kan ha 10 15 20 25 30 35 535 236 33 utrymmen i vilka en eller flera komponenter i kltet kan placeras. l andra exempel, innehåller kitet en eller flera behållare, till exempel flaskor, rör och liknande som kan innehålla, till exempel ett eller flera biologiska prover som skall testas.
Andra utföringsforrner av kit omfattar till exempel, sprutor, tops, eller latexhandskar, som kan vara användbara för hantering, insamling och/eller bearbetning av ett biologiskt prov.
Kit kan också valfritt innehålla redskap användbara för att flytta ett biologiskt prov från en plats till en annan, inbegripet till exempel dropprör, sprutor och liknande. Ytterligare andra utföringsformer av kit omfattar medel för att kassera använda eller objekt som inte längre behövs (till exempel prover från subjekt, etc). Sådana medel för kassering kan inkludera, utan begränsning, behållare som kan innesluta läckage från kasserat material, som plast-, metall- eller andra ogenomträngliga påsar, lådor eller behållare. lcke-begränsande exempel som förtydligar vissa aspekter av uppfinningen kommer nu att beskrivas.
EXEMPEL Nedan visas två experiment. Den första var med en uppsättning av tre enzymer som hade pankreasliknande verkan (Creon), och de återstående var fria från pankreasliknande verkan (Rovabio) som infördes i två doser med hjälp av intragastrisk sondmatning till 14- dagar gammal diande råttmodell. Rovabio W, t.ex. Rovabio TM Excel AP, är ett koncentrerat pulver vars viktigaste enzymaktivitet är xylanas och ß-glukanas som erhållits från en jäsningsbuljong av Penicillium funiculosum. Rovabio T" Excel AP produkten hydrolyserar pentosaner och ß-glukaner i vegetabiliska råvaror. Således har Rovabio “W inte någon pankreas- eller pankreasliknande aktivitet.
Analyser för att mäta endo-1,4-ß-xylanasaktivitet bygger på den enzymatiska hydrolysen av en vete-arabinoxylanlösningsstandard, där aktiviteten bestäms av minskningen i relativ viskositet (viskometer utvecklats av Orange Leaf Company), eller genom att mäta absorbansen vid 590 nm som möjliggör bestämning av endo-1A-ß-xylanasaktivitet med hjälp av en kolorimetrisk metod med ett kromoforsubstrat Testmetoder för endo-1,3 (4)-ß-glukanasaktivitet inkluderar mätning av absorbans vid 590 nm som möjliggör bestämning av endo-1,3 (4)-ß-glukanasaktivitet med en kolorimetrisk 10 15 20 25 30 35 535 295 34 metod med ett kromoforsubstrat.
Testmetoder för cellulas (endo lA-ß-glukanas) aktivitet inkluderar reaktionen, som katalyseras av cellulas, omfattande endohydrolys av 1A-ß-D-glukosidbindningari cellulosa (Lichenin och ß-D-glukaner i spannmål) som bildar ß-1,4 glukanoligosackarider.
Analyser finns tillgängliga från t.ex. Adisseo (Frankrike). l det andra experimentet studerade vi sambandet mellan inflammationskaskader och tarmmognad genom att blockera cyklooxygenasvägen med lbuprofen och Celecoxib, som administreras oralt en timme före införandet av enzymerna. l båda försöken fanns särskild tonvikt på morfologiska och funktionella förändringar som parametrar.
Resultaten visade endast Creon har ökat vikten hos tarmen, sukras- och maltasaktivitet. och förhållandet mellan vuxenfenotyp i tarmluddet med betydande värden. Även svaren hos immunsystemet i var och en varierade. Emellertid kunde små engångsdoser av antiinflammatoriska läkemedel inte blockera mognad, utan gav istället mycket mild effekt pà enterocytutvecklingen.
Våra resultat visar att en blandning av pankreasenzymer deltar i tarmens mognad. Även denna mognad kan vara T-cellsoberoende som med Creon. Å andra sidan var mognaden något hämmad med Celocoxib, vilket tyder på att cyclooxgynasvägen kanske är inblandad i den mekanismen (eller mekanismerna) som framkallar mognad i denna modell. om den blockerade på exakt sätt.
Tidigare publicerade uppgifter om tidig mognadsutveckling iför-awanda råttor visade att mognaden av tarmen alltid överensstämde med ökande vikt pá organ som tarm och bukspottkörtel samt dessutom morfologiska och funktionella förändringar hos enterocytema i tarmen. Exemplen nedan studerar effekten av följande enzymblandningar: Creon ® och Rovabio ® pà tarmutveckling, fann vi att endast Creon ® - som har pankreasliknande aktivitet- uppvisade effekt på tarmens mognad, dessutom var dessa effekter dosrelaterade.
I likhet med organvikt, har Creon ® visat viss effekt på disackaridasers aktivitet, eftersom det var betydande ökning i sukras- och maltasaktivitet, medan dessa förändringar inte observerades för Rovabio ®. 10 15 20 25 30 35 535 285 35 Det högre sukras- och maltasuttrycket i tarmen hos råtta indikerar förekomst av ett större antal mogna enterocyter i den. Resultaten visade att endast tarmen som gav hög sukras- och maltaseaktivitet, uttryckte höga nivåer av mogna entrocyter, så bara Creon ® framkallade uttryck av nya mogna enterocyter.
Genom att jämföra effekten av Creon ® (animaliskt ursprung) specifikt på tarmen verkar det som Creon ® var potent.
Emellertid gav icke-pankreasliknande enzympreparat (Rovabio ®) inga effekter på tarrnvikt, pà disackaridaser eller utvecklingen av enterocyter för att mogna fenotyper, stödja fönnågan eller möjligheten för pankreasenzymer att inducera mognad som är säkrare än andra material som PHA, öppnande en dörr för en ny generation av behandlingsmetoder för behandling av omogna tarmen. Även om effekterna av Creon ® på matsmältningssystemet är liknande, varierar immunsystemets svar mot vart och ett. Det var en något lägre och ökad immuncellsexpansion med Creon ®. Det noterades att både CD25- och CD45-markören krympt och expanderat tillsammans inom båda enzymerna.
Denna variation kunde förklaras på två sätt beroende pà materialets lokalisering, om det var i lumen eller i L.P. l studier på 1930-talet, visade sig pankreasenzymer vara ganska effektiva för att förhindra födoämnesallergier, på grund av deras roll i matsmältningen och en sönderdelning av livsmedelsantigener i små fragment, och förebyggde känsligheten i tarmens epitelceller mot många intakta antigener. Dessutom drabbas personer som inte normalt producerar tillräckligt med pankreasenzymer av ett flertal allergier, och därför har pankreasenzymer används som antiinflammatoriskt material. Alltså kan Creon ® minska känsligheten hos celler mot Iuminala antigener vilka skulle kunna minska en del inflammatoriska mediatorer som leder till minskning av immuncelleri LP senare, som med Creon ®.
Båda de anti-inflammatoriska läkemedlen Celocoxib ® (selektiv COX2 blockerare) och ibuprofen (icke-selektiv blockerare av COX2 och COX1) undanröjde inte verkningarna av Creon ® på tarmen. Däremot har effekten av Creon ® minskat något i närvaro av Celocoxib ® men inte med ibuprofen ®. De ungar som förbehandlats med Celocoxib ® 10 15 20 25 30 35 535 296 36 visade en minskning i sukras- och maitasaktivitet och en minskning i förhållandet av vuxenfenotyp i tarmluddet jämfört med Creon ® gruppen. Dessa fynd indikerar vissa tecken på en försening i tarmmognad i den Celocoxib ® förbehandlade gruppen.
Trots att både lbuprofen ® och Celocoxib ® har samma verkningsmekanism var resultaten olika kan denna markanta effekt vara relaterad tiil halveringstiden som är 2 tim och 12 tim för lbuprofen ® respektive Celocoxib ® eller kan bero på olika mål för varje drog.
Men anledningen till att det var lite verkan med Celocoxib ® kan bero på dess dos, som var den lägsta tillåtna dos för administration en gång per dag, medan den rekommenderade dosen (laddad dos) var fyra gånger större än vad som användes, för administration två gånger dagligen.
Eftersom inga signifikanta data noterades i grupper som förbehandlats med droger och matats med Creon ® jämfört med den grupp som matats med endast Creon ® är det kompletta svaret om rollerna hos inflammatoriska mediatorer fortfarande vagt. Dessutom beaktar vi inte andra faktorer som, andra inflammatoriska vägar som inte kan blockeras av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAlD], svårighetsgrad och varaktighet av COX uttryck.
Resultaten nedan visar att enzymer med pankreasiiknande aktivitet eller verkan deltar i de signalvägar som deltar i tarmens mognad. Det är intressant att betydelsen av T- celisexpansion inte iakttas i Creon ® inducerad mognad i för-awanda råttor vilket tyder på att tarmens mognad skulle kunna vara T-cellsoberoende.
Material och metoder för Exempel 1 och 2.
Djurmodell: Denna studie utfördes på råttor (Rattus norvegicus) Sprague-Dawley (Moi: SPRD Han; Taconic M & B A/S, Ry, Danmark) konventionellt uppfödda i djurenhetsavdelningen i en kontrollerad miljö med en temperatur på ca 20 :t 1° C med en relativ fuktighet på 50 i 10% och en mörker-ljuscykel 12:12 h. Mödrar med sina kullar förvaras separat i en polykarbonatbur på en bädd av hackad aspspån med fri tillgång till vatten och mat från en foderskåi med lock.
Experimental/t förfarande: l båda följande experiment vägdes 14-dagar gamla ungar och 10 15 20 25 30 35 37 indelades i grupper och i undergrupper beroende på syftet med varje försök. Ungarna matades intragastriellt via ett inmatningsrör (0.96mm ytterdiameter, PE50, Becton Dickinson, Sparks, MD, USA), med en volym 0,01 mllg kvkt. Dosen(erna) till varje unge upprepades en gång dagligen på motsvarande sätt i tre dagar (14, 15, 16-dagar gammal).
Vid 17 dagars ålder, separerades alla ungarna frän sina mödrar och bedövades sen med en subkutan injektion av en blandning av azaperon ® (Stresnil, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgien). 30 mikrogram/g kroppsvikt (kvkt), och ketamin ® (Ketalar, Pfizer, New York, NY, USA), 170 mikrogram/g kvkt. När man var säker på anestesin, öppnades därefter buken och bröstkorgen, eutanaserade punktering via hjärta. Tunntarmen, efter att den dissekerats ut, mättes på längden och delades sedan i två lika långa proximala och distala delar, som båda sköljdes med kallt saltvatten och efterföljdes av en mätning av vikten för var och en. En 2 cm lång bit inhämtades från mittsektionen av den distala delen och fixerades i Bouins lösning under 24h i rumstemperatur för mätningar av morfologiska förändringar, medan resterande delar omedelbart fryses på torris och förvaras för funktionell analys.
Analys av disackaridaser: Den distala delen av tunntarmen homogeniserades i kall 0,9% NaCl (1 :10 vikt/vol). Därefter, mättes disackaridasaktiviteten med Dahlqvist A method, genom att inkubera homogenat med lämplig disackarid under 1h vid 37° C, därefter mättes den frigjorda glukosen med hjälp av ett glukosoxidasreagens (Sigma kemikalier), som beskrivs i Dahlqvist, A, i 1984 (Assay of intestinal disaccharidases, Scand J Clin Lab Invest, 1984;44: 169-172).
Proteinuppskattning: Proteininnehàllet bestämdes genom metoden enligt Lowry et al (Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL & Randall RJ Protein measurement with the Folin phenol reagent, J Biol Chem ;1951:193, 265-275), modifierad för 96-brunnars mikroplattor som beskrivs i Pierzynowsk et al (Pierzynowsk SG, Westrom BR, Svendsen J & Karlsson BW. Development of exocrine pancreas function in chronically cannulated pigs during 1-13 weeks of postnatal life. J Pediatr GastroenterolNutr1990;10:206-212), och med hjälp av seriespädningar av BSA (Sigma kemikalier) som standard.
Histologi och morfomertrí: Samtliga prov från den distala SI inbäddades i paraffin, skars i sidled i 5mm tjocka sektioner, deparaffinerades och färgades med hematoxylin och eosin enligt standardförfaranden. Alla prover avbildades sedan med hjälp av ett Olympus 10 15 20 25 30 35 535 295 38 Provismikroskop (objektiv x10) med en Olympus DP50 kamera (Olympus, Tokyo, Japan).
Morfometrisk analys genom att mäta förhållandet mellan längden på vuxenliknande epitel med hela längden på tarmluddet gjordes genom att använda lmageJ 1.36 programmet (National Institute of Health, Bethesda, MD).
Immunohislokemi (färgning av immunceller): Alla prover från distala delen inbäddades, klipptes, deparaffinerades, följt av inkubering i PBS pH 7,2 innehållande 0,5% peroxidas, tvättade i PBS (pH 7,2), och inkuberades över natten vid 4° C med specifika primära Abs.
Det var kanin polyklonala AB mot råtta CD45 (utspädd 1:50) och mus AB mot rätta CD25 (efter utspädning i1 150), markörer uttryckt pà alla leukocyter respektive effektor T-celler celler (3).
Nästa dag tvättades proverna i PBS följt av inkubering under två timmar vid rumstemperatur med sekundära Abs (antikroppar) konjugerade med pepparrotsperoxidas, det var antikanin- (utspätl 1:1400) och antimus-Abs (spädning 1:1000) för CD45 Ab respektive CD25-Ab. För att visualisera målen för CD45 och CD25, användes komplex av 3,3-diaminobenzidin tetrahydroklorid (Sigma Chemicals) som substrat. Före montering, var alla prover motfärgad med hematoxylin. Därefter beskådades olika bilder för behandlad grupp samt kontrollgruppen med samma mikroskop och samma program som har ordinerats, följt av beräkning av antalet CD45 och CD25 per kubikmillimeter.
Beräkningar och statistik För att kompensera för individuella variationer i kvkt, presenteras organmätningarna per g kvkt. Alla data presenteras som medelvärden och standardawikelser. Statistiska jämförelser mellan alla grupper utfördes med hjälp av en envägs ANOVA-analys (SigmaStat 2,0, Jandel Scientific, San Rafael, CA, USA) med alla parvisa fler- jämförelseförfaranden (Student Newman-Keuls metoden). Skillnader ansågs vara betydande när P <0.05.
Exempel 1 Det 1:a försöket omfattade tre kullar (n = 34), varje kull fick en enzymblandning som förklaras nedan. Ungarna i varje kull var indelade i tre grupper: en grupp fick en dos av en enzymblandning (se nedan) och benämndes hög dos, medan den andra gruppen fick en dos fem gånger lägre än den första gruppen och benämndes låg dos medan den sista 10 15 20 25 30 35 535 298 39 gruppen fick DV (destillerat vatten) och denna grupp kallas kontroll.
Den första kullen som matats med Creon ® (Abbotte, Tyskland) i doser om 1,5 och 0,3 mg/g kvkt (kroppsvikt) för den höga respektive den Iàga dosen. utspädd i DV ger slutlig dos på 0,01 ml/g kvkt för båda. Ungarna i kull nummer två behandlades med Robavio (Adisseo, Frankrike) respektive. l båda fallen var dosen 0,5 och 0,1 för höga respektive låga doser utspädda i DV som ger en slutlig dos på 0.01 ml/g kvkt för båda. Den tredje gruppen av ovanstående kullar fick samma volym DV (0,01 ml/g kvkt).
Exempel 2 Det 2:a experimentet omfattar fyra kullar; alla ungar (n = 36) delades slumpmässigt in i två grupper (Creon och vatten), därefter delades varje grupp in i tre undergrupper, varav två förbehandlades en timme innan enzymadministration med anti-inflammatoriska läkemedel, lbuoprofen eller Celecoxib (celecoxib, Pfizer, New York. NY, USA) i en dos på 0,01 mglg kvkt för båda, efter utspädning för att ge volymen 0,01 ml/g kvkt. Alltså erhölls sex grupper vatten/vatten, lbupofen/vatten, celecoxib/vatten, vatten/Creon, lbuprofen/Creon och celecoxib/Creon.
Resultat- Exempel 1 och 2 Effekt av enzymer på tarmens mognad Inga signifikanta effekter pàvisades från Creon på proximala delar eller någon från Ravobiodoserna på tarmens vikt jämfört med kontrollgruppen (tabell 1). Trots att det är små förändringari tarrnens längd, gav ingen av enzymema betydande värden (tabell 1).
Effekt på strukturen och mognaden hos enterocyterna: Ingen av de båda doserna av Ravobio visade inte någon effekt på klassbyte från entrocyt till mogen fenotyp jämfört med den i kontrollgruppen. Däremot påverkades entrocyterna i hög grad och ersattes med en ny generation av vuxna fenotyper som svar på höga doser av Creon. De morfometriska analyser som en andel av mogna enterocyteri hela tarmluddets höjd var 32% med Creon, jämfört med kontrollgruppen (tabell 3 och figur 2a-c). 10 15 20 535 255 40 Effekt på immuncellen íLP: För båda markörerna C045 och CD25, observerades ingen signifikant ökning och minskning till följd av Creon jämfört med kontrollgruppen (tabell 4).
Effekt på disackaridaser: l båda fallen av Creon-behandlade råttungar, kunde en betydande ökning av maltas- och sukrasaktiviteter ses i det distala Sl-homogenatet, jämfört med kontroll, medan ingen effekt kunde påvisas i Iaktasaktivitet (tabell 2).
Effekt av anti-inflammatoriska läkemedel på Creon-inducerad mognad Effekt på tunntarmen (vikt och längd): I exempel 2 kan inte effekten av Creon på tarmens vikt och längd raderas hos ungar som tidigare behandlats med ibuprofen och Celocoxib (tabell 5).
Effekt på tarmluddets struktur: Den morfometriska analysen av mogna celler verkade vara opåverkad i närvaro av lbuprofen, medan den minskas något när det gäller Celocoxib (tabell 6).
Effekt på disackaridaser: Alla disackaridasers aktivitet har visat sig vara opåverkad hos Ibuprofenförbehandlade ungar, medan de var något hämmade i Celocoxibförbehandlade ungar speciellt med su_kras och maltas (Tabell 7).
Tabell 1 Tunntarmen längd, cm/g Proximal vikt, Distal vikt, kvkt mg/ g kvkt mg/g kvkt Behandling Dos Med.v. SD Med.v. SD Med.v. SD Kontrol (vatten) 18.89 17.49 -- 1.53 0.06 A 1.05 A 2.00 Pa nkreasenzymer av 19.04 18.63 _ _ låg 1.53 0.07 AB 2.32 N, 0.70 animaliskt ursprung 21.08 19.64 hög 1.60 0.10 B 2.49 B 0.80 Kontroll (vatten) -- 1.60 0.09 17.51 1.01 14.91 0.71 10 535 ZElE 41 A A Icke-pankresenzymer av mikrobiellt låg 1.61 0.04 17.78 1.73 17.24 1.51 ursprung hög 1.58 0.04 17.71 0.76 16.95 1.60 Tabell 1 visar resultaten från en jämförelse mellan effekterna av olika doser av Creon (animaliskt ursprung) och Rovabio (icke-pankreasliknande enzymer av mikrobiellt ursprung) jämfört med deras respektive kontroll pà tarmens längd och vikt i den proximala och distala delen. Värden är medelvärden för alla observationer med standardawikelse (n = 3-7).
Tabell 2 Disackaridasspecifik aktivitet, U/mg Lactas Nlaltas Sukras Behandling Med.v. SD Med.v. SD Med.v. SD kontroll (vatten) 81.03 A 99.86 19.96 A 8.87 2.39 0.92 Pankreasenzyme av 152.99 B 79.82 3.48 12.50 15.08 1.22 animaliskt ursprung ° Tabell 2 visar resultaten av effekten av höga doser av Creon ® jämfört med kontrollen på disackaridasaktlviteten (laktas, sukras mattas) i intestinalt homogenat från distala delen hos råtta. Värden är medelvärden för alla observationer med standardawikelse (n = 4-5).
Tabell 3 Moget epitel, % Behandling Med.v. SD kontroll (vatten) A 8.92 1.84 Pankreasenzymer av animaliskt ursprung 38.89 ° 5.54 Icke-pankreaslíknande enzymer av 7.46 ^ 3.25 10 535 255 42 mikrobiellt ursprung Tabell 3 visar effekten av höga doser av Creon (animaliskt ursprung), och Robavio (icke- pankreasliknande enzymer av mikrobiellt ursprung), pà utseende hos vuxenliknande enterocyter längs tarmluddet i den distala delen av tarmen. Resultaten uttrycks som medelvärden med SD (n = 4-5).
Tabel|4 tunntarmen CD45+, CD25+, celler/slemhinna celler/slemhinna Behandling Med.v. SD Med.v SD Kontroll (vatten) 91.14 24.61 89.01 45.08 Pankreasenzymer av animaliskt ursprung 64.24 33.13 53.71 48.50 Tabell 4 visar en jämförelse mellan effekterna av den höga dosen av Creon pà immunceller i LP i distala tunntarmen. Figuren visar antalet leukocyter (C045), och T affektorceller (CD25) efter behandling med föregående material jämfört med deras respektive kontroll. Vänster sida Creonbehandlade gruppen. Resultaten uttrycks som medelvärden med SD (n = 3-8).
Tabel|5 Tunntarmen Längd, cm/g Proximal vikt, Distal vikt, kvkt mg/g kvkt mg/g kvkt Drog för- Behandling behandling Med.v. SD Med.v. SD Med.v. SD kontroll 16,23 14.39 (Vatten) ingen 1.66 0.05 A 0.88 A 1.30 (vatten) lbuprofen 1.60 0.15 16.24 1.25 13.81 1.08 535 288 43 A A 16.32 14.45 _ 1.64 0.09 A 1.55 A 2.28 Celexosib - Tabell 5 visar effekten av Creon vid dosen 1,5 mg/g kroppsvikt på tunntarmens längd och vikt i närvaro av ibuprofen och celecoxib. Figuren visar effekten av NSAID i frånvaro och närvaro av den ordinerade dosen av Creon. Alla observationer är medelvärden med 5 standardawikelse n = 4-6.
Tabell 6 Moget epitel, % behandling Drog förbehandling Med.v. SD Ingen (vatten) A Kontroll (vatten) 10.62 0.88 lb rofen up s.1s^ 1.44 Celexosib A 7.98 1.82 Pankreasenzymer _ _ _ ingen (vatten) 8 av animaliskt 39.24 17.21 ursprung ibuprofen B 40.29 18.31 Celexosib B 30.84 9.38 Tabell 6 illustrerar andelen mogna enterocyter längs tarmluddet för varje grupp som 10 föreskrivs i botten pà varje kolumn.
Tabell 7 Disackaridasspecifik activitet, U/mg Lactas Maltas Sukras Behandling Drog Med.v. SD Med.v. SD Med.v. SD 535 295 44 förbehandling ingen (vatten) 78.28 A Kontroll (vatten) 1 13.51 10.83 A 19.70 1.02 1.48 lbuprofen 82.75 A 1 14.17 11.76 Å 13.72 1.12 1.41 Celexosib 72.24 A 100.91 6.31 A 11.98 1.28 1.64 Pankreasenzymer _ _ _ mgen (vatten) 222.27 21.89 av ammalrskt 108.04 17.93 B 22.09 8 9.92 ursprung |buprofen 211.45 22.21 115.86 21.64 B 56.84 8 11.65 Celexosib 190.22 18.09 105.41 14.63 a 36.75 3 6.94 Tabell 7 visar disackaridasaktiviteten hos distala delen i tarmhomogenat från råtta för varje grupp som visas i slutet av kolumnerna. Värden är medelvârden för alla observationer med standardawikelse (n = 4-5).
Claims (20)
1. 535 235 45 PATENTKRAV 10. .
2. En blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan. och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan för att framkalla mognaden hos en omogen mag-tarmkanal.
3. Blandningen enligt krav 1, vari den omogna mag-tarmkanalen är hos en nyfödd.
4. Blandningen enligt krav 1, vari den omogna mag-tarrnkanalen är hos en fågelart.
5. En blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan för behandling av en sjukdom i en omogen mag-tarrnkanal.
6. Blandningen enligt krav 4, vari nämnda omogna sjukdom i mag-tarmkanalen är nekrotiserande enterokolit.
7. En blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan för behandling av en sjukdom i en omogen mag-tarmkanal. vari nämnda omogna mag-tannkanal är i ett spädbarn.
8. Blandningen i kraven 1-6, där blandningen av enzym består av minst ett av ett proteas, ett Iipas och ett amylas.
9. Blandningen i kraven 7, där enzymblandningen består av enzymema proteas, Iipas och amylas.
10. Blandningen i kraven 7-8, där enzymblandningen består av enzymet proteas, Blandningen i kraven 1-9, där mängden enzymer är ca 25 000 - 500 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet Iipas, ca 600 - 20 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet proteas, och cirka 14 000 till 600 000 Ph Eur/kg kroppsvikt och dag av enzymet amylas.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. 535 295 46 Användning av en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan för beredning av läkemedel för behandling av en sjukdom i en omogen mag-tarmkanal. Användningen enligt kravet 11, vari nämnda sjukdom iden omogna mag-tarmkanalen är nekrotiserande enterokolit. Ett kit för att framkalla mognaden hos en mag-tarmkanal, vari nämnda kit består av a) en blandning av enzymer med pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan för att framkalla mag-tarmkanalens mognad, b) instruktioner för att framkalla mag-tarmkanalens mognad administrera en blandning av enzymer till den omogna mag-tarmkanalen, där nämnda enzymer har en pankreasaktivitet eller verkan, och/eller pankreasliknande aktivitet eller verkan och att analysera mognadsprocessen i mag-tarrnkanalen för att övervaka nämnda mognadsprocess. Kit enligt kravet 13, vari den omogna mag-tarmkanalen är från däggdjur. Kit enligt kravet 13, vari den omogna mag-tarmkanalen är av mänskligt ursprung. Kit enligt kravet 15, där den omogna människliga mag-tarmkanalen är från en nyfödd. Kit enligt kraven 13-16, där åtminstone en av morfologin hos intestinala enterocyter, biomarkörer för intestinala enterocyter och tarmens vikt analyseras för att övervaka mognadsprocessen, och där en förändring i åtminstone en av morfologin hos intestinala enterocyter, biomarkörer för intestinala enterocyter och tarmens vikt är indikationer på mag-tarrnkanalens mognad. Kit enligt kravet 17, vari nämnda biomarkörer för intestinala enterocyter analyserade i mognadsprocessen är enterocyters disackaridasaktivitet och när förändringar i disackaridasaktivitet från laktasaktivitet, sukrasaktivitet och maltasaktivitet hos enterocytema i tarmen är ett tecken på mag-tarmkanalens mognad. 535 235 47
19. Kit enligt kravet 17, vari nämnda förändringar i den intestinala enterocytmorfologin under mognadsprocessen är förändringar fràn intestinala enterocyter av fostertyp tiil intestinala enterocyter av vuxentyp, och där nämnda förändringar i morfologi är tecken på mag-tarrnkanalens mognadsprocess.
20. Kit enligt kravet 17, vari nämnda vikt av mag-tarmkanalen som analyseras i mognadsprocessen är förändringar i vikt av en del av mag-tarrnkanalen och där en ökning av vikten av en del av mag-tarrnkanalen är ett tecken på mognadsprocessen.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1050928A SE535296C2 (sv) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | Mognad av mag-tarmkanalen |
CA2810498A CA2810498C (en) | 2010-09-08 | 2011-09-08 | Maturation of gastrointestinal tract |
EP11823857.5A EP2613800A4 (en) | 2010-09-08 | 2011-09-08 | MATURING THE STOMACH DARM TRAKTS |
PCT/SE2011/051089 WO2012033459A1 (en) | 2010-09-08 | 2011-09-08 | Maturation of gastrointestinal tract |
US13/821,480 US9205137B2 (en) | 2010-09-08 | 2011-09-08 | Maturation of gastrointestinal tract |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1050928A SE535296C2 (sv) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | Mognad av mag-tarmkanalen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE1050928A1 SE1050928A1 (sv) | 2012-03-09 |
SE535296C2 true SE535296C2 (sv) | 2012-06-19 |
Family
ID=45810887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE1050928A SE535296C2 (sv) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | Mognad av mag-tarmkanalen |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9205137B2 (sv) |
EP (1) | EP2613800A4 (sv) |
CA (1) | CA2810498C (sv) |
SE (1) | SE535296C2 (sv) |
WO (1) | WO2012033459A1 (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
WO2010080835A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Curemark Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention oral infections by e. coli |
US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
US10350278B2 (en) * | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
WO2015104404A1 (en) * | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Universiteit Maastricht | Method for the treatment or prevention of gastrointestinal disease caused by chorioamnionitis |
US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4544A (en) | 1846-05-28 | Improvement in plow-clevises | ||
US545A (en) | 1837-12-29 | Method of making fastenings for saddle-bags | ||
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
CA2072249C (en) | 1991-06-28 | 2003-06-17 | Saiko Hosokawa | Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane |
US5902617A (en) * | 1992-05-19 | 1999-05-11 | Pabst; Patrea L. | Enzyme supplemented baby formula |
US5569458A (en) * | 1994-09-14 | 1996-10-29 | Greenberg; Mike | Nutritional formula |
AU3559695A (en) | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
WO1999049882A2 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Eicher Dorothea J | Vegf and vegf-c as infant formula supplements |
US20010046493A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-11-29 | Alex Margolin | Lipase-containing composition and methods of use thereof |
AU2002364750A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of digestive enzyme mixtures for treating pathological bacterial overgrowth of the small intestine of mammals and humans |
CN101068565B (zh) * | 2004-10-14 | 2010-11-17 | 胞囊纤维化基础治疗公司 | 治疗胰腺功能不全的包含脂酶、蛋白酶和淀粉酶的组合物 |
CA2555516A1 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-27 | Noel Gauthier | Food additive for human and animal and uses thereof |
US9320780B2 (en) | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
-
2010
- 2010-09-08 SE SE1050928A patent/SE535296C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-09-08 US US13/821,480 patent/US9205137B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-08 CA CA2810498A patent/CA2810498C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-08 WO PCT/SE2011/051089 patent/WO2012033459A1/en active Application Filing
- 2011-09-08 EP EP11823857.5A patent/EP2613800A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012033459A1 (en) | 2012-03-15 |
EP2613800A1 (en) | 2013-07-17 |
EP2613800A4 (en) | 2014-01-22 |
SE1050928A1 (sv) | 2012-03-09 |
CA2810498A1 (en) | 2012-03-15 |
US9205137B2 (en) | 2015-12-08 |
US20130171121A1 (en) | 2013-07-04 |
CA2810498C (en) | 2017-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Clemente et al. | The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease | |
Lallès | Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects | |
US8735087B2 (en) | Use of alkaline phosphatase for preventing or reducing liver disease | |
Craig | Atopic dermatitis and the intestinal microbiota in humans and dogs | |
Dominguez-Muñoz | Management of pancreatic exocrine insufficiency | |
Anderson | Intestinal malabsorption in childhood. | |
SE535296C2 (sv) | Mognad av mag-tarmkanalen | |
DiMagno et al. | Chronic pancreatitis: landmark papers, management decisions, and future | |
CN107613986A (zh) | 用于组合疗法的药物组合物 | |
Li et al. | Human milk oligosaccharides protect against necrotizing enterocolitis by activating intestinal cell differentiation | |
Han et al. | Effect of polysaccharides from Acanthopanax senticosus on intestinal mucosal barrier of Escherichia coli lipopolysaccharide challenged mice | |
Van Noten et al. | Effects of thymol and thymol α-D-glucopyranoside on intestinal function and microbiota of weaned pigs | |
Strum et al. | Advances in acute and chronic pancreatitis | |
WO2017061353A1 (ja) | スクロース摂取による血糖値上昇を抑制する物質の評価方法、スクリーニング方法及び製造方法 | |
Fligor et al. | A Medium-Chain Fatty Acid Analogue Prevents Intestinal Failure–Associated Liver Disease in Preterm Yorkshire Piglets | |
Tahiri et al. | Evidence and hypotheses on adverse effects of the food additives carrageenan (E 407)/processed Eucheuma seaweed (E 407a) and carboxymethylcellulose (E 466) on the intestines: a scoping review | |
López et al. | Practitioner's Corner | |
WO2006033022A2 (en) | Repair and protection factor scoring method for bioactive agents | |
Thiagarajah et al. | Pathogenesis of acute diarrhea in children | |
Portela Fontoura | The effects of heat stress and dietary organic acid and pure botanical supplementation on growth and lactation in dairy cattle. | |
Martins et al. | Necrotizing enterocolitis: a potential protective role for intestinal alkaline phosphatase as lipopolysaccharide detoxifying enzyme | |
Schubert et al. | Influences of exocrine pancreatic insufficiency on nutrient digestibility, growth parameters as well as anatomical and histological morphology of the intestine in a juvenile pig model | |
Colleran et al. | Death and Dying: The Blessing and Curse of Euthanasia | |
Brodersen et al. | Prolonged lipopolysaccharide‐induced illness elevates glucagon‐like peptide‐1 and suppresses peptide YY: A human‐randomized cross‐over trial | |
Fontoura | The Effects of Heat Stress and Dietary Organic Acid and Pure Botanical Supplementation on Growth and Lactation in Dairy Cattle |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |