CN116669715A - 含有多非利特和美西律的组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

描述了以固定剂量组合的药物组合物，其包含：a)多非利特组分；和b)美西律组分；其中，多非利特组分和美西律组分彼此物理分离，以及通过向有需要的受试者施用这样的药物组合物从而在所述受试者中治疗或预防房颤或与之相关的症状的方法，以及制备这样的固定剂量组合产品的方法。

Description

含有多非利特和美西律的组合物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月18日提交的美国临时申请号为63/115,258的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
发明背景
房颤是最常见的异常心律，在美国约有520万人被影响，在中国超过1000万人被影响1 , 2，全世界有3300万人被影响3。尽管冠状动脉疾病的一级和二级预防有所改善，高血压和其他心脏疾病的治疗也很有效，但房颤的患病率仍在持续上升。房颤的增加可能至少部分是由于人类的平均寿命延长。据预测，到2023年美国的房颤患病率将增加到1210万例4。房颤使患者，尤其是老年人，患中风、心力衰竭和死亡的风险更高。在美国，每年约有35％的中风是由房颤引起的。
房颤的重要治疗方法之一是恢复和维持正常的心律。目前，临床上有两种主要的治疗方法：(1)药物治疗；和(2)射频消融。两种方法各有利弊，均不足以消除房颤。
由于药物治疗房颤的疗效相对较差和不良反应发生率更高，因此当患者接受药物治疗时，房颤的复发率高于射频消融。尽管多非利特用于治疗房颤超过20年5,6，但在市场上仅有的几种抗心律失常药物中，其年度处方仅占抗心律失常药物处方的2％(另一种抗心律失常药物胺碘酮占45％)7。此外，多非利特尚未在欧洲和中国获批使用。临床医生较少使用多非利特的主要原因包括：其疗效相对次优8；QT延长导致危及生命的室性心律失常，即尖端扭转型室性心动过速(torsade de points,TdP)的风险9，因此，美国FDA要求3天的强制性院内负荷期；并且使用该药物时需要经验，以避免或尽量减少与多非利特过量进入人体相关的不良事件。
仍然需要新的、有效的、安全的方法和药物组合物来治疗或预防房颤和与之相关的症状。具体地，需要新的方法和药物组合物，以便向需要的患者提供更有效的房颤预防和/或治疗，同时降低不良反应的风险，例如TdP的发病率。
众所周知，美西律不仅是一种有效的通过抑制晚期钠电流的TdP抑制剂，而且可以与多非利特(一种治疗房颤的抗心律失常药物)协同作用，从而大大改善房颤的治疗，降低室性心律失常的风险，如美国专利号9,597,302中所述，其全部内容在此通过引用并入本文。建议在联合使用多非利特和美西律治疗房颤时扩大多非利特的剂量范围(即允许安全地施用更高剂量的多非利特剂量，从而提高疗效和治疗范围)，因为两种药物在抑制房颤和降低室性心律失常风险方面具有协同作用。这将大大提高临床医生以保守方式而不是射频消融等侵入性手术治疗房颤的能力，因为多非利特和美西律联合使用的疗效和安全性得到了显著改善。
虽然多非利特和美西律的组合可以通过混合这些活性成分与载体来获得，但尚不清楚如何预测这些组合中的哪一种具有使组合物适合用于药物用途的理化性质。固定剂量组合产品(fixed-dose combination product,FDC)包含两种或更多种药物以固定比例组合成一个单个或单位剂型。术语单个剂型和单位剂型在本文中可互换使用。开发具有多种所需药物性质的活性药物成分(API)的特定固定剂量组合产品(FDC)通常是一项不可预测的任务，例如在这种固定剂量形式中API和非API组分的选择及其制造。如果药物物理特性，如吸湿性、结晶度、熔点、溶解度、溶出速率和稳定性，在单个API制剂的情况下具有可预测性的挑战，那么在具有多个API和其它组分的单个剂型的情况下，由于剂型本身可能在其组成组分之间存在反应性，这些挑战会变得更加突出。由于本领域普通技术人员能够预期或成功预测这些性质以及它们在制药工业的某些方面发挥的作用的局限性，仍然需要找到某些药物化合物的配方，使其成为可接受的药物制剂。在单个剂型中同时给予两种或更多种API的药物制剂是有利和可取的，因为它们提供了一种或多种益处，例如疗效增强、不良反应发生率降低、药代动力学优势、通过减少药片负担、减少单个药物剂量或简化疗程从而改善依从性和遵从性、减少耐药性的产生、以及降低从包装到分销的潜在成本。然而，它们很难开发，因为它们会带来一些问题，例如药效学不匹配、药代动力学不匹配、化学配伍禁忌、药物相互作用以及个别成分更精细的剂量滴定限制。例如，参见Y.K.Gupta等人,固定剂量药物组合：印度的问题和挑战(Fixed dose drug combinations:Issues and challengesin India),Indian J.Pharmacol.48(4),347-49(2016)(阐述固定剂量组合的一般问题并追究其动机)。过去实现多个API剂量的各种方法包括每个API的离散剂型，包括在一个包装中、多个API在一个剂型中、以及多层不同的API在一个压缩片剂中。但是，各种API的兼容性可能会限制此类技术的使用。
另外，药物组合物中常用的各种赋形剂组分可以相互作用，以及与API发生不同的作用，从而损害组合物的物理和/或化学特性。例如，通常与一种API一起使用的填充剂可能与组合中的另一种API或其他赋形剂一起使用时表现效果不佳。因此在不会有害地影响固定剂量组合的性质的情况下，将一种以上的API配制成单个制剂越来越困难。
发明内容
一般而言，本发明涉及包含多非利特组分和美西律组分的药物组合物。一般而言，本发明还涉及根据本发明的各种制剂的实施方式使用多非利特和美西律的组合治疗或预防房颤的方法。因此，本发明的各种实施方式提供单个剂量单位中的多非利特和美西律的联合双活性制剂，其可以包括即释、缓释和/或改进释放成分。
本发明的各种实施方式包括单位剂型的药物组合物，其包含：a)多非利特组分；和b)美西律组分；其中所述多非利特组分和所述美西律组分包含在单个剂量单位内；其中多非利特组分包含有效量的多非利特活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中美西律组分包含有效量的美西律和一种或多种药学上可接受的赋形剂；并且其中多非利特组分和美西律组分在物理上彼此分离，例如，利用惰性层包衣每个含有API的颗粒和/或将每个API以微片或颗粒形式掺入组合中。
在根据本发明的各种实施方式中，将多非利特组分和美西律组分彼此分离可以包括填充多隔室药物递送系统(例如，多隔室胶囊)的两个单独隔室，各隔室分别具有多非利特组分和美西律组分。在根据本发明的各种实施方式中，将多非利特组分和美西律组分彼此分离可以包括将多非利特组分和美西律组分以固体形式与惰性的中间层或薄膜进行压片或其他组合。在根据本发明的各种实施方式中，将多非利特组分和美西律组分彼此分离可以包括对多非利特组分和美西律组分中的一种或两种进行包衣。在根据本发明的各种实施方式中，多非利特组分和美西律组分可以处于不同状态(例如，固体和液体)且物理分离。
本发明的实施方式包括单位剂型的药物组合物，其包含：a)多非利特组分；和b)美西律组分；其中多非利特组分和美西律组分包含在胶囊内；其中多非利特组分包含有效量的多非利特活性成分，其本身或与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合；其中美西律组分包含有效量的美西律，其本身或与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合；其中多非利特组分和美西律组分中的至少一种被压缩并被包上聚合物薄膜包衣。
本发明的其他实施方式包括在有需要的受试者中治疗或预防房颤或与之相关的症状的方法，所述方法包括向受试者施用根据本文所述的任何制剂实施方式的药物组合物。
在各种实施方式中，多非利特和美西律的组合双活性制剂可以是即释、缓释或改进释放剂量单位。在各种实施方式中，美西律可以在包含各种赋形剂的混合物中制成颗粒，并被配制成片剂或微丸或颗粒。在各种实施方式中，美西律和/或多非利特可以是粉末状的、液体的或悬浮的。在各种实施方式中，多非利特可以混合在包含各种赋形剂的混合物中，并配制成片剂或微丸或颗粒。在各种实施方式中，一种或多种聚合物包衣分层置于美西律片剂或微丸上。在各种实施方式中，一种或多种聚合物包衣分层置于多非利特片剂或微丸上。在各种实施方式中，多非利特片剂或微丸和美西律片剂或微丸可以包含在胶囊中。在各种实施方式中，含有多非利特和美西律组分的药物组合物表现出含量均匀性和稳定性。在各种实施方式中，多非利特和美西律的组合双活性制剂不会发生如褐变和颜色变化等变化。
本发明的各种实施方式涉及药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含有效量的多非利特和美西律以及各种赋形剂。本文提供的实施例说明了这些方法的实施方式。
本发明的实施方式包括的多非利特和美西律的量如下所示：
多非利特在0.113μmol至5.66μmol范围内，美西律在0.139mmol至4.64mmol范围内；
多非利特在50mcg至2500mcg范围内，美西律以盐酸美西律的形式在30mg至1000mg范围内；
多非利特的量为100mcg至600mcg，美西律的量为100mg至500mg盐酸美西律，例如(a)125mcg多非利特与150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(b)250mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(c)375mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(d)500mcg多非利特和150，200，250，300，350，400，450，500mg盐酸美西律；
500mcg多非利特和275mg盐酸美西律；
500mcg多非利特和245mg盐酸美西律；
多非利特的量为125mcg至500mcg多非利特，美西律的量为160mg至280mg盐酸美西律，例如500mcg多非利特和245、250、255、260、265、270、275或280mg盐酸美西律；和
多非利特的量为250mcg或500mcg多非利特，美西律的量为165mg或245mg盐酸美西律。
本发明的进一步实施方式通过组合物来说明，其中多非利特和美西律各自以任何前述量存在，并且随时间分析，多非利特组分具有的杂质满足以下(a)、(b)和(c)三个特征中的至少一个：
(a)在制备药物组合物一个月后，在室温下低于定量限，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.5％，
(b)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.8％，和
(c)在制备药物组合物三个月后，在室温下小于0.3％，在40℃/75％相对湿度条件下小于1％；和
其中，随时间分析，美西律组分具有的杂质满足以下(d)、(e)和(f)的三个特征中的至少一个：
(d)在制备药物组合物一个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，
(e)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，和
(f)在制备药物组合物三个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限。
本发明的进一步实施方式通过组合物来说明，其中多非利特和美西律各自以任何前述量存在，并且随时间分析，多非利特组分具有的杂质满足以下(a)、(b)和(c)三个特征中的至少一个：
(a)在制备药物组合物一个月后，在室温下低于定量限，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.2％，
(b)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.5％，和
(c)在制备药物组合物三个月后，在室温下小于0.2％，在40℃/75％相对湿度条件下小于0.7％；和
其中，随时间分析，美西律组分具有的杂质满足以下(d)、(e)和(f)的三个特征中的至少一个：
(d)在制备药物组合物一个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，
(e)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，和
(f)在制备药物组合物三个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限。
本发明的其他方面、特征和优点将从以下公开内容中显而易见，包括本发明的详细描述、说明性实施例和所附权利要求。
发明详细描述
在背景技术和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一个都通过引用全文并入本文。本说明书中所包括的文件、行为、材料、装置、文章或类似物的讨论是为了提供本发明的背景。这种讨论并不是承认这些事项中的任何或全部构成了与任何公开或要求保护的发明有关的现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，本文使用的某些术语具有本说明书中规定的含义。本文引用的所有专利、已公开的专利申请和出版物通过引用并入本文，就像在本文中完全阐述一样。必须指出的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指称，除非上下文另有明确规定。
例如“[元素表]中的至少一个”、“从[元素表]中选择的[…]中的至少一个”以及在整个书面描述和权利要求中使用的类似术语，意在包括多种可能性中的任何一种，除非另有说明，这种可能性包括但不一定限于在元素表中只选择一个元素。例如，“A和B中的至少一个”意在包括仅指A的实施例、仅指B的实施例以及指A和B的实施例。
如本文所用，除非另有说明，化合物的名称可包括化合物的所有可能存在的异构形式(例如，光学异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或外消旋混合物)、酯、前药、代谢物形式、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、药学上可接受的酰胺和受保护的衍生物。
如本文所用，术语“受试者”是指任何动物，优选哺乳动物，最优选人，其将被施用或已经被施用根据本发明的实施方式的化合物或药物组合物。本文使用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴子、人等，更优选地，人。优选地，受试者需要是或已经是治疗或预防房颤和与之相关症状的观察或实验对象，更优选地，这样的受试者是老年人受试者。
如本文所述的“受试者”优选需要治疗或预防房颤和与之相关的症状。房颤是一种不正常的心律，其特征是不规则且经常快速地跳动，通常会导致身体血流不畅。在房颤期间，心脏的两个上腔(心房)混乱而不规则地跳动，与心脏的两个下腔(心室)不协调。房颤的症状包括心悸、头昏眼花、头晕目眩、昏厥、呼吸急促、胸痛、心绞痛性胸痛、运动不耐受和四肢肿胀。虽然房颤发作可以来去无症状，但房颤可能导致心脏中形成血凝块，这些血凝块可能会循环到其他器官并导致血流阻塞(缺血)。有中风、短暂性脑缺血发作(transientischemic attack,TIA)、高血压、糖尿病，心力衰竭、风湿热病史的或房颤家族史的受试者可能有更高的风险或倾向发生房颤、或发生与已确诊的房颤相关的并发症。因此，这样的受试者可能需要预防房颤，或者更需要治疗房颤。
本公开提供了信息和研究方案概要，以确定本发明的说明性实施方式的药理学特征，例如生物利用度、药物-药物相互作用和因素的影响，例如食物效应，并且这些方案还可以与本领域普通技术人员已知的方法一起使用，各自独立或组合，以确定其他药理学特征，例如活性成分的治疗有效量。此外，还如本领域普通技术人员所理解的，任何特定受试者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、与之联合施用的任何其他治疗剂以及所治疗疾病或病症的严重程度。
本发明的组合物包括一种或多种治疗活性成分、其前药、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物及其组合。具体地，本发明药物组合物的治疗活性成分包括多非利特和美西律。
术语“多非利特”是指化合物N-[4-(2-{[2-(4-甲磺酰胺苯氧基)乙基](甲基)氨基}乙基)苯基]甲磺酰胺，具有式(I)的结构：
在本发明的实施方式中，多非利特的任何前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其组合都可设想作为多非利特来实施，条件是在按重量给药时对适用量进行适当的转化。多非利特由辉瑞公司销售，商品名为多非利特是一种抗心律失常药物，在市场上用于治疗房颤已经超过20年5,6。然而，其功效是次优的8。施用多非利特也可导致不良反应，例如QT间期延长的风险增加，导致危及生命的室性心律失常，由R在T上(R-on-T)期外收缩通过早发后去极化(early afterdepolarization,EAD)机制触发的TdP12。虽然不常见，但许多因素包括低钾血症、女性、药物相互作用、心室肥大和肾功能不全，可以显著增加多非利特引发TdP的风险。在本发明的各种实施方式中，可以使用平均粒径(d90)小于10μm的多非利特组分。
术语“美西律”是指化合物(RS)-1-(2,6-二甲基苯氧基)丙基-2-胺或2-(2-氨基丙氧基)-1,3-二甲苯中的任何一种，其盐酸盐形式具有式(II)的结构：
在本发明的实施方式中，美西律的任何前药、药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸美西律、水合物、溶剂化物或其组合都可设想作为美西律来实施，条件是在按重量给药时对适用量进行适当的转化。美西律是一种钠通道阻滞剂，自20世纪70年代初以来一直被用于治疗记录在案的室性心律失常，例如持续性室性心动过速13,14。它还可以阻断INA-L(晚期钠电流)，最近已被证明是终止获得性LQTS(长QT综合征)中TdP的有效治疗方法，例如施用多非利特后获得的LQTS11。然而，通常认为美西律在心房中发挥的电生理作用很小，即它不具有心房选择性。因此，美西律不适合用于房颤的有效治疗15，而且美国心脏病学会、美国心脏协会和心律学会的任何房颤患者管理指南中也都没有包括美西律16。
术语“微丸(pellet)”是指直径约为5.0mm或更小的制剂，它经历了压缩过程，或通过分层到蔗糖丸芯(nonpareils)或挤出后任选滚圆或其它类似的已知技术制成。
术语“颗粒”是指一种药物制剂，其中各成分已被混合在一起，以便将API紧密和均匀地分散在一些或所有其他成分中，并增加颗粒尺寸。众所周知的技术在制药工业中是已知的，可以选择湿法或干法造粒。
术语“片剂”是指包衣或未包衣的片剂、单层或多层片剂，以及经过压缩或压实过程以形成固体剂量单位的任何其他剂型。如本文所用，“片剂”可包括微丸或微片。
本文使用的术语“研磨(milling)”或“被研磨(milled)”是指施加机械能把粗颗粒物理地分解成更细的颗粒。
适用于本发明方法的研磨机是，例如能够通过机械冲击和/或磨损将材料研磨成超细颗粒的干式研磨机，它被称为高速搅拌研磨机和冲击式研磨机。研磨机的具体实例是圆筒型磨机，例如旋转球磨机、振动球磨机、管磨机和棒磨机等。
本文使用的术语“赋形剂”是指添加到药物制剂中作为填充剂或稀释剂、结合剂、崩解剂、流动性助剂或助流剂、润滑剂或润湿剂等的治疗上惰性的、药学上可接受的成分。属于这些和其他类别的赋形剂在药物制剂和制造中是众所周知的。
本文使用的术语“几何混合(geometric blending)”是指用适量稀释剂以递增的比例充分分散少量API的技术，它可以确保API在最终混合物中的均匀分布。
如本文所用，术语“干混”是指在进一步使用之前混合干燥成分，如在API、填充剂或其他赋形剂的混合物中。
根据本发明的实施方式的药物组合物被配制用于口服给药。适于口服给药的药物组合物包括固体形式，如微丸、片剂、囊片和硬或软胶囊(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)以及锭剂和可分散的粉末或颗粒剂。将根据本发明的各种实施方式的药物组合物被配制在胶囊中。在各种实施方式中，使用硬胶囊。
理想地用于制备固体口服剂型的药学上可接受的载体包括但不限于，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒或崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，适于口服给药的固体药物组合物可以进一步包括一种或多种甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂，以提供有吸引力的或可口的制剂。
剂型中包含的治疗活性成分的有效量将取决于多种因素，如正在被治疗的患者、给药方式和所需的递送剂量。作为本发明的实施方式的示例性药物组合物包括每个剂型50mcg至2500mcg的多非利特(在0.113μmol至5.66μmol多非利特的范围内)和30mg至600mg的盐酸美西律(在0.232mmol至4.64mmol美西律的范围内)。在进一步的实施方式中，每个剂型50mcg至1000mcg多非利特和30mg至600mg盐酸美西律。在本发明的实施方式中，盐酸美西律的示例性有效量在一些实施方式中为50mg至1000mg，在进一步的实施方式中为每个剂型100mg至300mg。盐酸美西律有效量的例子包括但不限于每个剂型30mg、50mg、80mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。在一些实施方式中，多非利特以250mcg或500mcg递送，盐酸美西律以165mg或245mg剂量递送。根据上文给出的式(I)和(II)，本领域普通技术人员知道如何将以质量给出的量与以摩尔给出的量相关联，无论是指作为游离化合物的多非利特和美西律中的每一个(摩尔质量分别为441.56g mol-1和179.26g mol-1)或以例如盐的形式(例如摩尔质量为215.72g mol-1的盐酸美西律)。例如，提及0.838mmol美西律包括150mg美西律游离碱，以及181mg盐酸美西律。
本发明的各种实施方式包括美西律组分，其中美西律在具有粘合剂和微晶纤维素组分的水性悬浮液中造粒。合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)和淀粉。在各种实施方式中，所述粘合剂可包含聚乙烯吡咯烷酮粘合剂。在本发明的某些实施方式中，所述聚乙烯吡咯烷酮粘合剂可包括聚维酮K29/32。
本发明的各种实施方式包括一种或多种微晶纤维素组分。适用于本发明的各种实施方式的微晶纤维素包括任何药学上可接受的填充剂，例如但不限于从许多商业来源获得的AVICEL微晶纤维素。一般来说，可用于本发明的各种实施方式的微晶纤维素组分的合适粒径为约50μm至约180μm。在一些实施方式中，平均粒径为50μm至约100μm。在本发明的各种实施方式中，美西律组分首先在含有微晶纤维素组分的配方中造粒，然后与另一种微晶纤维素组分和其它可选的赋形剂混合。在一些实施方式中，使用具有不同平均粒径的微晶纤维素组分。在某些实施方式中，美西律可与微晶纤维素组分一起造粒，该微晶纤维素组分具有比随后混合中使用的微晶纤维素更小的平均粒径。
在本发明的各种实施方式中，可以通过在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水性悬浮液中用微晶纤维素将美西律粒化来制备美西律组分。在本发明的各种实施方式中，在烘箱中干燥颗粒并研磨，可以根据本领域公知的方法，例如使用Fitzmill粉碎机。在本发明的各种实施方式中，研磨后的盐酸美西律颗粒可与微晶纤维素、助流剂(例如二氧化硅，在一些实施方式中是胶体二氧化硅)和润滑剂(例如硬脂酸镁)混合。
在本发明的各种实施方式中，可以根据本领域已知的方法使用模具将盐酸美西律混合物压缩成微丸。例如，在本发明的各种实施方式中，粒状美西律的混合物可以被压缩成片剂或微丸。在本发明的各种实施方式中，可以通过任何合适的技术(其中的几种是本领域已知的)用聚乙烯醇(PVA)基聚合物膜对美西律微丸进行包衣。在各种实施方式中，所述聚合物膜包衣可包括从卡乐康公司(哈尔勒斯维尔，宾夕法尼亚州)获得的欧巴代(Opadry)膜包衣。在各种实施方式中，可以根据本领域已知的方法用包衣锅(pan coater)或流化床包衣机进行包衣。
在本发明的各种实施方式中，可以通过将多非利特与各种赋形剂干混来制备多非利特组分。在本发明的各种实施方式中，微粉化的多非利特与预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅(在一些实施方式中是胶体二氧化硅)和硬脂酸镁几何混合。在各种实施方式中，可以根据先前建立的方法使用模具将多非利特混合物进一步压缩成片剂。在各种实施方式中，可将多非利特混合物压缩成片剂或微丸。
在本发明的各种实施方式中，可以通过任何已知的技术使多非利特片剂包上聚乙烯醇(PVA)。在一些实施方式中，可以根据本领域已知的方法用包衣锅(pan coater)或流化床包衣机进行包衣。在本发明的进一步实施方式中，用包衣的多非利特片剂或微丸和包衣的盐酸美西律片剂或微丸填充硬胶囊。在本发明的各种实施方式中，多非利特片剂或微丸和美西律片剂或微丸可以被填充到硬胶囊中。
本发明的各种其他实施方式包括在有需要的受试者中治疗房颤或与之相关的症状的方法，所述方法包括向受试者施用100mcg至1000mcg，或更高剂量的(例如高达1500mcg)多非利特和100mg至1000mg盐酸美西律，在一些实施方式中，在根据任何前述制剂实施方式的胶囊中。例如，该方法可以包括向有需要的受试者施用药物组合物，例如胶囊，其含有100-500mcg、505-600mcg、605-700mcg、705-800mcg、805-900mcg或905-1000mcg多非利特，和100mg盐酸美西律，200mg盐酸美西律，300mg盐酸美西律，400mg盐酸美西律，500mg盐酸美西律，600mg盐酸美西律，700mg盐酸美西律，800mg盐酸美西律，900mg盐酸美西律或1000mg盐酸美西律，以及药学上可接受的载体。该方法还可以包括向有需要的受试者施用第一药物组合物，例如胶囊，其含有100mg、200mg、300mg、400mg或500mg盐酸美西律和药学上可接受的载体，以及第二药物组合物，例如胶囊，其含有100-500mcg、505-600mcg、605-700mcg、705-800mcg、805-900mcg或905-1000mcg多非利特和药学上可接受的载体。
实施例
现在将参考以下具体的非限制性实施例进一步详细描述本发明。然而，本领域技术人员应当根据本公开内容理解，在不脱离本发明范围的情况下，可以在所公开的具体实施例中进行许多更改，并且仍然获得相似或类似的结果。
实施例1：
使用聚维酮K29/32的水性粘合剂溶液将盐酸美西律与Avicel PH101造粒。在55℃的烘箱中干燥颗粒，并使用FitzMill粉碎装置研磨。将研磨后的盐酸美西律颗粒与AvicelPH102、Cab-O-Sil和硬脂酸镁混合。使用2.0mm模具将盐酸美西律混合物压缩成7mg微丸。使盐酸美西律核心微丸包上基于聚乙烯醇(PVA)的欧巴代。盐酸美西律微丸的配方见下表1。将微粉化的多非利特与淀粉1500、Avicel PH101、Cab-O-Sil和硬脂酸镁几何混合来制备多非利特混合物。使用5.6mm模具将多非利特混合物压缩成85mg片剂。多非利特片剂的配方如表2所示。用多非利特和盐酸美西律的含量分别为500mcg和275mg的一多非利特片剂和包衣的盐酸美西律微丸填充0EL号硬明胶胶囊来制备本实施例的单位剂型的药物组合物。这些胶囊具有即释的药物特征。
表1.盐酸美西律微丸71.4％-配方
注意：(1)纯净水，USP被用于制造，但未出现在最终产品中。
表2.多非利特片剂，0.59％–配方
在室温和40℃/75％相对湿度(“RH”)的加速条件下测试胶囊的稳定性，数据见表3。
表3：实施例1胶囊的稳定性，500mcg/275mg
注意：除非另有说明，否则在整个说明书中提及组合物时给出的百分比是重量百分比(w/w)。术语“QL”代表定量限，即不仅可以检测到，而且可以以规定的精确度进行定量的最低浓度。
实施例2：
使用聚维酮K29/32的水性粘合剂溶液将盐酸美西律与Avicel PH101造粒。在55℃的烘箱中干燥颗粒，并使用FitzMill研磨。将研磨后的盐酸美西律颗粒与Avicel PH102、Cab-O-Sil和硬脂酸镁混合。使用2.0mm模具将盐酸美西律混合物压缩成7mg微丸。使盐酸美西律核心微丸包上基于聚乙烯醇(PVA)的欧巴代。盐酸美西律颗粒的配方见表4。将微粉化的多非利特与淀粉1500、Avicel PH101、Cab-O-Sil和硬脂酸镁几何混合来制备多非利特混合物。使用5.6mm模具将多非利特混合物压缩成85mg片剂。使多非利特核心片剂包上基于聚乙烯醇(PVA)的欧巴代。多非利特片剂的配方如表5所示。用多非利特和盐酸美西律的含量分别为500mcg和275mg的一包衣的多非利特片剂和包衣的盐酸美西律微丸填充0EL号硬明胶胶囊来制备与本实施例的单位剂型的药物组合物。
表4：盐酸美西律微丸71.4％-配方
注意：(1)纯净水，USP被用于制造，但未出现在最终产品中。
表5：多非利特片剂，0.53％–配方
注意：(1)纯净水，USP用于制造，但未出现在最终产品中。
本实施例的胶囊显示了多非利特和美西律在初始和在40℃/75％相对湿度的加速稳定性条件下储存一个月后的即释特性。
在室温和在40℃/75％相对湿度的加速条件下测试胶囊的稳定性，测试数据见表6。
表6：实施例2胶囊的稳定性，500mcg/275mg
未知杂质用相对保留时间(“RRT”)表示。对于已鉴定杂质，应明确提及，例如2,6-DMP(2,6-二甲苯酚)、MX-200(3,9-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓(benzoxazepine)和MX-300(2-羟基-3-甲基苯甲醛)。
对比例1：
多非利特与美西律颗粒的干混
用0.5mg羟丙甲纤维素、HPMC E5 LV和31mg纯净水作为溶剂的水性粘合剂溶液将盐酸美西律造粒来制备对比例1的干混填充胶囊(表C3)。然后在55℃的烘箱中干燥颗粒，并用Fitzmill研磨机研磨。将微粉化的多非利特与48mg预胶化淀粉(淀粉1500)和98mg微晶纤维素(Avicel PH 101)几何混合。将美西律颗粒和多非利特混合物与2.2mg Cab-O-混合，其中多非利特和盐酸美西律的量分别为250mcg和275mg。用1.0mg硬脂酸镁进一步润滑混合物。然后将所得混合物填充到0号硬明胶胶囊中。
对比例1的胶囊具有多非利特和盐酸美西律的即释特性。重要的是，微粉化的多非利特和优化的几何混合过程使得盐酸美西律和多非利特药物物质的含量均匀性良好(表C4)。
表C3.美西律造粒和干混多非利特的配方
*溶剂在过程中蒸发，不会出现在最终产品中
表C4.对比例1的含量均匀性
在本发明的上下文中，杂质分析根据标准高效液相色谱(HPLC)进行，并利用紫外光谱法(UV)进行检测，找到杂质的质量、相对保留时间和量(作为相对面积百分比)中的一种或多种，在本文中它们通过使用在此类标准方法中典型的符号提供。有关相同内容的说明性评论，请见例如S.Levin，“高效液相色谱(HPLC)在药物分析中的应用(HighPerformance Liquid Chromatography(HPLC)in the pharmaceutical analysis)”，Medtechnica(2010)，其通过引用并入本文(描述了HPLC模式、HPLC理论、HPLC在药物分析中的作用以及专业的HPLC分离)。该批次的初始稳定性表明几乎没有检测到杂质。然而，在加速稳定条件(40℃/75％相对湿度)下储存1个月后，多非利特相关杂质明显增加。特别地，形成了多非利特的氧化降解产物(多非利特相关杂质6)。盐酸美西律和多非利特的相互作用可能导致多非利特的杂质较高。鉴于盐酸美西律是碱性化合物且以相对较高的含量(多非利特的1100倍)存在，盐酸美西律会影响多非利特的稳定性。
总之，对比例1显示了多非利特和盐酸美西律的即释特性和良好的含量均匀性，但由于杂质随时间增加，稳定性低于前述实施例。
表C5.对比例1(0.25mg/275mg)的稳定性
实施例3：
进行了一项研究，将多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/275mg与参比产品/>(多非利特)胶囊500mcg(0.5mg)和盐酸美西律胶囊USP，250mg，同时施用于空腹状态的健康男性和未怀孕女性志愿者一次，从而检测来自上述测试产品的多非利特和美西律的相对生物利用度。在本研究中，测试产品多非利特/盐酸美西律胶囊中的275mg盐酸美西律与其中一个参比产品中的250mg盐酸美西律之间的差异被认为是可接受的。这一考虑也适用于本文提供的其他实施例中相同API量的相似差异。潜在的受试者受制于基于多个因素的选择标准，例如年龄、健康习惯、BMI、心血管疾病、饮食、行为不相容、能否进行整个研究、女性和男性的怀孕和避孕措施、血液化学、已知病史或某些临床显著疾病和异常的存在、对某些疾病或对摄入/施用/使用特定药物的阳性测试、先天不足、过敏和不耐受，以及参与其他试验。
在特定的时间和饮食条件下，向研究期间的受试者施用测试和参比产品。在生物分析实验室对18名受试者的样品进行分析。来自18名受试者的数据被纳入药代动力学和统计分析中。每个时期给药后，每隔48小时收集血浆样品，检测多非利特和美西律的浓度。根据纳入统计分析的受试者的多非利特和美西律血浆水平估算药代动力学参数Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、T1/2和λ。
结果
测试产品多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/275mg，显示了与参比产品/>(多非利特)胶囊500mcg(0.5mg)相当的多非利特吸收速度和程度。在每个研究期给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、16、24、36和48小时，测试/参比(T/R)的AUCt(从时间零开始的血浆浓度时间曲线下的面积)的几何平均比(geometric mean ratios,GMR)约为100％。AUCinf(从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积)和Cmax(观察到的最大血浆浓度)以及AUCt、AUCinf和Cmax对应的90％ CI(置信区间)均在FDA接受范围的80.00％-125.00％内。/>
测试产品多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/275mg，显示了相当的美西律吸收速度和程度。参比产品盐酸美西律胶囊USP，250mg显示测试/参比(T/R)的AUCt和AUCinf的几何平均比(GMR)约为108％，Cmax为110％，AUCt、AUCinf和Cmax对应的90％ CI在FDA接受范围的80.00％-125.00％内。
因此，证明测试产品多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/275mg与参比产品/>(多非利特)胶囊500mcg(0.5mg)和盐酸美西律胶囊USP，250mg在空腹状态的健康非吸烟男性和未怀孕女性志愿者中具有相当的生物利用度。因此，施用/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/275mg相当于将市售的多非利特和美西律作为单独的实体共同施用。
实施例4：
进行了一项研究，将多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg与(多非利特)胶囊500mcg(0.5mg)和盐酸美西律胶囊USP，250mg，在每个时期分别施用于空腹状态下的健康男性和未怀孕女性志愿者，从而检测来自上述测试产品的多非利特和美西律的相对生物利用度。该研究的另一个目的是评估食物(高脂饮食与空腹)在固定剂量组合制剂/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg施用于健康男性和未怀孕女性志愿者的生物利用度的影响。潜在的受试者受制于基于多个因素的选择标准(例如实施例3中总结的那些因素)。在特定的时间和饮食条件下，向研究期间的受试者施用测试和参比产品。来自26名受试者的数据被纳入不同条件下的药代动力学和统计分析与比较中。
结果
测试产品A(多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg)显示了与参比产品B(/>(多非利特)胶囊，500mcg)相当的多非利特吸收速度和程度。提供测试和参比产品中多非利特和美西律的所有药代动力学参数的描述性统计(最小、最大、中位数、平均值、标准偏差和变异系数)。AUCt、AUCinf和Cmax的参数在分析前使用自然对数转换进行转换。对T1/2、λ、Tmax和Tlag(如果适用)的未转换数据以及AUCt、AUCinf和Cmax的ln转换数据进行方差分析，对Tmax和Tlag(如果适用)使用其他非参数检验(威尔科克森(Wilcoxon)检验)进行分析。根据方差分析的LSMEANS和ESTIMATE计算AUCt、AUCinf和Cmax的几何均值的90％置信区间(CI)比。如果食物对多非利特和美西律生物利用度没有影响，基于ln转换的数据，进食和空腹治疗间的几何均值之比的90％置信区间应包含在AUCt、AUCinf和Cmax的80％-125％内。测试/参考A/B的AUCt、AUCinf和Cmax的几何平均比(GMR)分别约为98％、98％和96％，AUCt对应的90％CI包含在FDA可接受范围的80％-125％内。测试产品A(/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg)显示了与参比产物C(盐酸美西律胶囊USP 250mg)相当的美西律吸收速度和程度。测试/参考(A/C)的AUCt、AUCinf和Cmax的几何平均比(GMR)分别约为97％、97％和97％，AUCt对应的90％ CI包含在FDA可接受范围的80.00％-125.00％内。因此，在空腹状态下的健康非吸烟男性和未怀孕女性志愿者中，测试产品A(/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg)、参比产品B(/>(多非利特)胶囊，500mcg)和参比产品C(盐酸美西律胶囊USP 250mg)之间显示出相当的生物利用度。测试产品/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg在进食(产品D)和空腹状态(产品A)下显示出相当的多非利特吸收速度和程度。测试产品D/测试产品A(进食/空腹)的AUCt、AUCinf和Cmax的几何平均比(GMR)分别约为102％、101％和114％，对应的90％ CI包含在FDA可接受范围的80.00％-125.00％内。测试产品/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg，在进食(产品D)和空腹状态(产品A)下显示出相当的美西律吸收速度和程度。测试产物D/测试产物A(进食/空腹)的AUCt、AUCinf和Cmax的几何平均比(GMR)分别约为97％、97％和92％。对应的90％CI包含在FDA可接受范围的80.00％-125.00％内。因此，对于多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg用于健康非吸烟男性和未怀孕女性志愿者，食物对多非利特/美西律的生物利用度没有影响。此外，对于/>多非利特/盐酸美西律胶囊，500mcg/245mg，没有观察到原料药的药物相互作用。
本领域技术人员应当理解，可以在不脱离其广泛的发明构思的情况下对上述实施例进行更改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施例，而是旨在涵盖在根据所附权利要求书定义的本发明的精神和范围内的修改。
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Claims (48)

1.一种单位剂型的药物组合物，其包含：
a)多非利特组分；以及
b)美西律组分；
其中，所述多非利特组分和所述美西律组分包含在单个剂型中；
其中，所述多非利特组分包含有效量的多非利特和一种或多种多非利特组分药学上可接受的赋形剂的混合物；
其中，所述美西律组分包含有效量的美西律和一种或多种美西律组分药学上可接受的赋形剂的混合物；和
其中，选自所述多非利特组分和所述美西律组分的两种组分中的至少一种包有包衣。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述单个剂型是胶囊。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的美西律包含盐酸美西律。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣是聚合物薄膜包衣。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，选自所述多非利特组分和所述美西律组分的两种组分中的至少一种是被压缩的。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣是聚合物薄膜包衣，所述聚合物薄膜包衣包括聚乙烯醇(PVA)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多非利特组分和所述美西律组分均被包衣。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种多非利特组分药学上可接受的赋形剂包括选自助流剂和润滑剂的组分。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种多非利特组分药学上可接受的赋形剂包括胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种美西律组分药学上可接受的赋形剂包括选自助流剂和润滑剂的组分。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种美西律组分药学上可接受的赋形剂包括胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多非利特组分和美西律组分均进一步包含胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含在所述多非利特组分中的所述混合物是干混合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，包含在所述美西律组分中的所述混合物是粒状混合物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的多非利特包括平均粒径(d90)小于10μm的多非利特。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述美西律组分被制成微丸并包有聚乙烯醇聚合物薄膜包衣。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述美西律组分包含盐酸美西律、聚乙烯吡咯烷酮粘合剂和第二微晶纤维素的粒状混合物，其中，所述盐酸美西律的粒状混合物进一步与第三微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，其中，所述粒状混合物被制成微丸并包有聚乙烯醇聚合物薄膜包衣，所述第二微晶纤维素和第三微晶纤维素具有不同的粒径。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述第二微晶纤维素和所述第三微晶纤维素具有不同的粒径。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的多非利特在0.113μmol至5.66μmol范围内，所述有效量的美西律在0.139mmol至4.64mmol范围内。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的多非利特在50mcg至2500mcg范围内，所述有效量的美西律以盐酸美西律的形式在30mg至1000mg范围内。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为100mcg至600mcg，和所述有效量的美西律，其量为100mg至500mg的盐酸美西律，例如(a)125mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(b)250mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(c)375mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(d)500mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450、500mg盐酸美西律。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含500mcg多非利特和275mg盐酸美西律。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含500mcg多非利特和245mg盐酸美西律。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为125mcg至500mcg的多非利特，和所述有效量的美西律，其量为160mg至280mg盐酸美西律，如500mcg多非利特和245、250、255、260、265、270、275或280mg盐酸美西律。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为250mcg或500mcg的多非利特，和所述有效量的美西律，其量为165mg或245mg的盐酸美西律。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多非利特组分进一步包含胶体二氧化硅和硬脂酸镁作为干混合物，其被制成片状；其中，所述美西律组分进一步包含胶体二氧化硅和硬脂酸镁，并且所述包含胶体二氧化硅和硬脂酸镁的美西律组分被制成微丸并包有聚乙烯醇聚合物薄膜包衣。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含(a)所述有效量的多非利特，其量为250mcg多非利特，和所述有效量的美西律，其量为165mg盐酸美西律，或(b)所述有效量的多非利特，其量为500mcg多非利特，和所述有效量的美西律，其量为245mg盐酸美西律。
28.一种单位剂型的药物组合物，其包含：
a)多非利特组分；以及
b)美西律组分；
其中，所述多非利特组分和所述美西律组分包含在明胶胶囊内；
其中，所述多非利特组分包含微粉化多非利特、第一微晶纤维素、预胶化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的片状干混合物；
其中，所述美西律组分包含盐酸美西律、聚乙烯吡咯烷酮粘合剂和第二微晶纤维素的粒状混合物，所述粒状混合物进一步与第三微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，其中，所述粒状混合物被制成微丸并包有聚乙烯醇聚合物薄膜包衣，其中，所述第二微晶纤维素具有比所述第三微晶纤维素更小的平均粒径；和
其中，所述单位剂型包含100至600mcg的多非利特和100至300mg盐酸美西律。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为125mcg至500mcg多非利特，和所述有效量的美西律，其量为160mg至280mg盐酸美西律，如500mcg多非利特和245、250、255、260、265、270、275或280mg盐酸美西律。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为250mcg或500mcg的多非利特，和所述有效量的美西律，其量为165mg或245mg的盐酸美西律。
31.一种单位剂型的药物组合物，其包含：
a)多非利特组分；以及
b)美西律组分；
其中，所述多非利特组分和所述美西律组分彼此物理分离。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的多非利特在0.113μmol至5.66μmol范围内，所述有效量的美西律在0.139mmol至4.64mmol范围内。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的多非利特在50mcg至2500mcg范围内，所述有效量的美西律以盐酸美西律的形式在30mg至1000mg范围内。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为100mcg至600mcg多非利特，和所述有效量的美西律，其量为100mg至500mg盐酸美西律，例如(a)125mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(b)250mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(c)375mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450或500mg盐酸美西律，(d)500mcg多非利特和150、200、250、300、350、400、450、500mg盐酸美西律。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含500mcg多非利特和275mg盐酸美西律。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含500mcg多非利特和245mg盐酸美西律。
37.根据权利要求34所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为125mcg至500mcg多非利特，和所述有效量的美西律，其量为160mg至280mg盐酸美西律，如500mcg的多非利特和245、250、255、260、265、270、275或280mg的盐酸美西律。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型包含所述有效量的多非利特，其量为250mcg或500mcg的多非利特，和所述有效量的美西律，其量为165mg或245mg的盐酸美西律。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的单位剂型的药物组合物，
其特征在于，随时间分析，所述多非利特组分具有的杂质满足以下(a)、(b)和(c)三个特征中的至少一个：
(a)在制备药物组合物一个月后，在室温下低于定量限，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.5％，
(b)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.8％，和
(c)在制备药物组合物后三个月，在室温下小于0.3％，在40℃/75％相对湿度条件下小于1％；和
其中，随时间分析，所述美西律组分具有的杂质满足以下(d)、(e)和(f)三个特征中的至少一个：
(d)在制备药物组合物一个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，
(e)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，和
(f)在制备药物组合物三个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的单位剂型的药物组合物，
其特征在于，随时间分析，所述多非利特组分具有的杂质满足以下(a)、(b)和(c)三个特征中的至少一个：
(a)在制备药物组合物一个月后，在室温下低于定量限，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.2％，
(b)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于0.5％，和
(c)在制备药物组合物三个月后，在室温下小于0.2％，在40℃/75％相对湿度条件下小于0.7％；和
其中，随时间分析，所述美西律组分具有的杂质满足以下(d)、(e)和(f)三个特征中的至少一个：
(d)在制备药物组合物一个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，
(e)在制备药物组合物两个月后，在40℃/75％相对湿度条件下低于定量限，和
(f)在制备药物组合物三个月后，在室温和40℃/75％相对湿度条件下低于定量限。
41.一种在有需要的受试者中治疗或预防房颤或与之相关的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-40中任一项所述的药物组合物。
42.一种制备权利要求1-40中任一项所述的药物组合物的方法，包括：获得多非利特组分和美西律组分，并将所述多非利特组分和所述美西律组分置于胶囊内。
43.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其特征在于，所述将所述多非利特组分和所述美西律组分置于所述胶囊内包括用至少一种包衣的多非利特片剂和至少一种未包衣的美西律微丸填充明胶胶囊。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其特征在于，所述将所述多非利特组分和所述美西律组分置于所述胶囊内包括用至少一种未包衣的多非利特片剂和至少一种包衣的美西律微丸填充明胶胶囊。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其特征在于，制备所述包衣的多非利特片剂包括
将微粉化的多非利特与淀粉、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁进行几何混合，得到多非利特混合物；
压缩所述多非利特混合物，得到多非利特片剂；和
用聚乙烯醇基包衣薄膜包衣所述多非利特片剂，得到包衣的多非利特片剂。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其特征在于，制备所述未包衣的多非利特片剂包括
将微粉化的多非利特与淀粉、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁进行几何混合，得到多非利特混合物；和
压缩所述多非利特混合物，得到未包衣的多非利特片剂。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其特征在于，制备所述未包衣的美西律微丸包括
用微晶纤维素和水性粘合剂将美西律造粒，得到美西律颗粒；
干燥所述美西律颗粒，得到美西律干颗粒；
研磨所述美西律干颗粒，得到研磨后的美西律颗粒；
压缩所述研磨后的美西律颗粒，得到未包衣的美西律微丸。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其特征在于，制备所述包衣的美西律微丸包括
用微晶纤维素和水性粘合剂将美西律造粒，得到美西律颗粒；
干燥所述美西律颗粒，得到美西律干颗粒；
研磨所述美西律干颗粒，得到研磨后的美西律颗粒；
将所述研磨后的美西律颗粒与微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，得到美西律混合物；
压缩所述美西律混合物，得到美西律微丸；和
用聚乙烯醇基包衣薄膜包衣所述美西律微丸，得到包衣的美西律微丸。
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