JP2023553274A - ドフェチリド及びメキシレチンを含有する組成物並びにその使用 - Google Patents

ドフェチリド及びメキシレチンを含有する組成物並びにその使用 Download PDF

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Abstract

ａ）ドフェチリド成分；及びｂ）メキシレチン成分を含有する固定用量配合剤における医薬組成物を記載する。ドフェチリド成分及びメキシレチン成分は物理的に互いに分離される。併せて、必要とする対象の心房細動もしくはそれに伴う症状をこの対象に該医薬組成物を投与することにより治療又は予防する方法、及び該固定用量配合剤製品を調製する方法を記載する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は２０２０年１１月１８日に出願された米国特許仮出願第６３／１１５，２５８号の優先権を主張するものであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられたものとする。
心房細動は最も一般的な不整脈であり、米国では約５２０万人、中国では１０００万人超1,2、世界中で３３００万人3が罹患している。冠動脈疾患の１次及び２次予防の向上、並びに高血圧及び他の心疾患の有効な治療にも関わらず、心房細動の罹患率は増加し続けている。心房細動の増加は、少なくとも部分的にヒトの平均寿命が長くなったためである可能性がある。米国では心房細動の罹患率は２０３０年に１２１０万人まで増えると予測される4。心房細動により、患者、特に高齢者の脳卒中、心不全及び死亡のリスクが高くなる。毎年米国における全脳卒中のうち約３５％は心房細動によるものである。
心房細動の重要な治療アプローチの１つは、正常な心拍を回復し、維持することである。現在、この治療には（１）薬物療法；及び（２）高周波アブレーションという２つの主な臨床的アプローチがある。いずれのアプローチもメリット、デメリットがあり、心房細動を排除するには不十分である。
患者を薬物療法で治療する場合、有効性が比較的乏しいため、高周波アブレーションより心房細動の再発率が高く、心房細動を管理する薬物は副作用の発生率が高い。ドフェチリドは２０年超の間、心房細動の治療に用いられてきたが5、6、その年間の処方は市販されているほんのわずかな抗不整脈薬のうちのわずか２％である（対して、別の抗不整脈薬アミオダロンは４５％）7。また、ドフェチリドは欧州及び中国では承認されていない。臨床医によるドフェチリドの使用がわずかである主な理由は、その相対的に最適以下の有効性8；トルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ）と呼ばれる致死性心室性不整脈に至るＱＴ延長のリスク9、結果として、米国ＦＤＡにより義務付けられる強制的な３日間の院内ローディング期間が挙げられる。この薬物を使用する際には経験が必要とされるため、系へのドフェチリドのオーバーローディングに伴う有害事象が回避されるか、又は最小化される。
心房細動及び関連症状を治療又は予防する新規の効果的で安全な方法及び医薬組成物の必要性は依然としてある。具体的には、ＴｄＰ発症などの副作用のリスクを低減しながら、必要とする患者に心房細動のより有効な予防及び／又は治療を提供する新規方法及び医薬組成物が必要である。
メキシレチンは遅延ナトリウム電流の阻害によるＴｄＰの有効なサプレッサであるだけでなく、心房細動治療用抗不整脈薬であるドフェチリドと相乗的に作用することが知られている。結果として、心房細動治療を大きく改善し、米国特許第９，５９７，３０２号明細書に記載されるものなど、心室性不整脈のリスクを減少させる。この特許はその内容全体が参照により本明細書に組み入れられたものとする。ドフェチリド及びメキシレチンを併用することで、心房細動の抑制における両薬物の相乗効果、並びに心室性催不整脈作用のリスク低減により、心房細動の治療におけるドフェチリドの用量範囲を拡大する（つまり、より多くのドフェチリド用量が安全に投与され、有効性を高くし、治療の範囲を広くする）ことが示唆される。ドフェチリド及びメキシレチンの併用に関する有効性プロファイル及び安全性プロファイルのどちらも著しく改善されるため、高周波アブレーションのような侵襲的手段ではなく、保守的な方法により心房細動を治療する臨床医の能力を大きく高めるだろう。
ドフェチリド及びメキシレチンの配合剤は、このような有効成分を担体と混合することにより得ることができるが、どの配合が製薬用途に好適な組成物となる物理化学的性質を有するのかを予測する方法は不明である。固定用量配合剤製品（ＦＤＣ）は、単一又は単位剤形に固定比で組み合わされた２つ以上の薬物を含有する。単一剤形及び単位剤形という用語は、本明細書で交換可能に用いられる。複数の原薬（ＡＰＩ）を含み、所望の製薬的性質を有する特定の固定用量配合剤（ＦＤＣ）製品の開発は、例えばこのような固定用量形態におけるＡＰＩ及び非ＡＰＩ成分並びにその製造の選択に関する予測できないタスクであることが多い。吸湿性、結晶化度、融点、溶解度、溶解速度及び安定性などの物理的な製薬的性質により、単一のＡＰＩ製剤に関する予測可能性の難題を表すことができるなら、複数のＡＰＩ及び他の成分を有する単一剤形の場合、その構成成分間の剤形内で起こり得る反応のため、このような難題はより難しくなる。当業者がこのような性質について予期できる又はうまく予測できることに制限があるため、及び製薬業界のある側面において担う役割のため、薬剤として許容可能とされるある医薬化合物の製法を見出す必要性が依然としてある。２つ以上のＡＰＩの同時投与に基づく単一剤形の薬剤は、治療効果の相乗作用、副作用の発生率低減、薬物動態学的利点、錠剤数の負担低減によるアドヒアランス及びコンプライアンス改善、個別の薬物用量低減又はレジメン簡素化、耐性発現の減少、並びに包装から流通までの潜在的なコスト低減など、１つ又は複数の利点を提供することから、有利であり望ましいと認められる。しかしながら、薬力学ミスマッチ(pharmacodynamic mismatch)、薬物動態ミスマッチ(pharmacokinetic mismatch)、化学的配合禁忌、薬物相互作用、及び個別の原料の細かな滴定投与の制限などの問題を引き起こし得るため、開発が困難であるとみなされる。例えば、Ｙ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ：Ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｉｎｄｉａ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（４），３４７－４９（２０１６）（概して、固定用量配合剤の問題及びこれらの問題を低減させる動機を明記している）を参照のこと。これまで、多数のＡＰＩ投与を達成するための様々な手段は、各ＡＰＩの個別の剤形を単一の包装に含有すること、多数のＡＰＩを１つの剤形に含むこと、及び異なるＡＰＩの多数の層を圧縮した錠剤に含むことであった。しかしながら、様々なＡＰＩの相溶性により、このような技術の使用が限定される場合がある。
更に、医薬組成物で一般的に用いられる様々な賦形剤成分は、相互作用する場合があり、また配合剤の物理的及び／又は化学的特性の障害となるものとは異なるようにＡＰＩと相互作用する場合がある。例えば、１つのＡＰＩと一般的に用いられる充填剤は、配合剤における別のＡＰＩ又は他の賦形剤とうまく機能しない場合がある。従って、固定用量配合剤の性質に有害に影響することなく、単一剤形に１つ超のＡＰＩを製剤することはますます困難である。
本発明は、概してドフェチリド成分及びメキシレチン成分を含有する医薬組成物を対象とする。また、本発明は、概して本発明の様々な製剤の実施形態によるドフェチリド及びメキシレチンの配合剤を使用し、心房細動を治療又は予防する方法も対象とする。従って、本発明の様々な実施形態は、単一の投与量単位でドフェチリド及びメキシレチンの２重活性の複合製剤を提供し、これは速放性、徐放性及び／又は放出調節性成分を含むことができる。
本発明の様々な実施形態は、ａ）ドフェチリド成分；及びｂ）メキシレチン成分を含む単位剤形の医薬組成物を含み；ドフェチリド成分及びメキシレチン成分は単一の投与量単位内に含有され；ドフェチリド成分は有効量のドフェチリド有効成分、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含み；メキシレチン成分は有効量のメキシレチン、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含み；ドフェチリド成分及びメキシレチン成分は、例えば各ＡＰＩ含有粒子をコーティングする不活性層により、及び／或いは小型錠剤又は顆粒状の各ＡＰＩを配合剤に組み込みことにより、互いに物理的に分離される。
本発明による様々な実施形態において、ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の分離は、複数コンパートメントの医薬品送達系（例、複数コンパートメントカプセル）の２つの別々のコンパートメントを充填することを含むことができ、それぞれがドフェチリド成分及びメキシレチン成分を有する。本発明による様々な実施形態において、ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の分離は、不活性な介在層又はフィルムを有する固体状のドフェチリド成分及びメキシレチン成分を錠剤化する、又は他の方法で混合することを含むことができる。本発明による様々な実施形態において、ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の分離は、ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の１つ又はどちらもコーティングすることを含むことができる。本発明による様々な実施形態において、ドフェチリド成分及びメキシレチン成分は異なる状態であることができ（例、固体及び液体）、物理的に分離することができる。
本発明の実施形態は、ａ）ドフェチリド成分；及びｂ）メキシレチン成分を含む単位剤形の医薬組成物を含み；ドフェチリド成分及びメキシレチン成分はカプセル内に含有され；ドフェチリド成分は有効量のドフェチリド有効成分を単独で、或いは１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み；メキシレチン成分は有効量のメキシレチンを単独で、或いは１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み；ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の少なくとも１つは圧縮され、ポリマーフィルムコーティングでコーティングされる。
本発明の他の実施形態は、必要とする対象の心房細動もしくはそれに伴う症状を治療又は予防する方法を含み、本方法は本明細書に記載される製剤の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む。
様々な実施形態において、ドフェチリド及びメキシレチンの２重活性の複合製剤は、速放性、徐放性又は放出調節性投与量単位とすることができる。様々な実施形態において、メキシレチンを様々な賦形剤を含むブレンド中で造粒することができ、錠剤又はペレット又は顆粒に製剤される。様々な実施形態において、メキシレチン及び／又はドフェチリドを粉末、液体又は懸濁液状とすることができる。様々な実施形態において、ドフェチリドを様々な賦形剤を含むブレンド中で混合することができ、錠剤又はペレット又は顆粒に製剤される。様々な実施形態において、１つ又は複数のポリマーコートはメキシレチン錠剤又はペレット上で層を形成する。様々な実施形態において、１つ又は複数のポリマーコートはドフェチリド錠剤又はペレット上で層を形成する。様々な実施形態において、ドフェチリド錠剤又はペレット及びメキシレチン錠剤又はペレットをカプセル内に含有することができる。様々な実施形態において、ドフェチリド及びメキシレチン成分を含有する医薬組成物は含量均一性及び安定性を示す。様々な実施形態において、ドフェチリド及びメキシレチンの２重活性の複合製剤は、褐変及び色の変化などの変化を起こさない。
本発明の様々な実施形態は、有効量のドフェチリド及びメキシレチンを様々な賦形剤と共に含む医薬組成物の製造方法に関する。本明細書で挙げる例は、このような方法の実施形態を示す。
本発明の実施形態は、下記のような量により示されるドフェチリド及びメキシレチンの量を含む。
ドフェチリドは０．１１３μｍｏｌから５．６６μｍｏｌであり、メキシレチンは０．１３９ｍｍｏｌから４．６４ｍｍｏｌである。
ドフェチリドは５０ｍｃｇから２５００ｍｃｇであり、メキシレチンはメキシレチン塩酸塩の形態で３０ｍｇから１０００ｍｇである。
１００ｍｃｇから６００ｍｃｇ量のドフェチリド、及び１００ｍｇから５００ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩であるメキシレチンであり、例えば（ａ）１２５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｂ）２５０ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｃ）３７５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｄ）５００ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩である。
５００ｍｃｇのドフェチリド及び２７５ｍｇのメキシレチン塩酸塩である。
５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５ｍｇのメキシレチン塩酸塩である。
１２５ｍｃｇから５００ｍｃｇ量のドフェチリドであるドフェチリド、及び１６０ｍｇから２８０ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩であるメキシレチンであり、例えば５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５又は２８０ｍｇのメキシレチン塩酸塩である。
２５０ｍｃｇ又は５００ｍｃｇ量のドフェチリドであるドフェチリド、及び１６５ｍｇ又は２４５ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩であるメキシレチンである。
本発明の更なる実施形態は、ドフェチリド及びメキシレチンが上述の各量のいずれかで存在し、ドフェチリド成分が、下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
（ａ）医薬組成物を調製した１か月後、室温で定量限界未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．５％未満、
（ｂ）医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．８％未満、
（ｃ）医薬組成物の３か月後、室温で０．３％未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１％未満、
から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たし、経時的に分析される不純物を有し、
メキシレチン成分が、下記（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）：
（ｄ）医薬組成物を調製した１か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
（ｅ）医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
（ｆ）医薬組成物を調製した３か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たし、経時的に分析される不純物を有する組成物により示される。
本発明の更なる実施形態は、ドフェチリド及びメキシレチンが上述の各量のいずれかで存在し、ドフェチリド成分が、下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
（ａ）医薬組成物を調製した１か月後、室温で定量限界未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．２％未満、
（ｂ）医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．５％未満、
（ｃ）医薬組成物の３か月後、室温で０．２％未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．７％未満、
から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たし、経時的に分析される不純物を有し、
メキシレチン成分が、下記（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）：
（ｄ）医薬組成物を調製した１か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
（ｅ）医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
（ｆ）医薬組成物を調製した３か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たし、経時的に分析される不純物を有する組成物により示される。
本発明の他の態様、特徴及び利点は、発明を実施するための形態、例示的な実施形態及び添付の特許請求の範囲を含む以下の開示から明らかになるであろう。
様々な刊行物、論文及び特許は、背景技術において、及び明細書を通して引用又は記載され；これらの各参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられたものとする。本明細書に含まれている文献、法令、物質、デバイス、物品等の記載は、本発明の状況を提供するためのものである。このような記載は承認されたものではなく、こられの事項のいずれか又はすべては、開示又はクレームされたいずれかの発明に対する先行技術の一部を形成する。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明に関係する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書で用いられるある用語は、明細書に示される意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許、公表された特許出願及び刊行物は、本明細書に完全に明記されたように、参照により組み入れられたものとする。なお、本明細書で使用するとき、及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は文脈上特に明記されない限り、複数の指示物を含む。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる「少なくとも１つの［要素のリスト］」、「［要素のリスト］から選択される少なくとも１つの［・・・］」などの用語、及び類似の用語は、複数の選択肢のいずれか１つを含むことを意味し、必ずしも限定されないが、他に指示されない限り、要素のリストにおける１つの要素のみの選択を含む。例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」は、Ａのみを指す実施形態、Ｂのみを指す実施形態、並びにＡ及びＢを指す実施形態を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、及び他に指示されない限り、化合物の名前はその化合物の存在する場合があるすべての異性体（例、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はラセミ混合物）、エステル、プロドラッグ、代謝産物体、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、及び保護誘導体を包含することができる。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、本発明の実施形態にかかる化合物又は医薬組成物が投与される、或いは投与されている任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用するとき、「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等が挙げられ、より好ましくはヒトである。好ましくは、対象は心房細動及びこれに伴う症状の治療又は予防を必要とし、或いはその観察又は実験の対象物であり、より好ましくはこのような対象は高齢のヒトである。
本明細書に記載されるような「対象」は、好ましくは心房細動及びこれに伴う症状の治療又は予防を必要とする。心房細動は不規則で速い脈拍により特徴づけられる不整脈であり、一般的に身体への血流が乏しい。心房細動では、心臓の２つの上側の部屋（心房）が無秩序で不規則に拍動し、心臓の２つの下側の部屋（心室）と協調して働かない。心房細動の症状は、例えば動悸、めまい、意識朦朧、失神、息切れ、胸痛、狭心痛、運動不耐性及び四肢のむくみが挙げられる。心房細動の発現は症状を引き起こすことなく現れたり消えたりし得るが、心房細動は心臓で血栓を形成する場合があり、これが他の臓器に循環し、血流の閉塞（虚血）を引き起こす場合がある。脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧、糖尿病、心不全、リウマチ熱の病歴、又は心房細動の家族歴を有する対象は、心房細動を発症する、もしくはすでに診断された心房細動に伴う合併症を発症するリスク又は傾向が高くなり得る。従って、このような対象は心房細動の予防が必要であり、又は心房細動の治療の必要性が高くなる場合がある。
本開示はバイオアベイラビリティ、薬物間相互作用、及び食事効果などの因子の効果など、本発明の例示的な実施形態の薬理学的特徴を解明するための情報及び研究プロトコルの概要を提供する。このようなプロトコルは当業者に公知の方法をそれぞれ単独又は組み合わせて使用することができ、治療有効量の有効成分など、更なる薬理学的特徴を決定する。更に、当業者により理解されているように、任意の特定の対象に関する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用投与される任意の更なる治療剤、及び治療する疾患又は状態の重症度など、様々な因子により決まる。
本発明の組成物は、１つ又は複数の治療有効成分、これらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、及び組合せを含む。具体的に、本医薬組成物の治療有効成分はドフェチリド及びメキシレチンを含む。
「ドフェチリド」という用語は、式（Ｉ）：
Figure 2023553274000001
 （Ｉ）
の構造を有する化合物Ｎ－［４－（２－｛［２－（４－メタンスルホンアミドフェノキシ）エチル］（メチル）アミノ｝エチル）フェニル］メタンスルホンアミドを指す。任意のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はこれらの組合せは、質量で示される場合に、実用的な量で適当な変換がなされる条件で、本発明の実施形態におけるドフェチリドとして機能すると認識される。ドフェチリドは商品名ティコシン（登録商標）でファイザーにより販売されている。ドフェチリドは２０年超の間、心房細動の治療用に市販されている抗不整脈薬である5、6が、その有効性は最適以下である8。ドフェチリドの投与は、ＱＴ延長リスクの増加など、副作用を引き起こす場合もあり、ＱＴ延長は致死性心室性不整脈であるＴｄＰにつながり、これは早期後脱分極（ＥＡＤ）の機序によるＲ－ｏｎ－Ｔ期外収縮によって引き起こされる12。一般的でないが、ドフェチリドによるＴｄＰのリスクは、低カリウム血症、女性、薬物相互作用、心室肥大及び腎機能不全を含む多くの因子により著しく増加し得る。本発明の様々な実施形態において、平均粒子サイズ（ｄ９０）が１０μｍ未満であるドフェチリド成分を使用することができる。
「メキシレチン」という用語は、その塩酸塩形態の式（ＩＩ）：
Figure 2023553274000002
 （ＩＩ）
の構造を有する化合物（ＲＳ）－１－（２，６－ジメチルフェノキシ）プロパン－２－アミン又は２－（２－アミノプロポキシ）－１，３－ジメチルベンゼンのいずれかを指す。任意のプロドラッグ、限定されないがメキシレチン塩酸塩を含む薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はこれらの組合せは、質量で示される場合に、実用的な量で適当な変換がなされる条件で、本発明の実施形態におけるメキシレチンとして機能すると認識される。メキシレチンはナトリウムチャネルブロッカーであり、１９７０年代初頭から持続的心室頻拍など、立証された心室性不整脈の治療に用いられており13、14、ＩＮＡ－Ｌ（遅延ナトリウム電流）も阻害する。この阻害はドフェチリドの投与により起こるＬＱＴＳなど、後天性ＬＱＴＳ（ＱＴ延長症候群）におけるＴｄＰを止めるための効果的な治療アプローチであることが最近示されている11。しかし、メキシレチンは心房での電気生理的効果がほとんどない、つまり心房選択的でないと一般的に考えられる。従って、メキシレチンは心房細動の有効な治療に適応されず15、米国心臓病学会、アメリカ心臓協会及び米国不整脈学会による心房細動患者の管理ガイドラインのいずれにも含まれてもいない16。
「ペレット」という用語は、直径が約５．０ｍｍ以下である製剤を指し、圧縮プロセスを受けているか、或いはノンパレイユ上に層を形成すること又は押出成形、任意に続いて球形化又は他の類似の公知の技術を行うことで作製される。
「顆粒」という用語は、原料を共に混合して、他の原料の一部又はすべてにＡＰＩを密接、均等に分散させ、粒子サイズを増加させる薬剤を指す。周知の技術が製薬業界で知られており、湿式又は乾式造粒から選択することができる。
「錠剤」という用語は、コーティングした錠剤又はコーティングしていない錠剤、単一層又は多層錠剤、及び圧縮又は圧密プロセスを受けて固体投与量単位を形成する任意の他の剤形を指す。本明細書で使用するとき、「錠剤」はペレット又は小型錠剤を含むことができる。
本明細書で使用するとき、「粉砕する」又は「粉砕した」という用語は、粗い粒子を物理的に細かくするための機械エネルギーの適用を指す。
本プロセスで使用可能なミルは、例えば高速撹拌ミル及びインパクトミルと呼ばれる機械的衝撃及び／又は摩砕により物質を超微細な粒子に砕くことができる乾燥ミルである。ミルの具体例は回転ボールミル、振動ボールミル、チューブミル、ロッドミル等の円筒型ミルなどである。
本明細書で使用するとき、「賦形剤」という用語は、治療的に不活性で薬学的に許容される原料を指し、医薬製剤に添加され、例えば充填剤又は希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動助剤又は流動化剤、滑沢剤(lubricant)又は湿潤剤として作用する。これらに分類される賦形剤及び他のカテゴリの賦形剤は、医薬製剤及び製造において周知である。
本明細書で使用するとき、「幾何学的ブレンド」という用語は、割合を増加させ、適当量の希釈剤で少量のＡＰＩを完全に分散させる技術を指し、これにより確実に最終ブレンドにＡＰＩを均一に分散させる。
本明細書で使用するとき、「乾式ブレンド」という用語は、ＡＰＩ、充填剤又は他の賦形剤の混合物など、更に使用する前に乾燥原料を混合することを指す。
本発明の実施形態にかかる医薬組成物は経口投与用に調製される。経口投与に適した医薬組成物は、丸薬、錠剤、カプレット、並びにハード及びソフトカプセルなどの固体状（それぞれ速放性、持続放出性及び徐放性製剤を含む）、並びにトローチ剤及び分散性粉末剤又は顆粒剤が挙げられる。本発明の様々な実施形態による医薬組成物は、カプセルに調製される。様々な実施形態において、ハードカプセルが用いられる。
固体経口剤形の製造に用いられるのが望ましい薬学的に許容される担体は、例えば、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤又は崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤(lubricating agent)が挙げられる。所望であれば、経口投与に適した固体医薬組成物は、興味を引く又は口に合う製品を提供するために、１つ又は複数の甘味剤、香味剤、着色剤、又は保存剤を更に含んでよい。
剤形に含まれる治療有効成分の有効量は、治療を受ける患者、投与方法、及び所望の送達用量などの因子により決定する。本発明の実施形態のような例示的な医薬組成物は、剤形当たり５０ｍｃｇから２５００ｍｃｇのドフェチリド（０．１１３μｍｏｌから５．６６μｍｏｌ範囲のドフェチリド）、及び３０ｍｇから６００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ（０．２３２ｍｍｏｌから４．６４ｍｍｏｌ範囲のメキシレチン）を含む。更なる実施形態において、剤形当たり５０ｍｃｇから１０００ｍｃｇのドフェチリド、及び３０ｍｇから６００ｍｇのメキシレチンＨＣｌである。本発明の実施形態におけるメキシレチンＨＣｌの例示的な有効量は、いくつかの実施形態で５０ｍｇから１０００ｍｇ、更なる実施形態において剤形当たり１００ｍｇから３００ｍｇである。メキシレチンＨＣｌの有効量の例としては、限定されないが、剤形当たり３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ又は６００ｍｇを挙げることができる。いくつかの実施形態において、ドフェチリドは２５０ｍｃｇ又は５００ｍｃｇで送達され、メキシレチンＨＣｌは有効性成分含量が１６５ｍｇ又は２４５ｍｇで送達される。上記式（Ｉ）及び（ＩＩ）を考慮し、遊離化合物としてのドフェチリド及びメキシレチン（それぞれモル質量４４１．５６ｇｍｏｌ-1及び１７９．２６ｇｍｏｌ-1）に関連していようと、又は例えば塩形態（２１５．７２ｇｍｏｌ-1のモル質量のメキシレチンＨＣｌなど）であろうと、質量をモル量にする方法は当業者に公知である。例えば、０．８３８ｍｍｏｌのメキシレチンへの言及は、１５０ｍｇのメキシレチン遊離塩基への言及、また１８１ｍｇのメキシレチンＨＣｌへの言及を包含する。
本発明の様々な実施形態はメキシレチン成分を含み、メキシレチンは水性懸濁液中で結合剤及び微結晶セルロース成分と造粒される。好適な結合剤はポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）及びデンプンが挙げられる。様々な実施形態において、結合剤はポリビニルピロリドン結合剤を含むことができる。本発明のある実施形態において、ポリビニルピロリドン結合剤はポビドンＫ２９／３２を含むことができる。
本発明の様々な実施形態は１つ又は複数の微結晶セルロース成分を含む。本発明の様々な実施形態で使用するのに好適な微結晶セルロースは、例えば、限定されないが、多くの商業的供給源から利用できるアビセル微結晶セルロースなど、任意の薬学的に許容される充填剤が挙げられる。一般的に、本発明の様々な実施形態で使用することができる微結晶セルロース成分の好適な粒子サイズは、約５０μｍから約１８０μｍである。いくつかの実施形態において、平均粒子サイズは５０μｍから約１００μｍである。本発明の様々な実施形態において、メキシレチン成分はまず微結晶セルロース成分を含有する製剤に造粒された後、続いて別の微結晶セルロース成分及び他の任意の賦形剤とブレンドされる。いくつかの実施形態において、平均粒子サイズが異なる微結晶セルロース成分を使用する。ある実施形態において、メキシレチンをその後のブレンドで使用する微結晶セルロースよりも小さな平均粒子サイズを有する微結晶セルロース成分と造粒することができる。
本発明の様々な実施形態において、メキシレチン成分は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の水性懸濁液中でメキシレチンを微結晶セルロースと造粒することにより調製することができる。本発明の様々な実施形態において、顆粒をオーブンで乾燥させ、例えば当技術分野で周知の方法によるフィッツミル粉砕機を使用して、粉砕することができる。本発明の様々な実施形態において、粉砕したメキシレチン塩酸塩顆粒は、微結晶セルロース、例えば二酸化ケイ素などの流動化剤、いくつかの実施形態ではコロイダルシリカ、及び例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤とブレンドすることができる。
本発明の様々な実施形態において、当技術分野で公知の方法による機械設備を使用し、メキシレチン塩酸塩ブレンドをペレットに圧縮することができる。例えば、本発明の様々な実施形態において、顆粒状メキシレチンのブレンドを錠剤又はペレットに圧縮することができる。本発明の様々な実施形態において、任意の好適な技術により、メキシレチンペレットをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系ポリマーフィルムコーティングでコーティングすることができる。その技術のいくつかは当技術分野で公知である。様々な実施形態において、ポリマーフィルムコーティングは、カラコン（ハーリーズビル、ＰＡ）から入手できるオパドライフィルムコーティングを含むことができる。様々な実施形態において、当技術分野で公知の方法により、パンコーター又は流動床コーターを用いてコーティングを実施することができる。
本発明の様々な実施形態において、ドフェチリド成分はドフェチリドを様々な賦形剤と乾式ブレンドすることにより調製することができる。本発明の様々な実施形態において、微粉化されたドフェチリドをアルファ化デンプン、微結晶セルロース、二酸化ケイ素（いくつかの実施形態ではコロイダルシリカ）及びステアリン酸マグネシウムと幾何学的に混合する。様々な実施形態において、以前に確立された方法による機械設備を使用し、ドフェチリドブレンドを錠剤に更に圧縮することができる。様々な実施形態において、ドフェチリドブレンドを錠剤又はペレットに圧縮することができる。
本発明の様々な実施形態において、任意の公知の技術により、ドフェチリド錠剤をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）でコーティングすることができる。いくつかの実施形態において、当技術分野で公知の方法により、パンコーター又は流動床コーターでコーティングを実施する。本発明の更なる実施形態において、コーティングしたドフェチリド錠剤又はペレット及びコーティングしたメキシレチン塩酸塩錠剤又はペレットでハードカプセルを充填する。本発明の様々な実施形態において、ドフェチリド錠剤又はペレット及びメキシレチン錠剤又はペレットをハードカプセルに充填することができる。
本発明の様々な他の実施形態は、必要とする対象の心房細動又はそれに伴う症状の治療方法を含み、いくつかの実施形態において、上記製剤の実施形態のいずれかによるカプセル中の１００ｍｃｇから１０００ｍｃｇ又はそれ以上のドフェチリド（例えば１５００ｍｃｇまで）、及び１００ｍｇから１０００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を対象に投与することを含む。例えば、本方法は必要とする対象に１００～５００ｍｃｇ、５０５～６００ｍｃｇ、６０５～７００ｍｃｇ、７０５～８００ｍｃｇ、８０５～９００ｍｃｇ又は９０５～１０００ｍｃｇのドフェチリド、及び１００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、２００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、３００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、４００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、５００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、６００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、７００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、８００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、９００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ又は１０００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、及び薬学的に許容される担体を含むカプセルなどの医薬組成物を投与することを含むことができる。本方法は必要とする対象に１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇのメキシレチンＨＣｌ及び薬学的に許容される担体を含むカプセルなどの第１医薬組成物、並びに１００～５００ｍｃｇ、５０５～６００ｍｃｇ、６０５～７００ｍｃｇ、７０５～８００ｍｃｇ、８０５～９００ｍｃｇ又は９０５～１０００ｍｃｇのドフェチリド及び薬学的に許容される担体を含むカプセルなどの第２医薬組成物を投与することも含むことができる。
以下、下記の具体的で非限定的な例を参照し、本発明を更に詳細に記載する。しかしながら、当業者は本開示を考慮し、開示される具体的な実施形態において、多くの変更を加えることができ、本発明の範囲を逸脱することなく、更に同様又は類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
実施例１
ポビドンＫ２９／３２の結合剤水溶液を使用し、メキシレチン塩酸塩をアビセルＰＨ１０１と造粒した。顆粒を５５℃のオーブンで乾燥させ、フィッツミル粉砕機を使用して粉砕した。粉砕したメキシレチンＨＣｌ顆粒をアビセルＰＨ１０２、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。２．０ｍｍの機械設備を使用し、メキシレチンＨＣｌブレンドを７ｍｇのペレットに圧縮した。メキシレチンＨＣｌコアペレットをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系オパドライでコーティングした。メキシレチンＨＣｌペレットの配合を下記表１に示す。微粉化したドフェチリドをスターチ１５００、アビセルＰＨ１０１、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及びステアリン酸マグネシウムと幾何学的に混合することにより、ドフェチリドブレンドを作製した。５．６ｍｍの機械設備を使用し、ドフェチリドブレンドを８５ｍｇの錠剤に圧縮した。ドフェチリド錠剤の配合を表２に示す。ドフェチリド及びメキシレチンＨＣｌの有効性成分含量がそれぞれ５００ｍｃｇ及び２７５ｍｇで、０ＥＬサイズのハードゼラチンカプセルを１つのドフェチリド錠剤及びコーティングしたメキシレチンＨＣｌペレットで充填することにより、本実施例による単位剤形の医薬組成物を製造した。これらのカプセルは速放性薬物プロファイルを示した。
Figure 2023553274000003
注：（１）精製水、ＵＳＰは製造に使用されるが最終製品には存在しない。
Figure 2023553274000004
室温及び４０℃／７５％相対湿度（「ＲＨ」）の加速条件でカプセルの安定性について試験し、データを表３に示す。
Figure 2023553274000005
注：本明細書を通して組成物に関するパーセントは他に指示されない限り質量パーセント（質量／質量）である。「ＱＬ」の用語は定量限界の略語であり、検出できるだけでなく、特定の精度で定量できる最小濃度である。
実施例２
ポビドンＫ２９／３２の結合剤水溶液を使用し、メキシレチンＨＣｌをアビセルＰＨ１０１と造粒した。顆粒を５５℃のオーブンで乾燥させ、フィッツミルを使用して粉砕した。粉砕したメキシレチンＨＣｌ顆粒をアビセルＰＨ１０２、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。２．０ｍｍの機械設備を使用し、メキシレチンＨＣｌブレンドを７ｍｇのペレットに圧縮した。メキシレチンＨＣｌコアペレットをポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系オパドライでコーティングした。メキシレチンＨＣｌペレットの配合を表４に示す。微粉化したドフェチリドをスターチ１５００、アビセルＰＨ１０１、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及びステアリン酸マグネシウムと幾何学的に混合することにより、ドフェチリドブレンドを作製した。５．６ｍｍの機械設備を使用し、ドフェチリドブレンドを８５ｍｇの錠剤に圧縮した。ドフェチリドコア錠剤をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系オパドライでコーティングした。ドフェチリド錠剤の配合を表５に示す。ドフェチリド及びメキシレチンＨＣｌの有効性成分含量がそれぞれ５００ｍｃｇ及び２７５ｍｇで、０ＥＬサイズのハードゼラチンカプセルを１つのコーティングしたドフェチリド錠剤及びコーティングしたメキシレチンＨＣｌペレットで充填することにより、本実施例による単位剤形の医薬組成物を製造した。
Figure 2023553274000006
注：（１）精製水、ＵＳＰは製造に使用されるが最終製品には存在しない。
Figure 2023553274000007
注：（１）精製水、ＵＳＰは製造に使用されるが最終製品には存在しない。
本実施例のカプセルは、直ちに及び４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件で１か月貯蔵後、ドフェチリド及びメキシレチンの速放特性を示した。
室温及び４０℃／７５％ＲＨの加速条件でカプセルの安定性について試験し、試験データを表６に示す。
Figure 2023553274000008
相対保持時間（「ＲＲＴ」）により不明な不純物に言及する。２，６－ＤＭＰ（２，６－ジメチルフェノール）、ＭＸ－２００（３，９－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサゼピン）及びＭＸ－３００（２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド）など、明示することにより確認された不純物に言及する。
比較例１
ドフェチリドをメキシレチン顆粒と乾式ブレンドする
メキシレチン塩酸塩を０．５ｍｇのＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶであるヒプロメロース及び溶媒として３１ｍｇの精製水を含む結合剤水溶液と造粒することにより、比較例１の乾燥ブレンド充填カプセル（表Ｃ３）を製造した。その後、顆粒を５５℃のオーブンで乾燥させ、フィッツミル粉砕機を使用して粉砕した。微粉化したドフェチリドを４８ｍｇのアルファ化デンプン（スターチ１５００）及び９８ｍｇの微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）と幾何学的に混合した。ドフェチリド及びメキシレチンＨＣｌの有効性成分含量がそれぞれ２５０ｍｃｇ及び２７５ｍｇで、メキシレチン顆粒及びドフェチリドブレンドを２．２ｍｇのＣａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）と混合した。このブレンドを１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで更に流動性を与えた。その後、得られたブレンドを０サイズのハードゼラチンカプセルに充填した。
比較例１のカプセルは、ドフェチリド及びメキシレチン塩酸塩の速放特性を示した。重要なことに、微粉化したドフェチリド及び最適化した幾何学混合プロセスにより、メキシレチン塩酸塩及びドフェチリドのいずれの薬剤物質でも含量均一性が優れていた（表Ｃ４）。
Figure 2023553274000009
*溶媒はプロセス中に蒸発し、最終製品には存在しない。
Figure 2023553274000010
本発明に関する不純物分析は標準の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により実施し、紫外分光法（ＵＶ）を用いた検出により不純物の質量、相対保持時間及び量（相対面積パーセントとして）の１つ又は複数を求めた。このような標準の方法で典型的な表記法を用いて本明細書に示す。上記の説明的な総説は、例えばＳ．Ｌｅｖｉｎ，”Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ） ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｍｅｄｔｅｃｈｎｉｃａ（２０１０）を参照のこと。これは参照により本明細書に組み入れられたものとする（ＨＰＬＣモード、ＨＰＬＣ理論、薬物分析におけるＨＰＬＣの役割、及び特殊なＨＰＬＣ分離を記載している）。このバッチの初期安定性について、ほぼ不純物が検出されなかった。しかし、加速安定性条件（４０℃／７５％ＲＨ）で１か月貯蔵後、ドフェチリド関連不純物が著しく増加した。特に、ドフェチリドの酸化分解産物（ドフェチリド関連不純物６）が形成した。メキシレチン塩酸塩及びドフェチリドの相互作用はより多くのドフェチリド不純物を形成する可能性がある。メキシレチン塩酸塩が塩基性化合物であり、比較的高いレベル（ドフェチリドの１１００倍）で存在すると仮定すると、メキシレチン塩酸塩はドフェチリドの安定性に影響し得る。
要約すると、比較例１はドフェチリド及びメキシレチン塩酸塩の速放特性並びに優れた含量均一性を示したが、安定性は経時的に不純物が増えたことにより、前述の実施例で示されたものより低かった。
Figure 2023553274000011
実施例３
絶食条件下、健康な男性及び非妊娠女性ボランティアに対する研究を実施し、ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２７５ｍｇである試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）のドフェチリド及びメキシレチン、並びに一度に同時投与したティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ（０．５ｍｇ）及びメキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇである参考品の相対的バイオアベイラビリティを試験した。試験品のドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセルにおける２７５ｍｇのメキシレチンＨＣｌ、及び参考品の１つにおける２５０ｍｇのメキシレチンＨＣｌ間の差異は、本研究の観点から許容範囲とみなされる。この考察は、本明細書で挙げられる更なる例における同一ＡＰＩの量に関する類似の差にも当てはまる。潜在的な対象は、年齢、健康的な習慣、ＢＭＩ、心血管疾患、食習慣、行動不能性(behavioral incompatibilities)、研究全体に参加する時間があること、女性及び男性の妊娠及び避妊手段、血液化学、ある臨床的に有意な状態及び異常の既知の病歴又は存在、ある状態又は特定の薬剤の消化／投与／使用に対する陽性試験、欠乏、アレルギー及び不耐症、並びに他の検査への参加など、複数の因子に基づく選択基準によって決まる。
ある時間及び食習慣条件下、研究期間において試験品及び参考品を対象に投与した。対象１８人からのサンプルを生物分析研究室で分析した。対象１８人のデータを薬物動態及び統計分析に包含した。各期間で投与後、４８時間間隔で採取した血漿サンプルのドフェチリド及びメキシレチンの濃度を測定した。薬物動態パラメータであるＣmax、Ｔmax、ＡＵＣt、ＡＵＣinf、Ｔ1/2及びλを統計分析に含まれる対象のドフェチリド及びメキシレチンの血漿レベルに基づき評価した。
結果
試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２７５ｍｇは、参考品のティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ（０．５ｍｇ）に匹敵するドフェチリドの吸収率及び程度を示した。各研究期間において、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、９、１２、１６、２４、３６及び４８時間で、ＡＵＣt（時間ゼロから血漿濃度時間曲線下面積）の試験品／参考品（Ｔ／Ｒ）幾何平均比（ＧＭＲ）は、約１００％であった。ＡＵＣinf（時間ゼロから無限大までの血漿濃度時間曲線下面積）、及びＣmax（最高血漿中濃度）、並びにＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxの対応する９０％ＣＩ（信頼区間）が、ＦＤＡ合格範囲の８０．００％～１２５．００％内に含まれていた。
試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２７５ｍｇは、匹敵するメキシレチンの吸収率及び程度を示した。参考品のメキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇは、試験品／参考品（Ｔ／Ｒ）幾何平均比（ＧＭＲ）が、ＡＵＣt及びＡＵＣinfで約１０８％、Ｃmaxで１１０％を示し、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxの対応する９０％ＣＩはＦＤＡ合格範囲の８０．００～１２５．００％内に含まれていた。
従って、絶食条件下、健康な非喫煙男性及び非妊娠女性ボランティアにおいて、試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２７５ｍｇ、並びにティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ（０．５ｍｇ）及びメキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇである参考品間の相対的バイオアベイラビリティが示された。結果として、ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２７５ｍｇの投与は、別々の市販のドフェチリド及びメキシレチンの同時投与と同等である。
実施例４
絶食条件下、健康な男性及び非妊娠女性ボランティアに対する研究を実施し、ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇのドフェチリド及びメキシレチン、並びに各期間別々に投与したティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ及びメキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇの相対的バイオアベイラビリティを試験した。この研究の別の目的は、健康な男性及び非妊娠女性ボランティアに対する固定用量配合剤ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇのバイオアベイラビリティにおける食事の効果を評価するためであった（高脂肪食対絶食）。潜在的な対象は実施例３でまとめたものなど、複数の因子に基づく選択基準により決定した。特定時間及び食習慣条件下、研究期間において対象に試験品及び参考品を投与した。対象２６人のデータを薬物動態及び統計分析並びに異なる条件下での比較に包含した。
結果
試験品Ａ（ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇ）は、参考品Ｂ（ティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ）と匹敵するドフェチリドの吸収率及び程度を示した。試験品及び参考品のドフェチリド及びメキシレチンについて、すべての薬物動態パラメータの記述統計（最小値、最大値、中央値、平均、標準偏差及び変動計数）を得た。自然対数変換を使用し、分析前にＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxのパラメータを変換した。Ｔ1/2、λ、Ｔmax、Ｔlag（該当する場合）の未変換データ、及びＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxの自然対数変換データにＡＮＯＶＡを実施し、更なるノンパラメトリック検定（ウィルコクソン検定）を使用してＴmax及びＴlag（該当する場合）を分析した。ＡＮＯＶＡのＬＳＭＥＡＮＳ及びＥＳＴＩＭＡＴＥに基づき、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxの幾何平均比の９０％信頼区間（ＣＩ）を計算した。ドフェチリド及びメキシレチンのバイオアベイラビリティに対する食事効果が無いことについて、自然対数変換データに基づく食事摂取及び絶食処置間の幾何平均比の９０％信頼区間は、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxで、８０％～１２５％内に含まれるべきである。試験品／参考品Ａ／Ｂ幾何平均比（ＧＭＲ）は、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxがそれぞれ約９８％、９８％及び９６％であり、ＡＵＣtの対応する９０％ＣＩはＦＤＡ合格範囲の８０％～１２５％内に含まれていた。試験品Ａ（ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇ）は、参考品Ｃ（メキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇ）に匹敵するメキシレチンの吸収率及び程度を示した。試験品／参考品（Ａ／Ｃ）幾何平均比（ＧＭＲ）は、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxがそれぞれ約９７％、９７％及び９７％であり、ＡＵＣtの対応する９０％ＣＩはＦＤＡ合格範囲の８０．００％～１２５．００％内に含まれていた。従って、絶食条件下、健康な非喫煙男性及び非妊娠女性ボランティアにおいて、試験品Ａ（ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇ）、参考品Ｂ（ティコシン（登録商標）（ドフェチリド）カプセル５００ｍｃｇ）及び参考品Ｃ（メキシレチン塩酸塩カプセルＵＳＰ２５０ｍｇ）間の相対的バイオアベイラビリティが示された。試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇは、食事摂取（製品Ｄ）及び絶食条件（製品Ａ）下、匹敵するドフェチリドの吸収率及び程度を示した。試験品Ｄ／試験品Ａ（食事摂取／絶食）幾何平均比（ＧＭＲ）は、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxがそれぞれ約１０２％、１０１％及び１１４％であり、対応する９０％ＣＩはＦＤＡ合格範囲の８０．００％～１２５．００％内に含まれていた。試験品のＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇは、食事摂取（製品Ｄ）及び絶食条件（製品Ａ）下、匹敵するメキシレチンの吸収率及び程度を示した。試験品Ｄ／試験品Ａ（食事摂取／絶食）幾何平均比（ＧＭＲ）は、ＡＵＣt、ＡＵＣinf及びＣmaxがそれぞれ約９７％、９７％及び９２％であった。対応する９０％ＣＩはＦＤＡ合格範囲の８０．００％～１２５．００％内に含まれていた。結果として、健康な非喫煙男性及び非妊娠女性ボランティアにおいて、ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇのドフェチリド／メキシレチンには、バイオアベイラビリティに対する食事の効果がなかった。更に、ＦＢＨＲＳ００１（登録商標）ドフェチリド／メキシレチンＨＣｌカプセル５００ｍｃｇ／２４５ｍｇでは、ＡＰＩの薬物間相互作用は観察されなかった。
当業者は、その広い発明概念から逸脱することなく、上記実施形態に変更を加えることができると理解するであろう。従って、本発明は開示される詳細な実施形態に限定されないことが理解されるが、添付の特許請求の範囲で定められるような本発明の趣旨及び範囲内の改変を包含することが意図される。
［参考文献］
Figure 2023553274000012

Figure 2023553274000013

Claims (48)

  1. ａ）ドフェチリド成分；及び
    ｂ）メキシレチン成分；
    を含む単位剤形の医薬組成物であって、
    前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分が単一剤形内に含有され；
    前記ドフェチリド成分が有効量のドフェチリド及び１つ又は複数のドフェチリド成分の薬学的に許容される賦形剤のブレンドを含み；
    前記メキシレチン成分が有効量のメキシレチン及び１つ又は複数のメキシレチン成分の薬学的に許容される賦形剤のブレンドを含み；
    前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分から選択される前記２つの成分の少なくとも１つがコーティングでコーティングされる、医薬組成物。
  2. 前記単一剤形がカプセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記有効量のメキシレチンがメキシレチン塩酸塩を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記コーティングがポリマーフィルムコーティングである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分から選択される前記２つの成分の前記少なくとも１つが圧縮される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記コーティングがポリマーフィルムコーティングであり、前記ポリマーフィルムコーティングがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分の両方がコーティングされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記１つ又は複数のドフェチリド（dofelitide）成分の薬学的に許容される賦形剤が、流動化剤及び滑沢剤からなる群から選択される成分を含む、請求項１から７のいずれ一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記１つ又は複数のドフェチリド成分の薬学的に許容される賦形剤が、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記１つ又は複数のメキシレチン成分の薬学的に許容される賦形剤が、流動化剤及び滑沢剤からなる群から選択される成分を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記１つ又は複数のメキシレチン成分の薬学的に許容される賦形剤が、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記ドフェチリド成分及びメキシレチン成分の両方が、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記ドフェチリド成分に含まれる前記ブレンドが乾燥ブレンドである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記メキシレチン成分に含まれる前記ブレンドが顆粒状ブレンドである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記有効量のドフェチリドが１０μｍ未満の平均粒子径（ｄ９０）を有するドフェチリドを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記メキシレチン成分がペレット化され、ポリビニルアルコールポリマーフィルムコーティングでコーティングされる、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記メキシレチン成分がメキシレチン塩酸塩、ポリビニルピロリドン結合剤及び第２微結晶セルロースの顆粒状ブレンドを含み、前記メキシレチン塩酸塩の顆粒状ブレンドが第３微結晶セルロース、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムと更に混合され、前記顆粒状ブレンドがペレット化され、ポリビニルアルコールポリマーフィルムコーティングでコーティングされ、前記第２微結晶セルロース及び前記第３微結晶セルロースが異なる粒子サイズを有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記第２微結晶セルロース及び前記第３微結晶セルロースが異なる粒子サイズを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 前記有効量のドフェチリドが０．１１３μｍｏｌから５．６６μｍｏｌであり、前記有効量のメキシレチンが０．１３９ｍｍｏｌから４．６４ｍｍｏｌである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記有効量のドフェチリドが５０ｍｃｇから２５００ｍｃｇであり、前記有効量のメキシレチンがメキシレチン塩酸塩形態で３０ｍｇから１０００ｍｇである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記単位剤形が、１００ｍｃｇから６００ｍｃｇ量である前記有効量のドフェチリド及び１００ｍｇから５００ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチン、例えば（ａ）１２５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｂ）２５０ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｃ）３７５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩（hyrochloride）、（ｄ）５００ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩（hyrochloride）を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記単位剤形が５００ｍｃｇのドフェチリド及び２７５ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記単位剤形が５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記単位剤形が１２５ｍｃｇから５５０ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び１６０ｍｇから２８０ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチンを含有し、例えば５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５又は２８０ｍｇのメキシレチン塩酸塩である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 前記単位剤形が２５０ｍｃｇ又は５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び１６５ｍｇ又は２４５ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチンを含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記ドフェチリド成分が、錠剤化された乾燥ブレンドとしてコロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを更に含み；前記メキシレチン成分がコロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを更に含み、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムを有する前記メキシレチン成分がペレット化され、ポリビニルアルコールポリマーフィルムコーティングでコーティングされる、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記単位剤形が（ａ）２５０ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び１６５ｍｇ量のメキシレチンＨＣｌである前記有効量のメキシレチン、又は（ｂ）５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び２４５ｍｇ量のメキシレチンＨＣｌである前記有効量のメキシレチンを含有する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. ａ）ドフェチリド成分；及び
    ｂ）メキシレチン成分；
    を含む単位剤形の医薬組成物であって、
    前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分がゼラチンカプセル内に含有され；
    前記ドフェチリド成分が微粉化されたドフェチリド、第１微結晶セルロース、アルファ化デンプン、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの錠剤化された乾燥ブレンドを含み；
    前記メキシレチン成分がメキシレチン塩酸塩、ポリビニルピロリドン結合剤及び第２微結晶セルロースの顆粒状ブレンドを含み、前記顆粒状ブレンドが第３微結晶セルロース、コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムと更に混合され、前記顆粒状ブレンドがペレット化され、ポリビニルアルコールポリマーフィルムコーティングでコーティングされ、前記第２微結晶セルロースが前記第３微結晶セルロースより小さな平均粒子サイズを有し；
    前記単位剤形が１００ｍｃｇから６００ｍｃｇのドフェチリド、及び１００ｍｇから３００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、医薬組成物。
  29. 前記単位剤形が、１２５ｍｃｇから５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド及び１６０ｍｇから２８０ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチン、例えば５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５又は２８０ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記単位剤形が２５０ｍｃｇ又は５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び１６５ｍｇ又は２４５ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチンを含有する、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. ａ）ドフェチリド成分；及び
    ｂ）メキシレチン成分；
    を含む単位剤形の医薬組成物であって、
    前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分が互いに物理的に分離される、医薬組成物。
  32. 前記有効量のドフェチリドが０．１１３μｍｏｌから５．６６μｍｏｌであり、前記有効量のメキシレチンが０．１３９ｍｍｏｌから４．６４ｍｍｏｌである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記有効量のドフェチリドが５０ｍｃｇから２５００ｍｃｇであり、前記有効量のメキシレチンがメキシレチン塩酸塩形態で３０ｍｇから１０００ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  34. 前記単位剤形が、１００ｍｃｇから６００ｍｃｇ量である前記有効量のドフェチリド及び１００ｍｇから５００ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチン、例えば（ａ）１２５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｂ）２５０ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｃ）３７５ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩、（ｄ）５００ｍｃｇのドフェチリド及び１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記単位剤形が５００ｍｃｇのドフェチリド及び２７５ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記単位剤形が５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記単位剤形が、１２５ｍｃｇから５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド及び１６０ｍｇから２８０ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチン、例えば５００ｍｃｇのドフェチリド及び２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５又は２８０ｍｇのメキシレチン塩酸塩を含有する、請求項３４に記載の医薬組成物。
  38. 前記単位剤形が２５０ｍｃｇ又は５００ｍｃｇ量のドフェチリドである前記有効量のドフェチリド、及び１６５ｍｇ又は２４５ｍｇ量のメキシレチン塩酸塩である前記有効量のメキシレチンを含有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 請求項１から３８のいずれか一項に記載の単位剤形の医薬組成物であって、
    前記ドフェチリド成分が、下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
    （ａ）前記医薬組成物を調製した１か月後、室温で定量限界未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．５％未満、
    （ｂ）前記医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．８％未満、
    （ｃ）前記医薬組成物の３か月後、室温で０．３％未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１％未満；
    から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たす経時的に分析される不純物を有し、
    前記メキシレチン成分が、下記（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）：
    （ｄ）前記医薬組成物を調製した１か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    （ｅ）前記医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    （ｆ）前記医薬組成物を調製した３か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たす経時的に分析される不純物を有する、医薬組成物。
  40. 請求項１から３９のいずれか一項に記載の単位剤形の医薬組成物であって、
    前記ドフェチリド成分が、下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
    （ａ）前記医薬組成物を調製した１か月後、室温で定量限界未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．２％未満、
    （ｂ）前記医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．５％未満、
    （ｃ）前記医薬組成物の３か月後、室温で０．２％未満及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で０．７％未満；
    から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たす経時的に分析される不純物を有し、
    前記メキシレチン成分が、下記（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）：
    （ｄ）前記医薬組成物を調製した１か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    （ｅ）前記医薬組成物を調製した２か月後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    （ｆ）前記医薬組成物を調製した３か月後、室温及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で定量限界未満、
    から選択される３つの特性の少なくとも１つを満たす経時的に分析される不純物を有する、医薬組成物。
  41. 必要とする対象の心房細動もしくはそれに伴う症状を治療又は予防する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  42. 前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分を得ることと、前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分をカプセル内に収納することとを含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法。
  43. 前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分の前記カプセル内への収納が、少なくとも１つのコーティングしたドフェチリド錠剤及び少なくとも１つのコーティングしていないメキシレチンペレットでゼラチンカプセルを充填することを含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ドフェチリド成分及び前記メキシレチン成分の前記カプセル内への収納が、少なくとも１つのコーティングしていないドフェチリド錠剤及び少なくとも１つのコーティングしたメキシレチンペレットでゼラチンカプセルを充填することを含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記コーティングしたドフェチリド錠剤の製造が、
    微粉化したドフェチリドをデンプン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと幾何学的に混合し、ドフェチリドブレンドを得ることと；
    前記ドフェチリドブレンドを圧縮し、ドフェチリド錠剤を得ることと；
    前記ドフェチリド錠剤をポリビニルアルコール系コーティングフィルムでコーティングし、コーティングしたドフェチリド錠剤を得ることと、
    を含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記コーティングしていないドフェチリド錠剤の製造が、
    微粉化したドフェチリドをデンプン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと幾何学的に混合し、ドフェチリドブレンドを得ることと；
    前記ドフェチリドブレンドを圧縮し、コーティングしていないドフェチリド錠剤を得ることと、
    を含む、請求項１から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記コーティングしていないメキシレチンペレットの製造が、
    メキシレチンを微結晶セルロース、水性結合剤と造粒し、メキシレチン顆粒を得ることと；
    前記メキシレチン顆粒を乾燥させ、乾燥メキシレチン顆粒を得ることと；
    前記乾燥メキシレチン顆粒を粉砕し、粉砕したメキシレチン顆粒を得ることと；
    前記粉砕したメキシレチン顆粒を圧縮し、コーティングしていないメキシレチンペレットを得ることと、
    を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記コーティングしたメキシレチンペレットの製造が、
    メキシレチンを微結晶セルロース、水性結合剤と造粒し、メキシレチン顆粒を得ることと；
    前記メキシレチン顆粒を乾燥させ、乾燥メキシレチン顆粒を得ることと；
    前記乾燥メキシレチン顆粒を粉砕し、粉砕したメキシレチン顆粒を得ることと；
    前記粉砕したメキシレチン顆粒を微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、メキシレチンブレンドを得ることと；
    前記メキシレチンブレンドを圧縮し、メキシレチンペレットを得ることと；
    前記メキシレチンペレットをポリビニルアルコール系コーティングフィルムでコーティングし、コーティングしたメキシレチンペレットを得ることと、
    を含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
JP2023530530A 2020-11-18 2021-11-17 ドフェチリド及びメキシレチンを含有する組成物並びにその使用 Pending JP2023553274A (ja)

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