TW201100426A

TW201100426A - New compounds for the treatment of CNS disorders

Info

Publication number: TW201100426A
Application number: TW99109693A
Authority: TW
Inventors: Riccardo Giovannini; Cornelia Dorner-Ciossek; Christian Eickmeier; Dennis Fiegen; Thomas Fox; Klaus Fuchs; Niklas Heine; Holger Rosenbrock; Gerhard Schaenzle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2011-01-01
Also published as: EP2414363A1; HK1163105A1; CN102365285A; MY156377A; EA201101395A1; SI2414363T1; PE20120505A1; AU2010230290A1; HRP20140312T1; US9102679B2; AR076171A1; UY32531A; NZ594567A; AP2011005819A0; WO2010112437A1; ECSP11011386A; CA2757231A1; RS53167B; EP2414363B1; ES2460019T3

Description

201100426 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種新穎的式（1)1，6_雙取代吡唑并嘧啶

其中互£為四氫哌喃基_且只1為基團v_w_*，其中乂及1可彼此獨立地為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基可彼此獨立地視情況經取代。根據本發明之一態樣，新穎化合物用作藥劑或用於製造藥劑，尤其用於治療與感覺不足、專注不足、學習力不足或記憶力缺失相關之病狀、可例如與阿茲海默氏症相關之病狀的藥劑。新穎化合物亦例如用於製造藥劑及/或用於治療例如W兹海默氏症’ A其與阿兹海默氏症㈣之認知障礙。本發明化合物為PDE 9抑制劑。【先前技術】抑制磷酸二醋酶9A(PDE9A)為尋找治療由如阿兹海默氏症之CNS疾病引起或由任何其他腦神經退化過程引起之認知障礙之新顆可行途徑的當前概念之一。本發明呈現根據此構想之新穎化合物。磷酸二酯酶9A為磷酸二酯酶大家族之一個成員。此等酶調節環核苷酸5，-3,環單磷酸腺苷（cAMP)及5ι_3ι環單碟酸鳥苷（cGMP)之含量。此等環核苷酸（cAMp及eGMp)為重要第 146892.doc 201100426 二信使且因此在細胞信號轉導級聯中起重要作用。其每一者尤其（但非專用於）再活化蛋白激酶。由cAMP活化之蛋白激酶稱為蛋白激酶A(PKA)且由cGMP活化之蛋白激酶稱為蛋白激酶G(PKG)。活化之PKA及PKG又能夠磷酸化許多細胞效應蛋白質（例如離子通道、G蛋白偶合受體、結構蛋白質、轉錄因子）。藉此第二信使cAMP及cGMP有可能控制多種器官中之多種生理過程。然而，環核苷酸亦能夠直接作用於效應分子。因此，舉例而言，已知cGMP能夠直接作用於離子通道且因此能夠影響細胞離子濃度（參看Wei等人，Prog. TVewrofe/o/.，1998，56，37-64) 〇麟酸二西旨酶（PDE) 為c AMP及cGMP之活性之控制機構且因此又為相應生理過程之控制機構。PDE將環單磷酸鹽水解為失活單磷酸鹽 AMP及GMP。目前，已基於相應基因之序列同源性定義11 個PDE家族。同一家族内之個別PDE基因按字母來區分（例如，PDE1A及PDE1B)。若同一基因内亦存在不同剪接變體，則由字母後之額外編號指示（例如，PDE1A1)。 1998年，選殖並定序了人類PDE9A。與其他PDE之胺基酸一致性不超過34°/〇(PDE8A)且從不小於28%(PDE5A)。由於麥卡利斯-夢騰常數（Michaelis-Menten constant)(Km)為 170奈莫耳濃度（nM)，所以PDE9A對cGMP具有高親和力。此外，PDE9A對cGMP具有選擇性（cAMP之Km=230微莫耳濃度（μΜ))。PDE9A不具有cGMP結合域，表明酶活性不由 cGMP調節。西方墨點分析（Western blot analysis)中顯示 PDE9A在人類中尤其表現於睾丸、腦、小腸、骨骼肌、心 146892.doc 201100426 臟、肺、胸腺及脾中。發現最高表現於腦、小腸、腎、前列腺、結腸及脾中（Fisher等人，J.⑴〇/· C/zem·，1998, 273 (25), 15559-15564 ; Wang等人，2003, 15-27)。人類PDE9A之基因位於染色體21q22.3上且包含21個外顯子。已識別PDE9A的4個替代性剪接變體（Guipponi等人， Gwei.，1998, /03, 386-392)。傳統PDE抑制劑不抑制人類PDE9A。因此，濃度高達100微莫耳濃度（μΜ)之 ΙΒΜΧ、雙嘧達莫（dipyridamole)、SKF94120、咯利普蘭 (rolipram)及長春西ί丁（vinpocetine)對分離之酶不顯示抑制性。已證明紮普司特（zaprinast)之IC50為35微莫耳濃度 (pM)(Fisher等人，J. 5/〇/· C；7ew.，1998，273 (25)，15559-15564)。 1998年，Soderling等人（J.价〇/_ C/zew., 1998，273 (19)， 1 5553-15558)選殖並定序了鼠類PDE9A。與人類形式類似，鼠類PDE9A對cGMP具有高親和力，其中Km為70奈莫耳濃度（nM)。發現尤其高度表現於小鼠腎、腦、肺及肝中。鼠類PDE9A亦不受濃度低於200微莫耳濃度之IBMX抑制；紮普司特之IC50為29微莫耳濃度（Soderling等人，·/· 价〇/· CTiem·, 1998, 273 (19)，15553-15558)。已發現PDE9A 強表現於大鼠腦之一些區域中。此等區域包括嗅球、海馬區、皮層、基底神經節及基底前腦（Andreeva等人，·/. A^wroscz·.，2001, 27 (22)，9068-9076)。海馬區、皮層及基底前腦尤其在學習及記憶過程中發揮重要作用。如上所述，PDE9A之特徵在於對cGMP具有特別高之親 146892.doc 201100426 和力。因此，與PDE2A(Km=10微莫耳濃度（μΜ); Martins 等人，丄 5io/· C72ew., 1982，257，1973-1979)、PDE5A (Km=4 微莫耳濃度（μΜ) ; Francis 等人，《/· C7ze/w.， 1980，255，620-626)、PDE6A(Km=17 微莫耳濃度； Gillespie及 Beavo，J.价〇/· C7zew., 1988，263 (17), 8133-8141)及 PDEllA(Km=0.52微莫耳濃度；Fawcett等人， Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)^9 tb T ， PDE9A甚至在低生理濃度下亦具有活性。與PDE2A (Murashima^A » Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)^0 tb 之下，PDE9A之催化活性不因cGMP而增加，因為其不具有GAF域（cGMP結合域，PDE活性經由該結合域而異位增加）（Beavo等人，Cwrrewi Ce// 2000，/2, 174-179)。因此，PDE9A抑制劑可引起基線cGMP濃度增加。此概述顯然表明PDE9A以特有且獨特之方式參與特定生理過程，從而在特性上區分PDE9A與其他PDE家族成員中之任一者之作用。 W004099210揭示作為PDE9抑制劑之6-芳基甲基取代之吡唑并嘧啶酮。該等化合物在吡唑并嘧啶之1位上不具有非芳族雜環部分。 W004096811揭示作為用於治療糖尿病（包括1型糖尿病及2型糖尿病）、高血糖症、血脂異常、葡萄糖耐受性異常、代謝症候群及/或心血管疾病之PDE9抑制劑的雜環雙環。 146892.doc 201100426 其他先前技術係針對化學上類似之核苷衍生物。舉例而言，參看WO02057425，其揭示核苷衍生物，該等核苷衍生物為RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑；或 WOO 10603 15，其揭示用於治療C型肝炎感染之核苷衍生物；或EP679657，其揭示充當核糖核苷類似物之化合物；或US2002058635，其揭示嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤環與糖二者均經修飾、官能化或經修飾且官能化。所以糖例如必須具有至少一個酯化之OH基團。 W006084281揭示具有磺醯胺部分之E1活化酶抑制劑。 W005051944揭示含有氧雜環丁烷之核苷，其用於治療與核苷類似物相關之疾病，諸如與細胞增殖及感染相關之疾病。 WO98403 84揭示吡唑并嘧啶酮，其為PDE1、PDE2及 PDE5抑制劑且可用於治療心血管及月甾血管疾病以及泌尿生殖系統疾病。 CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、 DE1147234、DE1149013描述具有冠狀動脈擴張作用且可用於治療心肌血流紊亂之。比σ坐并°密α定。 US3732225描述具有消炎且降低血糖之作用的吡唑并嘧 0定。 DE2408906描述可用作治療例如水腫之抗細菌劑及消炎劑的苯乙烯基吡唑并嘧啶酮。【發明内容】 °比°坐并°密β定酮取代模式之變化引起與生物活性相關之所 146892.doc 201100426 關注之變化、針對不同靶酶之親和力的各別變化。因此，本發明之一目標在於提供如本文、尤其申請專利範圍中描述之有效調節PDE9A之化合物以達成開發藥劑之目的，尤其在可經由PDE9A調節達成治療之疾病或病狀方面。本發明之另一目標在於提供適用於製造用於治療〇!^8疾病之藥劑的化合物。

本發明之又一目標在於提供展示有利安全性概況之化合物。本發明之另一目標在於提供化合物，其偏好1>1)£9八抑制勝過其他PDE家族成員及其他藥理學目標之有利選擇性概況’且由此可提供治療性優勢。又一目標在於提供一種不僅可用於治療而且可用於預防或改善相應疾病或病狀的藥劑。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文、尤其申請專利範圍中描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明進-步提供一種治療需要該治療之哺乳動物（較佳為人類）之任何如本文所述之病狀之方法其包含乳動物投與治療有效量述之化合物。如本文尤其申凊專利範圍中描尤其申請專利範圍中描治療人類或動物體之方本發明進一步提供一種如本文、述之化合物，其用於借助於療法法。【實施方式】 146892.doc 201100426 本發明化合物之特徵在於通式（i):

其具有以下定義（取代基以粗體印刷以便更好地閱讀）：取代基由以下定義si定義，其中指數i描述優選次序，自開始，往上更佳（亦即^2)，以此類推：

He1 ：互£為四氫t>底喃基_，由此其一或多個碳環原子可視情況經一個或適當時經一個或兩個獨立地選自氟、NC_、F3C_、hf2C-、FH2C-、 F3C_CH2_、Cu燒基_、c16烷基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氧基（0X0)取代。

He2 : 互£為4-四氫Π辰β南基_，由此其一或多個碳環原子可視情況經一個或適當時經一個或兩個獨立地選自氟、NC_、F3C_、HF2c_、Fh2c·、 ll·6況基-、Cl6烷基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氡基取代。

He3 : &為未經取代之4_四氣哌喃基。顯而易見當这£為四氫哌喃基（無論未經取代還是經取代) 時其即會經由該四氣呢喃基之一個環碳原子結合於骨架 146892.doc 201100426 (確切而言結合於1號氮，參看定義「骨架」（=N1))。取代基R1由以下定義定義，對於&rM，其中指數』· 描述優選次序，自Ru開始，往上為更佳之定義（如Rl.2)，以此類推： R1·1 : R為基團 V-W- 其中〇〇 w為苯基或雜芳基； V為苯基或雜芳基； V較佳連接於评之2位，由此评之丨位為w與式⑴中之 CR2R3基團之連接點； ”為W連接於式⑴中之CR2R3基團之結合點；其中W及V可彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、c16 、FH2C-、F3C-CH2-、F3c-0…Hf2C_〇…c3 7 雜環烷基· (較佳為C3-5雜環烷基-)、H_〇_Ci_6烷基_、Ci6烷基_〇_Ci6 烷基-、C3-7環烷基-〇-Cl_6烷基…c3 7環烷基_Cw烷基—θα·6 烷基- 、苯基 _〇-Cl_6 烷基- 、苯甲基_〇_Ci6 烷基_ 、 Η_〇· 、Cb6烷基·〇_、（：3·7環烷基_0_、c37環烷基_Cw烷基_〇_、苯基-0-、苯甲基-〇-、N-嗎啉基&NC_，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、Cw烷基·、f3c_、f3C_CH2_ 、F3C-〇-、HF2〇〇_、c3-7雜環烧基_(較佳為雜環烷基-)、CV6院基_〇_、C3.6環燒基_◦_、C36環燒基·叫〇_、 146892.doc • 11 · 201100426 芳基-CH2-0-及NC-。 R1 2 ： R1為基團 V-W-* 其中 W為苯基或雜芳基，雜芳基選自噁二唑基、三唑基、〇比嗤基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， V為苯基或雜芳基，雜芳基選自噁二唑基、三唾基、吼唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， V較佳連接於w之2位，由此W之1位為W與式⑴中之 CR2R3基團之連接點；為W連接於式⑴中之CR2R3基團之結合點；其中W及V可彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、Cw烷基…f3C_、HF2e_ 、FH2C-、F3C_CH2_、F3c_〇_、HF2c_0_、c3 7雜環烷基 _ (較佳為C3.5雜環烷基_)、H-O-Cw烷基-、Cl_6烷基_〇_Ci6 烷基-、C3_7環烷基_〇_Cl.6烷基·、c：3_7環烷基_Ci3烷基_〇_ Cw烧基-、笨基_〇_Cl-6烷基_、苯曱基-〇_Ci6烷基、H_〇_ 、Cw烷基·〇_、c3 7環烷基_〇_、c37環烷基_Ci 3烷基_〇_、笨基-〇-、笨甲基_〇_、N-嗎琳基及NC-，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氣、溴、Cl 6烷基…F3C… F3C 〇、hf2c-0-、c3-7雜環炫基_(較佳為c3_5雜環院基-)、^.6 燒基·〇_、C3-6 環烷基 _〇_、c36 環烷基 _cH2_〇_、芳基-CHrOjNC-。 146892.doc -12- 201100426 R1 3 : R1為基團 V-W-* 其中買為苯基或雜芳基，雜芳基選 . 基之群，、自比啶基、嘧啶基及噠嗪 V為苯基或雜芳基，雜芳基選自噪二唾基唑基、吡咯基、吱0南基、吡啶基、0密 :土比 Ο V*,. ^ 疋基及噠嗪基之群， V較佳連接於评之2位，由此 CR R3基團之連接點； /、飞（）中之 • ，為料接於式⑴中之CRV基團之結合點；其中W及V可彼此獨立地視情況經—或群的取代基取代：氣 '氯、演 '心燒基_、f3c_、hf2c_ 、FH2C-、F3C_CH2_、F3C_〇_、HF2C〇 c3_n (較佳為。3_5雜環烷基_)、H_〇_Ci 6烷基_、&烷基6 Ο ⑨基·、C3-7環烧基-〇m-、c”環燒基_Cl.3烧基_〇_ Cw烷基-、苯基_〇_Cl_6烷基…苯甲基七_Ci6烷基、H〇_ . 、Ci-6烷基-〇-、C3_7環烷基_〇_、C3_7環烷基_Ci 3烷基_〇_、苯基-〇-、苯甲基-0-、N-嗎啉基及NC-，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、Cu烧基-、j?3c_、p3e_eH2_ 、FsC-O-、HF2C-0-、C3.7雜環烷基_(較佳為c3 5雜環烷基-)、CN6 烧基〇_、c3.6 環烷基-ο-、C3-6 環烷基 _CH2_〇_、芳基-CH2-0-及NC-。

R 1.4 146892.doc -13- 201100426 R1為基團 V-W-* 其中 W為苯基或η比咬基， V為苯基或雜芳基，雜芳基選自噁二唑基、三唾基、吼 °坐基、吱喃基、<7比咬基、，咬基及璉嗪基之群； V較佳連接於—之2位，由此w之1位為w與式⑴中之 CR2R3基團之連接點；為W連接於式⑴中之CR2R3基團之結合點；其中W及V可彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：氟、氣、溴、Cl_6烷基-、F3c_、HF2C_ 、fh2c-、f3c-ch2- ' f3c-o-、hf2c-〇-、C3_7雜環烧基_ (較佳為<：3.5雜環烷基_)、H_〇_Cl 6烷基-、Cl_6烷基_〇_Ci 6 烷基-、c3_7環烷基_〇_Cl_6烷基-、c3_7環烷基_Ci3燒基_〇_ Ci-6烧基_、本基-O-Cu炫基-、苯甲基-〇-Ci_6貌基…Η-〇· 、Cu烷基-Ο-、c3_7環烷基-Ο-、c3_7環烷基-Cw烷基_〇… 苯基_〇_、本甲基-〇_、N-嗎淋基及NC-，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氣、溴、Cl_6烷基_、f3c…f3C_CH2_ 、f3c-o- ' hf2c-o-、C3.7雜環烷基-(較佳為c3_5雜環烷基-)、C!-6烷基-〇_、C3 6環烷基 _〇·、c3 6環烷基 _CHr〇_、芳基-CH2-〇-及NC-，其中W及V較佳可彼此獨立地視情況經一或多個選自氟、氯、H3C-、hC-、CH3〇-、N-嗎啉基及NC-之群，較佳選自氟' HsC-、FsC-、CHsO-及NC-之群的取代基取 146892.doc •14- 201100426 代； R1 5 : R1為基團 V-W-* 其中 W為苯基或u比Π定基， v為苯基或雜芳基，雜芳基選自噁二唑基、三唑基、吡

唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， V較佳連接於w之2位，由此Wii位為w與式⑴中之 cr2r3基團之連接點；為W連接於式⑴中之CW基團之結合點；其中W可視情況經一或多個選自氟、氯、溴、私c_、

FsC-、CH3〇-&NC-之群，較佳選自氟、氯及FsC-之群的取代基取代；且其令v可視情況經一或多個選自氟、氯、HW-、第三土 he·、CH3〇-、環丁氧基_、N_嗎淋基、苯甲基及NC-之群的取代基取代。 R1·6 : R1為基團 V-W-* 其中 W為苯基’由此職情驗氟、氯或F3C_取代； V為雜芳基’選自噁二唑基、三唑基、吡唑基基"夫喃基、Μ基、Μ基及嚏嗪基之群，由此 146892.doc 15- 201100426 :視情況經！至4個、較佳如個、更佳_彼此獨立地選自默、氯、H,c-、篦二丁其、f r 、NW 3 CH30·、環丁氧基 Ή基、苯甲基_OjNC·之群的取代基取代，困Γ連接接Γ：之2位’由斷1位為w⑽基 -*為W連接於式⑴中之恤基團之結合點。，於R1之每一定義(亦即Rl.、Rl2、Ri】5 R1·6) : R 、 • 可為°惡二哇基時，較佳異構體為山-m •”可為三嗤基時，較佳異構體為…-三唾小基. •虽V可為吼唑基時，其 •杳 q G坐卜基或吡唑-4-基；田為呋喃基時，其較佳為呋喃_2_基； •當V可為吼咬基時，其較 = 佳為。比啶-2-基；了為2- 3-或4_吡啶基，更 • 可為㈣時’其較佳可為5_㈣基； • ^可為噠祕時，純㈣為3_或4今秦基。 R2係選自H-、氟、F c… 群，—佳為Η。阶_、_-及CM基-之 R3 : R3係選自H-、氟、f3C… 群，作佳叫c-、fh2c-及c,.3炫基之任何本發明化合物之潛在同功異型物、互變異構體、立 146892.doc * 16 · 201100426 體異構體、溶劑合物、水合物及鹽，尤其其與無機或有機酸或驗形成之生理學上可接受之鹽或其組合亦為本發明之標的。式⑴化合物之個別特徵實施例由上述、R1··*及R2及R3 之群定義。所以基於上述定義，若以及尺3如上文所定義且若各字母i及j表示個別數字，則本發明之較佳個別化合物實施例之特徵完全在於術語、Rl.j)。指數彼此獨立地變化。 Ο 以下矩陣表（表”例示性且以優選度自第一列至最後一列遞增之次序展示被認為較佳之本發明實施例β-l至 24。此意謂表1最後—列之條目表示之實施例^24為最佳實施例：表1 .本發明之較佳特徵實施例E-丨至: 本發明化合物之特徵在於通式（I):

R1 R2 Ru ~ 由註腳^定義 Ru 由註腳D定義 R1.3 由註腳D定義 R14 由註腳U定義 R15 ------ 由註腳D定義 R16 由註腳^定義 R3__ 由註腳2)气多由註腳由註腳2)：g^ 由註腳2)定義 _ 由註腳由註腳2>屋薦 146892.doc -17- 201100426

由註腳由註腳1}定義由註腳1}定義由註腳由註腳υ定義由註腳定義註腳2)t美由註腳2)定義由註腳2)定義 _由註腳2)1蠤

F3C-、HF2C-、FH2c、及 1定義指：R3# R係選自H- 由註腳2)定義

由註腳定義 _由註腳2)孝美由註腳2)定義由註腳2)$ 由註腳由註腳由註腳2)H Η 主註腳由註腳ι〗定義

Hc-、HF2C_、FH2CjCi

烧基-之群’R3較佳為H 在=1之所有此等實施例中，RW各較佳為H。適當時，本發明標的亦指任何化合物之同功異型物、玉變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物及鹽，尤其4 其與無機或有機酸或驗形成之生理學上可接受之鹽或其海合0 146892.doc -18· 201100426 特別較佳之化合物下表（表2)中呈現之化合物中之每一者根據本發明均為特定且個別較佳的。所列化合物詳細描述於「例示性實施例」章節中。下表呈現「中性化合物形式（亦即，不呈鹽及其類似物之形式）的本發明之抽将定化合物。實例編號與「例示性實施例」章節之編號— 软。更多特定資訊可參見「例示性實施例」章節。 Ο 表2 :較佳特定實施例《參考數字也、貫驗部分中使用之參考數字一致。第一行分別指實例編觫辟唬/參考數字，第二行指結構。表2 :

146892.doc -19- 201100426

230-2 230-3 230-5 231 232 234 146892.doc -20- 201100426 Ο Ο

245 246 247 248 249 ο

Ν

Ν 146892.doc -21 - 201100426

146892.doc -22- 201100426

上表（表2)亦進一步說明通式⑴及如何理解表1之特徵實她例£_1至^24及表3之特徵實施例E-25至E-48 :例如化合物26! ’即6-[2·(5·甲氧基比啶-2_基）_苯曱基]](四氫·痕喃-4-基）-1，5·二氫_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_酮，對應於通式 ⑴其中為四氫0辰喃_4_基，構成R1(亦即之v及 w疋義為：W =苯基，其中該苯基經由其1位連接於式⑴ 之CR R基團；v=5-甲氧基-吼咬-2-基，其中v連接於w之 2位（亦即，W具有i，2取代模式/鄰位取代）；及以及尺3為 Η。本發明之其他實施例本發明之另一實施例係關於通式（I)化合物，由此該等化合物係選自表2中實例參考編號為219、220、221、222、 223 ' 224 、 225 、 226 、 227 ' 228 ' 229 、 230 、 230-1 、 230- 146892.doc -23- 201100426 2、230-3、231、232、234之化合物之群；及適當時任何此等化合物之同功異型物、互變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物或鹽’尤其為其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。本發明之另一實施例係關於通式⑴化合物，由此該等化合物係選自表2中實例參考編號為230-5、239、240、 241 、 242 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248 、 249 、 250 、 251 、 252 、 253 、 254 、 255 、 256 、 257 、 258 、 259 、 260 、 26i、262、263之化合物之群；及適當時任何此等化合物之同功異型物、互變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物或鹽，尤其為其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。子本發明之另一組實施例由表3定義。表3 :特徵在於通式⑴之化合物： Ο

He R1 R? ~Ί Γ E-25 He1 R11 由註腳力定美 R3 ------------ E-26 He1 R12 由註腳3)定羞由註腳4)定義丄上 ------ E-27 He1 R13 由註腳3)定美〜 j註腳4)定義 E-28 He1 R14 I—. 由註腳3)定Μ ~~~ j註腳4)定義 E-29 He1 R15 由註腳~~ 沩註腳4)定義 E-30 He1 R16 ----‘、^ 由註腳3)定基 ^註腳4)定義 --^-- j註腳4)定義 146892.doc •24- 201100426 Ε-31 Ε-32

He1

He1 R1·5 R1.6 且 Η 由註腳3)客義且 Η 由註腳由註腳4)芝由註腳4)ϋ

其限制條件為化合物不為選自表2中實例參考編號為川、220、221、222、223、224、225、226、227、228、 Ο Ο 229、23Q、23(M、23G-2、_、231、232、234 之化合物之群的化合物或適當時任何此等化合物之同功異型物、互變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物或鹽，尤直不為其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。腳註：氟、F3C-、HF2C-、FH2C-及 C!_3烧 3)定義指：R2係選自H-基-之群，R2較佳為Η。 146892.doc -25· 201100426 氟、F3C-、HF2C-、烷 4)定義指：R3係選自H_ 基-之群，R3較佳為H。在所有此等實施例中，R2及R3各較佳為H。在：3,所有此等實施例中，r2及r3各較佳為Η。 ° 本發明標的亦指任何此等化合物之同功異型物、互變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物或鹽，尤其為其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。較佳為若任何上述實施例在本發明之另一個實施例中，中之—可為由下式D1定義之基團位

(m)，由此*為與通式⑴中之吡唑基（pyraZ〇l〇-group)之連接則位置處不存在具有整合_CH2_基團且經由該基團結合之取代基，或甚至更佳為此位置"處根本不存在二基。在本發明之另一實施例中例中當互£為四氫哌喃基時，原子之CH3-基團。 ’較佳可能為在任何上述實施貝！不存在於在α位結合於環氣在本發明之另—實施例中，較佳亦可能為在任何上述施例中當佐為w氫㈣基時’則不存在於在_結合於氧原子之C丨-6烷基-。、長 146892.doc -26- 201100426 使用之術語及定義本文中未特定定義之術語應具有熟習此項技術者根據本發明及上下文所理解之含義。實例包括以1個或2個字母代碼表不特定取代基或原子，如Η表示氫，N表示氮、C表示石厌、0表不氧’ s表示硫及其類似情形。字母後可視情況但不強制跟有連字符來表示鍵。如本說明書中所用，除非相反地加以規定’否則以下術語具有所指示之含義且遵守以下慣例。 ❹ ^ 在以下定義之基團（group/radical)或部分中，通常在基團之前指定碳原子數目，例如，Ci 6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。通常，對於由兩個或兩個以上子基 (subgroup)組成之基團，最後命名之基團為基團連接點，例如，烷基-〇-」意謂式烷基_〇_之單價基團，其經由氧原子連接（亦即烷氧基）。若取代基之術語以負號或連字符 (亦即-)開始或結束，則此符號強調連接點，如在上述實例〇烧基-0-中，其中「〇」連接於烧基_〇_為取代基之基團。除非下文另作說明，否則以習知術語定義為準且在所有式及基團中均假定且達成習知的穩定原子價。通常，若術語在既定情形下特定地定義，則該等特定定義應優先於此段落中概述之更一般的定義。通常，除非化合物名稱或結構中特定指示特定立體化學或異構形式，否則意欲包括化學結構或化合物之所有「互變異構形式及異構形式及混合物」，無論個別幾何異構體或光學異構體或異構體之外消旋或非外消旋混合物^諸^ 146892.doc •27- 201100426 定義「骨架」之特定定義優先。如本文中明確或含蓄使用之術語「經取代」意謂指定原子上之任何-或多個氫經所指示之取代基群中之成員置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。在取代基經由雙鍵結合之情況下，例如側氧基取代基，則該取代ς置換指定原子上的兩個氫原子4代應產生穩定化合物。「穩定」在此情形下較佳意謂自醫藥學觀點而言化合物在化學及物理上充分穩定⑽作醫藥組合物之活性醫藥成分。若取代基未經定義，則其應為氫。術語「視情況經取代」意謂相應基團經取代或未經取代。片5吾「醫藥學上可接受」在本文中用於指化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷範疇内適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比率相稱。如本文中使用，「醫藥學上可接受之鹽」指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製造母化合物之酸鹽（acid sait)或鹼鹽（base salt)(較佳為加成鹽）來修飾母化合物。具有鹼性官能基（例如胺基）之本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的貫例包括（但不限於）無機酸鹽或有機酸鹽及其類似物。 4藥子上可接焚之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成之母化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括彼等自無機酸衍生之鹽，該等無機酸諸如鹽 146892.doc -28- 201100426 酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及由有機酸製備之鹽，該荨有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸'酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸'苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水揚酸、對胺基苯磺酸、2_乙醯 •氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、異硫磺酸及其類似物。可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可藉由使具有鹼性官能基之本發明化合物與化學計量之量的適合酸在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中（通常較佳為如乙鍵、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質）反應來製備鹽。前藥」視為當向哺乳動物個體投與該前藥時，化合物在活體内釋放本發明之活性母藥。藉由修飾本發明化合物〇中存在之官能基來製備本發明前藥，該等修飾在生理條件 ::新轉化為原始官能基。前藥包括經基、胺基或硫氫基、’α 口於任何基團的本發明化合物，當向哺乳動物個體投與 f發明前藥時’重新轉化以釋放該經基、胺基或硫氯基。則藥之實例包括（但不限於）本發明化合物中醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。代謝物」視為活體内形成之本發明化合物之衍生物。 ’舌性代謝物為弓[起藥理學效應之代謝物。應瞭解，本化合物之你i ^ •^代謝物、尤其活性代謝物亦屬於本發明之範疇。 146892.doc •29· 201100426 t化s物可形成「溶劑合物 …马運成本發明之目的’術語「溶劑合物」指彼等藉由與溶劑分子配位形成複合物之呈固態'或液態之化合物形式。水合物為與水發生配位之溶劑合物之特殊形式。根據本發明，術語較佳用於固體溶劑合物，諸如非晶形溶劑合物，或更佳為結晶溶劑合物。、「骨架^本發明化合物之骨架由以下核心結構表示。以粗體指不環成員原子之位置之編號：

N 2 熟習此項技術者將顯而易見刀兄此月朱可由其互變里槿醇」形式描述 ' #

2 N π住八衣性形式4 種，骨架之兩種結構圖示 J您視為本發明之標的。構成限制或受約束，連户射咸仏對於環境條件下之大多及作為包含該等化合物數々 w樂組合物之相關條件之的化合物，互變異構形式 1 ， ^式之千衡位於吡唑并嘧啶_4__ 之一側。因此，所有實施句呈見為°比唑并嘴唆-4- _ 146892.doc • 30 · 201100426 物，或更仙Μ呈現為㈣扑「鍵」：若在環系统戋所定^ 』嚯疋-扣_衍生物。衣乐既次所疋義基團之化直接連接於原子或基團（如下式中之「工，取代基謂取代基僅連接於相應原伙」），則此將意「㈣」）之-鍵未特定地連接於環㈣= '(如繪為朝向環或基團之中心，則除非另有說:月料而疋描此取代基「RxR」可連接於環系否則此意謂子。尔、兄基團之任何有意義之原

MRyR,,\^\ "RxR" 乂/ 鍵符號「_」（=負號）或符號「_*」（=負號之後加星號）表示取代基結合於分子/骨架之相應剩餘部分所經由之鍵。在負號顯得不充分清楚的情況下，可在鍵符號「_」後添加星號以確定該鍵與分子/骨架之相應主要部分之連接點。通常，連接於本文中定義之雜環烷基或雜芳基中之一個的鍵可經由該雜環烷基或雜芳基之碳環原子或視情況經由氮環原子實現。本申請案中使用之術語「芳基」表示苯基、聯笨基 (biphenyl)、二氫茚基、茚基、四氫萘基或萘基，其較佳表示苯基或萘基’更佳為苯基。在不存在另一定義之情況下，此定義適用於本說明書中任何情形下之「芳基」。 146892.doc •31 · 201100426 術語「Ch烷基」表不具有1至!!個碳原子之飽和的分支或未分支煙基’其中η為選自2、3' 4、5或6之群的數字。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戍基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。在不存在另一定義之情況下，此定義適用於本說明書中任何合理情形下之「烷基」。

在術語「Cw烧基」用在兩個其他基團/取代基中間時二情況下，例如在「Ch環烷基_Cl、n烷基_〇_」中此意^ 「Ch烷基」部分橋接該兩個其他基團。在本實例中，橋接C!_n環烧基與氧，如在「環丙基_甲基氧美中參而易見，在該等情況下，「C1.n烧基」具有如亞甲基、伸: 基等之「Ch伸烷基」。’隔基之含義。由「c“烷基」橋4 之基團可在結合於「C1_n烷基」之任何位置。較佳為右4 基團位於烷基之遠端右侧末端且左側基團位於烷基之遠$

左側（例如對於HO-C3烧基-為3_經基_丙]_基）。該情況立用於其他取代基。術浯「匸^環烷基」表示具有3至n個c環原子之飽和單環基團。η較佳具有4至7(=4、5、6或7)之值。不存在除碳原子以外的環原子。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。在不存在另—定義之情況下’此定義適用於本說明書中任何合理情形下之「環燒基」。表示雜環、單環或雙本申請案中使用之術語「雜芳基 146892.doc -32- 201100426 環芳環H在⑽統自身内除至少—個碳原子以外亦包 =一或多個獨立地選自N、〇及/或s之雜原子。單環系統較佳由5至6個環成員組成，雙環系統較佳由8至丨〇個環成員組成。雜芳基較佳具有至多3個雜原子，更佳具有至多⑽ 雜原子更佳具有1個雜原子。較佳雜原子為N。該等部分之實，為苯并㈣基、苯并異^基、苯并[m]令秦基、苯并噁唑-2-酮基、苯并呋喃基、苯并異噻唑基、丨，3_ 苯并間二氧雜環戊稀基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯开°塞吩基、苯并嚼二唾基、苯并。惡唾基、咬烧基、咬稀基色酮基、11辛啉基、2,3-二氫苯并[ι，4]二氧雜環己二烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、3,4_二氫苯并^〆]噁嗪基、2,3_ 一氫吲哚基、1，3-二氫異苯并呋喃基、2,3_二氫異吲哚基、6,7-二氫吡呻基、二氫喹啉_2_酮基、二氫喹啉_4_酮基、呋喃基、咪唑并[1，2-α]。比嗪基、咪唑并比啶基、咪唑基、咪唑并D比啶基、咪唑并[4,5_d]噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異咣烷基、異咣烯基、異吲哚基、異喹啉_2_酮基、異喹啉基、異嗟吐基、異°惡。坐基、4咬基、1，2，4 _ α惡二吐基、 1，3,4-°惡二峻基、1，2,5-d惡二唾基、„惡。坐并D比唆基、嚼嗤基、2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑基、2-側氧基_2,3_二氫吲 D朵基、1-侧氧基二氫茚基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吼嘻基、"比°坐并[1，5 -a] D比咬基、Π比嗤并[1，5 _α] η密咬基、11比〇坐基、噠嗪基…比啶并嘧啶基、吼啶基（pyridy丨/pyridinyl)、吡啶基-氮氧化物基（pyridyl-]V_oxide)、嘧啶基、嘧啶并嘧 146892.doc -33- 201100426 σ疋基、°比π各并°比°定基、°比13各并鳴咬基、°比各基、嗜唾琳基、D奎琳-4-酮基、喧琳基、若琳基（qUjn〇xaiinyi)、 1，2,3,4-四氫喹琳基、丨，2,3,4-四氫異喹淋基、四》坐基、 1，2,4-嚷二唑基、丨，3,4-噻二唑基、ι,2,5-噻二唑基、噻吐基、°塞吩并[2,3-刃咪唑基、噻吩并[3,2-6]-比咯基、噻吩并 [3,2-6]噻吩基、噻吩基、三嗪基或三唑基。較佳雜芳基在相應情形中定義。定義11比唑包括異構體1Η-、3Η-及4Η-吡唑。較佳吡唑基表不1 Η- η比唾基。定義咪唑包括異構體1 Η-、2Η-及4Η-咪唑。咪唑基之較佳定義為1Η-咪唑基。定義三唑包括異構體1Η_、31_!_及三唑以及 1H-、2H-及4H-[1，2,3]-三唑。因此定義三唑基包括1H-[1，2,4]-三唑 _!_、_3-及 _5_ 基、3H[124]_ 三唑 _3_及_5 基、 4H-[1，2,4]-三唑-3-、-4-及-5-基、1H-[1,2,3]-三唑-1-、-4-及-5-基、2H-[1，2,3]-三唑-2-、-4-及-5-基以及 4H-[1，2,3]-三唑-4-及_5-基。術語四唑包括異構體1H-、2H-及5H-四唑。因此定義四 °坐基包括1H-四唑-1-及-5-基、2H-四唑-2-及-5-基及5H-四唑-5-基。定義吲哚包括異構體1H-及3H-吲哚。術語吲哚基較佳表示1H-吲哚-1-基。術語異吲哚包括異構體1H-及2H-異吲哚。在不存在另一定義之情況下，此定義適用於本說明書中 146892.doc -34- 201100426 任何合理情形下之「雜芳基」。在本發明上下文十’術語「雜環烷基」表示飽和的⑴ 員較佳5員、6貝或7員環系統或5-12員雙環環系統，复環原子為碳原子及卜2、3或4個選自Ν、0及之雜原子，城情況呈SO或S〇2形式。較佳W、如個雜原子，更佳為1個雜原子。

Ο 除該卜2、3或4個選自N、〇及…之雜原子外，較佳碳環原子數為3至7個。料_料稱為C3.7雜環烧基。較佳為具有5、6或7個環原子之飽和雜環院基環，其中i 或2個環原子為雜原子且其餘為碳原子。雜環烧基之較佳實例包括嗎琳基、㈣基、^秦基1 代嗎琳基、氧硫雜環己烧基、二錢基、二㈣基、^ 疋基、四氫呋喃基、二氧戊環基、氧硫雜戊環基、咪唑啶基、四氫哌喃基、吡咯啉基、四氫噻吩基、噁唑啶基、高哌嗪基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、氮雜環= 烧基、1，3-二氮雜環己烷基或吡唑咬基。在不存在另—特U義之情況下，此定義適用於本說明書中任何適合情形下之「雜環烷基」。術語「側氧基」表示作為取代基之氡原子經由雙鍵鰱結，其較佳鍵結於碳原子。在側氧基用作取代基之情 '兄下，側氧基置換未經取代之化合物之相應原子中之兩個& 原子。氧術語「吡啶基（pyridyl)」及「吡啶基（pyridinyl)」用以同等（平行）地定義吡啶取代基。 U6892.doc -35- 201100426 本文中使用之表述「預防」、「防護」、「防護性處理」或「預防性處理」應理解為同義的且意思是降低發展上述病狀之風險’尤其在具有高發展該等病狀之風險或具有相應病史之患者中。因此如本文中使用之表述「預防疾病」意謂在疾病臨床發作之前管理及護理處力發展疾病之風險的個體。預防之目的在於抗擊疾病、病狀或病症發展且包括投與活性化合物以預防或延遲症狀或併發症發作且預防或延遲相關疾病、病狀或病症發展。在統計學上，與未經預防性處理之等效患者群體相比，處於發展此病狀之患者群體該病狀之發病率降低，反映該預防性處理成功。表述「治療」或「療法」較佳意謂治療性處理已發展一或多種明顯、急性或慢性形式之該等病狀的患者（例如人類），包括對症處理以減輕特定適應症之症狀或病因處理以儘可能緩解或部分緩解病狀或延遲適應症發展，此視病狀及其嚴重性而定。因此如本文中使用之表述「治療疾病」意謂管理及護理已發展疾病、病狀或病症之患者。治療之目的在於抗擊疾病、病狀、病症或其症狀。治療包括投與活性化合物以祛除或控制疾病、病狀或病症以及緩解與疾病、病狀或病症相關之症狀或併發症。以下流程將以實例之方式說明本發明化合物之一般製造方法。除非流程中另作定義，否則縮寫之取代基可如式⑴ 之實施例中所定義。 146892.doc •36« 201100426 流程1 Ο

NC

CN ?c2hs

HN L NH,

Et3N/EtOH NCV Λ

He

R

或 R2yR3 cooc2h5 r1/^cn +

NaH/EtOH 或

R + co2h 活化試劑

nh3, h2o2 EtOH/H2〇 H,N

HN hfc :肼基連接於四氬呋喃基之碳原子流程1 . +杜 ❹ •在第一步中，藉由在鹼（例如三乙胺）存在下於適口 /合劑（如乙醇）中加熱，使2_乙氧基亞曱基-丙二腈與經戈之肼合以形成相應5 -胺基-1H-DH4-甲腈。在第乂中，使此等化合物轉化為相應醯胺，例如藉由以含氨水溶液）及過氧化氫（35%水溶液）之乙醇溶液處理。在第一步中，在鹼性條件（例如氫化鈉之乙醇溶液）下與羧酸酯一起加熱或與羧酸及活化試劑（例如聚磷酸）—起加熱產生作為最終產物之吼峻并[3,4_d]哺。定_4-晒[參看例如A.

Miyashita等人，1990，i3〇9ff]。流程2及流程3說明製備最終化合物之替代性方法，在此等例示性製造方法t ’在第-步中，使5_胺基]H_吼嗤-心 146892.doc •37· 201100426 曱醯胺與適當酯衍生物縮合，接著在第二步中，藉由以適合之親電子劑烷基化。流程2

流程3

146892.doc -38- 201100426 LG=Br-、Cl-、I-、CH3-S02-0-、對甲苯石黃醯基-，其經由四氫n底喃基之一個環碳原子結合於He。

鹼=N(C2H5)3、KOtBu、NaH

流程4及流程5說明製備最終化合物之替代性方法：在例示性製造方法中，在第一步中，使5-胺基-1H-吡唑-4-曱醯胺與（2-溴-苯基）-乙酸酯衍生物縮合，接著在第二步中，用芳族或雜芳族殘基取代漠原子，例如使用鈴木（Suzuki) 或烏爾曼（Ullmann)型反應條件。或者，如流程5中描繪，首先將芳族或雜芳族殘基插入苯基-乙腈殘基中，及在第二步中，與5-胺基-1H-吡唑-4-甲醯胺縮合。流程4

146892.doc -39- 201100426 其中 ν'=視情況經取代之 Υ】=彼此獨立地選自CH、Ο、Ν之群，由此如關於式（I)所概述，CH中之Η可經取代基置換流程5

YIN 1// Λ Y \Y /V

Α.烏爾曼 V'-H

CuI/N-isT-二曱基-乙二胺

Cs2C03 / DMF 120°C B.鈐木 V-B(OH)2

Pd(PPh3>4 / Na2C03 二噁院/ h2o 140°C Η0Ν

V 其中 V =視情況經取代之 Y1=彼此獨立地選自CH、Ο、N之群，由此如關於式（I)所概述，CH中之 Η可經取代基置換此外，亦可經由製備_酸衍生物，接著在第二步中進行 • 40- I46892.doc 201100426 化合物之合成。鈴木（Suzuky)型交叉偶合（流程6)實現最終流程6 〇

V-Br Pd(PPh3)4 / Na2C〇3 二噁烷/ h2o 140°C Ο

Ο 流程7說明製備最終化合物之替代性方法：在例示性製造方法中，在第一步中，使5-胺基-1Η-吡唑-4-甲醯胺與（2- 氰基·笨基）-乙酸酯衍生物縮合，接著在第二步中，使腈基轉化為5員雜芳基。流程7

146892.doc -41. 201100426

此項技術中已知製備吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮之其他替代性方法且同樣可用於合成本發明化合物（參看例如P. Schmidt 等人，Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.)。可藉由對相應曱磺酸鹽衍生物進行親核置換（流程8)或如流程9中所描繪藉由還原腙中間物來製備流程1之步驟1 中使用之經單取代之拼衍生物[參看例如J.W. Timber lake等人，r Chemistry of Hydrazo-,Αζο-, and Azoxy Groups j ; Patai，S.編；1975，第 4章；S. C. Hung 等人 'Journal of 7987，46, 5413-5414]。流程8 OH 丄 NHNH 丄或〇></、 p、o 或 Cl nh2-nh2 * h2o -^ ^

146892.doc -42- 201100426 四氫哌喃基可視情況如所定義進一步經取代。流程9 Ο

I、 Ν-ΝΗ. ΝΗΝΗ 2

HCI 或

NaBH^CN 或 .ΝΗΝΗ 2 〇四氫哌喃基可視情況如所定義進一步經取代。其他資訊亦可見於W004099210中（詳言之，第9頁最後一段至第14頁第8列，以引用之方式併入本文中）。本發明化合物顯示不可預見之多種有價值之藥理學作用。其特徵尤其在於對PDE9A之抑制。本發明化合物較佳展示抑制或調節PDE9家族或其他PDE 家族中之特定成員方面之高選擇性概況，明顯優選（選擇〇性）抑制PDE9A。出於醫療目的，本發明化合物應展示有利的安全性概 . 況。 I 出於醫療目的，本發明化合物應在某一時段内展示有利的代謝穩定性概況。出於醫療目的，本發明化合物應展示有利的生物可用性概況。治療方法 146892.doc • 43- 201100426 本發明係關於視為有效治療疾病之化合物。本發明化合物為磷酸二酯酶9Α之有效且具選擇性之抑制劑，且可用於研發藥劑。該等藥劑應較佳用於治療抑制pDE9 a可產生治療性效應、預防性效應或改善疾病之效應的疾病。藥劑應較佳用於改善知覺、專注力、認知、學習力或記憶力如尤其在以下情形/疾病/症候群中發生之該等改善：諸如輕度認知障礙、年齡相關學習力及記憶力障礙、年齡相關記憶力喪失、血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風後發生之癡呆（中風後癡呆）、創傷後癡呆、一般性專注障礙、兒童專注障礙併發學習力及記憶力問題、阿茲海默氏症、路易體（Lewy body)癡呆、癡呆併發前葉退化（包括皮克氏症候群（Picks syndrome)、帕金森氏病（parkinson's disease))、進订性細胞核麻殫、癡呆併發皮質基底核退化、肌萎縮性側索硬化（ALS)、亨廷頓氏病（Huntington's diSease)、多發 !生硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆（Creutzfeld山cQb dementia)、HIV癡呆、癲癇症、顳葉癲癇、精神分裂症戋科爾薩科夫精神病（Korsakoff's psychosis)。本發明之另一態樣係關於可藉由PDE9A調節達成之疾病治療，尤其睡眠障礙（如失眠或麻醉樣昏睡）、躁鬱症、代謝症候群、肥胖症、糖尿病（包括1型或2型糖尿病）、高血糖、血脂異常、葡萄糖耐受性異常或睾丸、腦、小腸、骨路肌、心臟、肺、胸腺或脾之疾病。因此，本發明之醫學態樣可概述為，考慮使用根據本文中概述之任何本發明特徵實施例之化合物或選自特定揭示 146892.doc •44- 201100426 之化！物類(「種類」)之群的化合物作為藥劑。 5亥樂劑較佳用於治療CNS疾病。在替代性用途中’藥劑用《台療之CNS疾病。 4 了藉由抑制簡9達成在替代性用途中，藥拖丨田 PDE9A、幸点夕用於可藉由抑制咖9、尤其 PDE9A達成之疾病治療。在替代性用途中，藥劑用謦m 樂㈣於料、改善及/或預防與知 ❹ 子$力或圮憶力相關之認知障礙。在：代性使用中，藥劑用於治療、改善及/或預防與以關之認知障礙：年齡相關學習力及記憶力障礙、年齡相關記憶力喪失、血管性癖呆、顧腦創傷、中風、中風後發生之癡呆（中風後癡呆）、創傷後癡呆、—般性專注障礙、兒童專注障礙併發學習力及記憶力問題、阿兹海默氏症、路易體癡呆、癡呆併發前葉退化(包括皮克氏症候群、帕金森氏病）、進行性細胞核麻痒、癌呆併發皮質基〇底核退化、肌萎縮性側索硬化（ALS)、亨廷頓氏病、多發性硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆、膽癡呆、癲癇症、顳葉癲癇、精神分裂症併發癡呆或科爾薩科夫精神病。；在替代性用途中，藥劑用於治療阿兹海默氏症。 : 在替代性用途中’藥劑用於治療睡眠障礙、躁鬱症、代謝症候群、肥胖症、糖尿病、高血糖、也脂異常、葡萄糖财又性異常或睾丸、腦、小腸、骨胳肌、心'臟、肺、胸腺或脾之疾病。在本發明之另一態樣中，本發明係關於治療或預防選自 146892.doc -45· 201100426 以上所列之病狀及疾病之群的病狀或疾病的方法，由此該方法包含向有需要之人類投與治療有效量之本發明化合物。醫藥組合物亦屬於本發明之範疇之用於投藥之藥劑包含治療有效量之本發明化合物及醫藥載劑《「治療有效量」意謂若經由適於患者病狀之適當療法施用藥劑，則該式⑴化合物之量將足以有效治療、預防或減緩相應疾病之進展，或另外改善罹患s玄疾病之患者之狀態。單一療法中之「治療有效量」可能與含另一藥劑之組合療法中之「治療有效量」不同。每天適用之通式（I)化合物之劑量範圍可在〇丨至“⑻mg 之間，較佳在0·1至1000 mg之間，較佳在2至5〇() mg之間，更佳在5至25〇 mg之間，最佳在1〇至1〇〇 mg之間。劑量單位（例如錠劑）較佳可含有2至25〇 mg，尤其較佳1〇至 100 mg本發明化合物。實際醫藥學上有效量或治療劑量將視熟習此項技術者已知的因素而定，諸如患者年齡、體重、性別或其他狀況、投藥途徑、疾病嚴重度及其類似因素。可藉由經口、非經腸（靜脈内、肌肉内等）、鼻内 '舌下及入、鞘内腔、局部或直腸途徑投與本發明化合物。用於投與本發明化合物之適合製劑包括例如貼片、鍵劑、膠囊、丸劑、丸粒、糖衣藥丸、散劑、糖衣錠、栓劑、液體製劑(諸如溶液、懸液劑、乳劑、滴劑、糖漿、酏齊"或 146892.doc •46- 201100426 氣體製劑(諸如氣霧劑、喷霧劑)及其類似製劑。以組合物整體計，醫藥活性化合物之含量應在〇.〇5至90重量％，較重量%範圍内。可例如藉由混合活性物質與已知 . ^來獲得適合之錠劑’該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑（諸如碳峡、麟㈣或乳糖）、崩解劑（諸如玉綠^ 或錢）、黏合劑（諸如殿粉或明膠）、㈣劑（諸如硬脂酸 =滑石）及/或用於延遲釋放之試劑（諸如緩甲基纖維素、 * Τ酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯）。錠劑亦可包含 y 若干層。可相應地藉由以通常用於錠劑包衣之物質（例如可力剩㈣HW)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化欽或糖）塗布類似於錠劑所產生之核心來製備包衣鍵劑。為實現延遲釋放或防止不相容，核心亦可由許多層组成。類似地，㈣包衣可由許多層組成以實現延遲釋放，可能使用以上關於錠劑提及之賦形劑。 ❹ I發月'舌性物質或其組合之糖漿或酏劑可額外含有甜味劑（諸如糖精、赛克拉美（cycl_te)、甘油或糖）及增味劑（flavour enhaneer)(例如香料，諸如香草或柑橘提取物）其亦可含有懸浮佐劑或增_ (諸如敌甲基纖維素納）、濕潤劑（諸如脂肪醇與環氧乙烧之縮合產物）或防腐劑 (諸如對羥基苯甲酸鹽）。視，況使用乳化劑及/或分散劑以常时法製備溶液，例如猎由添加等張劑、防腐劑（諸如對經基苯甲酸鹽）或穩定劑（諸如乙二胺四乙酸之驗金屬鹽），而若使用水作為稀 146892.doc -47- 201100426 釋劑，則例如可視情況使用有機溶劑作為劑’且可將溶液轉二-劑或溶解助可例如乒由.、… 瓶或女瓿或輸液瓶中。曰由/tc* 〇活性物質盘諸如5丨她4、載劑且將龙驻或山梨糖醇之惰性載劑I、裝填於明膠膠囊中來製備含質或活性物質之叙合。一 /舌性物 :1丨#由與提供用於製備栓劑之載劑(諸如或♦乙二醇或其街生物)混合來製備適合之栓劑。月曰肪可使用之賦形劑包括例如劑，諸如石趟⑺ f醫樂予上可接受之有機溶 ’例如石油餾份)、植物油油）、一元醇壶容；辟"，，_ 湖-乂之麻知次夕兀％(例如乙醇或甘油）；載劑，諸如礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白 "，、 ώ: 聖1 ) &成礦物粉末⑴⑤度分散之㈣及料鹽）；糖（例如隸、乳糖及葡甸糖)，孔化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。口服用錠劑中，除指定之載劑以外，亦可含有添加劑，諸如檸核酸鈉、碳_及磷酸二約以及多種額外的物質，諸如澱粉（較佳為馬鈐薯澱粉）' 明膠及其類似物。亦可使用諸如硬脂酸鎮、十二烧基硫酸納及滑石之潤滑劑，產生錠劑。在水性懸液劑之情況下，活性物質可與除上述賦形劑以外的多種增味劑或著色劑組合。本發明化合物之劑量當然很大程度上視投藥方法及所治療之病症而定。與其他活性物質之組合 146892.doc -48 - 201100426 在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物與另一活性化合物一同投與之組合療法。因此，本發明亦係關於提供該活性成分之組合的醫藥調配物，由此其中一種活性成分為本發明化合物。該等組合可為固定劑量組合（待組合之活性成分屬於同一醫藥調配物）或游離劑量組合（活性成分分開位於各別醫藥調配物中）。因此’本發明之另一態樣係關於本發明各化合物（較佳至少一種本發明化合物）與選自以下之群的另一化合物的組合：例如卜分泌酶抑制劑；γ_分泌酶抑制劑；γ_分泌酶調節劑；殿粉樣蛋白聚集抑制劑，諸如例如：阿茲海默症治療劑（alzhemed);直接或間接作用之神經保護及/或疾病改善物質；抗氧化劑，諸如維生素E、銀杏（gink〇 Mi〇ba) 或銀杏内酯（ginkolide);消炎物質，諸如Cox抑制劑；額外具有或僅具有Ap(Abeta)降低性質之NSAID ; HMG-CoA 還原酶抑制劑’諸如士他汀抑制素類（statins);乙醯膽鹼醋酶抑制劑’諸如多奈哌齊（d〇nepezil)、雷斯替明 (rivastigmine)、他克林（tacrine)、加蘭他敏（gaiantamine); NMDA梵體拮抗劑’諸如美金剛胺（memantine) ; AMPA受體促效劑，AMPA受體正調節劑、AMP激酶（AMPkine)、甘胺酸轉運體1抑制劑；單胺受體再吸收抑制劑；調節神經遞質之濃度或釋放之物質；誘導生長激素分泌之物質，諸如甲確酸伊布莫侖（ibutamoren mesylate)及卡莫瑞林 (capromorelin) ; CB-1受體拮抗劑或反向促效劑；抗生素’諸如米諾環素（minocyclin)或立復黴素（rifampicin); 146892.doc •49- 201100426 PDEl、PDE2、PDE4、PDE5 及/或 PDE10抑制劑；Gabaa 文體反向促效劑；GABAA受體枯抗劑；於驗受體促效劑或部分促效劑或正調節劑；α4β2菸鹼受體促效劑或部分促效劑或正調郎劑；α 7於驗受體促效劑或部分促效劑；組織胺受體Η3拮抗劑；5-ΗΤ4受體促效劑或部分促效劑；5_ ΗΤ6文體拮抗劑；α2-腎上腺素受體拮抗劑；鈣拮抗劑；蕈毒驗受體Ml促效劑或部分促效劑或正調節劑；簟毒驗受體M2拮抗劑；蕈毒鹼受體]^4拮抗劑；代謝型麩胺酸受體$ 正調節劑；代謝型麩胺酸受體2拮抗劑及以增加本發明化合物之功效及/或安全性及/或減小不想要副作用之方式調節受體或酶的其他物質。本發明進一步係關於含有一或多種、較佳一種活性物質之醫藥組合物。至少一種活性物質係選自本發明化合物及/或其相應鹽。組合物較佳僅包含一種該活性化合物。在種以上活性化合物之情況下，另一種可選自組合搭配物之上述群：諸如阿茨莫德、維生素£、銀杏内酯、多奈哌齊、雷斯替明、他克林、加蘭他敏、美金胺、甲磺酸伊布莫侖、卡莫瑞林、米諾環素及/或立復黴素。組合物視情況包含諸如惰性載劑及/或稀釋劑之其他成分。本發明化合物亦可與用於治療上述疾病及病狀之免疫療法’’且5使用，该專免疫療法諸如以Abeta或其部分進行之主動免疫或以人類化抗Abeta抗體或抗體片段進行之被動免疫。本發明化合物亦可與迪美本（Dimeb〇n)組合。 146892.doc •50- 201100426 本發明之組合可在同一劑型中同時提供，亦即以組人製劑形式’例如兩種組分可合併在一個旋劑中，例如該:劑之不同層中。該組合亦可以自由組合形式分開提供，亦即，個劑型中提供本發明化合物且在另-劑型中提供一或多種上述組合搭配物。該兩種劑型可為相同劑型，例如種疑劑之共投藥，一個含有治療有效量之本發明化合物且一個含有治療有效量之上述組合搭配物。需要時，亦有可 0 此、.且σ不同投藥形式。可提供任何類型之適合投藥形式。本發明化合物或其生理學上可接受之鹽可組合另一活性物質同時使用或在錯開之時間（但尤其時間相鄰近）使用。若同時投藥，則兩種活性物質一同給予患者；若在錯開之時間投藥，則兩種活性物質在小於或等於12小時、尤其小於或等於6小時之時段内相繼給予患者。劑里或投藥形式不受限制，在本發明範疇内可使用任何適合之劑型。舉例而言，劑型可選自諸如貼片、錠劑、膠〇囊、丸劑、丸粒、糖衣藥丸、散劑、糖衣錠、栓劑之固體製劑，諸如溶液、懸液劑、乳劑、滴劑、糖漿、酏劑之液 . 體製劑或諸如氣霧劑、噴霧劑之氣體製劑及其類似劑型。 . 劑型宜調配成劑量單位’各劑量單位適於提供所存在之 - 各活性組分之單一劑量。視投藥途徑及劑型相應選擇成分。上述組合搭配物之劑量宜為通常推薦之最低劑量之 1/5 ’至多為通常推薦劑量之丨/i。視調配物之性質而定，例如每日i、2、3或4次向患者投 146892.doc •51- 201100426 與劑型。為 Μ、歴+、 ι遲或延長釋放調配物或其他醫藥調配物之情況下相同調配物可以不同方式施用（例如每週一次或每月人等）。較佳每日三次或三次以下、更佳每日一次或兩次投與本發明化合物。實例醫藥組合物實例用於說明之目的，而不意欲構成限制：出於說明之目的，現將描述醫藥調配物，其中術語「活性物質」表示一或多種本發明化合物，包括其鹽。在一種上述與-或多種其他活性物質構成之組合的情況下，術語「活性物質」亦可包括該等額外的活性物質。

實例A 含100 mg活性物質之鍵劑組合物：鍵劑活性物質 100.0 mg 乳糖 80.0 mg 玉米澱粉 34.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 4.0 mg 硬脂酸鎂 2.0 ms 220.0 mg 實例B 含150 mg活性物質之錠劑組合物：錠劑活性物質 150.0 mg 146892.doc •52· 201100426 粉末狀乳糖 89.0 mg 玉米殿粉 40.0 mg 膠態二氧化矽 10.0 mg 聚乙稀σ比洛咬_ 10.0 mg 硬脂酸鎂 1.0 me 300.0 mg 實例c Ο 含150 mg活性物質之硬明膠膠囊組合物：膠囊活性物質玉米澱粉（乾燥）乳糖硬脂酸鎮 15 0.0 mg 約 80.0 mg 約 87.0 mg 3.0 mg 約 320.0 mg

實例D

組合物：检劑活性物質聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧化乙烯去水山梨醇單硬脂酸醋 150.0 550.0 460.0 840.0 2,000.0 實例E 組合物：含10 rng活性物質之安瓶活性物質 10.0 mg mg mg mg mg mg 146892.doc •53· 201100426 適量0.01 N鹽酸

再蒸餾水補足2.0mL

實例F 組合物：含50 mg活性物質之安瓶活性物質 50.0 mg 適量0.01 N鹽酸

再蒸餾水補足10.0 mL 可根據標準程序製備任何上述調配物。生物檢定可用以下生物檢定展示本發明化合物之活體外效應。 PDE9A2檢定方案：通常根據製造商（GE Healthcare，前身為Amersham Biosciences，產品編號：TRKQ 7 1 00)之方案以閃爍近接檢定（SPA)進行PDE9A2酶促活性檢定。關於酶來源，使用表現人類PDE9 A2之SF 9細胞之溶解產物（含補充有蛋白酶抑制劑之1% Triton X-1 00的PBS，藉由在13.000 rpm下離心30分鐘移除細胞碎片）。檢定中所包括之總蛋白質量視SF9細胞之感染及產生功效而變化且在 0.1-100 ng範圍内。通常，檢定條件如下： •總檢定體積： 40微升 •蛋白質量： 0.1-50 ng •受質濃度（cGMP):20奈莫耳濃度；約lmCVl •培育時間·· 室溫下60分鐘 146892.doc -54- 201100426 •最終DMSO濃度：0.2-1% 以3 84孔格式進行檢定。以檢定缓衝液稀釋測試試劑以

及酶及受質。檢定緩衝液含有50 mM Tris、8.3 mM

MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1% BSA、0.05% Tween 20 ;調節檢定緩衝液之pH值為7.5。藉由施加過量PDE9特異性抑 • 制劑（例如W004〇99210或W004〇99211之化合物，例如實例37之一種對映異構體，例如1-(2-氯苯基）-6-[(2R)-3,3,3- 三 IL-2-甲基·丙基]-1，5 -二氫-4H-0 比0坐并[3,4-(1]°¾ 0定-4 -酮）

A ^ 來終止反應。參考文獻：

Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. Characterization of the first potent and selective PDE9 inhibitor using a cGMP reporter cell line. Mo/ecw/ar P/zarwaco/ogy. 2005年 12月；68(6):1775-81. van der Staay FJ, Rutten K, Barfacker L, Devry J, Erb C, ❹ Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schroder UH, Hendrix M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents. Neuropharmacology. : 2008年 12月；55(5):908-18. PDE1C檢定方案：以類似於PDE9A2檢定之方式進行檢定。不同之處在於使用PDE1C代替PDE9A2，且檢定緩衝液額外含有50 nM鈣調蛋白（Calmodulin)，3 mM CaCl2。可藉由施加與上述抑 146892.doc -55- 201100426 制劑相同之抑制劑（1_(2_氣笨基）_6_[(2R)_3,3,3_三氟_2-甲基-丙基]-1,5-二氫-4H-。比唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮）來終止反應。測定抑制百分比：陽性對照組（減去陰性對照組=背景）之活性設定為 100°/。’且測試化合物存在下之活性相對於此等1〇〇。/〇表不。在此設定中，歸因於檢定中陽性對照組之變動性，有可能出現高於100%之抑制。下文中，除非另作說明，否則呈現ΙΟμΜ濃度時之PDE9A2之抑制。測定IC5O : 可以GraphPadPrism或其他適合之軟體計算iC5。，設定陽性對照組為100及陰性對照組為0。為計算IC5Q，根據上述方案選擇及測試所測試化合物（受質）之稀釋液。資料下文中，10微莫耳濃度（10 μΜ)時之抑制百分比（％1)及 PDE9A2抑制之仄⑼值[奈莫耳濃度（ηΜ)]將說明本發明化合物適於抑制PDE9 ,尤其PDE9A2。此表明化合物提供有效藥理學性質（表4)。實例不意欲構成限制。在此設定中，歸因於檢定中陽性對照組之變動性，有可能出現高於100°/〇之抑制。該表亦提供選擇性值⑻，其展示化合物針對ρΜ9Α相對於PD1C之優選程度。選擇性為比率（pDEic抑制之 IC5Q)/(PDE9A2抑制之ic50)。實例編號指「例示性實施例」章節中概述之最終實例。 146892.doc •56- 201100426 所有資料均根據本文描述之程序量測。表4 Ι%(10μΜ時）：10微莫耳濃度時之抑制 IC50(nM) : PDE9A2抑制之 IC50值[奈莫耳（ηΜ)] S :選擇性值[=(PDE1C抑制之IC50)/(PDE9A2抑制之IC50)]

實例編號 1% (10 μΜ 時） IC5〇 (ηΜ) S 219 103 12 179 220 104 5 526 221 103 6 98 222 104 15 131 223 100 5 1717 224 100 12 146 225 102 6 290 226 101 9 225 227 101 8 147 228 101 6 244 229 99 14 135 230 101 12 145 230-1 98 5 197 230-2 102 5 286 230-3 99 11 135 230-5 98 6 274 231 95 18 245 232 99 7 255 234 101 3 >3333 239 92 2 400 240 100 5 126 241 100 6 368 實例編號 1% (10 μΜ 時） IC5〇 (ηΜ) S 242 96 23 >429 243 96 18 114 244 99 26 110 245 95 21 22 246 94 55 17 247 98 27 42 248 97 45 28 249 101 28 68 250 99 24 184 251 101 38 27 252 96 11 493 253 99 34 56 254 97 20 238 255 101 41 12 256 103 5 123 257 103 31 10 258 100 7 122 259 102 3 942 260 103 7 266 261 102 4 580 262 101 20 451 263 102 8 1116 活體内效應：可根據Prickaerts等人（jV'ewroscz.ewce 2002，/73，351-361) 之程序在新穎物體識別測試中測試本發明化合物之活體内效應。關於本發明化合物之生物測試之其他資訊亦參見 2008, 55, 908-918 ° 146892.doc -57- 201100426 除針對靶PDE9之抑制性質外，本發明化合物亦可提供其他有利的藥物動力學性質。舉例而言，本發明化合物可在平衡代謝、低引發藥物一藥物相互作用風險及/或平衡清除領域内展示一或多個優點。化合物亦可在生物可用性、高吸收率、血腦運送性質、有利（例如高平均）滯留時間（_)、於效應室中之有利暴露等領域内展示一或多個額外或替代性優點。化學製造在此章節中，將揭示本發明化合物以及不展示關於尺丨定義之精確主結構（motif)的化學上類似之化合物。該兩種類型化合物之製造方式將說明本發明化合物之製造方法。縮寫： APCI 大氣壓化學電離 dad 二極體陣列谓測器 DMSO 二甲亞砜 ESI 電喷霧電離

Exp. 實例

Fp. 熔點 h 小時 HPLC 高效液相層析 HPLC-MS高效液相層析聯用質譜偵測 GC-MS 氣相層析聯用質譜偵測 MPLC 中壓液相層析 146892.doc -58- 201100426 mL 毫升 pL 微升 min 分鐘 MS 質譜分析 racem. 外消旋 rt 室溫 Rt 滯留時間（HPLC中） Rf 阻滯因數（TLC中）〇 ^ TBTU 四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲錁 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析 LC-MS方法：

方法A 儀器：HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, LCQduo離子陕；管柱：Sunryse MS-C18，5 μιη » 4.6x100 mm ;溶離劑A :水+20 mM曱酸銨；溶離劑B :乙腈+20 mM曱酸銨；梯度：A/B(95:5)維持1分鐘，接著在7分鐘内換成A/B(5:95)後維持1.5分鐘；流動速率：0.85 mL/min; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI 方法1 MS裝置類型：Waters Micromass ZQ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2695，Waters 2996 二極體陣列偵測器；管柱：Varian Microsorb 100 C18，30χ4.6 mm ’ 3.0 μιη ;溶離劑A :水+0.13% TFA ;溶離劑Β :乙腈；梯度：〇.〇分鐘 146892.doc -59· 201100426 5% B->0.18 分鐘 5% B42.0 分鐘 98% B42.2 分鐘 98% Β->2·3 分鐘5% Β->2.5分鐘5% Β ;流動速率：3.5 mL/min ; UV偵測：210-380 nm。方法2 MS裝置類型：Waters Micromass ZQ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2695, Waters 2996二極體陣列債測器；管柱：Merck Chromolith Performance RP18e，10〇xl mm ; 溶離劑A :水+0.13% TFA ;溶離劑B :乙腈；梯度：0·0分鐘 5% B->0.2 分鐘 5% 分鐘 98% B->1.9 分鐘 98% B — 2.0分鐘5% B — 2.2分鐘5% B ;流動速率：3.5 mL/min ; UV偵測：210-380 nm。

方法1D 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD， MSQ 四極桿（MSQ Quadrupole);管柱：Sunryse MS-C18， 5 μιη，4.6χ 1 00 mm ;溶離劑A : 90%水+10%乙腈+曱酸録 10 mM;溶離劑B:乙腈90°/〇+10%水+甲酸銨10 mM ;梯度：A(100)維持1分鐘，接著7分鐘内換成B(100)後維持1 分鐘；流動速率·· 1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。

方法1E 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ四極桿；管柱：Symmetry C8，5 μηι，3x150 mm ;溶離劑A : 90%水+ 10%乙腈+曱酸銨10 mM ;溶離劑B :乙腈 90%+10% H20+曱酸銨 10 mM ;梯度：A(100)維持 1.5 分 146892.doc -60- 201100426 鐘，接著10分鐘内換成B(100)後維持1.5分鐘；流動速率： 1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。方法1E融合儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD， MSQ 四極桿；管柱：Synergi Fusion-RP80A，4 μιη， 4.60x100 mm ;溶離劑A : 90%水+10%乙腈+甲酸銨10 mM ;溶離劑B :乙腈90%+10% H20+甲酸銨10 mM ;梯度：A(l〇〇%)維持1.5分鐘，接著10分鐘内換成B(100%)後維持1.5分鐘；流動速率：1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。方法1E氫化儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan· HPLC Surveyor DAD， MSQ 四極桿；管枉：Synergi Hydro-RP80A，4 μιη， 4.60x100 mm ;溶離劑A : 90%水+10%乙腈+甲酸銨10 mM ;溶離劑B :乙腈90%+10% H20+甲酸銨10 mM ;梯度：A(100%)維持1.5分鐘，接著10分鐘内換成B(100%)後維持1.5分鐘；流動速率：1.2 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。

方法2F 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan· HPLC Surveyor DAD， Finnigan LCQduo離子拼；管柱：Symmetry-Cl 8，5 μιη， 3x150 mm ;溶離劑A : 95%水+5%乙腈+甲酸〇·1% ;溶離劑 B :乙腈95%+5%水+甲酸0.1% ;梯度：A/B(95/5)維持1.5 分鐘，接著10分鐘内換成A/B(5/95)後維持1.5分鐘；流動 146892.doc -61 · 201100426 速率：1 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。

方法2L 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, FinniganLCQduo離子阱；管柱：Symmetry Shield，5 μπι，4·6χ 150 mm ;溶離劑 A : 90%水+ 10%乙腈+曱酸0.1% ;溶離劑Β :乙腈90%+10% 水+甲酸0.1% ;梯度：1.5分鐘内Α/Β(70/30)至Α/Β(50/ 50)，接著7分鐘内換成Β(100%)後維持9.5分鐘；流動速率：0.85 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。

方法2M 儀器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD， FinniganLCQduo離子牌；管柱：Symmetry Shield，5 μιη，4.6x150 mm ;溶離劑 A : 90%水+ 10%乙腈+曱酸0.1% ;溶離劑B :乙腈90%+10% 水+甲酸0.1% ;梯度：A/B(90/10)維持1.5分鐘，接著10分鐘内換成A/B(5/95)後維持2分鐘；流動速率：1.2 mL/ min ; UV偵測：254 nm ;離子源：APCI。方法 Grad_C8_acidic 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD，ZQ 四極桿；管柱：Xterra MS-C8，3.5 μπι，4.6x50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑B :乙腈；梯度：八/6(80:20)，接著3.25分鐘内換成八/；8(10:90)後維持 0.75分鐘；流動速率：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。 146892.doc -62- 201100426 方法 Grad_C18_acidic 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 四極桿；管柱：Sunfire MS-C18，3·5 μιη，4.6x50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑B :乙腈；梯度：A/B(80:20)，接著3.25分鐘内換成A/B(10:90)後維持 0.75分鐘；流動速率：1.3 mL/min ; UV债測：254 nm ;離子源：ESI。方法 Grad_90_10_C8_acidic 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD，ZQ 四極桿；管柱：Xterra MS-C8，3.5 μηι，4·6><50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑B :乙腈；梯度：A(1 00%)，接著3.25分鐘内換成A/B( 10:90)後維持0.75 分鐘；流動速率：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。方法 Grad_90—10_C18_acidic 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD，ZQ 四極桿；管柱：Xterra MS-C18，3.5 μιη，4.6x50 mm ;溶離劑A :水+0.1% TFA+10%乙腈；溶離劑B:乙腈；梯度：八（100)，接著3.25分鐘内換成八/8(10:90)後維持0.75分鐘；流動速率：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源： ESI。

方法 Grad_C8_NH4COOH 儀器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 四極桿；管柱：Xterra MS-C8，3.5 μιη，4.6x50 mm ;溶 146892.doc -63- 201100426 離劑A :水+甲酸銨5 mM+l 0%乙腈；溶離劑B :乙腈；梯度：A(100°/。），接著3.25分鐘内換成A/B( 10:90)後維持0.75 分鐘；流動速率：1.3 mL/min ; UV偵測：254 nm ;離子源：ESI。方法5 MS裝置類型：Waters Micromass ZQ ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2695，Waters 2996 二極體陣列摘測器；管柱：Varian Microsorb 100 C18，3〇x4.6 mm，5.0 μιη ;溶離劑A :水+0.15% TFA ;溶離劑Β :曱醇；梯度：0·0分鐘 5% Β — 0.15 分鐘 5% Β — 2.55 分鐘 100% Β42.70 分鐘 100% Β — 2.80分鐘5% Β43·05分鐘5% Β ;流動速率：4.8 mL/min ; UV债測·· 210-400 nm。方法6 MS裝置類型：Waters Micromass ZQ ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2695，Waters 2996 二極體陣列 4貞測器；管柱：Waters Sunfire Cl 8，2〇x4.6 mm，5.0 μηι ;溶離劑 A : 水+0.15% TFA ;溶離劑Β :曱醇；梯度：0.0分鐘5% Β — 0.25 分鐘 5% Β->1·90 分鐘 100% Β->2·05 分鐘 100% Β — 2.15分鐘5% Β — 2.30分鐘5% Β ;流動速率：5.2 mL/min ; UV偵測：210-400 nm。方法7 MS裝置類型：Waters Micromass ZQ ; HPLC裝置類型： Waters Alliance 2695，Waters 2996二極體陣列偵測器；管柱：Waters Varian Microsorb C18，2〇χ4·6 mm，5.0 μηι ; 146892.doc -64- 201100426 溶離劑A :水+0.15% TFA ;溶離劑B :曱醇；梯度：〇.〇分鐘 5% B40.25分鐘 5% B — 1.90分鐘 100% Β->2·05分鐘 100% Β->2.15分鐘5% Β42.30分鐘5% Β ;流動速率：5.2 mL/min ; UV憤測：210-400 nm。對掌性HPLC方法 * 儀器：Agilent 1100。管柱：Chiralpak AS-H Daicel ’ 4.6 μπι 5 4.6x250mm ；對掌性方法1 :溶離劑：己烷/乙醇97/3(等度）；流動速 ^ 率：1 ·0 mL/min ; UV债測：254 nm。對掌性方法2 :溶離劑：己烷/乙醇98/2(等度）；流動速率：1.0 mL/min ; UV偵測：254 nm。對掌性方法3 :溶離劑：己烷/乙醇80/20(等度）；流動速率：1.0 mL/min ; UV摘測：254 nm。

GC/MS方法方法3A ❹ 儀器：GC/MS Finnigan. Trace GC，MSQ四極桿。管柱： DB-5MS，25 mx〇.25 mmx〇.25 μιη ;載氣：氦氣，1 mL/ min恆流；烘箱程式：50°C (保持1分鐘），以10°C/min升至 ' l〇〇°C，以 20°C/min升至 200°C，以 30°C/min升至 300°C 溶離 • 劑，摘測：trace MSQ，四極桿離子源：IE，掃描範圍：50-450 μ。方法3 Α.1 儀器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra，DSQ II單四極桿。管柱：DB-5MS UI，25 mx〇.25 146892.doc »65- 201100426 mmx〇.25 μιη ;載氣：氦氣，1 mL/min恆流；烘箱程式： 50°C(保持1分鐘），以l(Tc/min升至100T：，以2(TC/min升至 200°C，以30°C/min 升至 300°C 溶離劑，偵測：trace DSQ，單四極桿。微波加熱：微波裝置類型： • Discover®CEM儀器，配備有10„^及35mL容器； •微波裝置類型：Biotage Initiator Sixty。與結構呈現有關之一般註釋一些化合物具有一或多個對掌性中心。所描繪之結構未必展示化合物之所有可能的立體化學形式，而是僅展示一種。然而，在該等情況下，緊跟著結構敍述例如「順式外消旋混合物」之術語以指代其他立體化學選項。以如下實例7D為例。所呈現之結構式為

HN〆順式外消旋混合物隨附術語「順式外消旋混合物項：」指代第二種立體化學選

146892.doc -66· 201100426 此原則亦適用於所敍述之其他結構。合成下文描述作為本發明之實例之化合物的製造。在特定化 • 0物之製造製程未精確揭示之情況下’熟習此項技術者將纟此等描述中找到可在原理上遵循之_程序的描述。在 . 些情況下亦即實例可類似於另-實例製備。若需要參考人類似製程」’則反應條件大致相同，即使可能調整試 0 #1與引出物之莫耳比。亦將顯而易見所描述製程中之起始物質可在化學上加以改變以達成相同結果，亦即若描述醋之备s &反應其中醇糸組分為脫離基而不屬於產物，則因而此醇系組分可變化而不顯著改變程序。起始化合物：

實例1A

使70 g(2〇l mm〇l)乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷於3〇〇乙趟中之溶液冷卻至(TC且添加25 g(198 mmol)l，l，l-三氟丁嗣。將溶液溫至室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物且在減壓下（700毫巴及40°C浴溫）濃縮濾液。藉由真空蒸餾（17〇毫巴及130°C浴溫，主餾份：95-96°C)純化殘餘物。獲得29 g(75%)呈無色油狀之產物。 HPLC-MS(方法 1): Rt: 1·77 min 146892.doc -67- 201100426

MS (ESI pos): m/z=196 (M+H)+ 實例1AA

O

將400 mg(10.0 mmol)氫化鈉（60%礦物油分散液）懸浮於 10 ml THF中且冷卻至4°C °在攪拌下，添加13 ml(8 % mmol)膦醯基乙酸三甲酯於10 ml THF中之溶液。在相同、w 度下攪拌混合物1小時。此後，在〇°C下添加4,4-二氟環己酮於10 ml THF中之溶液。將混合物溫至室溫且授掉以小時。添加THF及水且蒸發THF。用乙酸乙酯稀釋剩餘物，用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且蒸發，得到1 49 g(95%)產物。 MS (El): m/z=190 (M)+ 以下實例IB、1C、ID、IE、2A、2B、2C及2D展示如何將外消旋酸3-三氟曱基-戊酸及3_三氟曱基_丁酸轉化成游離酸之兩種對映異構形式。可經由分離非對映異構中間物進行拆分。游離酸之兩種純對映異構形式將分別稱為對映異構體A、對映異構體B。相應非對映異構中間物將分別稱為非對映異構體A、非對映異構體b。適當時’相同原則可適用於其他外消旋混合物之對映異構拆分。

實例1B

146892.doc -68· 201100426

非對映異構體A 在20〇C下攪拌外消旋3_三氣甲基_戍酸（8 g，47咖叫、 TBTU(16·6 g，52 mm〇1)及二異丙基乙基胺（24.1 mL，141 mmol)於一甲基曱酿胺（8〇 mL)中之溶液i小時，接著添加 (s)-(-)-i-苯乙胺（1〇 g，82馳〇1)且在2〇。匸下攪拌混合物w 小時。移除溶劑且添加二氯甲烷（2〇〇 mL)。用1〇%檸檬酸水洛液（200 mL)、20% k2C03水溶液（1〇〇 mL)洗滌所得混 ◎ 合物且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到粗固體，將粗固體與甲醇（10 mL)混合且經由活性驗性氧化鋁墊過濾。利用s丨〇2 急驟層析用環己烷/乙酸乙酯（85/15)混合物溶離實現非對映異構體之分離。獲得4.5 g(3 5.8%)呈白色固體狀之標題化合物。

Rf: 0.25(%己烷/乙酸乙酯85/15，以鹼性KMn〇4染色） HPLC-MS(方法 1E氫化）：Rt: 9_35 min MS(APCI pos): m/z=274 (M+H)+ 〇 ❹ 對掌性HPLC(對掌性方法1): Rt: 5.58 min de: >99%

實例1C

非對映異構體B 自實例1B之急驟層析獲得4.4 g(34.2%)白色固體作為第二產物。

Rf: 0.20(環己烷/乙酸乙酯85/15，以鹼性ΚΜη04染色） 146892.doc •69- 201100426 HPLC-MS(方法 1E 氫化）：Rt: 9.33 min MS (APCI pos): m/z=274 (M+H)+。

對掌性HPLC (對掌性方法 l): Rt: 6.18 min de: >99 % 實例ID

3-三氟甲基-戊酸，對映異構體A

對映異構體A 以70% H2S04水溶液（25 mL)處理實例1B(4.6 g，17 mmol)於二噁烷（1 5 mL)中之溶液且回流16小時。冷卻混合物，以32% NaOH水溶液鹼化至pH 14，用水（50 mL)稀釋且用二氯甲烷（2x200 mL)萃取。以9 N HC1酸化所得溶液至pH 1 ’用二氯甲烷（3x5〇〇 mL)萃取且乾燥合併之有機相。蒸發溶劑得到2.47g(86.3%)棕色油狀物。

Rf: 0.66(二氯曱烷/甲醇9/1，以溴甲酚綠（Br〇m〇cres〇i

Green)染色）對掌性HPLC (對掌性方法1): Rt 5 58 min ee: > 99 % 實例1E

3 -三氟曱基-戊酸，對映異構體B

對映異構體B 類似於實例1D之製備，使用實例1C作為起始物質獲得 146892.doc -70· 201100426 標題化合物。產率：80.3%

Rf: 0.66(二氣甲烷/甲醇9/1，以溴曱酚綠染色）對掌性HPLC (對掌性方法丨）：Rt: 5 〇8 min ee: > 99 %

實例2A 4,4,4-三氟-N-((R)-2-羥基-i_苯基-乙基）_3_甲基-丁醯胺，

非對映異構體A

以N-(3-二曱基胺基丙基）—Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (14.7 g ’ 77 mmol)、4-二甲基·胺基吡啶（u g，89.7 mm〇l) 及（R)-(-)-苯基甘胺醇（9.9 g’ 70.5 mmol)處理3-(三氟甲基）丁酸（10 g ’ 64 mmol)於二甲基甲醯胺〇00 mL)中之溶液。在20°C下攪拌混合物1 6小時，接著濃縮以縮減體積且以 Q 10%檸檬酸水溶液（3〇〇 mL)處理。用乙醚（2x200 mL)萃取混合物且用10% NaHCO3(150 mL)及鹽水（150 mL)洗滌分離之有機相。乾燥有機相且蒸發得到13.1 g粗白色固體。 ‘利用Si〇2急驟層析用乙酸乙酯/己烷（6/4)混合物溶離實 :現非對映異構體之分離。獲得5.32 g(30_2°/〇)呈白色固體狀之標題化合物。

Rf: 0.23(乙酸乙酯/己烷6/4) HPLC-MS (1E氫化）：Rt: 6.97 min MS (APCI pos): m/z=276 (M+H)+。 146892.doc -71- 201100426

實例2B 4,4,4-三氟-N-((R)-2-羥基-1-笨基-乙基）_3-甲基-丁醯胺，

非對映異構體B

自實例2A之急驟層析獲得3.08 g(17.5%)白色固體作為第二產物。

Rf·· 0.16 (乙酸乙酯/己烷6/4) HPLC-MS (1E 氫化）：Rt: 6.92 min MS (APCI pos): m/z=276 (M+H)+ °

實例2C，對映異構體A

以70% H2S04水溶液（i〇 mL)處理實例2A(2 g，7.26 mmol)於四氫呋喃（1 〇 mL)中之溶液且回流丨6小時。冷卻混合物，以32% NaOH水溶液鹼化至PH 14，用水（50 mL)稀釋且用二氣甲烷（2x50 mL)萃取。以9 N HC1酸化所得溶液至pH 1 ’用二氯甲烷（3x50 mL)萃取且乾燥合併之有機相。蒸發溶劑得到0.84 g(74.1%)棕色油狀物。 HPLC-MS (1E 氫化）：Rt: 1.73 min MS (APCI neg): m/z=155 (M-H)_。 146892.doc •72· 201100426 對掌性HPLC (對掌性方法2): Rt: 6 92 min ee: 99 %

實例2D，對映異構體B

. 類似於實例2C之製備，使用實例2B作為起始物質獲得標題化合物。獲得丨.4 g(8 96 mm〇1) 產率：82.3% 〇 HPLC_MS (1E 氫化）：Rt: 1.30 min MS (APCI neg): m/z=155 (M-Η)·。對掌性HPLC(對掌性方法2): Rt: 6 49 min ee: 98.6 %

實例3A 2-(4-二乱甲基比咬_2_基）_丙二酸二乙醋 Ο 〇

在25<t下以丙二酸二乙酯（6·3 mL，4丨mm〇1)處理氫化鈉之60%礦物油分散液（1.65 g，41 mmol)於無水二。惡烧（36 mL)中的懸浮液且加熱至60。〇後維持3〇分鐘。添加氣化亞銅（1.63 g，17 mmol)，加熱混合物至8〇t且添加2氣-4_ (三氟甲基）-°比啶且加熱至100°C後維持丨6小時。冷卻至20°C後，以37% HC1酸化混合物，用水（12〇 mL) 稀釋且用二氯甲烷（2x60 mL)萃取。乾燥有機相且蒸發得 146892.doc -73· 201100426 到粗油狀物，利用急驟層析用正己烷/乙酸乙酯（自95/5至 60/40)溶離純化粗油狀物。獲得1.9 g(38%)無色油狀物。 HPLC-MS (2F): Rt: 12.24 min MS (ESI pos): m/z=306 (M+H)+。

實例4A 類似於實例5U之製備，使用相應酸（Sinova Inc.，丑611^8(1&,14〇 20814,1；8八）作為起始物質合成以下實例。

HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.47 min

MS (ESI pos): m/z=194 (M+H-EtOH) 實例4B

在40 mL乙醇中溶解2.0 g(8.6 mmol)實例4A，添加 Pd(10%於木炭上），且在室溫下氫化混合物（2 h，50 psi)。過濾反應混合物且以乙醇洗滌殘餘物。減壓蒸發溶劑。獲得 1.80 g(100%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0·91 min MS (ESI pos): m/z=210 (M+H)+ 146892.doc -74- 201100426

實例5A

3-三氟甲基-戊酸甲酯，對映異構體A

/ Ο

-對映異構體A 在0°C下在氮氣氛圍下向實例1D(250 mg，1.47 mmol)於二氯甲烷（10 mL)及甲醇（0.25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添 0 加三甲基矽烷基重氮甲烷（2.0 Μ乙醚溶液）（2.1 mL，4.19 mmol)。在保持溫度低於5°C之情況下，授拌反應混合物1 小時。移除溶劑（40°C，25巴），得到250 mg(75.4%)黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 GC (方法 3A): Rt: 3.29 min MS (El): m/z: 165 (M-19)+, 155 (M-29)+, 153 (M-31)+ 類似於實例5 A之製備，使用相應酸作為起始物質合成以下實例：結構起始物質：羧酸 Rt [min] MS m/z 實例5B 對映異構體A F 0 / 實例2C 8.01 (方法3 A) 170 [El] 實例5C 對映異構體B F 0 / F—^F^-0 實例2D 8.01 (方法3 A) 170 [El] 實例5D 對映異構體B F 0 / 實例1E 3.29 (方法3A) 165(M-19)+， 155(M-29)+, 153(M- 31)+[EI] 146892.doc -75· 201100426

[2 - (1 -乙驢基-旅°定-4 -基乳基）-苯基]-乙酸甲@旨〇

在氣氣氛圍下’向1-(4 -經基-娘咬_1-基）-乙銅（259 mg’ 1.8 mmol)於四氫咬喃（4 mL)中之溶液中滴加偶氮二甲酸二第三丁醋（305 mg，1.3 2 mmol)。接著添加（2-經基-苯基）- 146892.doc •76· 201100426 乙酸甲酯（200 mg，1.2 mmol)及三苯基膦（347 mg，1.3 mmol)。在20°C下授拌黃色混合物16小時。蒸發溶劑且在二氧化矽上使用具有遞增極性（70%至100%之乙酸乙酯）之己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑純化殘餘物，得到195 mg(55.6%)無色油狀物。 HPLC-MS (方法 Grad_C8_NH4COOH): Rt: 2.67 min MS (ESI pos): m/z=292 (M+H)+。類似於實例5G之製備，使用相應醇作為起始物質合成以下實例：結構起始物質：醇 Rf Rt [min] MS m/z 實例 5J 外消旋混合物 >° ΗΟτ) 2.53 (方法 Grad_C8— NH4COOH) 292 (M+H)+ 實例 5K ^OH 0.35(己烧/乙酸乙酯8/2) 實例 5L Λ3- H〇,,广 c° 0.2(己烷/乙酸乙酯7/3) 146892.doc -77- 201100426 結構起始物質：醇 Rf Rt [min] MS m/z 實例 5M ΗΟχ> 0.2(己烷/乙酸乙酯7/3) 實例 50 ίο Η°Ό 0.25 (己烧/乙酸乙酯7/3) 實例 5P Η〇Ό 0.35 (己烧/乙酸乙酯）

實例5Q (3-甲氧基-吡啶-2-基）-乙酸甲酯古在微波爐中在120°C下加熱（3-曱氧基-2-吼啶-2-基）乙腈 (400 mg，2.7 mmol)於 2 mL 曱醇及 96%硫酸（1.8 mL，32 mmol)中之混合物1小時。冷卻混合物至0°C，以固體 NaHC03鹼化，用水（2 mL)稀釋且用二氯曱烷萃取。乾燥分離之有機相且蒸發，得到450 mg(92%)暗黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 HPLC-MS (方法 Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1.92 min 146892.doc -78- 201100426

MS (ESI pos): m/z=182 (Μ+Η)、實例5R (4-三氟甲基-吡啶-2-基）-乙酸乙酯

Ο

G 用水（60 μι，3_27 mmol)及氯化經（347 mg，8.2 mmol)處理實例3A(1.0 g，3.27 mmol)於無水DMSO(8 mL)中之溶液。在120°C下加熱所得混合物16小時。冷卻至20°C後，用鹽水（12 mL)處理混合物且用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。乾燥有機相且蒸發，得到粗油狀物，利用急驟層析用正己烷/乙酸乙酯（8/2)溶離純化粗油狀物。獲得390 mg(51%)無色油狀物。 HPLC-MS (方法 2F): Rt: 11.09 min MS (ESI pos): m/z=234 (M+H)+

實例5S (6-三氟曱基-吡啶-2-基）-乙酸乙酯

在氮氣氛圍下，用參-(二苯亞甲基丙酮）二-鈀（81 mg， 0.09 mmol)、2-漠- 6-(三氟甲基）0比。定（1 g，4.42 mmol)及丙 146892.doc -79- 201100426 二酸二乙酷（0.8 mL，5 _3 mmol)處理碳酸鉋（1.87 g，575 mmol)及三-第三丁基膦（107 ，0.44 mmol)於無水i 2__ 曱氧基乙烷（10 mL)中之混合物。在微波爐中加熱混合物至150°C後維持30分鐘。冷卻至20°C後，用氯化銨飽和溶液（120 mL)處理混合物且用乙醚（3x8〇 mL)萃取。乾燥有機相且蒸發，得到粗油狀物，利用急驟層析用正己烷/乙喊 (6/1)溶離純化粗油狀物。獲得460 mg(81%)無色油狀物。 GC (方法 3A): Rt: 8.28 min MS (El): m/z=233 (M)+ 實例5T，外消旋混合物

合併29 g(148 mmol)實例1A與2 g Pd/C(10%)，且在室溫下氫化（6 h ’ 1 5 psi)。過濾反應混合物且用乙醚洗務。在減壓下（5〇〇毫巴，40 C浴溫）蒸發溶劑。獲得27.6 g(94°/〇)呈無色液體狀之產物。

HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.65 min 實例5TA

在20 ml乙醇中溶解1.49 g(95 %，7.43 mmol)，且在大氣壓下經150 mg Pd/C(10%)氫化14小時。過濾混合物且移除 146892.doc -80· 201100426 溶劑，得到1.27 g(89%)產物。實例5ϋ

0V •使15 g(69.8 mmol)(2-溴-苯基）-乙酸於50 mL乙醇中之溶液冷卻至〇°C，且逐滴添加8 mL( 11 0 mmol)亞硫醯氣。加熱反應混合物至50°C隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下移除〇溶劑。混合殘餘物與乙酸乙酯且經30 g鹼性氧化鋁過濾。在減壓下蒸發濾液。獲得1 8 g(92°/。）產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.62 min MS (ESI pos): m/z=243/45 (Br) (M+H)+ 類似於實例5U之製備，使用相應酸作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -81 · 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI m/z) 實例5W V °Λ F F^rr； F 1.53 (方法1) 201 (M+H)+ 實例5X v^o HO V 171 (M+H)+ 實例5Z Clx^n0^ Cl c,xpn0H Cl 1.74 (方法1) 233/235/237 (2C1) (M+H)+ 實例5AA 外消旋混合物 F、 C F、 i Λη i) 133 (M+H)+ 實例5AB F、 V^OH 201 (M+H)+ 實例5AC r 人八 r Λοη s 1.65 (方法1) 157/58 (M+H)+ 實例5AD \〇 ό 、〆 yr〇H 1.36 (方法1) 195 (M+H)+ 146892.doc -82- 201100426

結構起始物質 Rt [min] MS (ESI m/z) 實例5AE $ j 1.69 (方法1) 249/50 (M+H)+ 實例5AF 外消旋混合物 0 Y° 〇\ 〇V 可自市面上購得實例5AG C k Λοη Ό 1.46 (方法1) 實例5AH FFr F ( ( ‘ °k Λοη FpY^ F 1.63 (方法1) 實例5AI o-V 3 F F OH 3 F F 185 (M+H)+ 146892.doc -83- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI m/z) 實例5AJ j 'C C 0^ )H Λ /° 1.43 (方法1) 213 (M+H)+ 實例5AK 、1 人 °ύ 實例5AL F、 C U /I Λοη FOC： 1.58 (方法1) 235/237 (Cl) (M+H)+ 實例5 ALA / 人 \ } OH 人 \ 1.29 (方法1) 129(M+H)+ 146892.doc 84- 201100426

146892.doc 85- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI m/z) 實例5ALG Λ八 bAf Λοη βΛρ 1.60 (方法1) 261/263 (Br) (M+H)+

實例5AM 類似於實例5U之製備，使用相應酸作為起始物質且使用甲醇作為溶劑合成以下實例。

0, OH HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.04 min MS ( ESI pos): m/z=167 (M+H)+ 類似於實例5 AM之製備，使用相應酸作為起始物質合成以下實例。結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例 Ο 0 1.52 236 5AMA F F ΑοΗ (方法1) (M+NH4)+

實例5AN

146892.doc -86- 201100426 在60 mL DMSO中溶解6.0 g(88.5 mmol)0比唾，且分數份添加10.4 g(93 mmol)第三丁醇鉀，保持溫度在20°C-25°C之間。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加10.8 mL (98 mmol)溴乙酸乙酯，保持溫度在25°C-35°C之間。在室溫下攪拌反應混合物2小時。向NaCl飽和水溶液中添加反應混合物且用乙酸乙酯萃取。乾燥、過濾有機層且在減壓下蒸發濾液。利用製備型MPLC(Si02，溶離劑為二氯甲烷/ 曱醇95/5)純化殘餘物。獲得10.4 g(38%)產物。

實例5AO

將1.83 g(7_7 mmol)實例4B混合於60 mL 4 N HC1中且以冰浴冷卻。逐滴添加1.1 5 g( 16.4 mmol)亞補酸納於13.5 mL 水中之溶液。10分鐘後，逐滴添加3.9 g(39.5 mmol)氯化銅 (I)於20 mL濃鹽酸中之溶液。使反應混合物變成室温且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸鉀中和有機層，經石夕藻土過濾且用水萃取濾、液。乾燥有機層，過遽且在減壓下蒸發濾液。獲得1.24 g(62%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.60 min MS (ESI pos): m/z=229/231 (Cl) (M+H)+

實例5AP 146892.doc -87- 201100426

^ΥΊ Ο 在氬氣下，混合 1.00 g(4.11 mmol)實例 5U、540 mg(4.95 mmol)3-甲基n比11定酮及80 mg(0.42 mmol)埃化銅（I)與5 ml DMSO且添加 1.14 g(8.25 mmol)碳酸鉀及 120 mg(0.82 mmol)8-羥基喹啉。在120°C下攪拌混合物48小時。冷卻至室溫後，在乙酸乙酯中溶解混合物且用1 M HC1及氯化鈉飽和溶液洗滌。分離有機相，乾燥且蒸發。利用HPLC(溶離劑八：水+0.13%丁？八，溶離劑8:乙腈）純化殘餘物。蒸發乙腈且用乙酸乙酯萃取剩餘物。乾燥有機相且蒸發，得到633 mg(57%)所需產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.56 min MS (ESI pos): m/z=272 (M+H)+

實例6A N 、

在50 mL乙醇中溶解10 g(54 mmol)l-N-Boc-3-0比各σ定酸I 且添加7.3 g(5 5,2 mmol)肼基甲酸第三丁酯。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓蒸發溶劑。利用製備型MPLC (Si02，溶離劑為二氯甲烷/甲醇95/5)純化殘餘物。獲得18 146892.doc -88- 201100426 g(89%)呈油狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 min MS (ESI neg.): m/z=298 (M-H)'

實例6B 類似於實例6A之製備，使用1 -N-Boc-3-派咬酮作為起如物質合成以下實例。

HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.45 min 實例7A，外消旋混合物

在300 mL甲醇中溶解18 g(48 mm〇1)實例6A，添加2.5 g Pd/C(10%)且在室溫下氫化混合物（g h，5〇 psi)。過濾反應混合物且以曱醇洗滌殘餘物。減壓蒸發溶劑。獲得16 g呈無色油狀之產物且其不經進一步純化即使用。 HPLC-MS (方法 1): Rt: I.% min 實例7B，外消旋混合物 146892.doc •89- 201100426 類似於實例7A之製備’使用實例6B作為起始物質合成以下實例。

HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.42 min MS (ESI pos): m/z=316 (M+H)+ 實例7C

在100 mL甲醇中溶解1〇 g(l〇〇 mmol)四氫旅喃-4-酮且添加14.5 g(l 10 mmol)肼基曱酸第三丁酯。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓蒸發溶劑。混合殘餘物與140 mL乙酸（50%)’添加6.9 g(l 10 mmol)氰基硼氫化鈉且在室溫下攪拌混合物隔夜。用4 M NaOH中和反應混合物且用二氣甲烷萃取。用碳酸氫鈉飽和水溶液及氣化鈉飽和水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。獲得19 g(88%)呈白色固體狀之產物。 MS (ESI pos): m/z=217 (M+H)+ 類似於實例7C之製備，使用相應酮作為起始物質合成以 146892.doc -90- 201100426 下實例。結構起始物質：酮 Rt [min] MS m/z 實例7CA 順式外消旋混合物 "Λ。〇 11.12 (方法3A) 174 [El, (M-56)+] V 實例7CB 反式外消旋混合物 fVY 0 rV 11.22-(方法3 A) 174 [El, (M-56)+] 實例7CC 0 丫 h，h丨 1 〇 Λ 0.99 (方法1) 177 [ESI, (M-56+H)+] ό

實例7D HN〆 \ 順式外消旋混合物用肼基甲酸第三丁酯（2.6 g，19.7 mmol)處理2-甲基-四氫底喃_4-嗣（2.2 g，19.7 mmol)於甲醇（30 mL)中之溶液且在20°C下攪拌3小時。蒸發溶劑，得到白色固體，混合該固體與30 mL乙酸（50%水溶液）且逐份用氰基硼氫化鈉（1.2 g，19·7 mmol)處理。在20°C下攪拌混合物16小時，接著用 146892.doc -91 - 201100426 5 N NaOH中和且用二氣甲烷萃取。用NaHC〇3飽和溶液及鹽水洗滌有機相，乾燥，過濾且蒸發，得到粗固體。利用

Si〇2急驟層析用具有遞增極性（7/3至ιη)之環己烷/乙酸乙酯之混合物溶離實現非對映異構體之分離，得到丨Μ g(41%)白色固體。

Rf: 0.29 (己烷/乙酸乙酯1:1) HPLC-MS (^^Grad__90_l〇_C8_acidic): Rt： 1.79 min MS (ESI pos): m/z=131 (M-l〇〇+H)+ 由H-2/H-4之ROESY相關性暗示甲基與咔唑基之間的順式構型。

實例7E

反式外消旋混合物自實例7D之急驟層析獲得〇.7 g(16%)無色油狀物作為第二產物。

Rf: 0.29 (己炫/乙酸乙醋1:1，以潘考迪試劑（Pancaldi,s reagent)染色） HPLC-MS (方法 Grad_90_10〜C8 acidic): R :丄 96 min MS (ESI pos): m/z=131 (M-1〇0+h)+ 實例8A，外消旋混合物 146892.doc •92- 201100426

F F

.- 在50 mL二氯曱烧中溶解14 g(46.5 mmol)實例7A，用冰浴冷卻且添加25 mL(325 mmol)三氣乙酸。在室溫下授拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發溶劑。利用製備型〇 MPLC(Si〇2，溶離劑為二氯甲烧/甲醇8/2)純化殘餘物。獲得12 g(78%)產物。

實例8B 類似於實例8A之製備，使用實例7C作為起始物質合成以下實例。

MS (ESI pos): m/z=117 (M+H)+ 實例8C，外消旋混合物

/NH

在5 mL二噁烷中溶解13·0 g(37.1 mmol)實例7B且添加93 mL(3 71 mmol)鹽酸之二噁烷溶液（4 Μ)。在室溫下攪拌反 146892.doc -93 - 201100426 應混合物隔夜。添加40 mL乙醚且在室溫下攪拌混合物1 5 分鐘。過濾反應混合物。獲得7.0 g(l 00%)呈白色固體狀之產物。類似於實例8C之製備，使用相應Boc-肼作為起始物質合成以下實例。結構起始物質：Boc-胼 MS m/z 實例8CA順式外消旋混合物 HN為 cV 口： 0 實例7CA 131 (M+H)+ 實例8CB反式外消旋混合物 Ά H一C丨〔〕H-Cl 實例7CB 131 (M+H)+ 實例8CC hn-NH2 實例7CC 133 (M+H)+

實例8D

反式外消旋混合物用4 N HC1之二噁烷溶液（15 mL，60 mmol)處理實例 7E(700 mg，3 mmol)於二°惡烧（5 mL)中之溶液，且在20°C 下攪拌混合物18小時。蒸發溶劑，得到560 mg(91%)黏性固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 146892.doc -94- 201100426 HPLC-MS (Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Rt: 0.67 min MS (ESI pos): m/z=131 (M+H)+

實例8E

順式外消旋混合物類似於實例8D之製備，使用實例7D作為起始物質獲得標題化合物。產率：68.3% HPLC-MS (方法 Grad—C8_NH4COOH—Lowmass): Rt: 0.70 min MS (ESI pos): m/z=131 (M+H)+ 實例9A，外消旋混合物

混合 32.0 g(77.8 mmol)實例 8A與 12.0 g(98_3 mmol)乙氧基亞曱基-丙二腈之乙醇（250 mL)溶液，且添加40 mL(288 mmol)三乙胺。加熱反應混合物至50°C後維持2小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。利用製備型MPLC(Si02，溶離劑為二氯甲烷/曱醇8/2)純化殘餘物。 146892.doc •95- 201100426 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.29 min 類似於實例9A之製備，使用相應肼作為起始物質合成以下實例。結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例9B 外消旋混合物 V y/ \\ Η”、’ 實例8C 0.59 (方法1) 192 (M+H)+ 實例9C h2 ,Ν 1 Ν / 實例8B 0.76 (方法1) 193 (M+H)+ 實例9D \ h2n〆 /Cl H /NH2 /Cl 义Η /Cl Η Η 0.32 (方法1) 192 (M+H)+ 實例9E \ η2ν^ T .nh2 HN ri ΛΗ；α H 1 0.40 (方法1) 206 (M+H)+ 146892.doc -96- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例9EA 順式外消旋混合物 HM γτν、ν’ 實例8CA 1.90 Grad C8-NH4CCOH 207 (M+H)+ 實例9EB 反式外消旋混合物 / ΗΜ 〇 j.', 實例8CB 1.87 Grad C8-NH4CCOH 207 (M+H)+ 實例9EC Nv η2νΛ'Ν ό 實例8CC 1.01 (方法1) 209 (M+H)+

實例9F

〇 Η : Υ :在50°c下攪拌4.4 g(38 mmol)(四氫-哌喃-4-基）-肼及4.7 g(38 mmol)乙氧基亞甲基-丙二腈於90 mL乙醇及10.5 mL(103 mmol)三乙胺中之混合物30分鐘。冷卻至20°C後，在減壓下移除溶劑且用水/二氯曱烷（1/1)之混合物處理殘餘物。攪拌所得懸浮液15分鐘，接著過濾，得到黃色固 146892.doc -97- 201100426 體，接著用二氣甲烷、水及二氯曱烷洗滌。在減壓下在 45°C下乾燥固體。獲得2.7 g(37%)呈黃色固體狀之標題化合物且其不經進一步純化即用於下一步驟中。 · 類似於實例9F之製備，使用相應肼作為起始物質合成以下實例：結構起始物質：肼 Rt [min] MS m/z 實例9G 外消旋混合物 N\ V H2N人 Ν’ ό η2ν、νη ό 1.31 (方法 Grad_90_10 一 C8 acidic) 179 (M+H)+ 實例9H 外消旋混合物 Η2Ν 7 ό η2ν、νη ό 4.97 (方法IE氫化） 193 (M+H)+ 實例91 反式外消旋混合物 η2ν^^ν 實例8D 2.14 (方法 Grad_10_90_C8 _acidic) 207 (M+H)+ 146892.doc -98- 201100426

實例9GA(對映異構體A)

使實例9G經受對掌性分離以分離其對映異構體。使用以下條件分離未知但為單一立體化學之標記為A對映異構體。供應量 5 g 對掌性管柱 Daicel Chiralpak AD 50x300 mm 移動相正己烧(60%)/甲基-第三丁基醚(40%)/乙醇(5%)(體積比）流動速率 20 mL/min 偵測 254 nm 下之 UV 進樣模式連續獲得1 g對映異構體A。對映體過量：99.3% ;滯留時間：27.83 min ;(分析方法：對掌性方法3) 實例9GB(對映異構體B) 146892.doc -99- 201100426

對映異構體B 使用與對映異構體八相同之條件分離，獲得〇·5 g;對映體過S · 96.7% ; Rt : 3〇 94 min ;(分析方法：對掌性方法 3)。實例10 A ’外消旋混合物

混合4.0(22.6 mmol)實例9A與60 mL四氫呋喃，且添加 5.7 g(30 mmol)二胺基甲酸二第三丁酯。加熱反應混合物至60 C後維持5小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑。利用製備型MPLC(Si02，溶離劑為二氯曱烷/甲醇9/1) 純化殘餘物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.28 min MS (ESI pos): m/z=278 (M+H)+ 146892.doc -100- 201100426 類似於實例10A之製備，使用相應吡唑作為起始物質合成以下實例。

實例11A，外消旋混合物 Ο

0 146892.doc -101 - 201100426 在30 mL乙醇中溶解2.4 g(8.96 mmol)實例10A。在室溫下在10分鐘時段内緩慢添加10 mL(120 mmol)過氧化氫 (35%水溶液）及50 mL氨（25%水溶液）之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下小心濃縮溶液至體積為50 mL。形成沈澱且藉由過濾收集該沈澱。獲得1.3 g(50%)呈固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.08 min MS (ESI pos): m/z=296 (M+H)+ 類似於實例11A之製備，使用相應吡唑作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -102- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI pos/neg, m/z) 實例 11D 外消旋混合物 2 h2n人少 X 實例10C 1.13 (方法1) 310/311 (M+H)+ HPLC-MS 0

146892.doc 103 - 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI pos/neg, m/z) 實例 11H 反式外消旋混合物 h2n^n 實例91 1.27 (方法 Grad—90_10 _C8_acidic) 225 (M+H)+ 實例 111 順式外消旋混合物 NH, H2N^Sjl 實例9J 1.27 (方法 Grad_90_10 _C8—acidic) 225 (M+H)+ 實例 11IA 順式外消旋混合物 h2n Ά。 cxT〆實例9EA 1.11 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 225 (M+H)+ 實例 11IB 反式外消旋混合物 h2n Ά。 ΓΥΝ、Ν^ 實例9EB 1.14 (方法 Grad C8 NH4COOH) 225 (M+H)+ 實例 11IC h2n Ά。實例9EC 227 (M+H)+ 實例iij，外消旋混合物 146892.doc -104- 201100426

在6 mL—曱亞石風中溶解2.30 g(i 1.2 mmol)實例9E。在冰冷卻下’添加8 mL(77.6 mmol)過氧化氫及1.7 g(12.3 mmol)碳酸鉀。接著在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。用冰浴冷卻反應混合物，添加100 mL水且用二氣曱烷萃取。在減壓下蒸發水相。混合殘餘物與二氯甲烷且過濾。獲得 2.8 g(52%)呈白色固體狀之產物 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.24 min

實例12A

在15 mL純乙醇中溶解660 mgp.n mmol)實例11C。添加 1.85 g(10.7 mmol)實例 5AC 及 430 mg(10.7 mmol)氫化鈉 (60%礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至15〇。〇後維持30分鐘。冷卻至室溫，接著在減壓下蒸發溶劑。利 146S92.doc •105· 201100426 用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得320 mg(38%)呈白色固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.61 min MS (ESI pos): m/z=402 (M+H)+ 類似於實例12A之製備，使用相應吡唑及酯作為起始物質合成以下實例。結構起始物質： π比σ坐起始物質：酯 Rt [min] MS (ESI pos/neg， m/z) 實例12B 0 aX> ό 6 〇^° 實例lie Λ〇 0' 1.52 (方法1) 410 (M+H)+ 實例12C 0 中 0^° 實例lie 實例5ΑΕ 1.66 (方法1) 492 (M-H)· 實例12D 立體異構體混合物 0 αΧ> ό /〇實例11J 實例5 AC 1.02 (方法1) 332 (M+H)+ 146892.doc -106- 201100426 Ο 〇結構起始物質： π比σ坐起始物質：酯 Rt [min] MS (ESI pos/neg, m/z) 實例12Ε 立體異構體混合物 0 ΗΝ Αί> ό ^0- 實例11J ί 0.96 (方法1) 340 (M+H)+ 實例12F 立體異構體混合物 0 ΗΝ人^ 實例11J 實例5ΑΕ 1.12 (方法1) 424 (M+H)+ 實例12G 外消旋混合物〇 λΛν [fjl w y=：〇〇 x- 實例11A 1.49 (方法1) 396 (M+H)+ 實例12Η 外消旋混合物 0 hn-^v^ 0 實例11A 實例5ΑΕ 1.62 (方法1) 480 (M+H)+ 146892.doc 107- 201100426 結構起始物質： U比嗤起始物質：酯 R* [min] MS (ESI pos/neg, m/z) 實例121 外消旋混合物 0 0 實例11A 實例5AD 1.52 (方法1) 426 (M+H)+ 實例12J 外消旋混合物 0 Λ r 實例11A X <> 1.49 (方法1) 374 (M+H)+ 實例12K 立體異構體混合物 0 Fr^ ύ r 實例11A 實例5T 1.58 (方法1) 428 (M-Η)' 實例12L 外消旋混合物分。 ?人〇小實例11D 實例5AC 1.65 (方法1) 402 (M+H)+ 146892.doc -108- 201100426 Ο ❹ 結構起始物質： °比口坐起始物質：酯 Rt [min] MS (ESI pos/neg， m/z) 實例12Μ 外消旋混合物 Ny>° CyQ 實例11D 0 A 0' 1.55 (方法1) 408 (M+H)+ 實例12Ν 外消旋混合物 /°^f ryv 小實例11D 實例5ΑΕ 1.67 (方法1) 494 (M+H)+ 實例120 外消旋混合物 Nwh° ryv 實例11D 1.13 (方法1) 411 (M+H)+ 實例12Ρ 立體異構體混合物 F F F5ah ryv 實例11D 實例5Τ 1.63 (方法1) 444 (M+H)+ 146892.doc -109- 201100426

146892.doc 110- 201100426 Ο ❹ 結構起始物質： Π比α全起始物質：酯 Rt [min] MS (ESI pos/neg， m/z) 實例12T 外消旋混合物〇-/ ryv 實例11D 實例5ΑΚ 1.63 (方法1) 454 (M+H)+ 實例12U 外消旋混合物 Nw>° 〇-v 實例11D 0〆 Λ〇 <6 1.56 (方法1) 388 (M+H)+ 實例12V 0 Λν ό nh2 ϊΚ! Η u νη2 Η u V0 HO ΟΗ 1.77 (方法 2F) 228 (M+H)+ 實例12W 〇 JL ί ,N νη2 ϊΚ Η υ νη2 J νη9 0Λ Η υ V0 ΗΟ’、ΟΗ Λ1 6.96 (方法 2F) 193 (M+H)+ 146892.doc -Ill - 201100426 結構起始物質： σ比σ坐起始物質：酯 Rt [min] MS (ESI pos/neg, m/z) 實例12X ( 〇 HN^St^ AV νη2 H u nh2 H u v° HO OH 實例5AC 8.28 (方法 2F) 219 (M+H)+ 實例12Y 0 HN 人 F aKn nh2 iK! H u nh2 H u °V° HO〆、OH 實例5AMA 9.15 (方法 2F) 295 (M+H)+ 實例12Z 〇 F nh2 rKH! H u nh2 Λ" Η υ v° HO" "OH 實例5 AH 9.54 (方法 2F) 295 (M+H)+ 實例12AA Ζ 0 λνΧ/ν n H nh2 J nh9 0Λ H U nh2 H u v° HO'、OH 實例5 ALA 6.48 (方法 2F) 191 (M+H)+ 146892.doc •112- 201100426 實例13A，外消旋混合物

〇在8 mL純乙醇中溶解400 mg( 1.35 mmol)實例11A，添加 840 mg(5.4 mmol)實例 5AC 及 220 mg(5.5 mmol)氫化鈉（60% 礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至15(TC後維持30分鐘。冷卻至室溫後，用4 N鹽酸酸化反應混合物。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+ 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得250 mg(46%)呈白色固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 min 〇 MS (ESI pos): m/z=288 (M+H) +

實例13B

146892.doc •113· 201100426 在3 mL二氣甲烧中溶解330 mg(0.82 mmol)實例12A且添加1 mL三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化餘留產物。獲得240 mg(70°/〇) 產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 min MS (ESI pos): m/z=302 (M+H)+ 類似於實例13B之製備，使用相應經Boc保護之胺作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -114- 201100426

結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例13E 外消旋混合物〇 U ^NH ρ>Λ〇Η F 實例12Ν 1.09 (方法1) 394 (M+H)+ 實例13F 外消旋混合物 0 广N人N: 〇 0 ΟγΟΗ FF火F 實例12G 0.92 (方法1) 296 (M+H)+ 實例13G 外消旋混合物 0 HN^Sr^ ΟγΟΗ 實例12Η 1.08 (方法1) 380 (M+H)+ 實例13H 外消旋混合物 0 ΟγΟΗ Ρλ 實例121 0.96 (方法1) 326 (M+H)+ 146892.doc -115 - 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例131 外消旋混合物 0 λΚν <6 0 Η ΟγΟΗ fA 實例12J 0.89 (方法1) 274 (M+H)+ 實例13J 外消旋混合物 0 ΟγΟΗ F^F 實例12Κ 1.0 (方法1) 330 (M+H)+ 實例13K 〇〇 0 實例12Β 0.92 (方法1) 310(M+H)+ 146892.doc 116- 201100426

146892.doc 117- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例130 外消旋混合物〇 HN 人^^ JL ί ,N V^NH 實例12S 0.89 (方法1) 276 (M+H)+ 實例13P 外消旋混合物〇 °U fcNH 實例12Τ 1.04 (方法1) 354 (M+H)+ 實例13Q 外消旋混合物 0 ΑΪ> V ^}ΝΗ 實例12U 0.94 (方法1) 288 (M+H)+

實例15A 146892.doc 118- 201100426

-對映異構體A 混合200 mg(l_12 mmol)實例9GA與4.5 mL氨溶液（30%水溶液）。在微波爐中加熱反應混合物至130°C後維持30分〇鐘。冷卻至室溫，接著在減壓下蒸發溶劑。獲得180 mg(82%)產物。 GC-MS (方法 3A.1): Rt: 12.62 min [M]+=196

實例16A

對映異構體B 混合 150 mg(0.84 mmol)實例 9GB 與 2.10 mL 氨溶液（30% 水溶液）。在微波爐中加熱反應混合物至130°C後維持30分鐘。冷卻至室溫，接著在減壓下蒸發溶劑。獲得100 mg(60%)產物。 GC-MS (方法 3A.2): Rt: 12.59 min 146892.doc -119- 201100426 [M]+=196 實例17A，立體異構體混合物 Ο

使1.00 g(5.32 mmol)2-曱氧基-5-溴吡啶於10 mL無水THF 中之溶液冷卻至-78°C且添加n-BuLi(3.66 mL，5.85 mmol，1.6 Μ己烷溶液）。在-78°C下10分鐘後，添加1.18 g(6.38 mmol)2-側氧基-環己基-乙酸乙酯且使混合物溫至 25°C。添加水（1 mL)且在減壓下濃縮混合物。利用製備型 HPLC(溶離劑A :水+0· 13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得370 mg(28%)呈油狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.23 min MS (ESI pos): m/z=248 (M+H)+ 實例18A，順式外消旋混合物 Ο

混合380 mg(l .54 mmol)實例1 7Α與5 mL曱醇’添加50 mg Pd/C(10%)，且在室溫下氫化混合物（8 h，50 psi)。過濾反應混合物且以甲醇洗務殘餘物。在減壓下蒸發溶劑。 146892.doc -120- 201100426 獲得340 mg(89%)呈無色油狀之產物且其不經進一步純化即使用。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.01 min MS (ESI pos): m/z=250 (M+H)+

‘ 實例19A

在2 mL純乙醇中溶解1 00 mg(0.48 mmol)實例1 IB，添加 346 111§(1.43 111111〇1)[2-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基]-乙腈及25·3 mg(0.63 mmol)氫化鈉（60%礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至130°C後維持40分鐘；冷卻至室溫，接著添加25.3 mg(0.63 mmol)氫化鈉 (60%礦物油懸浮液）且進行第二次微波照射（130°C，40 min)。冷卻至室溫，接著添加氯化銨及二氣曱烷；分離該兩相，且利用Si02急驟層析純化殘餘物。獲得55 mg(26%) 呈固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1E 氫化）：Rt: 9.98 min MS ( APCI pos): m/z=331 (M+H)+

實例20A

[2-(3-曱基比唑-1-基）-苯基]-乙腈 146892.doc -121 - 201100426

在惰性氛圍下在圓底燒瓶中裝入碘化銅（760 mg，4 mmol)、碳酸鉋（3.91 g，12 mm〇1)，隨後添加預先脫氣之二甲基甲醯胺（20 mL)，接著添加2-溴苯基乙腈（519 pL，4 mmol)、3-甲基。比。坐（3.32 mL，40 mmol)及 N-N'-二甲基乙一胺（425.86 pL，4 mmol)。加熱反應混合物至uot：後維持2.5小時。冷卻後，經用二曱基曱醯胺沖洗之矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下縮減體積，添加氣化銨飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取。用NhCl飽和水溶液、鹽水洗滌有機相’隨後經NajO4乾燥且在減壓下移除溶劑。利用 Si〇2急驟層析使用具有遞增極性（1 〇〇%環己烧至1 〇〇%乙酸乙醋）之環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑純化粗產物。利用SPE Stratosphere「PL-THIOL MP」進一步純化所得油狀物以完全移除銅鹽。獲得呈稠黑色油狀之標題化合物 (300 mg，38%)。 GC-MS (方法 3A.1): Rt: 10.47 min MS: 197 [M] +

實例21A (2-"比咯-1-基-苯基兴乙腈 146892.doc • 122· 201100426

在惰性氛圍下將500 mg(3.783 mmol)2-胺基苯基乙腈及1 mL(7.566 mmol)2,5-二曱氧基四氫吱喃於5 mL乙酸中之溶 _ 液加熱至60°C後維持2小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物。利用Si02急驟層析使用具有遞增極性（100%環己烷至100%乙酸乙酯）之環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑 Ο 純化殘餘物。獲得呈淡黃色油狀之標題化合物（470 mg， 68.2%)。 GC-MS (方法 3A): Rt: 9.75 min MS: 182 [M] + 例示性實施例：以下章節用於說明具有PDE 9抑制性質之化合物，旨在說明本發明化合物或解說其製造方法。此等實例為屬於本發明範疇之化合物。說明書中給出關於本發明範疇之其他

在5 mL純乙醇中溶解100 mg(0.48 mmol)實例11B，添加 146892.doc -123 - 201100426 400 mg(2.17 mmol)實例 5V 及 100 mg(2_5 mmol)氫化納（60% 礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至150°C後維持30分鐘。冷卻至室溫，接著在減壓下蒸發溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得29 mg(18%)呈白色固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.08 min MS (ESI pos): m/z=331 (M+H)+ 類似於實例1之製備，使用相應吡唑及酯或腈作為起始物質合成以下實例。結構起始物質： σ比口坐起始物質： S旨或腈 Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 實例2 〇 ηϊ\^ν Ό 0 實例11Β X) 1.27 (方法1) 325 (M+H)+ 實例3 〇 ΗΝ"]Γ^ JL X ,Ν 實例11B 〇 1.22 (方法1) 291 (M+H)+ 146892.doc -124- 201100426 Ο ❹ 結構起始物質：。比唾起始物質：酯或腈 Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 實例4 0 CO 0 實例11Β 實例5Y 1.23 (方法1) 345/347 (Cl) (M+H)+ 實例5 〇 ΒΌ 0 實例11B 實例5U 1.29 (方法1) 389/91 (Br) (M+H)+ 實例6 ηΛ Γ> A 實例11B άί 1.28 (方法1) 363/65 (Cl) (M+H)+ 實例7 ηΛ Λν^ A CN Λ 實例11B 實例5W 1.22 (方法1) 345 (M-Η)' 實例8 0 人 / 實例11B /0γ^ 0 1.14 (方法1) 277 (M+H)+ 146892.doc -125- 201100426 結構物始 ^ 起質吼起始物質：醋或腈實例9

HN

ΝΑ/

實例11B

實例5X

Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 1.37 317 (方法1) (M+H)+ 實例10

實例11B

1.30 (方法1) 361/63(C1) (M+H)+ 實例11

0 HN

、cr

實例11B

1.18 (方法1) 341 (M+H)+ ,〇實例12 外消旋混合物

F

.0

N N

Ο

實例11B

實例5AA 1.44 (方法1) 329 (M+H)+ 146892.doc 126- 201100426 Ο ο 結構起始物質： π比吐起始物質：酯或腈 Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 實例13 實例11Β 實例5AB 1.26 (方法1) 347 (M+H)+ 實例14 外消旋混合物〇實例11B 實例5AF 1.28 (方法1) 325 (M+H)+ 實例15 外消旋混合物 0 HN 人 λΚν Γ) w 0 實例11A 0^ Λ〇 0 1.49 (方法1) 396 (M+H)+ 實例16 外消旋混合物 0 ΗΝ 人 η r 實例11A 〇/ 卜0 <> 1.49 (方法1) 374 (M+H)+ 146892.doc -127- 201100426 結構物始全起質吼起始物質：酯或腈

Rt [min] 實例17 外消旋混合物

N 、N Ο

實例11D

實例5AC 1.65 (方法1) MS (ESI-APCI pos/neg, m/z) 402 (M+H)+ 實例18 外消旋混合物

實例11D 〇 0 1.55 (方法1) 408 (M+H)+ 實例19 外消旋混合物

實例11D

實例5AE 1.67 (方法1) 494 (M+H)+ 146892.doc •128- 201100426 〇 ❹ 結構物始 t 起質吼起始物質：酯或腈

Rt [min] 實例20 外消旋混合物實例21 外消旋混合物實例22 外消旋混合物

Ν

Ν Η

、Ν

Ο ^0

Νν^〇

Ν 〇乂0

實例11D

實例11D Ο 1.13 (方法1) MS (ESI-APCI pos/neg, m/z)_ 411 (M+H)+

實例5T 1.63 (方法1) 444 (M+H)+

實例5AH 1.66 (方法1) 478 (M+H)+ 146892.doc 129- 201100426 結構物始 ^ 起質吼起始物質：酯或腈

Rt [min] 實例23 外消旋混合物

實例11D

1.53 (方法V) MS (ESI-APCI pos/neg, m/z) 428 (M+H)+ 實例24

N N

實例11B

>=N

S 0.91 (方法1) 346 (M+H)+ N：

-S

N

實例25

HN

實例11B

實例5AI 1.17 (方法1) 331 (M+H)+ 實例26

HN

'N^ N

N

實例11B

實例5AN 0.87 (方法1) 301 (M+H)+ 146892.doc •130- 201100426 Ο Ο 結構起始物質：〇比口坐起始物質：酯或腈 Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 實例27 實例11Β 實例5AJ 1.17 (方法1) 359 (M+H)+ 實例28 〇 H〇t) 6 實例11Β 實例5ΑΜ 1.08 (方法1) 327 (M+H)+ 實例29 〇 J 〇實例11Β 0 1.02 (方法1) 263 (M+H)+ 實例30 外消旋混合物、N 人。實例11D 實例5AK 1.63 (方法1) 454 (M+H)+ 146892.doc -131 - 201100426 結構物始至起質otb 起始物質：醋或腈

Rt [min] 實例31 外消旋混合物

實例11D 〇 1.51 (方法1) MS (ESI-APCI pos/neg, m/z) 376 (M+H)+ 實例32 外消旋混合物

0 〇入。

實例11D 人 1.56 (方法1) 388 (M+H)+ 實例33 Ο

實例11B

實例5AO 1.29 (方法1) 375/377 (Cl) (M+H)+ 實例34 0

實例11B

1.11 (方法υ 317 (Μ+Η)+ 146892.doc -132- 201100426 Ο 〇結構物始 ^ 起質吼起始物質：酯或腈

Rt [min] 實例35 實例36 實例37 實例38 實例39

實例11B

實例5AL

實例5Z

1.17 (方法1) 1.36 (方法υ 1.3 (方法1) 1.44 (方法1) 1.28 (方法1) MS (ESI· APCI pos/neg, m/z)_ 366 (M+H)+ 339 (M+H)+ 381/383 (Cl) (M+H)+ 379/381/ 383 (Cl2) (M+H)+ 345/347 (Cl) (M+H)+ 146892.doc -133 - 201100426 結構物始全起質吼起始物質醋或腈實例40

ν^ν ΗΝ

Ν

實例11B

Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg， m/z) 1.16 311 (方法1) (M+H)+ 實例40-1

實例11B

實例5ALC 1.30 (方法1) 303 (M+H)" 實例40-2

CI

0 ΗΝ

-0 實例11Β

實例5ALB 1.31 (方法1) 375 (M+H)4 ,〇實例40-3

實例11B

實例5ALD 1.25 (方法υ 355 (Μ+Η)' 實例40-4 順式外消旋混合物

實例11B 實例5ΗΑ 1.18 (方法1) 424 (Μ+Η)+ 146892.doc -134- 201100426 Ο Ο 結構起始物質：口比〇坐起始物質：酯或腈 Rt [min] MS (ESI-APCI pos/neg? m/z) 實例40-5 0 广N入N A 〇實例me 實例5ALA 1.24 (方法1) 291 (M+H)+ 實例40-6 ο V ^ F F 實例11B 實例5TA 1.22 (方法1) 353 (M+H)+ 實例40-7 ΗΝγΝ 、〇 V^l 實例11B 實例5AP 1.35 (方法1) 418 (M+H)+ 實例40-8 ci k〇J 實例11B 實例5ALF 1.78 (方法5) 423/425/ 427 (M+H)+ (Cl/Br) 146892.doc -135- 201100426

ο

在1 mL純乙醇中溶解80 mg(0.38 mmol)實例1 IB，添加 262 mg(1.52 mmol)四氫旅喃-4-基-乙酸乙醋及45.1 mg(1.10 mmol)氫化納（60%礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至150°C後維持40分鐘。冷卻至20°C，接著在減壓下蒸發溶劑。用水（10 mL)處理殘餘物，用HC1(10%水溶液）酸化且用二氯曱烷（2 mL)萃取兩次。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。以乙醚濕磨殘餘物，得到 146892.doc -136- 201100426 65 mg(53.7%)呈白色固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1.89 min MS (ESI pos): m/z=319 (M+H)+。類似於實例41之製備，使用相應吡唑基-曱醯胺及酯作為起始物質合成以下實例。結構 0比0坐基-甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例42 外消旋混合物 0 實例11Β <u「 0 2.02 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 305 (M+H)+ 實例43 ν，ιν ό 實例11Β ^0/ 0 2.40 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 289 (M+H)+ 實例44 實例11Β FK^〇Me 0 3.06 (方法 Grad C8 NH4COOH) 379 (M+H)+ 146892.doc -137- 201100426 結構 0比。坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例45 F 以％ N ό 實例11Β 〇 )=/ OMe ρ^Μω F h 〇 3.04 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 379 (M+H)+ 實例46 外消旋混合物〇 ΗΝ 人丫Λ λΛν V ο F <0 實例11B 切 0 2.77 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 331 (M+H)+ 實例47 〇、0 實例11B 0 2.21 (方法 Grad C8 NH4COOH) 275 (M+H)+ 實例48 外消旋混合物。身。 ΗΝ\々Ν F入F 實例11B 實例5T 2.84 (方法 Grad C8 NH4COOH) 345 (M+H)+ 實例49 Η> ΗΝ^Ν 1 實例11B 〇 ^=/ OMe MeO ^^ 〇 2.57 (方法 Grad C8 NH4COOH) 341 (M+H)+ 146892.doc 138· 201100426 ❹ 〇結構〇比0坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例50 ΗΝγΝ f F 實例11B 實例5E 3.02 (方法 Grad C8 NH4COOH) 413 (M+H)+ 實例51 〇 A» 0 0 實例11B Q^〇Et 0 5.97 (方法IE氫化） 312 (M+H)+ 實例52 。為七。 0 ; 實例11B 實例5AK 2.75 (方法 Grad C8 NH4COOH) 355 (M+H)+ 實例53 事。 HN-^ NC 實例11B W PMe NC N^^ 0 2.75 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 336 (M+H). 146892.doc 139· 201100426 結構〇比0坐基_ 甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例54 。身。 HN^N 人實例11Β \°^〇 3.15 (方法 Grad C8 NH4COOH) 369 (M+H)+ 實例55 HN^N 0» Sz 實例11B 實例5K 3.21 (方法 Grad C8 NH4COOH) 381 (M+H)+ 實例56 〇實例11B 〇 6.52 (方法IE氫化） 326 (M+H)+ 實例57 對映異構體R 〇歲。 ΗΝ^Ν 3〇 ύ 實例11B 實例5M 2.64 (方法 Grad C8 NH4COOH) 397 (M+H)+ 146892.doc 140- 201100426

結構 °比α坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI， m/z) 實例58 對映異構體S hn^n οΌ b 實例11Β 實例5L 2.64 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 397 (M+H)+ 實例60 HN^N 實例11B 實例50 2.78 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 411 (M+H)+ 實例61 對映異構體A 0 ΑΪ> fV^ 6 F 實例11B 實例5 A 2.68 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 15.32 (對掌性方法1) 345 (M+H)+ 實例62 對映異構體B 0 F U0 實例11B 實例5D 2.68 (方法 Grad C8 NH4COOH) 18.74 (對掌性方法1) 345 (M+H)+ 146892.doc 141 - 201100426 結構。比D坐基-甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例63 實例11B N=/〇Me 0 9.37 (方法2F) 380 (M+H)+ 實例64 實例11B 實例5S 6.75 (方法IE氫化） 380 (M+H)+ 實例65 ；Vyv 實例11B 實例5R 9.45 (方法2F) 380 (M+H)+ 實例66 ，N、/ H CIYV 實例11B N o 6.70 (方法2F) 313 (M+H)+ 實例67 k> hn^n 1 實例11B 實例5Q 2.38 (方法 Grad C8 NH4COOH) 342 (M+H)+ 146892.doc -142- 201100426 ❹

G 結構 0比吐基-甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例68 〇^-0〇 HN^N ό 實例11B 實例51 1.95 (方法 Grad C8 NH4COOH) 452 (M+H)+ 實例69 外消旋混合物 ό 0 實例11E 實例5AC 7.30 (方法IE) 289 (M+H)+ 實例70 外消旋混合物 ΗΝ^Ν Ρ Ff人實例11E 實例5AE 7.70 (方法1E融合） 381 (M+H)+ 實例71 外消旋混合物〇 c,^ ^ F 實例11E 實例5F 7.68 (方法1E融合） 349 (M+H)+ 146892.doc 143 - 201100426

146892.doc -144- 201100426

146892.doc -145- 201100426 結構 °比〇坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例82 外消旋混合物 ΗΝγΝ 實例11Ε 實例5ΑΚ 7.37 (方法1E氫化） 341 (M+H)+ 實例83 外消旋混合物〇實例11Ε 實例5AD 6.85 (方法1E氫化） 327 (M+H)+ 實例84 立體異構體混合物〇實例11Ε ^〇/ 0 6.88 (方法1E氫化） 277 (M+H)+ 實例85 外消旋混合物 :¾ 實例11Ε 實例5ΑΗ 7.93 (方法1E氫化） 365 (M+H)+ 146892.doc 146· 201100426

146892.doc -147- 201100426 結構 °比。坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例91 外消旋混合物 °=WN F 實例11F 實例5AE 8.45 (方法IE氫化） 395 (M+H)+ 實例92 0 U 實例11F / Γ^ΚΛ^ 6.93 277 外消旋混 i ΗΓτ> —( UM6 (方法IE氫 (M+H)+ 合物〇化）實例93 〇 jj 實例11F 實例5AK 8.20 355 外消旋混〇CvGn (方法1E氫 (M+H)+ 合物 /〇化） r O 實例94 實例11F /~Λι 6.28 312 外消旋混八 0〇0CN v N \=/ 〇Me (方法1E氫 (M+H)+ 合物化） /S 〇實例95 o 义實例11F \ 7.70 291 立體異構乂 ^ό〇Ν —/ OMe (方法1E氫 (M+H)+ 體混合物化） 0 L/° 146892.doc •148- 201100426 ❹ Ο 結構口比嗤基- 曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例96 外消旋混合物 N-^\ /¾ 實例11F 、 OMe Μ 0 7.33 (方法IE氫化） 289 (M+H)+ 實例97 外消旋混合物實例11F 8.17 (方法IE氫化） 379 (M+H)+ 實例98 外消旋混合物為實例11F NC^C^^OMe 0 6.80 (方法1E氫化） 336 (M+H)+ 實例99 外消旋混合物 6 實例11F 0 6.43 (方法1E氫化） 275 (M+H)+ 實例100 外消旋混合物 8 實例11F (Λ K_/Me 0 2.38 (方法2F) 326 (M+H)+ 146892.doc -149- 201100426 結構 °比0坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例ιοί 外消旋混合物〇 φ 0° F 實例11F Η \=/ 〇Me 0 7.52 (方法1E氫化） 329 (M+H)+ 實例102 外消旋混合物 0 F 實例11F 實例5F 8.28 (1E氫化） 363 (M+H)+ 實例103 外消旋混合物 ca6cN 6 實例11F 0 8.70 (方法1E氫化） 317 (M+H)+ 實例104 外消旋混合物實例11G 實例5AC 8.57 (方法1E氫化） 331 (M+H)+ 實例105 外消旋混合物 ην、^ν 實例11G 實例5AK 8.62 (方法1E氫化） 383 (M+H)+ 146892.doc -150· 201100426 結構 °比唾基_ 曱醯胺 m Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例106 外消旋混合物人實例11G 異戊酸曱酯〈（0Me 'ο 7.58 (方法1E氫化） 305 (M+H)+ 實例108 外消旋混合物 t) N-N <λΝ 實例11G 環丁基-乙酸甲酯 ^3Me 'Ο 7.93 (方法1E) 317 (M+H)+ 實例111 反式外消旋混合物〇==Q 實例11H (Λ \=/ 〇Me '0 2.05 (方法2F) 326 (M+H)+ 實例112 反式外消旋混合物〇人人 HS 實例11H 實例5AC 8.25 (方法2F) 317 (M+H)+ 146892.doc • 151 - 201100426 結構 °比σ坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例113 反式外消旋混合物 1 1 o=Q 實例11Η 8.42 (方法1E氫化） 393 (M+H)+ 實例114 反式外消旋混合物〇人6.' 實例11Η ~^H〇Et 〇 7.15 (方法1E氫化） 291 (M+H)+ 實例115 順式外消旋混合物 0 實例111 0 9.90 (方法2F) 291 (M+H)+ 實例116 順式外消旋混合物實例111 8.18 (方法1E氫化） 393 (M+H)+ 實例117 順式外消旋混合物 0 oaic^ 、0 實例111 實例5AC 7.98 (方法1E氫化） 317 (M+H)+ 146892.doc -152· 201100426 ❹ ❹ 結構〇比0坐基-甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例118 順式外消旋混合物實例111 \=/ 〇Me 0 5.80 (方法IE氫化） 326 (M+H)+ 實例119 順式外消旋混合物實例111 實例5H 8.42 (方法IE氫化） 319 (M+H)+ 實例120 順式外消旋混合物 fyXj 〇Λ ι 實例111 ^)Me 0 7.33 (方法1E氫化） 303 (M+H)+ 實例121 順式外消旋混合物〇Λ 實例111 Γ> >==/ OMe NC、ζ 0 9.91 (方法2F) 350 (M+H)+ 146892.doc 153- 201100426 結構 °比α坐基-甲醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例122 外消旋混合物實例11F 6.95 (方法2F) 342 (M+H)+ 0 \ 實例123 1 實例11B 1 2.12 312 oJ /° (方法 Grad C8 NH4COOH) (M+H)+ 實例124 實例11E Ο〆 4.98 298 外消旋混合物 r^N <Ί Ο 、Ό Λ r^N ϋ (方法IE氫化） (M+H)+ 實例125 ρ° 實例11B 實例5Ρ 8.72 (方法1E氫化） 395 (M+H)+ 146892.doc 154- 201100426

146892.doc -155- 201100426 結構。比0坐基-曱醯胺酯 Rt [min] MS (ESI- APCI, m/z) 實例131 對映異構體A 0 F ό 實例11Β 實例5Β 9.93 (方法2F) 331 (M+H)+ 實例132 對映異構體B 0 F ό 實例11Β 實例5C 9.93 (方法2F) 331 (M+H)+ 實例132-1 順式外消旋混合物實例11ΙΑ 9.83 (方法2F) 291 (M+H)+ 實例132-2 順式外消旋混合物 0 ΗΝ 人丫' ο 實例11ΙΑ 實例5AC 10.96 (方法2F) 317 (M+H)+ 實例132-3 對映異構體A 0 卜Ν人< 人 6 實例15Α Yr°^ 1 0 8.84 (方法2F) 263 (M+H)+ 146892.doc 156- 201100426

146892.doc -157- 201100426

6-(2-乙基-丁基）-1-(四氫-哌喃-4-基）-1，5-二氫-吡唑并 [3,4-d]°密咬-4-酮

混合實例g ’ 0.48 mmol)與聚鱗酸 (polyphosphoric acid)(l.〇 g)，且添加 2·(三氟曱氧基）苯乙酸（248 mg，1.9 mmol)。在16小時期間加熱混合物至 120 C。降低溫度至20 C且藉由添加氨（3 〇%水溶液）調節pH 值為7。用二乳曱烧（2x20 mL)萃取水相且經硫酸納乾燥有機相。利用急驟層析純化粗混合物。溶離劑：己烧/乙酸乙酉旨4 0 / 6 0。獲得23·5 mg(16°/〇)呈白色固體狀之物體。 HPLC-MS (IE) Rt: 6.77 min MS (APCI pos): m/z=305 (M+H)+ 146892.doc -158- 201100426 類似於實例133之製備，使用相應羧酸作為起始物質合成以下實例：

146892.doc •159- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI-APCI， m/z) 實例138 Ν 0 fVfR{h 6.72 (方法IE) 395 (M+H)+ 實例139 Μ ^0Η 〇 2.71 (方法 Grad C8 NH4COOH) 329 (M+H)+ 實例140 Ν ό ^0Η 〇 2.77 (方法 Grad C8 NH4COOH) 329 (M+H)+ 實例141 〇 λΧ> Rr 0 2.90 (方法 Grad C8 NH4COOH) 329 (M+H)+ 實例142 0 F^P OH Ν。 3.07 (方法 Grad C 8 NH4COOH) 347 (M+H)+ 146892.doc -160· 201100426

實例145，外消旋混合物

Ο

混合106 mg(0.47 mmol)實例12V與4 mL乙酸乙醋，且添加 0.5 mL二甲基甲酿胺、51 mg(0.61 mmol)3.4-二氫- 2H-^ 喃及88.4 mg(0.5 1 mmol)對曱苯續酸。加熱反應混合物至 60°C且攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯且用飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌混合物。在減壓下蒸發有機層。利用製備型HPLC-MS純化殘餘物。獲得31.5 mg(21.7%)產物。 MS (APCI pos): m/z=312 (M+H)+ 146892.doc -161 - 201100426 HPLC-MS (方法 2F) Rt: 8_26 min 類似於實例145之製備，使用相應吡唑并嘧啶酮作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -162- 201100426

ο

在10 mL甲醇中溶解160 mg(470 mmol)實例12Ε且添加 350 mg阮尼（Raney)鎳。在室溫下氫化反應混合物6小時，過濾且在減壓下蒸發溶劑。獲得100 mg(65%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.95 min MS (ESI pos): m/z=324 (M+H) 類似於實例148之製備，使用相應氮氧化物作為起始物質合成以下實例。 146892.doc 163 - 201100426 Ο

Ο 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例149 ΟγΟΗ \ 實例12D 0.95 (方法1) 316(M+H)+ 實例150 實例12F 1.11 (方法1) 408 (M+H)+ 實例151 在4 mL二氯曱烧中溶解62 mg(150 mmol)實例13Β，添加 22.5 pL(300 mmol)乙醯氯及 42 pL(300 mmol)三乙胺。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得28 mg(55%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1·18 min 146892.doc -164- 201100426 MS (ESI pos): m/z=344 (M+H) + 類似於實例15 1之製備，使用相應起始物質合成以下實例。顯而易見，作為醯化劑，雖然已介紹乙醯氣（不適用於所有化合物），但亦使用其他醯化劑，如可自市面上購得之甲氧基氯曱酸醋（methoxychloroformate)、經取代或未 • 經取代之胺基甲醯氯、未經取代或經取代之苯氧基甲醯氯、未經取代或經取代之苯甲醯氯。結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例152 0 〇 0 實例13Κ 1.09 (方法1) 352 (M+H)+ 實例153 0 中實例13L 1.25 (方法1) 436 (M+H)+ 實例154 外消旋混合物 0 λΧ> ό 實例13C 1.38 (方法1) 360 (M+H)+ 實例155 外消旋混合物〇 αΧ> ό tK— 實例13D 1.30 (方法1) 368 (M+H)+ 146892.doc -165- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例156 外消旋混合物〇Yi 十0 F 實例13Ε 1.44 (方法1) 452 (M+H)+ 實例157 外消旋混合物 0 實例13C 1.20 (方法1) 344 (M+H)+ 實例158 外消旋混合物 0 ό 實例13D 1.16 (方法1) 352 (M+H)+ 實例159 外消旋混合物 0 λΧ> ό 實例13D 1.25 (方法1) 381 (M+H)+ 實例160 外消旋混合物 0 λΧ> ό όΚ-/ 實例13C 1.30 (方法1) 373 (M+H)+ 146892.doc -166 - 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例161 外消旋混合物〇γΙ F 實例13Ε 1.38 (方法1) 465 (M+H)+ 實例162 外消旋混合物 0 αΧ> Φ F 實例13C 1.62 (方法1) 440 (M+H)+ 實例163 外消旋混合物 v〇 hNK> •4-0 F 實例13Ε 1.48 (方法1) 498 (M+H)+ 實例164 外消旋混合物〇 :喊。實例13G 1.23 (方法1) 422 (M+H)+ 146892.doc 167- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例165 外消旋混合物 0 λΚν ό 實例13Α 1.14 (方法1) 330 (M+H)+ 實例166 外消旋混合物〇 λΛν rl Q \=0 Ο 實例13F 1.28 (方法1) 400 (M+H)+ 實例167 外消旋混合物 0 ό cT 實例13 A 1.36 (方法1) 392 (M+H)+ 實例168 外消旋混合物 0 HN ιΓ^ 我。實例13H 1.1 (方法1) 368 (M+H)+ 146892.doc -168- 201100426 ❹ Ο 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例169 外消旋混合物 0 cT 實例13G 1.44 (方法1) 484 (M+H)+ 實例170 外消旋混合物 ο N=o o 實例13H 1.32 (方法1) 430 (M+H)+ 實例171 外消旋混合物 0 Λ cT 實例131 1.29 (方法1) 378 (M+H)+ 實例172 外消旋混合物〇众n U 實例13F 1.07 (方法1) 338 (M+H)+ 實例173 立體異構體混合物 4 實例13M 1.25 (方法1) 386 (M+H)+ 146892.doc -169- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例174 立體異構體混合物 η 。办 F F 實例13Μ 1.44 (方法1) 448 (M+H)+ 實例175 外消旋混合物 0^〇 0=/ Ν Ν—( /Ν=\ ηΛ-〇實例13Ν 1.04 (方法1) 415 (M+H)+ 實例176 外消旋混合物 0 ό 實例13Ν 0.84 (方法1) 353 (M+H)+ 實例177 外消旋混合物 Oy ΓΝχι 0=ΜΝ / ΗΜ 實例130 1.31 (方法1) 380 (M+H)+ 146892.doc -170- 201100426 ❹ ❹ 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例178 外消旋混合物 CH0 〇^) r° 實例13P 1.43 (方法1) 458 (M+H)+ 實例179 外消旋混合物 Υ° °>tp Γ〇實例13P 1.24 (方法1) 396 (M+H)+ 實例180 外消旋混合物 0 ΛΪ> 實例13Q 1.14 (方法1) 330 (M+H)+ 實例181 外消旋混合物 Ν )=〇 ryQ 々5 實例13Q 1.34 (方法1) 392 (M+H)+ 146892.doc -171 - 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例182 外消旋混合物實例13D 1.35 (方法1) 414 (M+H)+ 實例183 外消旋混合物 θ~Λ Η >-Ν νη^° r>v 。^0 實例13C 1.41 (方法1) 406 (M+H)+ 實例184 外消旋混合物 F_W v^〇 ryNv 〇人實例205 1.30 (方法1) 420 (M+H)+ 實例185 外消旋混合物 0 ό tK Φ F 實例13D 1.53 (方法1) 448 (M+H)+ 146892.doc -172- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例186 外消旋混合物 N )=0 〇Λ0 實例204 1.35 (方法1) 432 (M+H)+ 實例187 外消旋混合物 Ύ° (νΟ F 實例204 1.15 (方法1) 370 (M+H)+ 實例188 外消旋混合物 Υ° ρΗ° 實例13Ε 1.29 (方法1) 436 (M+H)+ 146892.doc 173- 201100426 〇

結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例189 外消旋混合物 Y0 f、力 N^( / 實例130 1.08 (方法1) 318(M+H)+ 實例190 外消旋混合物〇 λΚν Μ] Q )=〇一\ 實例13F 1.18 (方法1) 367 (M+H)+ 實例191，外消旋混合物在5 mL二曱苯中溶解60 mg(0.2 mmol)實例13C且逐滴添加57 mg(0.2 mmol)2,2,2-三氟乙基-三氯曱炫*石黃酸酯。加熱反應混合物至140°C且攪拌5小時。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得24.8 mg(32%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.45 min MS (ESI pos): m/z=384 (M+H)+ 146892.doc -174- 201100426 類似於實例191之製備，使用相應起始物質合成以下實例。

實例194，外消旋混合物 Ο

146892.doc -175- 201100426 在8 mL純乙醇中溶解400 mg(l .35 mmol)實例1 ΙΑ，添加 840 mg(5.4 mmol)實例 5AC 及 220 mg(5.5 mmol)氫化鈉（60% 礦物油懸浮液）。在微波爐中加熱反應混合物至150°C後維持30分鐘。冷卻至室溫後，用4 N鹽酸酸化反應混合物。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+ 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得250 mg (46%)呈白色固體狀之產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 min MS (ESI pos): m/z=288 (M+H)+ 實例195

在3 mL二氯甲烧中溶解330 mg(0.82 mmol)實例12A且添加1 mL三氟乙酸。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下蒸發溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得240 mg(70%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 min MS (ESI pos): m/z=302 (M+H)+ 146892.doc -176- 201100426 類似於實例195之製備，使用相應經Boc保護之胺作為起始物質合成以下實例。

146892.doc •177· 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例199 外消旋混合物〇 6 ^ F^F 實例12G 0.92 (方法1) 296 (M+H)+ 實例200 外消旋混合物〇 ΟγΟΗ FF火F 實例12Η 1.08 (方法1) 380 (M+H)+ 實例201 外消旋混合物 0 ΟγΟΗ Η F^F 實例12J 0.89 (方法1) 274 (M+H)+ 實例202 〇 αΧ> 0 ^ ★ 實例12Β 0.92 (方法1) 310(M+H)十 146892.doc 178· 201100426 Ο Ο 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例203 0 F 實例12C 1.07 (方法1) 394 (M+H)+ 實例204 外消旋混合物 0 U ^NH fV^h F 實例12Q 0.95 (方法1) 328 (M+H)+ 實例205 外消旋混合物 0 At >Λη F 實例12R 1.13 (方法1) 378 (M+H)+ 實例206 外消旋混合物 0 HN 人 A \/ 〇 V^NH >Λη F 實例12U 0.94 (方法1) 288 (M+H)+ 146892.doc -179- 201100426 實例207，外消旋混合物〇

在5 mL二氯甲烷中溶解50 mg( 120 mmol)實例13A且添加 1 5 mg(500 mmol)曱搭。在室溫下授拌反應混合物1小時。添加15 pL(260 mmol)乙酸及35 mg(160 mmol)三乙醯氧基硼氳化鈉。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。獲得34 mg(65%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.99 min MS (ESI pos): m/z=302 (M+H)+ 類似於實例207之製備，使用相應胺作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -180- 201100426

146892.doc -181 - 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例213 立體異構體混合物 0 ΟγΟΗ FF火F 實例13J 1.02 (方法1) 344 (M+H)+ 實例214 外消旋混合物 0 ηϊΛγλ Ο 0 \ ΟγΟΗ 實例131 0.91 (方法1) 288 (M+H)+ 實例215 外消旋混合物〇 0 pN- FfY^0H 實例13D 0.97 (方法1) 324 (M+H)+ 實例216 外消旋混合物 0 p^O ^N- F 0 >Λη F 實例205 1.16 (方法1) 392 (M+H)+ 146892.doc -182- 201100426

Ο

結構起始物質 Rt [min] MS (ESI, m/z) 實例217 外消旋混合物 0 Fts 6- F 實例204 0.98 (方法1) 342 (M+H)+ 實例218 外消旋混合物 Ο aX> 〇實例13Q 0.95 (方法1) 302 (M+H)+ 實例219 在氬氣氛圍下，合併100 mg(0.26 mmol)實例5、95 mg(0.77 mmol)。比咬-3-酉明酸、310 pL(2.41 mmol)碳酸納水溶液（2 M)、5 mL: °惡烧及20 mg(0.02 mmol)肆-(三苯基膦）鈀（0)。在微波爐中加熱反應混合物至140°C後維持35分鐘。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物。在減壓下蒸發濾液。利用製備型HPLC純化殘餘物。獲得82 mg(83%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.00 min 146892.doc -183 - 201100426 MS (ESI pos): m/z=388 (M+H)+ 類似於實例219之製備，使用相應_酸作為起始物質合成以下實例。

146892.doc 184- 201100426

146892.doc 185- 201100426

146892.doc -186- 201100426 結構起始物質 Rt [min] MS (ESI， m/z) 實例228 〇 ΗΛ HCV0H 1.26 (方法1) 406 (M+H)+ 實例229 oWO H Φ h〇、b/〇h Φ /° 1.40 (方法1) 417(M+H)+ 實例230 rp oXXX) H f rii hoyV〜n 0 HO …OH B Λ N^N 1.06 (方法1) 389 (M+H)+ 146892.doc -187- 201100426

146892.doc -188- 201100426

在惰性氛圍下，在小瓶中裝入實例5(175 mg，0.45 mmol)、0比0坐（306 mg，4.49 mmol)、峨化銅（85 mg，0.45 mmol)及碳酸鉋（439 mg，1.35 mmol)。接著依序添加預先脫氣之二甲基甲醯胺（5 ml)及N-N·-二甲基乙二胺（47.87 μΐ，0.45 mmol)。加熱反應混合物至120°C後維持3小時。接著經矽藻土墊過濾懸浮液；以DMF洗滌矽藻土。在減壓下減小有機相之體積，且此後，依序添加氯化銨飽和溶液及乙酸乙酯。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，接著乾燥。由SPE濾、筒純化粗產物，且利用SPE Stratosphere 「PL-THIOL· MP」進一步純化所獲得之產物以完全移除銅鹽。以乙醚濕磨所獲得之固體。獲得15.5 mg所需化合物 146892.doc -189- 201100426 (產率=9.2%)。 HPLC-MS (方法 1E 氫化）：Rt: 7.80 min MS (APCI pos): m/z=377 (M+H)+ 實例232

O

在50 ml燒瓶中將實例53(100 mg’ 0.298 mmol)及經胺 (0.073 ml，1.19 mmol)在純乙醇（4 mi)中混合在一起。在處理之前’使反應混合物回流3小時。接著在減壓下移除溶劑’得到120 mg(含量70%，0.228 mmol)呈固體狀之N-羥基-2-[4-側氧基-1-(四氫_哌喃_4_基）_4,5-二氫-1H-吡唑并 [3，4-d]喊啶-6-基曱基]-苯甲脒，其按原樣用於下一步驟中〇將N-羥基-2-[4-側氧基_ι_(四氫-哌喃_4_基）-4,5-二氫-1H-»比。坐并[3,4-d]嘧啶-6-基甲基；1_苯曱脒（120 mg，含量7〇0/〇 ; 0.228 mmol)懸浮於原乙酸三曱酯（5 ^1)中，且此後添加乙酸（1 ml);加熱混合物至i〇〇°c後維持1小時。在室溫下冷卻混合物且觀察到固體沈澱。在減壓下蒸發濾液；利用急驟層析純化粗產物。接著以乙醚濕磨產物。獲得24 mg所需化合物（產率26.6%)。 HPLC/MS (方法ιέ氫化） 146892.doc •190- 201100426 MS ( APCI pos): m/z=393 (M+H)+ 實例233

在20 ml熱甲醇中溶解實例12X(25〇叫，i.14 mm〇1)。添〇加氧化鋁（中性），接著移除溶劑，得到白色粉末，將白色粉末轉移至2 ml威頓（Wheaton)小瓶中；依序添加5,6-二氫-2H-哌喃-2-側氧基及DMFe(l ml)且緊密密閉小瓶。在4天期間，在迴轉式震盪下加熱懸浮液至8〇〇c。接著過濾反應物’且用甲醇、乙酸乙酯及二氯曱烷洗滌氧化鋁；合併有機溶液且在減壓下移除溶劑。利用急驟層析純化粗產物。溶離劑：（梯度以正己烷/乙酸乙酯9/1開始至乙酸乙酯 (100%)，接著為乙酸乙酯/曱醇的/丨至叫/幻。獲得7〇 mgi 〇固體狀之所需化合物（19.3%)。 HPLC-MS (方法 2F): Rt: 9.06 min MS (ESI pos)： m/z=317 (M+H)+ 實例234

146892.doc -191 - 201100426 在25 ml燒瓶中將實例53(160 mg，含量80%，0.38 mmol)及水合肼（0.186 ml，3.81 mmol)在純乙醇（4 ml)中混合在一起。在處理之前使反應混合物回流6小時。在減壓下移除溶劑，得到200 mg(含量70%，0.38 mmol)所需物質，其按原樣用於下一步驟中。將物質（200 mg，70%含量，0.3 8 mmol)懸浮於原乙酸三曱酷（6 ml)中。添加乙酸 (0.6 ml)且加熱溶液至80°C後維持30分鐘。在減壓下移除原乙酸三甲酯及乙酸，且將粗產物分配於水與二氯甲烷之間。乾燥有機相且利用急驟層析純化粗產物（梯度：以二氯甲烷/曱醇98/2開始且以二氯曱烷/曱醇90/10結束）。藉由以乙醚濕磨進一步純化產物。獲得8 mg所需化合物（4%)。 HPLC-MS (方法 1E氫化）· Rt: 6.82 min MS ( APCI pos): m/z=392 (M+H)+ 實例235 〇

在大氣壓下經Pd/C(10%)氫化含22 mg(0.06 mmol)實例 230-4之3 ml曱醇。移除催化劑。蒸發溶劑，且利用 HPLC(溶離劑A :水+0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）層析殘餘物，得到15.7 mg(71%)產物。 146892.doc -192- 201100426 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 min MS (ESI pos): m/z=369 (M+H)+ 實例236

O

O 在 2 ml 乙酸中溶解 100 mg(73%，0_251 mmol)實例 40-5，且添加30 μΙ4〇·35 mmol)過氧化氫水溶液（35%)。授拌混合物3小時，且添加乙腈/水。利用HPLC(溶離劑A :水+ 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）層析混合物，得到50.3 mg(65°/〇)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.88 min MS (ESI pos): m/z=307 (M+H)+

實例237

O

在 2 ml 乙酸中溶解 100 mg(73%，0.251 mm〇G實例 40-5，且添加200 pL(2.33 mmol)過氧化氳水溶液（35%)。攪拌混 146892.doc -193 - 201100426 合物3天，且添加乙腈/水。利用HPLC(溶離劑A :水+ 0.13% TFA，溶離劑B :乙腈）層析混合物，得到21.5 mg(27%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 min MS (ESI pos): m/z=323 (M+H)+ 實例239

在氮氣氛圍下，在2mL DMF中溶解50.0 mg(0.12 mmol) 實例40-10及51111呂（0_25 111111〇1)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚咮-2-基）-111-°比唆。添加156 1118(0.74 111111〇1)填酸鉀、0·78 mg(2.45 μηπηοΐ)參（二苯亞曱基丙酮）二鈀及 2 · 8 5 mg四氟硼酸三（第三丁基鱗）。在微波爐中加熱反應混合物至150°C後維持30分鐘。在減壓下蒸發混合物。利用製備型HPLC純化殘餘物。獲得29 mg(58%)產物。 HPLC-MS (方法 1): Rt: 1·23 min MS (ESI pos): m/z=409 (M+H)+ 實例240

146892.doc -194- 201100426 步驟A : 在氮氣氛圍下，在10 mL THF中溶解1-00 g(6,33 mmol)2-溴-吡啶及1.53 mL(6.46 mmol)硼酸三異丙酯。冷卻混合物至-30°C。逐滴添加6.76 mL(10.8 mmol)正丁基鋰。攪拌1.5小時後，在1小時内使混合物溫至室溫。濾出沈澱且乾燥，得到0.84 g固體物質。步驟B : 向100 mg(0.26 mmol)實例5及213 mg步驟A中獲得之產物添加 3 mL DMF、436 mg(2.05 mmol)構酸卸及 26.7 mg(0.02 mmol)肆-(三苯基膦）-鈀（〇)。在微波爐中加熱反應混合物至145°C後維持90分鐘。在減壓下蒸發混合物。將殘餘物溶解於二氯曱烷中，且用水及鹽水洗滌。分離有機層’乾燥且在減壓下蒸發。利用製備型HPLC(溶離劑A : 水+〇·1%濃氨水’溶離劑B :甲醇）純化殘餘物。利用如下三步驟程序：（1)藉由依序添加二氣曱烷及鹽酸（6 M異丙醇溶液）轉化成相應鹽酸鹽，接著在減壓下蒸發揮發性組分’（2)以乙腈濕磨’接著藉由過渡移除溶劑；及（3)藉由添加二氯曱烧釋放游離驗’且用碳酸卸水溶液萃取，接著進行相分離’且在減壓下自有機層移除溶劑，進一步純化所得物質。獲得9.1 mg(9.1 %)產物。 HPLC-MS (方法4): Rt=2.57 min MS (ESI pos): m/z=388 (M+H)+ 類似於實例240之製備，使用相應起始物質合成以例。 146892.doc 195- 201100426 結構起始物質：溴吡啶 Rt MS (ESI pos, m/z) 實例241 N D % F b 、Br 3,04 min (方法4) 406 (M+H)+ 實例242 XF 、Br 3.29 min (方法4) 456 (M+H)+ 實例243 。勘。 HN^N Vf erAj 3.10 min (方法4) 456 (M+H)+ 146892.doc 196- 201100426 Ο

ο

ο 在微波小瓶中裝入實例5(100 mg，0.257 mmol)、5-甲基 0夫0南-2-晒酸（161.75 mg，1.285 mmol)、肆（三笨基膦）紐 (0)(118.84 mg，0.104 mmol)之二噁烷（1 mL)溶液；此後添加1.02 mL(2.056 mmol)2 M Na2C03水溶液。在微波爐中加熱反應混合物至13 0 C後維持4小時。冷卻至2 0 °C，接著用 37% HC1酸化直至呈酸性pH值，接著用二氣甲烷（2x2 mL) 萃取。經NazSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。使用具有遞增極性（100%環己烷至！〇〇%乙酸乙酯）之環己烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑利用Si〇2急驟層析純化餘留殘餘物。利用製備型TLC(乙酸乙酯/環己烷8〇/2〇作為溶離劑）進一步純化所獲得之產物。用水/乙腈1:1混合物冷凍 146892.doc -197- 201100426 乾燥固體，得到呈白色固體狀之標題化合物（23 mg， 22.9%)。 HPLC-MS (方法 1E 氫化 V· Rt: 8.93 min MS ( APCI pos): m/z=391 (M+H)+ 實例246

在微波小甑中裝入實例5(90 mg，0.23 1 mmol)、2-e夫喃酉朋酸（77.74 mg，0.694 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(40.74 mg * 0.035 mmol)之二°惡烧（1 mL)溶液；此後添加0.46 mL(0.925 mmol)2 M Na2C〇3水溶液。在微波爐中力口熱反應混合物至130°C後維持80分鐘。冷卻至20°C，接著用水稀釋且用10% HC1水溶液酸化，接著用二氣甲烷（2x2 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+5 mM NH4COOH，溶離劑 B :乙腈）純化餘留殘餘物。冷凍乾燥後，獲得呈白色固體狀之標題化合物（28 mg，32.2%)。 HPLC-MS (方法 1E 氫化）：Rt: 8.42 min MS ( APCI pos): m/z=377 (M+H)+ 實例247 146892.doc -198- 201100426

在惰性氛圍下，在小瓶中裝入實例5(100 mg，0.514 mmol)及 4-(三丁基錫烧基）噠嗪（227.6 mg，0.617 mmol)於預先脫氣之甲苯（7 mL)中之溶液，此後添加肆（三苯基膦）鈀（0)(59.37 mg，0.051 mmol)及碘化銅（9.79 mg，0.051 〇 mmol)。在微波爐中加熱反應混合物至120°C後維持2小時。用NH4C1飽和水溶液稀釋反應混合物且用二氣甲烷萃取。經Na2S04乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液。利用Si02急驟層析使用二氯甲烷/甲醇98/2作為溶離劑純化殘餘物。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+5 mM NH4COOH，溶離劑B :乙腈）進一步純化所獲得之固體。獲得呈白色固體狀之標題化合物（22 mg，11%)。 HPLC-MS (方法 1E氫化）：Rt: 6.33 min 〇 + MS ( APCI pos): m/z=389 (M+H)+ 實例248

在惰性氛圍下，在圓底燒瓶中裝入破化銅（97.86 mg， 0.514 mmol)、碳酸铯（502.23 mg，1.541 mmol)、實例 146892.doc -199- 201100426 5(200 mg ’ 〇·514 mmol)、1,2,4-三唑（384.56 mg，5.138 mm〇1) ’接著裝入預先脫氣之二曱基甲醯胺（12 mL)及N-N - —甲基乙二胺（109.4 pL’ 1 _028 mmol)。加熱反應混合物至120°C後維持3小時。冷卻後，經用二甲基甲醯胺沖洗之石夕藻土墊過濾反應混合物，接著添加NH4C1飽和水溶液’且用乙酸乙酯萃取。用NH4C1飽和水溶液、鹽水洗滌有機相，接著經由Na2S04乾燥且在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑A :水+5 mM NH4COOH，溶離劑B : 乙腈）純化粗產物。獲得呈固體狀之標題化合物（7.2 mg， 3.7%)。 HPLC-MS (方法 1E 氫化）：Rt: 6.37 min MS ( APCI pos): m/z=378 (M+H)+ 類似於實例248之製備，使用相應溴化物及雜環作為起始物質合成以下實例：結構起始物質：雜環 Rt [min] MS (APCI pos, m/z) 實例249 6.52 (方法IE氫化） 392 (M+H)+ // 〇=h^ Μ ν^νη 146892.doc -200- 201100426 實例250 結構起始物質雜環

Rt [min] MS (APCI pos, m/z)

N—N

F、/F F

IT 8.75 方法IE氫化 445 (M+H)+ 〇

F~f-F F 實例251

〇

N-N

F F F

N N 8.63 方法1E氫化 445 (M+H)+

實例252

在純乙醇（2 mL)中溶解79.89 mg(0.380 mmol)實例11B，且添加76 mg( 1.9 mmol)氫化鈉（60%礦物油懸浮液）。授拌混合物10分鐘，接著添加300 mg(1.521 mmol)[2-(3-甲基-吼唑-1-基）-苯基]-乙腈（實例20A)。接著在微波爐中加熱反 146892.doc -201 · 201100426 應混合物至14CTC後維持40分鐘。冷卻至20°C，接著在減壓下蒸發溶劑。在1 〇%檸檬酸水溶液（2 mL)中溶解殘餘物，接著用二氣曱烷（2x2 mL)萃取。經Na2S04乾燥有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(溶離劑 A :水+0.05% TFA，溶離劑B :乙腈）純化殘餘物。以二異丙醚濕磨所獲得之固體，得到呈固體狀之標題化合物（50.8 mg，34.2%) 〇 HPLC-MS (方法 2M): Rt=8_41 min MS (APCI pos): m/z=391 (M+H)+ 類似於實例252之製備，使用相應酯或腈作為起始物質合成以下實例。結構 0比吐基-甲隨胺腈 Rt [min] MS (ESI pos, m/z) 實例253 。和 hn-^n ον 實例11Β On σ 實例21Α 10.09 方法2F 376 (M+H)+ 實例254 〇

146892.doc -202- 201100426 在微波小瓶中裝入實例19A(50 mg，0.115 mmol)、3-溴噠嗪（15 mg，0.094 mmol)及 1，2-二曱氧基乙烷（2.5 mL)。使混合物脫氣’接著添加肆（三苯基膦）纪（0)(16.35 mg， 0.014 mmol)及 165.11 pL(0.33 mmol)2 M Na2C〇3水溶液。在微波爐中加熱反應混合物至120°C後維持1小時。冷卻至 20°C後，用NH/l飽和水溶液稀釋反應混合物，且用二氯甲炫卒取，經Na2S〇4乾燥且在減壓下移除溶劑。利用8丨〇2 急驟層析使用一亂甲烧/曱醇98/2作為溶離劑純化粗產物。獲得呈固體狀之標題化合物（12 mg，32.8%丨。 HPLC-MS (方法 1E 氫化）：Rt: 7.12 min MS ( APCI pos): m/z=389 (M+H)+ 實例255

F O

將貫例53(200 mg ’ 0.596 mmol)及50°/❶羥胺水溶液 (146-18 μί , 2.385 mmol)在純乙醇（6 mL)中混合在—起。使反應混合物回流5小時。接著在減壓下移除溶劑，得到 229 mg(0.621 mmol)呈黃色固體狀之…羥基_2_[4_側氧基· 1 (四氫底喃-4-基）-4,5-_氫比唾并[3,4 — d]n密。定_6-基曱基]-苯曱脒，其按原樣用於下一步驟中。將N-羥基·2-[4_側氧基_1_(四氫-旅喃_4_基）_4,5_二氫_ih_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶_6_基甲基]_苯甲脒（225叫，〇6ιι 146892.doc •203 - 201100426 mmol)懸浮於無水二氯甲烷（4 5 mL)中，添加N,N_二異丙基乙胺（0.79 mL，4.616 mmol)且冷卻反應混合物至〇。〇，接著添加三氟乙酸酐（0·402 mL，2 89 mm〇1)。在〇。〇下攪拌反應混合物5小時，接著用二氯甲烷稀釋且用水及鹽水洗滌。經NadO4乾燥有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。利用Si〇2急驟層析使用具有遞增極性（1〇〇0/〇二氯甲烷至 99/1二氯甲烷/甲醇）之二氯甲烷/曱醇混合物作為溶離劑純化餘留殘餘物。獲得呈淡黃色固體狀產物（55 ， 20.2%)。 HPLC-MS (方法 1E氩化）：Rt: 9.22 min MS ( APCI pos): m/z=447 (M+H)+ 實例256

在惰性氣圍下’在微波反應益小jf瓦中褒入氧化銅（1)(5 1 mg ’ 0.04 mmol)、碳酸铯（154 mg，0.47 mm〇i)、2_經基_ 苯曱醛肟（9.7 mg，0.07 mmol)、實例 4〇_8(l〇〇 mg，〇 24 mmol)及吡唑（32.1 mg，0.47 mmol)。添加預先脫氣之乙猜 (5 mL)。使用微波爐加熱反應混合物至8〇。(：後維持2小時。冷卻後，用二氣甲烷稀釋反應混合物，且經石夕藻土塾過濾。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(A :水+〇.〇5% TFA，溶離劑B :甲醇）純化粗產物。利用三步驟程序：（1) 146892.doc • 204- 201100426 藉由依序添加乙酸乙酯及鹽酸（6 Μ異丙醇溶液）轉化成相應鹽酸鹽，接著在減壓下蒸發揮發性組分；（2)以乙酸乙酯濕磨，接著藉由過濾移除溶劑；及（3)藉由添加乙酸乙酯釋放游離鹼且用碳酸鉀水溶液萃取，接著進行相分離且在減壓下自有機層中移除溶劑，進一步純化所得物質。獲得30 mg(31%)產物。 HPLC-MS (方法 6): Rt=1.45 min MS (ESI pos): m/z=411/413 (M+H)+(C1) 類似於實例256之製備，使用相應溴化物及雜環作為起始物質合成以下實例。

146892.doc -205 - 201100426 實例259 Ο

6 -第三丁基-°比咬（69 mg，0.32 mmol)及 DMF(2.0 mL)。使混合物脫氣，接著添加肆（三苯基膦）鈀（0)(9.2 mg，0.01 mmol)及乙酸鉀（55.1 mg，0.56 mmol)。在微波爐中力口熱反應混合物至145°C後維持45分鐘。冷卻至20°C後，在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC(A :水+0.05% TFA，溶離劑B :甲醇）純化粗產物。利用兩步驟程序：（1)藉由依序添加二氯曱烷及鹽酸（6 Μ異丙醇溶液）轉化成相應鹽酸鹽，接著在減壓下蒸發揮發性組分；及（2)以乙酸乙酯濕磨，接著藉由過濾移除溶劑，進一步純化所得物質。獲得47 mg(61%)呈鹽酸鹽形式之產物。 HPLC-MS (方法 7): Rt=1.42 min MS (ESI pos): m/z=444 (M+H)+ 類似於實例259之製備，使用相應溴吡啶作為起始物質合成以下實例： 146892.doc •206- 201100426 Ο 〇結構起始物質：溴 n比咬 Rt MS (ESI pos, m/z) 實例260 r；N-Y^〇 hn、^n 。众 ό 1.62 min (方法7) 458 (M+H)+ 實例261 广0 /、N·^ ¥ 〆0 1 X^Br 1.38 min (方法7) 418 (M+H)+ 實例262 广0 Cl XX 1.53 min (方法7) 422 (M+H)+ 146892.doc -207- 201100426

146892.doc 208 -

Claims

201100426 七、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴化合物，〇

其中 &為四氯°底喃基、，較佳為4-四氫哌喃基，由此其一或多個碳環原子可視情況經一個或適當時經兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C- CH2-、Cl_6烧基…CK6烷基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氧基（〇χ〇)取代； R1為基團 V-W-* 其中 W係選自苯基或雜芳基之群； V係選自苯基或雜芳基之群； V較佳連接於W之2位，由此W之1位為W與式（I)中之 CR2R3基團之連接點；為W連接式（I)中CR2R3基團之結合點；其中W及V可彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：氟、氣、溴、Ck烷基-、f3c_、 HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、f3c-o-、hf2c-o,、c3_7雜環烷基-’較佳為C3·5雜環烷基-、H-O-Cw烷基-、c!_6烷基- 146892.doc 201100426 O-Cw烧基-' C3_7環烷基_〇_Ci6烷基_、c37環烷基_Ci_3 烧基-〇~Cl-6烧基-、笨基-O-Cw烷基-、苯甲基-O-Cw烷基、H-0-、Ch烷基、c3 7環烷基_〇_、c3 7環烷基_ Ci·3烷基-〇-、笨基、苯曱基_〇_、N_嗎啉基&NC_，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、C!_6 f3c-o-、hf2c-o-、c3.7雜環烷烧基-、F3C-、F^C-CH^ 基-，較佳為Cy雜環烷基 C 1.6炫基-〇_ C3-6環烧基- Ο ι Cy 環烷基-CHyO R2係選自Η-、氣、群’ R2較佳為η ; R3係選自Η-、氧、群’ R3較佳為Η。、芳基-CH2-0-及NC-; F3C-、HF2C-、FH2C-及 Ci_3 炫《基-之 F3c-、HF2C-、fh2c-&c1.3烷基之 2·如請求項1之化合物，其中啟為四氫哌喃基較佳為4-四氫哌喃基，一 '或夕個妷環原子可視情況經一個或適當時經一或兩個獨立地撰白备 f3c-ch2-,c a ' NC· ' F3C-hf2c-. FH2c-> 至多-個Ci·6烧基_〇·之群的取代基取代且反展原子可經側氧基取代； R為基團 V>W-* 其中芳基之群、呋喃基〜係選自苯基或雜基、三唑基、吡唑基基之群，該雜芳基係選自噁二唑比啶基、嘧啶基及噠嗪 146892.doc 201100426 ν係選自苯基或雜芳基之群，該雜芳基係選自。惡基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， V較佳連接於w之2位’由此位為w與式⑴令 CR2R3基團之連接點；其中W及V彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代··氟、氯、溴、Cl-6烧基-、F3C_、 Ο Ο hf2C-、Fh2C-、F3C_CH2_、F3C_〇_、hf2c〇、c37^ 烷基-，較佳為C3.5雜環烧基…H_〇_Ci 6烧基_、C “烧基_ 叫6烧基-、c3.7環烷基办Ci 6烷基…C37環烷基4 烧基-〇-Cl·6烧基…苯基-04-6烧基…苯甲基-〇-Cl-6烧基-、H-0-、Cl_6燒基七·、c3 7環烧基_〇_、C3 7環烷基_ Ci-3院基-〇_、笼其。 ^ 土 '〇-、本甲基-Ο-、N-嗎琳基及NC-，較佳經選自以-p夕π ,, 下之群的取代基取代：氟、氯、溴、Cm 土 F3c F3C-CH2-、f3C_〇_、HF2c_〇_、c3 雜環烧 A較佳為C3-5雜環燒基-、Cb6烧基-〇-、c3.6環烧基-〇- 、C3·6 環烧基 _CHn、芳基-CH2-〇-及 NC_; R2係選自H-、盡τ，鼠、F3C-、HF2C-、FHAjCw 烷基-之群’ R2較佳為Η ; 、,1 Η_ '氟、hC-、HF2C-、FH2C-及Cu烧基-之群’ R3較佳為H。 3.如請求項1之化合物，其中互£為四氫哌喃基_，或多低U炭環原子可視情況經一個或適當時經 146892.doc 201100426 -或兩個獨立地選自氟、Nc_、f3C·、HF2C_、FH2c_、 F3c<H2_' c⑽基办之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氧基取代； R1為基團 V-W-* 其中 w係選自苯基或雜芳基之群，該雜芳基係選自吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， v係選自苯基或雜芳基之群，該雜芳基係選自嚼二唾基、二唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群， vix佳連接於w之2位，由此W之1位為w與式⑴中之 CR2R3基團之連接點；立地視情況經一或多個選自以下氟、氯、溴、C].6烷基-、F3C-、其中w及V可彼此獨之群的取代基取代： HF2C-、FH2c_、f3C_CH2、F3c 〇、HF2c 〇、7雜環烷基-，較佳為C3_5雜環烷基_、H_0_Ci 6烷基…6烷基_ 〇-Ck6烷基_、c3_7環烷基_〇_Ci 6烷基…環烷基_Cw 烷基-0-CV6烷基…苯基_〇_Ci6烷基…苯甲基_〇<16烷基-、H-O-、Cl_6炫基' c3 7環烷基_〇_、Cw環烷基_ I-3燒基-〇-、笨基_〇_、苯甲基_〇_、嗎琳基及… 較佳經選自以下之群的取代基取代：a、氯、漠、CM 烷基-、f3c-、F3c_CH2_、F3c_〇_、HF2c_〇、c3 7雜環烷基_，較佳為C：3-5雜環烷基_、Ci·6烷基_〇_、c3 6環烷基_〇_ 146892.doc 201100426 C3.6% 烷基-CH2-〇 — Ώζ從、方基-CH2-0-及NC-; R係選自Η-、氟、P。群較佳為H; 3 HF2C-、FH2C_及c】·3炫基-之 R3係選自Η-、氟、F 群，V較佳為 η。 3C-、HF2C-、™2C4Cl_3 院基-之 4·如請求項1之化合物，其中互£為四氫哌喃基，， Ο

-或兩：獨Li個碳環原子可視情況經-個或適當時經 =_立地選自氟、彫、他、啦_、哪_、 t3C-CH2-、cN6烷基… 至多一個θ Θ !.6烷基-〇-之群的取代基取代且夕個石反裱原子可經側氧基取代； R1為基團 V-W-* 其中 w係選自苯基或吼啶基之群，该雜芳基係選自噁二唑 °比啶基、嘧啶基及噠嗪 V係選自苯基或雜芳基之群，基、三唑基、吡唑基、呋喃基、基之群， V較佳連接於W之2位，由此w CR2R3基團之連接點；义1位為W與式⑴中 —或多個選自以下 Ci-6烷基-、F3C-、 HF2C-〇_、c3.7雜環烷基-、Ci.6烷基_ 其中w及V可彼此獨立地視情況經之群的取代基取代：氟、氯、填、 HF2C-、FH2C-、f3c-ch2-、F3C-〇_、烷基-’較佳為C3_5雜環烷基_、 146892.doc 201100426 烧…=3·帽Μ·6院基_、C”環烧基4 ΓΓ:、苯基_0-Ci·6院基-、苯甲基·… 、苯基_〇_、苯甲基办、N-嗎琳基及NC_，楚自下之群的取代基取代：氟u、c】_6 二土广C_、F3C_CH2_、F3C·。-、阳。。_、C3.7雜環烧基广佳為‘雜環院基ϋ基&環燒基_〇_ 、C3.6環烧基_CH2_0_、芳基_cH2mc_，其中WAV較佳可彼此獨立地視情況經一或多個選自氟、氯、H3C_、F r p 3 -、CH30-、N-嗎啉基及NC-之群，較佳選自氱、、. 3C%、he-、CH3〇-及NC-之群的取代基取代；、R 係選自 H，、氟、he-、HF2C-、FH2C-及CV3烧基-之群’ R2較佳為Η ; R3係選自Η、_ 亂、F3C-、HF2C-、FH2C-及 C丨·3烷基-之群’ R3較佳為Η。 5_如請求項1之化合物，其中 &為四氫哌喃基_， -J.L 甘 /、~'或多個碳環原子可視情況經一個或適當時經或兩個獨立地選自氟、NO、F3C·、HF2C·、FH2C-、 F3C-CH2- X ρ Li-6坑基·、C16烷基_〇_之群的取代基取代且至多厂個後環原子可經側氧基取代； R為基團 V>w>* 146892.doc 201100426 其中 w係選自苯基或u比β定基之群， ν係選自苯基或雜芳基之群，該雜芳基係選自喔二唾基、三録、μ基、料基"夫喃基、定基及噠嗪基之群， V較佳連接;^ W之2位’由此w之丨位為w與式⑴中 CR2R3基團之連接點；其中w可視情況經-或多個選自氟、氯 '溴、H3c-、 3 CH3<D及敗·之群，較佳選自1、氣及F3C·之群的取代基取代；一且其中V可視情況經—或多個選自氟、氣、邮·、第土 F3C-、CH3〇_、環丁氧基_、N_嗎啉基、笨甲基-〇-及之群的取代基取代； R2係選自H-、龜、p。 ^ 2 F3C·、HF2C-、烷基-之鮮，R較佳為Η ; Ο R係選自Η-、氟、F 被 3 F3C-、HF2C-、FH2C-及 Cw烷基-之群’ R3較佳為Η。 6.如請求項1之化合物，其中為四氫哌喃基_， 5 個私J衣原子可視情況經一個或適當時經一或兩個獨立祕d F Γ 、自氣、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、 5 ^ , 基-、C丨·6烷基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可γ R1^ ^ T及側氡基取代； κ為基團 146892.doc 201100426 V-W-* 其中 W為苯基’由此\γ視情況經氟、氯或f3c_取代； V為雜务基，選自n惡一 α坐基、三唾基、吼嗤基、β比洛基、呋喃基、吼啶基、嘧啶基及噠嗪基之群，由此乂視情況經1至4個、較佳1或2個、更佳1個彼此獨立地選自氟、氯、H3C-、第三丁基_、f3C-、CH30-、環丁氧基-、N-嗎啉基、苯甲基_〇_及NC-之群的取代基取代， v連接於W之2位，由此W之1位為W與式（I)中CR2R3基團之連接點； r2係選自H-、氟、F3C-、HF2C-、？出(：-及（：1-3烷基-之群’ R2較佳為Η ; R3係選自 Η-、氟、F3c-、HF2C-、FH2C-&C1-3烷基-之群，R3較佳為Η。如請求項1之化合物，其中这£為4 -四氫Β底喃基-，由此其各碳環原子可視情況經一個或適當時經一或兩個獨立地選自氟、NC_、F3(>、HF2C-、fh2c-、f3c-CH2-、CK6烷基_、C16烧基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氧基取代，这£較佳為未經取代之4_四氫略喃基-; Rl為基團 V-W-* 其中 146892.doc 201100426 w係選自苯基或吡啶基之群， . V係選自苯基或雜芳基之群’該雜芳基係選自噁二唑基、三唾基ϋ基、Μ基"㈣基、料基及唾峰基之群， V較佳連接於W之2位’由此位為式⑴中 CR2R3基團之連接點； Ο 〇其中W及V可彼此獨立地視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、CM基…F3C_、 HF2C-、FH2C_、F3C_CH2_、F3C_〇_、hf2c〇_ c3_ 烧基-，車交佳為心雜環烧基_、h_〇_Cih ei成基_ o-Cw烧基_、c3.7環燒基、c"環燒基4 烷基-0-Cl—6烷基-、苯基·0_Ci6烷基…苯甲基_〇_c㈠烷基-、H-0-、Cl.6烷基_〇_、C”環烷基_〇_、c"環烷基_ C〗·3烷基-〇-、苯基_〇_、苯曱基_〇_、N_嗎啉基及NC_，較佳經選自以下之群的取代基取代：氟、氯、溴、Cl 6 烧基-、F3C-、F3C-CH2_、F3C_〇_、HF2C〇、c3 7 雜環烧6 基-’較佳為c3.5雜環烧基_、Ci_6烧基_〇_、c3 6環院基_〇_ 、c3_6環烷基-CH2-〇-、芳基_CH2_〇及Nc_，其中W及V較佳可彼此獨立地視情況經—或多個選自氟、氣、H3C_、F3c_、ch3〇_、琳基及Nc_之群^較佳選自氟、h3o、F3C_、CH3〇_及NC_之群的取代基取代； R2係選自 H·、氟、F3c_、HF2C_、FH2C_及Ci 3烧基之群，R2較佳為Η ; 146892.doc -9» 201100426 R 係選自 Η-、氟、F3C-、HF2C_、FH/jCw 烷基-之群，R3較佳為H。 8.如請求項1之化合物，其中互£為4-四氫哌喃基-，由此其各碳環原子可視情況經一個或適當時經一或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C- ΓΉ 、p 2·、Li·6烷基-、Cu烷基-0_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經侧氧基取代；互£較佳為未經取代之4_四氫旅。南基； Rl為基團 V-W-* 其中，該雜芳基係選自噁二啥、吱喃基、°比啶基、喷。定 W係選自苯基或„比D定基之群， v係選自苯基或雜芳基之群基、三唑基、吡唑基、吡咯基基及噠嗪基之群， V較佳連接於…之2位，由此位為w與式（ CR2R3基團之連接點；其中w可視情況經一或多個選自氟、t、溴、Η心、 F3c-、CH3〇4NC•之群，較佳選自氟、氯及之取代基取代；的且其中V可視情況經一或多個選自氣、氯、w 一丁基F3C-、CH3〇-、環丁氧基……嗎啉基、基-Ο-及NC-之群的取代基取代； 146892.doc 201100426 R2係選自 Η-、氟、F3c-、HF2C-、FH2C-&C1_3烷基-之群’ R2較佳為Η ; R3係選自 Η-、氟、F3C-、HF2C-、Fl^CjCw 烷基-之群’ R3較佳為H。 9.如請求項1之化合物，其中这£為4-四氫哌喃基-，由此*其各碳環原子可視情況經一個或適當時經一或兩個獨立地選自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C- CH2·、Ck烷基_、Cl_6烷基_〇_之群的取代基取代且至多一個碳環原子可經側氧基取代；这£較佳為未經取代之4 _四氫旅n南基_ ; Rl為基團 V-W-* 其中 W為苯基，由此W視情況經氟、氣或f3c_取代；乂為雜芳基，選自噁二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基及噠嗪基之群，由此 V視情況經1至4個、較佳1或2個、更佳丨個彼此獨立地 I自氟、氯、h3c-、第三丁基_、f3C_、CH3〇_、環丁氧基…N-嗎啉基、苯甲基及NC_之群的取代基取代， V連接於W之2位，由此W之1位為w與式（I)中CR2R3基團之連接點； FH2C-及Ci-3炫基'之 R2係選自 H-、氟、F3c-、HF2C-群’ R2較佳為η ; 146892.doc 201100426 R3係選自Η-、氟、F3C-、HF2C-、烷基-之群，R3較佳為Η。 10.如請求項1之化合物，由此該化合物係選自以下之群：

146892.doc -12· 201100426

146892.doc -13- 201100426 〇 Ο

146892.doc -14- 201100426

146892.doc •15- 201100426

如知求項1至1〇中任一項之化合物，其呈該化人形式，較佳呈該化合物之醫藥學上可接受之醆疋勿之鹽如請求们㈣中任—項之化合物，其用作；::。 11. 12. 13. 14. 用作治療CNS疾病之藥劑，更佳用作治療可：車父佳 PDE9達成治療之CNS疾病之藥劑。精由抑制一種如請求項1至11之化合物之用途，其用於製、生故療可藉由抑制PDE9達成治療之疾病的藥劑。…共治 —種如請求項中任一項之化合物之用途，製造供治療、改善或預防以下之藥劑：與知覺、專於力、認知、學習力或記憶力相關之認知障礙，庄較佳係用於罹患以下疾病之患者：年齡相關學習記憶力障礙；年齡相關記憶力喪失；企管性癡呆；顱腦創傷；中;中風後發生之癡呆（中風後癡呆）；創傷後癡呆；-般性專注障礙；兒童專注障礙併發學f力及記隐力問題，阿茲海默氏症（Alzhei贿,s .咖6);路易體 (Lewy body)癡呆；癡呆併發前葉退化，包括皮克氏症= 146892.doc -16- 201100426 群（Pick's syndrome);帕金森氏病（Parkins〇n，s disease); 進行性細胞核麻痺；癡呆併發皮質基底核退化；肌萎縮性側索硬化（ALS)、亨廷頓氏病（Huntingt〇n，s disease); 多發性硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆（Creutzfeld_Jae〇b dementm)、HIV癡呆、癲癇症、顳葉癲癇、精神分裂症併發癡呆或科爾薩科夫精神病（K〇rsak〇ff,s psych〇sis)，更佳係用於與阿茲海默氏症相關之認知障礙，且更佳係用於罹患阿兹海默氏症患者中與學習力或記憶力相關之認知障礙。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至“中任一項之化〇物及醫樂載劑’視情況與另—種用於治療如請求項Η 至14中任一項所定義之病狀之活性成分組合。 16. —種如請求項1至11中口物之用途，其用於 ” 治療可藉由抑制PDE9達成治療之cm疾病之藥劑0

17·如請求項13、14或16之用途症。由此該病狀為阿茲海默氏 18·如請求項13、14或16之用途症。由此該病狀為精神分裂 1 19. 如請求項13、14或16之用途， 20. 如請求項…_i6之用途氏症相關之認知障礙。由此該病狀為癲癇症。由此該病狀為與阿茲海默 21.如請求項13、14或16之用途症相關之認知障礙。由此該病狀為與精神分裂 146892.doc 201100426 22.如請求項13、14或16之用途，由此該病狀為與癲癇症相關之認知障礙。 146892.doc -18- 201100426 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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